结合雌激素gydF4y2Ba

描述gydF4y2Ba

结合雌激素®(共轭gydF4y2Ba雌激素gydF4y2Ba口服给药片(USP)含有从怀孕母马尿液中纯化的共轭雌激素混合物，由水溶性钠盐组成gydF4y2Ba雌激素gydF4y2Ba硫酸盐混合代表从怀孕的母马尿液中提取的物质的平均成分。它是雌酮硫酸钠和equilin硫酸钠的混合物。它含有硫酸钠偶联物、17α双氢equilin、17α雌二醇和17β-双氢equilin等伴生成分。口服片剂有0.3毫克、0.45毫克、0.625毫克、0.9毫克和1.25毫克结合雌激素的剂量。gydF4y2Ba

PREMARIN 0.3毫克、0.45毫克、0.625毫克、0.9毫克和1.25毫克片剂还含有以下非活性成分:三磷酸钙、巴西棕榈蜡、羟丙基纤维素、羟丙纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙二醇、粉末纤维素、蔗糖和二氧化钛。每种药片的强度包含以下颜色:gydF4y2Ba

平板电脑的力量gydF4y2Ba	片剂颜色含有gydF4y2Ba
0.3毫克gydF4y2Ba	D&C黄10号和FD&C蓝2号gydF4y2Ba
0.45毫克gydF4y2Ba	FD&C蓝色2号gydF4y2Ba
0.625毫克gydF4y2Ba	FD&C蓝色2号和FD&C红色40号gydF4y2Ba
0.9毫克gydF4y2Ba	30号指挥和7号指挥gydF4y2Ba
1.25毫克gydF4y2Ba	黑色氧化铁，D&C黄10号和FD&C黄6号gydF4y2Ba
PREMARIN片符合USP溶出度测试标准，如下所述:gydF4y2Ba
PREMARIN 1.25 mg片剂gydF4y2Ba	USP溶出度试验gydF4y2Ba
PREMARIN 0.3 mg, 0.45 mg和0.625 mggydF4y2Ba	USP溶出度试验gydF4y2Ba
平板电脑gydF4y2Ba
普雷马林0.9毫克片剂gydF4y2Ba	USP溶出度试验gydF4y2Ba

副作用gydF4y2Ba

以下严重不良反应在标签的其他地方讨论:gydF4y2Ba

• 心血管疾病gydF4y2Ba(见gydF4y2Ba黑框警告gydF4y2Ba，gydF4y2Ba警告和gydF4y2Ba预防措施gydF4y2Ba］gydF4y2Ba
• 恶性肿瘤gydF4y2Ba(见gydF4y2Ba黑框警告gydF4y2Ba，gydF4y2Ba警告和gydF4y2Ba预防措施gydF4y2Ba］gydF4y2Ba

临床研究经历gydF4y2Ba

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。gydF4y2Ba

在为期两年的临床试验的第一年，有2333人gydF4y2Ba绝经后gydF4y2Ba女人有gydF4y2Ba子宫gydF4y2Ba在40至65岁之间(88%为白种人)，1012名妇女接受结合雌激素治疗，332名妇女接受安慰剂治疗。gydF4y2Ba

表1总结了任何治疗组中发生率≥1%的治疗相关不良反应。gydF4y2Ba

表1:治疗相关不良反应发生率≥1%gydF4y2Ba

	PREMARIN0.625 mg (n=348)gydF4y2Ba	PREMARIN0.45 mg (n=338)gydF4y2Ba	PREMARIN0.3 mg (n=326)gydF4y2Ba	安慰剂组(n = 332)gydF4y2Ba
整体身体gydF4y2Ba
腹部疼痛gydF4y2Ba	38 (11)gydF4y2Ba	28日(8)gydF4y2Ba	30 (9)gydF4y2Ba	21日(6)gydF4y2Ba
衰弱gydF4y2Ba	16日(5)gydF4y2Ba	8 (2)gydF4y2Ba	14 (4)gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba
背部疼痛gydF4y2Ba	18日(5)gydF4y2Ba	11 (3)gydF4y2Ba	13日(4)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba
胸部疼痛gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba
广义水肿gydF4y2Ba	7 (2)gydF4y2Ba	6 (2)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba	8 (2)gydF4y2Ba
头疼gydF4y2Ba	45 (13)gydF4y2Ba	47 (14)gydF4y2Ba	44 (13)gydF4y2Ba	46 (14)gydF4y2Ba
念珠菌病gydF4y2Ba	5 (1)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba
疼痛gydF4y2Ba	17日(5)gydF4y2Ba	10 (3)gydF4y2Ba	12 (4)gydF4y2Ba	14 (4)gydF4y2Ba
盆腔痛gydF4y2Ba	10 (3)gydF4y2Ba	9 (3)gydF4y2Ba	8 (2)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba
心血管系统gydF4y2Ba
高血压gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba	7 (2)gydF4y2Ba	5 (2)gydF4y2Ba
偏头痛gydF4y2Ba	7 (2)gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba
心悸gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba
血管舒张gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba	5 (2)gydF4y2Ba
消化系统gydF4y2Ba
便秘gydF4y2Ba	7 (2)gydF4y2Ba	6 (2)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba
腹泻gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba	5 (1)gydF4y2Ba	5 (2)gydF4y2Ba	8 (2)gydF4y2Ba
消化不良gydF4y2Ba	7 (2)gydF4y2Ba	5 (1)gydF4y2Ba	6 (2)gydF4y2Ba	14 (4)gydF4y2Ba
打嗝gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba
肠胃气胀gydF4y2Ba	22日(6)gydF4y2Ba	18日(5)gydF4y2Ba	13日(4)gydF4y2Ba	8 (2)gydF4y2Ba
增加食欲gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba
恶心想吐gydF4y2Ba	16日(5)gydF4y2Ba	10 (3)gydF4y2Ba	15 (5)gydF4y2Ba	16日(5)gydF4y2Ba
代谢和营养gydF4y2Ba
高脂血症gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba
外周水肿gydF4y2Ba	5 (1)gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba
体重增加gydF4y2Ba	11 (3)gydF4y2Ba	10 (3)gydF4y2Ba	8 (2)gydF4y2Ba	14 (4)gydF4y2Ba
肌肉骨骼系统gydF4y2Ba
关节痛gydF4y2Ba	6 (2)gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba	5 (2)gydF4y2Ba
腿抽筋gydF4y2Ba	10 (3)gydF4y2Ba	5 (1)gydF4y2Ba	9 (3)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba
肌痛gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba
神经系统gydF4y2Ba
焦虑gydF4y2Ba	6 (2)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba
抑郁症gydF4y2Ba	17日(5)gydF4y2Ba	15 (4)gydF4y2Ba	10 (3)gydF4y2Ba	17日(5)gydF4y2Ba
头晕gydF4y2Ba	9 (3)gydF4y2Ba	7 (2)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba	5 (2)gydF4y2Ba
情绪不稳gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba	5 (2)gydF4y2Ba	8 (2)gydF4y2Ba
高渗性gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba	5 (2)gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba
失眠gydF4y2Ba	16日(5)gydF4y2Ba	10 (3)gydF4y2Ba	13日(4)gydF4y2Ba	14 (4)gydF4y2Ba
紧张gydF4y2Ba	9 (3)gydF4y2Ba	12 (4)gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba	6 (2)gydF4y2Ba
皮肤和附属物gydF4y2Ba
痤疮gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba	8 (2)gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba
脱发gydF4y2Ba	6 (2)gydF4y2Ba	6 (2)gydF4y2Ba	5 (2)gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba
多毛症gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
瘙痒gydF4y2Ba	11 (3)gydF4y2Ba	11 (3)gydF4y2Ba	10 (3)gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba
皮疹gydF4y2Ba	6 (2)gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba
皮肤变色gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba
出汗gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba
泌尿生殖系统gydF4y2Ba
乳房疾病gydF4y2Ba	6 (2)gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba	6 (2)gydF4y2Ba
丰胸gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba	7 (2)gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba
乳腺肿瘤gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba	7 (2)gydF4y2Ba	7 (2)gydF4y2Ba
乳房疼痛gydF4y2Ba	37 (11)gydF4y2Ba	39 (12)gydF4y2Ba	24日(7)gydF4y2Ba	26 (8)gydF4y2Ba
宫颈疾病gydF4y2Ba	8 (2)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba	5 (2)gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
痛经gydF4y2Ba	12 (3)gydF4y2Ba	10 (3)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba
子宫内膜症gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
子宫内膜增生gydF4y2Ba	16日(5)gydF4y2Ba	8 (2)gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
白带gydF4y2Ba	17日(5)gydF4y2Ba	17日(5)gydF4y2Ba	12 (4)gydF4y2Ba	6 (2)gydF4y2Ba
子宫出血gydF4y2Ba	11 (3)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba
尿路感染gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba	4 (1)gydF4y2Ba
子宫肌瘤增大gydF4y2Ba	6 (2)gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba
子宫痉挛gydF4y2Ba	11 (3)gydF4y2Ba	5 (1)gydF4y2Ba	3 (1)gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba
阴道干涩gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba	2 (1)gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba	6 (2)gydF4y2Ba
阴道出血gydF4y2Ba	46 (13)gydF4y2Ba	13日(4)gydF4y2Ba	6 (2)gydF4y2Ba	0gydF4y2Ba
阴道念珠菌病gydF4y2Ba	14 (4)gydF4y2Ba	10 (3)gydF4y2Ba	12 (4)gydF4y2Ba	5 (2)gydF4y2Ba
阴道炎gydF4y2Ba	18日(5)gydF4y2Ba	7 (2)gydF4y2Ba	9 (3)gydF4y2Ba	1 (0)gydF4y2Ba

上市后经验gydF4y2Ba

在批准后使用PREMARIN期间发现了以下额外的不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。gydF4y2Ba

泌尿生殖系统gydF4y2Ba

不正常的gydF4y2Ba子宫出血gydF4y2Ba;痛经或gydF4y2Ba盆腔痛gydF4y2Ba子宫平滑肌瘤增大;gydF4y2Ba阴道炎gydF4y2Ba，包括阴道gydF4y2Ba念珠菌病gydF4y2Ba，改变gydF4y2Ba颈gydF4y2Ba分泌,gydF4y2Ba卵巢gydF4y2Ba癌症,gydF4y2Ba子宫内膜增生gydF4y2Ba，gydF4y2Ba子宫内膜癌gydF4y2Ba,白带。gydF4y2Ba

乳房gydF4y2Ba

压痛、肿大、疼痛、gydF4y2Ba放电gydF4y2Ba，gydF4y2Ba乳溢gydF4y2Ba纤维囊性乳房改变;gydF4y2Ba乳腺癌gydF4y2Ba，gydF4y2Ba男子女性型乳房gydF4y2Ba在男性。gydF4y2Ba

心血管gydF4y2Ba

深,gydF4y2Ba肤浅的gydF4y2Ba静脉gydF4y2Ba血栓形成gydF4y2Ba，gydF4y2Ba肺栓塞gydF4y2Ba，gydF4y2Ba血栓性静脉炎gydF4y2Ba，gydF4y2Ba心肌梗死gydF4y2Ba，gydF4y2Ba中风gydF4y2Ba血压升高。gydF4y2Ba

胃肠gydF4y2Ba

恶心，呕吐，腹痛，腹胀，胆汁淤积gydF4y2Ba黄疸gydF4y2Ba，发病率增加gydF4y2Ba胆囊gydF4y2Ba疾病,gydF4y2Ba胰腺炎gydF4y2Ba肝血管瘤增大，缺血gydF4y2Ba结肠炎gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

皮肤gydF4y2Ba

黄褐斑或gydF4y2Ba黄褐斑gydF4y2Ba停药后这种情况可能会持续，gydF4y2Ba多形性红斑gydF4y2Ba，gydF4y2Ba结节性红斑gydF4y2Ba头皮脱发;gydF4y2Ba多毛症gydF4y2Ba，gydF4y2Ba瘙痒gydF4y2Ba、皮疹。gydF4y2Ba

眼睛gydF4y2Ba

视网膜gydF4y2Ba血管gydF4y2Ba血栓形成，隐形眼镜不耐受。gydF4y2Ba

中枢神经系统gydF4y2Ba

头疼gydF4y2Ba偏头痛gydF4y2Ba，头晕，精神抑郁，紧张，情绪紊乱，易怒，病情恶化gydF4y2Ba癫痫gydF4y2Ba，gydF4y2Ba痴呆gydF4y2Ba，可能的增长增强gydF4y2Ba良性的gydF4y2Ba脑膜瘤gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

杂项gydF4y2Ba

体重增加或减少，葡萄糖耐受不良，病情加重gydF4y2Ba卟啉症gydF4y2Ba，水肿，关节痛，腿抽筋，改变gydF4y2Ba性欲gydF4y2Ba，gydF4y2Ba荨麻疹gydF4y2Ba恶化;恶化gydF4y2Ba哮喘gydF4y2Ba,增加gydF4y2Ba甘油三酸酯gydF4y2Ba超敏反应。gydF4y2Ba

药物的相互作用gydF4y2Ba

一项涉及偶联雌激素和醋酸甲孕酮的单剂量药物-药物相互作用研究的数据表明，当两种药物共同给药时，两种药物的药代动力学配置不会改变。没有其他临床药物-药物相互作用的研究已经进行了结合雌激素。gydF4y2Ba

代谢相互作用gydF4y2Ba

在体外gydF4y2Ba和gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba研究表明，雌激素部分由细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)代谢。因此，CYP3A4的诱导剂或抑制剂可能影响雌激素的用药gydF4y2Ba新陈代谢gydF4y2Ba．CYP3A4的诱导剂，如gydF4y2Ba圣约翰草gydF4y2Ba(贯叶连翘)制剂、苯巴比妥、卡马西平和利福平可降低血浆雌激素浓度，可能导致治疗效果下降和/或改变子宫出血情况。CYP3A4的抑制剂，如gydF4y2Ba红霉素gydF4y2Ba，克拉霉素，酮康唑，伊曲康唑，利托那韦和gydF4y2Ba葡萄柚gydF4y2Ba果汁，可能会增加血浆中的雌激素浓度，并可能导致副作用。gydF4y2Ba

警告gydF4y2Ba

的一部分gydF4y2Ba预防措施gydF4y2Ba部分。gydF4y2Ba

预防措施gydF4y2Ba

心血管疾病gydF4y2Ba

增加了中风的风险gydF4y2Ba深静脉血栓形成gydF4y2Ba有单独使用雌激素治疗的报道。据报道，雌激素加药会增加PE、DVT、中风和心肌梗死的风险gydF4y2Ba黄体酮gydF4y2Ba治疗。如果发生或怀疑任何这些事件，应立即停止雌激素联合或不联合黄体酮治疗。gydF4y2Ba

动脉血管疾病的危险因素(例如，gydF4y2Ba高血压gydF4y2Ba，gydF4y2Ba糖尿病gydF4y2Ba，gydF4y2Ba烟草gydF4y2Ba使用,gydF4y2Ba高胆固醇血症gydF4y2Ba,gydF4y2Ba肥胖gydF4y2Ba)和/或静脉gydF4y2Ba血栓栓塞gydF4y2Ba(静脉血栓栓塞)(例如，静脉血栓栓塞的个人或家族史，肥胖，和gydF4y2Ba系统性红斑狼疮gydF4y2Ba)应妥善管理。gydF4y2Ba

中风gydF4y2Ba

在gydF4y2BaWHIgydF4y2Ba在一项单独雌激素亚研究中，50 - 79岁的女性每天单独服用CE (0.625 mg)与同一年龄组接受安慰剂的女性相比，中风的风险有统计学显著增加(45 vs 33 / 10000女性年)。风险的增加在第1年表现出来并持续存在gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。如果发生或怀疑中风，应立即停止雌激素单独治疗。gydF4y2Ba

50至59岁女性的亚组分析显示，单独接受CE (0.625 mg)的女性与接受安慰剂的女性相比，卒中风险没有增加(每10,000名女性年18人对21人)。gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba

在WHI雌激素加黄体酮亚研究中，50 - 79岁的女性每日服用CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)，与同一年龄组服用安慰剂的女性相比，卒中风险显著增加(33 vs 25 / 10000女性年)[见]gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。风险的增加在第一年之后就显现出来并持续存在。gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba如果发生或怀疑中风，应立即停止雌激素加黄体酮治疗。gydF4y2Ba

冠心病gydF4y2Ba

在WHI单独雌激素亚研究中，对冠状动脉没有总体影响gydF4y2Ba心脏病gydF4y2Ba（gydF4y2Ba冠心病gydF4y2Ba)事件(定义为非致死性心肌梗死、沉默性心肌梗死或冠心病死亡)在单独接受雌激素的妇女中与安慰剂相比有报道gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba(见gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

对50 - 59岁女性的亚组分析显示，与安慰剂相比，服用不到10年的女性冠心病事件(单独CE [0.625 mg])的减少在统计学上无显著性gydF4y2Ba更年期gydF4y2Ba(每1万名妇女中有8人死亡，而16人死亡)。gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba

在WHI雌激素加黄体酮亚研究中，与接受安慰剂的女性相比，每日服用CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)的女性冠心病事件的风险报告无统计学意义增加(每10,000名女性年41名vs 34名)。gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba第1年的相对危险度增加，第2年至第5年的相对危险度有下降的趋势gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

绝经后患有心脏病的妇女(n = 2763，平均66.7岁)，在一项二级预防心脏病的对照临床试验中gydF4y2Ba心血管病gydF4y2Ba心脏和雌激素/黄体酮替代研究;而每日CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)治疗无明显差异gydF4y2Ba心血管gydF4y2Ba受益。在平均4.1年的随访期间，CE加MPA治疗并没有降低绝经后冠心病妇女冠心病事件的总体发生率。在第一年，CE + mpa治疗组的冠心病事件比安慰剂组多，但在随后的几年中没有。来自最初的HERS试验的2,321名妇女同意参加一个开放标签gydF4y2Ba扩展gydF4y2Ba她的，她的HERS II的平均随访时间为2.7年，总体随访时间为6.8年。CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)组和安慰剂组的女性冠心病发生率在HERS、HERS II和总体上是相当的。gydF4y2Ba

静脉血栓栓塞(VTE)gydF4y2Ba

在WHI雌激素单独亚研究中，与安慰剂相比，每天单独服用CE (0.625 mg)的女性发生静脉血栓栓塞(DVT和PE)的风险增加(30 vs 22 / 10,000女性年)，尽管只有DVT风险增加达到统计学意义(23 vs 15 / 10,000女性年)。静脉血栓栓塞(VTE)风险的增加在治疗的头两年得到证实gydF4y2Ba^3.gydF4y2Ba(见gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。如果发生静脉血栓栓塞或怀疑静脉血栓栓塞，应立即停止单用雌激素治疗。gydF4y2Ba

在WHI雌激素加黄体酮亚研究中，与接受安慰剂的女性相比，每天接受CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)的女性VTE发生率有统计学意义的2倍(35 vs 17 / 10000女性年)。研究还显示，DVT(26例)和PE(18例)的风险均有统计学上的显著增加(13例/ 10000女性年)。静脉血栓栓塞风险的增加在治疗的第一年得到证实，并持续存在gydF4y2Ba^4gydF4y2Ba(见gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。如果发生静脉血栓栓塞或怀疑静脉血栓栓塞，应立即停用雌激素加黄体酮治疗。gydF4y2Ba

如果可行，雌激素应在与血栓栓塞风险增加相关的手术前至少4至6周停止使用，或在长时间固定期间停止使用。gydF4y2Ba

恶性肿瘤gydF4y2Ba

子宫内膜癌gydF4y2Ba

子宫内膜癌的风险增加已报道与使用无对抗雌激素治疗的妇女子宫。据报道，未使用雌激素的人患子宫内膜癌的风险约为未使用雌激素的人的2至12倍，这似乎与治疗时间和雌激素剂量有关。大多数研究表明，使用雌激素少于1年没有显著增加风险。最大的风险似乎与长期使用有关，在5至10年或更长时间内风险增加15至24倍，并且这种风险已被证明在停止雌激素治疗后至少持续8至15年。gydF4y2Ba

对所有单独使用雌激素或雌激素加黄体酮治疗的妇女进行临床监测是重要的。应采取适当的诊断措施，包括指示或随机子宫内膜取样，以排除gydF4y2Ba恶性肿瘤gydF4y2Ba绝经后妇女有未确诊的持续性或复发性异常gydF4y2Ba生殖器gydF4y2Ba出血。没有证据表明使用天然雌激素会导致子宫内膜风险与使用相同剂量的合成雌激素不同。在绝经后雌激素治疗中加入黄体酮已被证明可以降低子宫内膜的风险gydF4y2Ba增生gydF4y2Ba，这可能是一个gydF4y2Ba前体gydF4y2Ba到子宫内膜癌。gydF4y2Ba

乳腺癌gydF4y2Ba

最重要的gydF4y2Ba随机临床试验gydF4y2Ba提供关于单独雌激素使用者乳腺癌的信息是WHI每日单独CE (0.625 mg)的亚研究。在WHI单独雌激素亚研究中，平均随访7.1年后，每天单独服用CE (0.625 mg)与浸润性乳腺癌的风险增加无关[相对风险(RR) 0.80]。gydF4y2Ba^5gydF4y2Ba(见gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

提供雌激素加黄体酮使用者乳腺癌信息的最重要的随机临床试验是WHI每日CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)的亚研究。经过平均5.6年的随访，雌激素加黄体酮亚研究报告说，每天服用CE加MPA的妇女患浸润性乳腺癌的风险增加。在这个亚研究中，26%的妇女报告说，以前单独使用雌激素或雌激素加黄体酮治疗。浸润性乳腺癌的相对危险度为1.24，绝对危险度为41例/ 10000女性年，与安慰剂组相比，CE + MPA组为33例/ 10000女性年。gydF4y2Ba^6gydF4y2Ba在报告曾使用过gydF4y2Ba激素疗法gydF4y2Ba，浸润性乳腺癌的相对风险为1.86，绝对风险为46例/ 10000女性年，而CE + MPA组与安慰剂组相比为25例/ 10000女性年。在未接受过激素治疗的女性中，浸润性乳腺癌的相对风险为1.09，绝对风险为40例/万名女性年，而服用CE + MPA的女性与服用安慰剂的女性相比为36例/万名女性年。在同一次亚研究中，与安慰剂组相比，CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)组的浸润性乳腺癌更大，更有可能是淋巴结阳性，并且在更晚期被诊断出来。转移性疾病罕见，两组间无明显差异。其他预后因素，如组织学亚型、分级和激素受体状态在两组之间没有差异gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

与WHI临床试验一致，观察性研究也报告了雌激素加黄体酮治疗在使用数年后增加乳腺癌的风险，而雌激素单独治疗增加的风险较小。风险随着使用时间的延长而增加，并在停止治疗后约5年内恢复到基线水平(只有观察性研究有关于停止治疗后风险的大量数据)。观察性研究还表明，雌激素加黄体酮治疗与单独雌激素治疗相比，患乳腺癌的风险更大，而且更早变得明显。然而，这些研究并没有发现不同的雌激素加黄体酮组合、剂量或给药途径在乳腺癌风险方面有显著差异。gydF4y2Ba

据报道，单独使用雌激素和雌激素加黄体酮会导致乳房x光检查异常增加，需要进一步评估。gydF4y2Ba

所有妇女应每年由保健提供者进行乳房检查，并每月进行乳房自我检查。此外，乳房x光检查应根据患者的年龄、危险因素和既往病史来安排gydF4y2Ba乳房x光检查gydF4y2Ba结果。gydF4y2Ba

卵巢癌gydF4y2Ba

WHI雌激素加黄体酮亚研究报告了统计学上不显著的风险增加gydF4y2Ba卵巢癌gydF4y2Ba．平均随访5.6年后，CE + MPA组与安慰剂组相比卵巢癌的相对风险为1.58 (95% CI 0.77-3.24)。CE + MPA与安慰剂的绝对风险分别为每10,000名女性年4例和3例。gydF4y2Ba^7gydF4y2Ba在一些流行病学研究中，使用雌激素加黄体酮和仅使用雌激素的产品，特别是5年或更长时间，与卵巢癌风险增加有关。然而，在所有流行病学研究中，与风险增加相关的暴露时间并不一致，有些报告没有关联。gydF4y2Ba

可能的痴呆gydF4y2Ba

在WHI的WHIMS雌激素单独辅助研究中，2947名65至79岁的子宫切除妇女被随机分配到每日单独服用CE (0.625 mg)或安慰剂组。gydF4y2Ba

经过平均5.2年的随访，单独使用雌激素组的28名妇女和安慰剂组的19名妇女被诊断出可能患有痴呆症。单独使用ce与安慰剂相比，可能发生痴呆的相对风险为1.49 (95% CI 0.83-2.66)。单独使用ce与安慰剂的绝对痴呆风险分别为37例/ 10000女性年和25例/ 10000女性年gydF4y2Ba^8gydF4y2Ba(见gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba,gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

在WHI的WHIMS雌激素加黄体酮辅助研究中，4532名65至79岁的绝经后妇女被随机分配到每日CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)或安慰剂组。平均随访4年后，CE + MPA组的40名女性和安慰剂组的21名女性被诊断出可能患有痴呆。与安慰剂相比，CE + MPA组可能发生痴呆的相对风险为2.05 (95% CI 1.21-3.48)。CE + MPA组与安慰剂组发生痴呆的绝对风险分别为45例/ 10000女性年和22例/ 10000女性年gydF4y2Ba^8gydF4y2Ba(见gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba,gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

当WHIMS单雌激素和雌激素加黄体酮辅助研究中两个人群的数据按照WHIMS方案的计划汇总时，报告的可能痴呆的总体相对风险为1.76 (95% CI 1.19-2.60)。由于两项辅助研究都是在65至79岁的女性中进行的，因此尚不清楚这些发现是否适用于较年轻的绝经后女性gydF4y2Ba^8gydF4y2Ba(见gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba,gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

胆囊疾病gydF4y2Ba

据报道，接受雌激素治疗的绝经后妇女需要手术的胆囊疾病风险增加2- 4倍。gydF4y2Ba

血钙过多gydF4y2Ba

服用雌激素可导致严重的gydF4y2Ba血钙过多gydF4y2Ba在乳腺癌和骨转移患者中。如果发生高钙血症，应停止用药，并采取适当措施降低血钙水平。gydF4y2Ba

视觉异常gydF4y2Ba

在接受雌激素治疗的患者中有视网膜血管血栓的报道。如果突然出现部分或完全视力丧失，或突然出现突出，应在检查前停止用药。gydF4y2Ba复视gydF4y2Ba或者偏头痛。如果检查发现gydF4y2Ba视神经乳头水肿gydF4y2Ba或视网膜血管病变，应永久停用雌激素。gydF4y2Ba

过敏反应和血管性水肿gydF4y2Ba

的情况下gydF4y2Ba速发型过敏反应gydF4y2Ba在服用PREMARIN后几分钟至几小时内发生，需要紧急医疗管理，已在上市后环境中报告。皮肤(荨麻疹，瘙痒，嘴唇-舌头-脸肿胀)和呼吸道(呼吸系统损害)或gydF4y2Ba胃肠gydF4y2Ba注意到累及呼吸道(腹痛、呕吐)。gydF4y2Ba

血管性水肿gydF4y2Ba涉及到舌头，gydF4y2Ba喉gydF4y2Ba服用PREMARIN的患者在上市后出现面部、手部和足部需要医疗干预的情况。如果血管性水肿涉及到舌头，gydF4y2Ba声门gydF4y2Ba或喉部，可发生气道阻塞。在用普雷马林治疗后出现过敏反应伴或不伴血管性水肿的患者不应再次使用普雷马林。gydF4y2Ba

未做子宫切除术的妇女加用黄体酮gydF4y2Ba

研究表明，在一个雌激素给药周期中，在10天或更长时间内添加黄体酮，或在一个连续的治疗方案中每天使用雌激素，比单独使用雌激素引起的子宫内膜增生的发生率要低。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的前兆。gydF4y2Ba

然而，与单独使用雌激素相比，黄体酮与雌激素联合使用可能存在风险。其中包括增加患乳腺癌的风险。gydF4y2Ba

血压升高gydF4y2Ba

在少数病例报告中，血压的大幅升高归因于对雌激素的特殊反应。在一项大型的、随机的、安慰剂对照的临床试验中，雌激素治疗对血压没有普遍的影响。gydF4y2Ba

高甘油三酯血症gydF4y2Ba

对于先前存在高甘油三酯血症的妇女，雌激素治疗可能与血浆甘油三酯升高导致胰腺炎有关。如果发生胰腺炎，考虑停止治疗。gydF4y2Ba

肝功能损害和/或胆汁淤积性黄疸病史gydF4y2Ba

肝功能受损的患者雌激素可能代谢不良。对于既往使用雌激素或怀孕有过胆汁淤积性黄疸病史的妇女，应谨慎对待，如果复发，应停药。gydF4y2Ba

甲状腺功能减退gydF4y2Ba

雌激素的使用会导致增加gydF4y2Ba甲状腺gydF4y2Ba结合球蛋白(TBG)水平。甲状腺功能正常的女性可以通过分泌更多的TBG来补偿增加的TBGgydF4y2Ba甲状腺激素gydF4y2Ba，从而维持血清中游离T4和T3的浓度gydF4y2Ba正常范围内gydF4y2Ba．依赖甲状腺激素替代疗法同时接受雌激素的妇女可能需要增加甲状腺替代疗法的剂量。这些妇女应该监测她们的甲状腺功能，以保持她们的游离甲状腺激素水平在可接受的范围内。gydF4y2Ba

液体潴留gydF4y2Ba

雌激素可引起一定程度的液体潴留。有可能受此因素影响的女性，如心脏或肾功能不全，在单独使用雌激素时需要仔细观察。gydF4y2Ba

低钙血症gydF4y2Ba

雌激素治疗应谨慎用于个体有gydF4y2BahypoparathyroidismgydF4y2Ba当雌激gydF4y2Ba低钙血症gydF4y2Ba可能发生。gydF4y2Ba

遗传性血管性水肿gydF4y2Ba

外生gydF4y2Ba雌激素可加重血管性水肿的症状gydF4y2Ba遗传性血管性水肿gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

子宫内膜异位症加重gydF4y2Ba

几个案例gydF4y2Ba恶性gydF4y2Ba的变换gydF4y2Ba剩余gydF4y2Ba子宫内膜植入已被报道在妇女治疗后gydF4y2Ba子宫切除术gydF4y2Ba用雌激素单独治疗。对于已知有残留的女性gydF4y2Ba子宫内膜异位gydF4y2Ba子宫切除术后，应考虑添加黄体酮。gydF4y2Ba

其他情况恶化gydF4y2Ba

雌激素治疗可能会加重哮喘，gydF4y2Ba糖尿病gydF4y2Ba糖尿病，癫痫，偏头痛，卟啉症，全身性gydF4y2Ba红斑狼疮gydF4y2Ba红斑，肝血管瘤和应谨慎使用的妇女与这些条件。gydF4y2Ba

实验室测试gydF4y2Ba

血清促卵泡激素(FSH)和雌二醇水平在中度至重度糖尿病的治疗中没有显示出有用gydF4y2Ba血管舒缩性gydF4y2Ba症状和中度到重度的症状gydF4y2Ba会阴部的gydF4y2Ba和阴道gydF4y2Ba萎缩gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

实验室参数可能是有用的指导剂量治疗雌激素水平低下，由于gydF4y2Ba性腺机能减退gydF4y2Ba，gydF4y2Ba阉割gydF4y2Ba原发性卵巢功能衰竭。gydF4y2Ba

药物-实验室相互作用gydF4y2Ba

加速gydF4y2Ba凝血酶原时间gydF4y2Ba，部分凝血活酶时间，和gydF4y2Ba血小板聚集gydF4y2Ba时间;增加gydF4y2Ba血小板计数gydF4y2Ba;增加因子II, VIIgydF4y2Ba抗原gydF4y2Ba、VIII抗原、VIII凝血活性、IX、X、XII、VII-X复合体、II-VII-X复合体和β -血栓球蛋白;抗Xa因子和抗凝血酶III水平降低，抗凝血酶III活性降低;增加的gydF4y2Ba纤维蛋白原gydF4y2Ba纤维蛋白原活性;纤溶酶原抗原和活性增加。gydF4y2Ba

增加甲状腺结合球蛋白(TBG)水平导致增加循环总甲状腺激素水平的测量蛋白结合gydF4y2Ba碘gydF4y2Ba(PBI)， T4水平(按列或按gydF4y2Ba放射免疫检定法gydF4y2Ba)或放射免疫测定的T3水平。T3树脂摄取减少，反映TBG升高。游离T4和游离T3浓度不变。接受甲状腺替代疗法的妇女可能需要更高剂量的甲状腺激素。gydF4y2Ba

其他结合蛋白可能在血清中升高，例如，gydF4y2Ba皮质类固醇gydF4y2Ba结合球蛋白(CBG)，性激素结合球蛋白(SHBG)，分别导致循环总皮质类固醇和性类固醇增加。游离激素浓度，如gydF4y2Ba睾酮gydF4y2Ba而雌二醇，可能会降低。其他血浆蛋白(血管紧张素原/肾素底物，gydF4y2Baalpha -gydF4y2Ba抗胰蛋白酶,血浆铜蓝蛋白)。gydF4y2Ba

血浆高密度增加gydF4y2Ba脂蛋白gydF4y2Ba（gydF4y2Ba高密度脂蛋白gydF4y2Ba)和HDL2gydF4y2Ba胆固醇gydF4y2Ba亚组分浓度，还原低密度脂蛋白(gydF4y2Ba低密度脂蛋白gydF4y2Ba胆固醇浓度升高，甘油三酯水平升高。gydF4y2Ba

葡萄糖耐量受损gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

患者咨询信息gydF4y2Ba

看到gydF4y2Bafda批准的患者标签(gydF4y2Ba患者信息gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

阴道出血gydF4y2Ba

告知绝经后妇女尽快向保健提供者报告阴道出血的重要性[见]gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

雌激素可能引起的严重不良反应gydF4y2Ba

告知绝经后妇女雌激素治疗可能出现的严重不良反应，包括心血管疾病、恶性肿瘤和可能的痴呆[见]gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

可能不太严重但常见的雌激素不良反应gydF4y2Ba

告知绝经后妇女雌激素治疗可能不太严重但常见的不良反应，如头痛，gydF4y2Ba乳房疼痛gydF4y2Ba还有疼痛、恶心和呕吐。gydF4y2Ba

临床前毒理学gydF4y2Ba

致癌，诱变，生育障碍gydF4y2Ba

对某些动物长期持续服用天然和合成雌激素会增加患乳腺癌、子宫癌、gydF4y2Ba子宫颈gydF4y2Ba，gydF4y2Ba阴道gydF4y2Ba睾丸和肝脏。gydF4y2Ba

特定人群使用gydF4y2Ba

怀孕gydF4y2Ba

妊娠期间不应使用PREMARINgydF4y2Ba禁忌症gydF4y2Ba]。在怀孕早期无意中使用雌激素和黄体酮作为口服避孕药的妇女所生的孩子出生缺陷的风险似乎很少或没有增加。gydF4y2Ba

哺乳期妇女gydF4y2Ba

在哺乳期不应使用PREMARIN。哺乳期妇女服用雌激素已被证明会降低母乳的数量和质量。在接受单独雌激素治疗的母亲的母乳中发现了可检测到的雌激素。当给哺乳期妇女使用PREMARIN时，应谨慎使用。gydF4y2Ba

儿童使用gydF4y2Ba

雌激素治疗已被用于诱导青春期与某些形式的青春期延迟的青少年。在儿科患者中的安全性和有效性尚未得到证实。gydF4y2Ba

长期大剂量重复使用雌激素已被证明可加速骨骺闭合，如果在骨骺闭合完成前开始治疗，可能导致身材矮小gydF4y2Ba生理gydF4y2Ba青春期:正常发育儿童的青春期如果给骨生长不完全的患者使用雌激素，建议在使用雌激素期间定期监测骨成熟和对骨骺中心的影响。gydF4y2Ba

雌激素治疗gydF4y2Ba青春期前的gydF4y2Ba女孩也会引起乳房发育过早和阴道角化，并可能引起阴道出血。在男孩中，雌激素治疗可能会改变正常的青春期发育过程并诱发男性乳房发育。gydF4y2Ba

老年使用gydF4y2Ba

没有足够数量的老年患者参与使用PREMARIN的研究，以确定65岁以上的患者对PREMARIN的反应是否与年轻受试者不同。gydF4y2Ba

妇女健康倡议研究gydF4y2Ba

在WHI单独雌激素亚组研究中(每日CE为0.625 mg单独对照安慰剂)，65岁以上女性中风的相对风险更高gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

在WHI雌激素加黄体酮亚研究(每日CE [0.625 mg]加MPA [2.5 mg])中，65岁以上女性发生非致死性中风和浸润性乳腺癌的相对风险更高[见]gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

妇女健康倡议记忆研究gydF4y2Ba

在WHIMS对65至79岁绝经后妇女的辅助研究中，与安慰剂相比，接受单独雌激素或雌激素加黄体酮治疗的妇女患痴呆的风险增加gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba,gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

由于两项辅助研究都是在65至79岁的女性中进行的，因此尚不清楚这些发现是否适用于较年轻的绝经后女性gydF4y2Ba^8gydF4y2Ba(见gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba,gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

肾功能损害gydF4y2Ba

肾脏损害对PREMARIN药代动力学的影响尚未研究。gydF4y2Ba

肝损伤gydF4y2Ba

肝损害对PREMARIN药代动力学的影响尚未研究。gydF4y2Ba

参考文献gydF4y2Ba

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过量gydF4y2Ba

雌激素过量可引起恶心、呕吐、乳房压痛、腹痛、嗜睡和疲劳，妇女还可能出现戒断性出血。过量用药的治疗包括中止普雷马林治疗并给予适当的症状性护理。gydF4y2Ba

禁忌症gydF4y2Ba

有下列情况者禁用PREMARIN治疗:gydF4y2Ba

• 未确诊的异常生殖器出血gydF4y2Ba
• 已知、怀疑或有乳腺癌病史，但接受转移性疾病治疗的患者除外gydF4y2Ba
• 已知或怀疑雌激素依赖性肿瘤gydF4y2Ba
• 活动性深静脉血栓、肺动脉栓塞或有这些病史gydF4y2Ba
• 活动性动脉血栓栓塞性疾病(例如中风和心肌梗死)，或有这些病史gydF4y2Ba
• 已知与普雷马林有关的过敏反应或血管性水肿gydF4y2Ba
• 已知的肝脏损伤或疾病gydF4y2Ba
• 已知蛋白C，蛋白S或抗凝血酶缺乏，或其他已知的血栓性疾病。gydF4y2Ba
• 已知或怀疑怀孕gydF4y2Ba

临床药理学gydF4y2Ba

作用机制gydF4y2Ba

内生gydF4y2Ba雌激素在很大程度上负责女性的发育和维持gydF4y2Ba生殖系统gydF4y2Ba第二性征。尽管循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中，雌二醇是细胞内主要的人类雌激素，在受体水平上比其代谢物雌酮和雌三醇更有效。gydF4y2Ba

正常月经周期的成年女性雌激素的主要来源是卵巢卵泡，根据月经周期的不同，卵泡每天分泌70至500微克雌二醇。绝经后，大多数内源性雌激素是由转化产生的gydF4y2Ba雄烯二酮gydF4y2Ba，由gydF4y2Ba肾上腺皮质gydF4y2Ba外周组织中的雌酮。因此，雌酮和硫酸盐缀合形式硫酸雌酮是绝经后妇女中最丰富的循环雌激素。gydF4y2Ba

雌激素通过与雌激素反应组织中的核受体结合而起作用。到目前为止，已经确定了两种雌激素受体。这些在不同组织间的比例不同。gydF4y2Ba

循环中的雌激素调节gydF4y2Ba垂体gydF4y2Ba促性腺激素的分泌gydF4y2Ba促黄体激素gydF4y2Ba(LH)和FSH，通过负反馈机制。雌激素的作用是降低绝经后妇女体内这些促性腺激素的升高水平。gydF4y2Ba

药效学gydF4y2Ba

目前尚无PREMARIN的药效学数据。gydF4y2Ba

药物动力学gydF4y2Ba

吸收gydF4y2Ba

共轭雌激素是水溶性的，可从皮肤中吸收gydF4y2Ba胃肠道gydF4y2Ba从药物制剂中释放后。普雷马林片剂在几个小时内缓慢释放结合雌激素。表2总结了健康绝经后妇女服用1 x 0.625 mg和1 x 1.25 mg片剂后，非偶联和偶联雌激素的平均药代动力学参数。gydF4y2Ba

食物的效果:gydF4y2Ba在单剂量高脂肪早餐和空腹给药后，评估0.45 mg和1.25 mg PREMARIN片的药代动力学。雌激素的Cmax和AUC变化约3-13%。Cmax和AUC的变化被认为没有临床意义，因此服用PREMARIN可以不考虑进餐。gydF4y2Ba

表2:普雷马林的药动学参数gydF4y2Ba

1 × 0.625 mg剂量后未结合雌激素的药代动力学特征gydF4y2Ba
PK参数gydF4y2Ba
算术平均值(%CV)gydF4y2Ba	Cmax (pg / mL)gydF4y2Ba	最高温度(h)gydF4y2Ba	t½(h)gydF4y2Ba	AUC (pg•h /毫升)gydF4y2Ba
雌激素酮gydF4y2Ba	87 (33)gydF4y2Ba	9.6 (33)gydF4y2Ba	50.7 (35)gydF4y2Ba	5557 (59)gydF4y2Ba
基线调整雌酮gydF4y2Ba	64 (42)gydF4y2Ba	9.6 (33)gydF4y2Ba	20.2 (40)gydF4y2Ba	1723 (52)gydF4y2Ba
EquilingydF4y2Ba	31 (38)gydF4y2Ba	7.9 (32)gydF4y2Ba	12.9 (112)gydF4y2Ba	602 (54)gydF4y2Ba
1 × 0.625 mg剂量后结合雌激素的药代动力学特征gydF4y2Ba
PK参数gydF4y2Ba
算术平均值(%CV)gydF4y2Ba	Cmax (ng / mL)gydF4y2Ba	最高温度(h)gydF4y2Ba	t½(h)gydF4y2Ba	AUC•h (ng / mL)gydF4y2Ba
雌激素酮总gydF4y2Ba	2.7 (43)gydF4y2Ba	6.9 (25)gydF4y2Ba	26.7 (33)gydF4y2Ba	75 (52)gydF4y2Ba
基线调整总雌酮gydF4y2Ba	2.5 (45)gydF4y2Ba	6.9 (25)gydF4y2Ba	14.8 (35)gydF4y2Ba	46 (48)gydF4y2Ba
总EquilingydF4y2Ba	1.8 (56)gydF4y2Ba	5.6 (45)gydF4y2Ba	11.4 (31)gydF4y2Ba	27 (56)gydF4y2Ba
1 × 1.25 mg剂量后未结合雌激素的药代动力学特征gydF4y2Ba
PK参数gydF4y2Ba
算术平均值(%CV)gydF4y2Ba	Cmax (pg / mL)gydF4y2Ba	最高温度(h)gydF4y2Ba	t½(h)gydF4y2Ba	AUC (pg•h /毫升)gydF4y2Ba
雌激素酮gydF4y2Ba	124 (30)gydF4y2Ba	10.0 (32)gydF4y2Ba	38.1 (37)gydF4y2Ba	6332 (44)gydF4y2Ba
基线调整雌酮gydF4y2Ba	102 (35)gydF4y2Ba	10.0 (32)gydF4y2Ba	19.7 (48)gydF4y2Ba	3159 (53)gydF4y2Ba
EquilingydF4y2Ba	59 (43)gydF4y2Ba	8.8 (36)gydF4y2Ba	10.9 (47)gydF4y2Ba	1182 (42)gydF4y2Ba
1 × 1.25 mg剂量后结合雌激素的药代动力学特征gydF4y2Ba
PK参数gydF4y2Ba
算术平均值(%CV)gydF4y2Ba	Cmax (ng / mL)gydF4y2Ba	最高温度(h)gydF4y2Ba	t½(h)gydF4y2Ba	AUC•h (ng / mL)gydF4y2Ba
雌激素酮总gydF4y2Ba	4.5 (39)gydF4y2Ba	8.2 (58)gydF4y2Ba	26.5 (40)gydF4y2Ba	109 (46)gydF4y2Ba
基线调整总雌酮gydF4y2Ba	4.3 (41)gydF4y2Ba	8.2 (58)gydF4y2Ba	17.5 (41)gydF4y2Ba	87 (44)gydF4y2Ba
总equilingydF4y2Ba	2.9 (42)gydF4y2Ba	6.8 (49)gydF4y2Ba	12.5 (34)gydF4y2Ba	48 (51)gydF4y2Ba

分布gydF4y2Ba

外源性雌激素的分布与内源性雌激素相似。雌激素在体内分布广泛，一般在性激素靶器官中浓度较高。在血液中循环的雌激素主要与性激素结合球蛋白(SHBG)结合gydF4y2Ba白蛋白gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

新陈代谢gydF4y2Ba

外源性雌激素的代谢方式与内源性雌激素相同。循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中。这些转变主要发生在肝脏。雌二醇可逆地转化为雌酮，两者都可以转化为雌三醇，雌三醇是一种主要的尿液代谢物。雌激素也通过肝脏中的硫酸盐和葡萄糖醛酸盐偶联进行肠肝再循环。gydF4y2Ba胆gydF4y2Ba结合物分泌到肠内，在肠内水解，然后再吸收。在绝经后妇女中，很大一部分循环中的雌激素以硫酸盐缀合物的形式存在，尤其是硫酸雌酮，它作为一种循环gydF4y2Ba储层gydF4y2Ba以形成更活跃的雌激素。gydF4y2Ba

排泄gydF4y2Ba

雌二醇、雌酮和雌三醇与葡萄糖醛酸盐和硫酸盐缀合物一起随尿液排出。gydF4y2Ba

特定人群使用gydF4y2Ba

在特定人群(包括肾功能或肝功能损害患者)中没有进行普雷马林的药代动力学研究。gydF4y2Ba

临床研究gydF4y2Ba

对血管舒缩症状的影响gydF4y2Ba

在卫生和第一年gydF4y2Ba骨质疏松症gydF4y2Ba绝经后妇女(平均年龄53.3±4.9岁)共2805例gydF4y2Ba随机gydF4y2Ba被分配到8个治疗组中的一个，使用安慰剂或结合雌激素，有或没有醋酸甲孕酮。在治疗的前12周，对一组有症状的妇女(n = 241)进行了血管舒缩症状的疗效评估，这些妇女每天至少有7次中度至重度潮热，或在前一周至少有50次中度至重度潮热gydF4y2Ba随机化gydF4y2Ba．PREMARIN (0.3 mg, 0.45 mg和0.625 mg片剂)在缓解中度至重度血管舒缩症状的频率和严重程度方面，在第4周和第12周均优于安慰剂。表3显示了在最初的12周期间，PREMARIN 0.3 mg、0.45 mg和0.625 mg组和安慰剂组的调整后的平均潮热次数。gydF4y2Ba

表3:每日潮热次数的汇总表——积极治疗组和安慰剂组的平均值和比较:基线时每天至少有7次中重度潮热或每周至少50次潮热，最后一次随访(LOCF)gydF4y2Ba

(没有治疗。的患者)gydF4y2Ba	--------------- 不。潮热/天--------------gydF4y2Ba
时间周期(周)gydF4y2Ba	基线平均值±SDgydF4y2Ba	平均±SDgydF4y2Ba	平均变化±SDgydF4y2Ba	p值vs安慰剂gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba
0.625 mg CE (n = 27)gydF4y2Ba
4gydF4y2Ba	12.29±3.89gydF4y2Ba	1.95±2.77gydF4y2Ba	-10.34±4.73gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
12gydF4y2Ba	12.29±3.89gydF4y2Ba	0.75±1.82gydF4y2Ba	-11.54±4.62gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
0.45 mg CE (n = 32)gydF4y2Ba
4gydF4y2Ba	12.25±5.04gydF4y2Ba	5.04±5.31gydF4y2Ba	-7.21±4.75gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
12gydF4y2Ba	12.25±5.04gydF4y2Ba	2.32±3.32gydF4y2Ba	-9.93±4.64gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
0.3 mg CE (n = 30)gydF4y2Ba
4gydF4y2Ba	13.77±4.78gydF4y2Ba	4.65±3.71gydF4y2Ba	-9.12±4.71gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
12gydF4y2Ba	13.77±4.78gydF4y2Ba	2.52±3.23gydF4y2Ba	-11.25±4.60gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
安慰剂(n = 28)gydF4y2Ba
4gydF4y2Ba	11.69±3.87gydF4y2Ba	7.89±5.28gydF4y2Ba	-3.80±4.71gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba
12gydF4y2Ba	11.69±3.87gydF4y2Ba	5.71±5.22gydF4y2Ba	-5.98±4.60gydF4y2Ba	-gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba以治疗为因素，基线为协变量，进行协方差分析。gydF4y2Ba

外阴及阴道萎缩的治疗gydF4y2Ba

在第6和第13周期阴道成熟指数的结果显示，所有治疗组与安慰剂组的差异均有统计学意义(p < 0.001)。(单独结合雌激素和结合雌激素/醋酸甲孕酮治疗组)。gydF4y2Ba

对骨密度的影响gydF4y2Ba

健康与骨质疏松、黄体酮和雌激素(HOPE)研究gydF4y2Ba

HOPE研究是一项双盲、随机、安慰剂/活性药物对照、多中心研究，研究对象为子宫完整的健康绝经后妇女。受试者(平均年龄53.3±4.9岁)绝经后平均2.3±0.9年，每天服用一片600毫克单质钙(Caltrate™)。受试者没有服用维生素D补充剂。他们分别用PREMARIN 0.625 mg、0.45 mg、0.3 mg或安慰剂治疗。通过测量骨密度(BMD)来评估骨质流失的预防，主要是在gydF4y2Ba前后的gydF4y2Ba腰椎gydF4y2Ba脊柱(L2至L4)。其次是整个身体的骨密度测量，gydF4y2Ba股gydF4y2Ba脖子,gydF4y2Ba转子gydF4y2Ba并进行了分析。血清骨钙素、尿钙和ntelep肽在第6、13、19和26周期作为骨转换标志物(BTM)。gydF4y2Ba

Intent-To-treat科目gydF4y2Ba

所有积极治疗组在第6、13、19和26周期的四个骨密度终点均与安慰剂组有显著差异。在最终的治疗评估中(第26周期为完成治疗的患者，最后一次可用评估为早期停止治疗的患者)，主要疗效测量(L2至L4 BMD)的平均百分比增加为0.625 mg组2.46%，0.45 mg组2.26%，0.3 mg组1.13%。在最后的评估中，安慰剂组显示从基线平均下降了2.45%。gydF4y2Ba

这些结果表明，与安慰剂相比，低剂量的PREMARIN可以有效地增加L2至L4骨密度，因此支持低剂量的疗效。gydF4y2Ba

对其他三个骨密度终点的分析显示，股骨粗隆与基线相比的平均变化百分比通常大于L2至L4的变化百分比，而股骨颈和全身的变化百分比通常小于L2至L4的变化百分比。各组之间的显著差异表明，在所有这三个额外的BMD终点上，PREMARIN治疗都比安慰剂更有效。在股骨颈和全身方面，积极治疗组均显示BMD平均百分比增加，而安慰剂治疗伴有平均百分比下降。对于股骨粗隆，每个PREMARIN剂量组的平均百分比增加明显大于安慰剂组的小幅度增加。从基线到最终评估的百分比变化如表4所示。gydF4y2Ba

表4:骨密度变化百分比:意向治疗人群中活性组和安慰剂组的比较gydF4y2Ba

治疗组gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba	不。的主题gydF4y2Ba	基线(g/cm²)平均值±标准差gydF4y2Ba	与基线的变化(%)调整后的平均值±SEgydF4y2Ba	p值vs安慰剂gydF4y2Ba
L2到L4 BMD 0.625gydF4y2Ba	83gydF4y2Ba	1.17±0.15gydF4y2Ba	2.46±0.37gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
0.45gydF4y2Ba	91gydF4y2Ba	1.13±0.15gydF4y2Ba	2.26±0.35gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
0.3gydF4y2Ba	87gydF4y2Ba	1.14±0.15gydF4y2Ba	1.13±0.36gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
安慰剂gydF4y2Ba	85gydF4y2Ba	1.14±0.14gydF4y2Ba	-2.45±0.36gydF4y2Ba
总体骨密度0.625gydF4y2Ba	84gydF4y2Ba	1.15±0.08gydF4y2Ba	0.68±0.17gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
0.45gydF4y2Ba	91gydF4y2Ba	1.14±0.08gydF4y2Ba	0.74±0.16gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
0.3gydF4y2Ba	87gydF4y2Ba	1.14±0.07gydF4y2Ba	0.40±0.17gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
安慰剂gydF4y2Ba	85gydF4y2Ba	1.13±0.08gydF4y2Ba	-1.50±0.17gydF4y2Ba
股骨颈骨密度0.625gydF4y2Ba	84gydF4y2Ba	0.91±0.14gydF4y2Ba	1.82±0.45gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
0.45gydF4y2Ba	91gydF4y2Ba	0.89±0.13gydF4y2Ba	1.84±0.44gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
0.3gydF4y2Ba	87gydF4y2Ba	0.86±0.11gydF4y2Ba	0.62±0.45gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
安慰剂gydF4y2Ba	85gydF4y2Ba	0.88±0.14gydF4y2Ba	-1.72±0.45gydF4y2Ba
股骨粗隆骨密度0.625gydF4y2Ba	84gydF4y2Ba	0.78±0.13gydF4y2Ba	3.82±0.58gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
0.45gydF4y2Ba	91gydF4y2Ba	0.76±0.12gydF4y2Ba	3.16±0.56gydF4y2Ba	0.003gydF4y2Ba
0.3gydF4y2Ba	87gydF4y2Ba	0.75±0.10gydF4y2Ba	3.05±0.57gydF4y2Ba	0.005gydF4y2Ba
安慰剂gydF4y2Ba	85gydF4y2Ba	0.75±0.12gydF4y2Ba	0.81±0.58gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba通过PREMARIN或安慰剂的剂量(毫克)来确定。gydF4y2Ba

图1显示了基线变化等于或大于x轴上显示的值的受试者的累积百分比。gydF4y2Ba

图1:在普雷马林和安慰剂组中，与基线相比脊柱骨密度有一定程度或更大变化的受试者的累积百分比gydF4y2Ba

完成骨密度研究的女性L2至L4骨密度从基线的平均百分比变化用标准误差条表示，如图2所示。在第6、13、19和26个周期，PREMARIN剂量组和安慰剂之间存在显著差异。gydF4y2Ba

图2:每个周期脊柱骨密度与基线的调整平均(SE)百分比变化:在premartin组和安慰剂组完成的受试者gydF4y2Ba

与安慰剂组相比，所有积极治疗组在第6、13、19和26周期的骨转换标志物、血清骨钙素和尿n -末端肽显著降低(p < 0.001)。与基线相比，活跃组的平均降幅大于安慰剂组。尿钙与安慰剂有显著差异。gydF4y2Ba

对女性性腺功能减退的影响gydF4y2Ba

在女性性腺功能减退导致的青春期延迟的临床研究中，低至0.15 mg的剂量就能诱导乳房发育。剂量可根据需要每隔6至12个月逐渐增加，以达到适当的骨龄推进和最终的骨骺闭合。临床研究表明，0.15 mg、0.3 mg和0.6 mg的剂量与骨龄进展与实足年龄进展的平均比率(BA/CA)分别为1.1、1.5和2.1相关。(剂量强度为0.15 mg的PREMARIN没有市售)。现有数据表明，慢性剂量(0.625 mg)足以诱导连续黄体酮治疗的人工周期月经，并在骨骼成熟后维持骨密度。gydF4y2Ba

妇女健康倡议研究gydF4y2Ba

WHI在两个亚研究中招募了大约27,000名主要健康的绝经后妇女，以评估与安慰剂相比，每日口服CE (0.625 mg)单独或联合MPA (2.5 mg)在预防某些慢性疾病方面的风险和益处。主要终点是冠心病的发生率(定义为非致死性心肌梗死、无症状性心肌梗死和冠心病死亡)，以浸润性乳腺癌为主要不良结局。“全局指标”包括最早发生冠心病、浸润性乳腺癌、中风、PE、子宫内膜癌(仅在CE + MPA亚研究中)、结直肠癌、髋部骨折或其他原因死亡。这些亚研究没有评估CE单独或CE加MPA对绝经期症状的影响。gydF4y2Ba

WHI雌激素单独亚研究gydF4y2Ba

由于观察到卒中风险增加，WHI单雌激素亚组研究提前停止，并且认为在预定的主要终点，无法获得关于单雌激素的风险和益处的进一步信息。gydF4y2Ba

雌激素单独亚研究的结果包括10739名女性(平均年龄63岁，50 - 79岁;75.3%白人，15.1%黑人，6.1%西班牙裔，3.6%其他)，平均随访7.1年，见表5。gydF4y2Ba

表5:whi的单独雌激素亚研究的相对和绝对风险gydF4y2Ba^{一个gydF4y2Ba}

事件gydF4y2Ba	相对危险度CE与安慰剂(95% nCI)gydF4y2BabgydF4y2Ba）gydF4y2Ba	CEgydF4y2Ba N = 5,310gydF4y2Ba	安慰剂gydF4y2Ba N = 5429gydF4y2Ba
		每万名女性年的绝对风险gydF4y2Ba
冠心病事件gydF4y2BacgydF4y2Ba	0.95 (0.78 - -1.16)gydF4y2Ba	54gydF4y2Ba	57gydF4y2Ba
非致命性心肌梗死gydF4y2BacgydF4y2Ba	0.91 (0.73 - -1.14)gydF4y2Ba	40gydF4y2Ba	43gydF4y2Ba
冠心病死亡gydF4y2BacgydF4y2Ba	1.01 (0.71 - -1.43)gydF4y2Ba	16gydF4y2Ba	16gydF4y2Ba
所有的行程gydF4y2BacgydF4y2Ba	1.33 (1.05 - -1.68)gydF4y2Ba	45gydF4y2Ba	33gydF4y2Ba
缺血性中风gydF4y2BacgydF4y2Ba	1.55 (1.19 - -2.01)gydF4y2Ba	38gydF4y2Ba	25gydF4y2Ba
深静脉血栓gydF4y2Bac, dgydF4y2Ba	1.47 (1.06 - -2.06)gydF4y2Ba	23gydF4y2Ba	15gydF4y2Ba
肺栓塞gydF4y2BacgydF4y2Ba	1.37 (0.90 - -2.07)gydF4y2Ba	14gydF4y2Ba	10gydF4y2Ba
浸润性乳腺癌gydF4y2BacgydF4y2Ba	0.80 (0.62 - -1.04)gydF4y2Ba	28gydF4y2Ba	34gydF4y2Ba
结肠直肠癌gydF4y2BaegydF4y2Ba	1.08 (0.75 - -1.55)gydF4y2Ba	17gydF4y2Ba	16gydF4y2Ba
髋部骨折gydF4y2BacgydF4y2Ba	0.65 (0.45 - -0.94)gydF4y2Ba	12gydF4y2Ba	19gydF4y2Ba
椎体骨折gydF4y2Bac, dgydF4y2Ba	0.64 (0.44 - -0.93)gydF4y2Ba	11gydF4y2Ba	18gydF4y2Ba
下臂/手腕骨折gydF4y2Bac, dgydF4y2Ba	0.58 (0.47 - -0.72)gydF4y2Ba	35gydF4y2Ba	59gydF4y2Ba
总骨折gydF4y2Bac, dgydF4y2Ba	0.71 (0.64 - -0.80)gydF4y2Ba	144gydF4y2Ba	197gydF4y2Ba
因其他原因死亡gydF4y2Bae, fgydF4y2Ba	1.08 (0.88 - -1.32)gydF4y2Ba	53gydF4y2Ba	50gydF4y2Ba
总体死亡率gydF4y2Bac, dgydF4y2Ba	1.04 (0.88 - -1.22)gydF4y2Ba	79gydF4y2Ba	75gydF4y2Ba
全球IndexggydF4y2Ba	1.02 (0.92 - -1.13)gydF4y2Ba	206gydF4y2Ba	201gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba改编自许多WHI出版物。卫生倡议的出版物可在www.nhlbi.nih.gov/whi上查阅。gydF4y2Ba bgydF4y2Ba名义置信区间未调整的多个外观和多个比较。gydF4y2Ba cgydF4y2Ba结果基于平均随访7.1年的中央裁决数据。gydF4y2Ba dgydF4y2Ba不包括在“全球指数”中。gydF4y2Ba egydF4y2Ba结果是基于平均6.8年的随访。gydF4y2Ba fgydF4y2Ba所有死亡，除了乳腺癌或结直肠癌，明确/可能的冠心病，PE或脑血管疾病。gydF4y2Ba ggydF4y2Ba这些事件的一个子集被合并成一个“全局指数”，定义为最早发生冠心病事件、浸润性乳腺癌、中风、肺栓塞、结直肠癌、髋部骨折或其他原因导致的死亡。gydF4y2Ba

对于那些纳入WHI“全球指数”达到统计学意义的结果，单独接受ce治疗的组每10,000名妇女年的绝对超额风险是12例卒中，而每10,000名妇女年的绝对风险降低是7例髋部骨折。gydF4y2Ba^9gydF4y2Ba“全球指数”中包含的事件的绝对超额风险为每10,000名女性年5次。在全因死亡率方面，两组之间没有差异。gydF4y2Ba

在平均随访7.1年后，雌激素单独亚研究的最终中央裁决结果显示，与安慰剂相比，单独接受ce治疗的女性原发性冠心病事件(非致死性心肌梗死、无症状性心肌梗死和冠心病死亡)和浸润性乳腺癌发生率没有总体差异。见表5。gydF4y2Ba

在平均7.1年的随访后，来自雌激素单独亚研究的卒中事件的中央裁决结果显示，与安慰剂相比，单独接受ce治疗的女性在卒中亚型或严重程度(包括致命卒中)的分布上没有显著差异。单独使用雌激素会增加缺血性中风的风险，并且在所有被检查的妇女亚组中都存在这种额外的风险。gydF4y2Ba^10gydF4y2Ba

相对于绝经的开始，单独雌激素治疗的开始时间可能会影响总体的风险获益情况。WHI按年龄分层的单独雌激素亚研究显示，在50-59岁的女性中，冠心病风险降低[危险比(HR) 0.63 (95% CI 0.36-1.09)]和总死亡率[HR 0.71 (95% CI 0.46-1.11)]的趋势不显著。gydF4y2Ba

WHI雌激素加黄体酮亚研究gydF4y2Ba

WHI雌激素加黄体酮亚组研究提前终止。根据预先设定的停药规则，在平均5.6年的治疗随访后，浸润性乳腺癌和心血管事件风险的增加超过了“全球指数”中规定的益处。“全球指数”中包含的事件的绝对超额风险为每10,000名妇女年19例。gydF4y2Ba

对于那些纳入WHI“全球指数”并在5.6年随访后达到统计学意义的结果，在接受CE + MPA治疗的组中，每10,000名妇女年的绝对额外风险是7例冠心病事件，8例中风，10例pe和8例浸润性乳腺癌，而每10,000名妇女年的绝对风险降低是6例结直肠癌和5例髋部骨折。gydF4y2Ba

雌激素加黄体酮亚研究的结果包括16608名女性(平均63岁，50 - 79岁;83.9%白人，6.8%黑人，5.4%西班牙裔，3.9%其他)见表6。这些结果反映了平均5.6年随访后的中央裁决数据。gydF4y2Ba

表6:whi的雌激素加黄体酮亚组的相对和绝对风险平均为5.6年gydF4y2Ba^{a、bgydF4y2Ba}

事件gydF4y2Ba	相对危险度CE/MPA vs安慰剂(95% nCI)gydF4y2BacgydF4y2Ba）gydF4y2Ba	CE / MPAgydF4y2Ba N = 8,506gydF4y2Ba	安慰剂gydF4y2Ba N = 8,102gydF4y2Ba
		每1万名妇女年的绝对风险gydF4y2Ba
冠心病事件gydF4y2Ba	1.23 (0.99 - -1.53)gydF4y2Ba	41gydF4y2Ba	34gydF4y2Ba
非致命性心肌梗死gydF4y2Ba	1.28 (1.00 - -1.63)gydF4y2Ba	31gydF4y2Ba	25gydF4y2Ba
冠心病死亡gydF4y2Ba	1.10 (0.70 - -1.75)gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba
所有的中风gydF4y2Ba	1.31 (1.03 - -1.68)gydF4y2Ba	33gydF4y2Ba	25gydF4y2Ba
缺血性中风gydF4y2Ba	1.44 (1.09 - -1.90)gydF4y2Ba	26gydF4y2Ba	18gydF4y2Ba
深静脉血栓gydF4y2BadgydF4y2Ba	1.95 (1.43 - -2.67)gydF4y2Ba	26gydF4y2Ba	13gydF4y2Ba
肺栓塞gydF4y2Ba	2.13 (1.45 - -3.11)gydF4y2Ba	18gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba
浸润性乳腺癌gydF4y2BaegydF4y2Ba	1.24 (1.01 - -1.54)gydF4y2Ba	41gydF4y2Ba	33gydF4y2Ba
结肠直肠癌gydF4y2Ba	0.61 (0.42 - -0.87)gydF4y2Ba	10gydF4y2Ba	16gydF4y2Ba
子宫内膜癌gydF4y2BadgydF4y2Ba	0.81 (0.48 - -1.36)gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba
子宫颈癌gydF4y2BadgydF4y2Ba	1.44 (0.47 - -4.42)gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba
髋部骨折gydF4y2Ba	0.67 (0.47 - -0.96)gydF4y2Ba	11gydF4y2Ba	16gydF4y2Ba
椎体骨折gydF4y2BadgydF4y2Ba	0.65 (0.46 - -0.92)gydF4y2Ba	11gydF4y2Ba	17gydF4y2Ba
下臂/手腕骨折gydF4y2BadgydF4y2Ba	0.71 (0.59 - -0.85)gydF4y2Ba	44gydF4y2Ba	62gydF4y2Ba
总骨折gydF4y2BadgydF4y2Ba	0.76 (0.69 - -0.83)gydF4y2Ba	152gydF4y2Ba	199gydF4y2Ba
总体死亡率gydF4y2BafgydF4y2Ba	1.00 (0.83 - -1.19)gydF4y2Ba	52gydF4y2Ba	52gydF4y2Ba
全球IndexgydF4y2BaggydF4y2Ba	1.13 (1.02 - -1.25)gydF4y2Ba	184gydF4y2Ba	165gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba改编自许多WHI出版物。卫生倡议的出版物可在www.nhlbi.nih.gov/whi上查阅。gydF4y2Ba bgydF4y2Ba结果是基于中央裁决的数据。gydF4y2Ba cgydF4y2Ba名义置信区间未调整的多个外观和多个比较。gydF4y2Ba dgydF4y2Ba不包括在“全球指数”中。gydF4y2Ba egydF4y2Ba包括转移性和非转移性乳腺癌，原位癌除外。gydF4y2Ba fgydF4y2Ba除乳腺癌或结直肠癌、明确或可能的冠心病、PE或脑血管疾病以外的所有死亡。gydF4y2Ba ggydF4y2Ba这些事件的一个子集被合并成一个“全局指数”，定义为最早发生冠心病事件、浸润性乳腺癌、中风、肺栓塞、结直肠癌、髋部骨折或其他原因导致的死亡。gydF4y2Ba

相对于绝经的开始，雌激素治疗的开始时间可能会影响总体的风险收益概况。WHI按年龄分层的雌激素加黄体酮亚研究显示，在50-59岁的女性中，总体死亡率风险降低的趋势不显著[HR 0.69 (95% CI 0.44-1.07)]。gydF4y2Ba

妇女健康倡议记忆研究gydF4y2Ba

WHI的WHIMS雌激素单独辅助研究纳入了2,947名65至79岁的健康绝经后子宫切除妇女(45%为65至69岁;36%的人年龄在70岁到74岁之间;19%的人年龄在75岁及以上)，以评估每日CE (0.625 mg)单独与安慰剂相比对可能的痴呆发生率(主要结局)的影响。gydF4y2Ba

在平均5.2年的随访后，ce单独治疗与安慰剂相比可能发生痴呆的相对风险为1.49 (95% CI 0.83-2.66)。单独使用ce与安慰剂的绝对痴呆风险分别为37例/ 10000女性年和25例/ 10000女性年。包括本研究中定义的可能痴呆gydF4y2Ba阿尔茨海默病gydF4y2Ba(AD)，血管性痴呆(VaD)和混合型(同时具有AD和VaD的特征)。在治疗组和安慰剂组中，最常见的痴呆类型是AD。由于这项辅助研究是在65至79岁的女性中进行的，因此尚不清楚这些发现是否适用于较年轻的绝经后妇女gydF4y2Ba警告和gydF4y2Ba预防措施gydF4y2Ba,gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

WHIMS雌激素加黄体酮辅助研究纳入了4532名65岁及以上的健康绝经后妇女(47%为65 - 69岁;35%的人年龄在70到74岁之间;18%是75岁及以上)，以评估每日CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)与安慰剂相比对可能的痴呆发生率(主要结局)的影响。gydF4y2Ba

平均随访4年后，CE + MPA可能发生痴呆的相对风险为2.05 (95% CI, 1.21-3.48)。CE组(0.625 mg)加MPA组(2.5 mg)与安慰剂组相比，每10000名女性年发生痴呆的绝对风险分别为45和22。本研究定义的可能痴呆包括AD、VaD和混合型(同时具有AD和VaD的特征)。在治疗组和安慰剂组中，最常见的痴呆类型是AD。由于这项辅助研究是在65至79岁的女性中进行的，因此尚不清楚这些发现是否适用于较年轻的绝经后妇女gydF4y2Ba警告和gydF4y2Ba预防措施gydF4y2Ba,gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

当这两个人群的数据按照WHIMS方案的计划汇总时，报告的可能痴呆的总体相对风险为1.76 (95% CI 1.19-2.60)。gydF4y2Ba

在治疗的第一年，两组之间的差异变得明显。目前尚不清楚这些发现是否适用于较年轻的绝经后妇女gydF4y2Ba警告和gydF4y2Ba预防措施gydF4y2Ba,gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

参考文献gydF4y2Ba

9.gydF4y2Ba杰克逊gydF4y2BaRD，等。结合马雌激素对绝经后子宫切除术妇女骨折和骨密度的影响gydF4y2Ba妇女健康倡议gydF4y2Ba随机试验。[J]中华骨科学杂志，2006;21(1):817-828。gydF4y2Ba

10.Hendrix SL等。结合马雌激素对妇女健康倡议中风的影响。gydF4y2Ba循环gydF4y2Ba．2006; 113:2425 - 2434。gydF4y2Ba

患者信息gydF4y2Ba

结合雌激素®gydF4y2Ba
(prem-uh-rin)gydF4y2Ba
(结合雌激素)片，美国药典gydF4y2Ba

在开始服用PREMARIN之前，请阅读此患者信息，并在每次重新服用PREMARIN处方时阅读您得到的信息。可能会有新的消息。这些信息不能代替您与您的医疗保健提供者谈论您的医疗状况或治疗。gydF4y2Ba

什么是PREMARIN?gydF4y2Ba

PREMARIN是一种含有雌性激素混合物的药物。gydF4y2Ba

PREMARIN的作用是什么?gydF4y2Ba

绝经后使用PREMARIN:gydF4y2Ba

• 减少中度至重度潮热gydF4y2Ba
  雌激素是由女性卵巢分泌的激素。女性在45岁到55岁之间，卵巢通常会停止分泌雌激素。体内雌激素水平的下降会导致gydF4y2Ba生活的改变gydF4y2Ba或更年期(每月月经结束)。有时，两个卵巢在手术过程中被切除gydF4y2Ba操作gydF4y2Ba之前gydF4y2Ba自然绝经gydF4y2Ba发生。雌激素水平的突然下降会导致gydF4y2Ba手术绝经gydF4y2Ba．”
  当雌激素水平开始下降时，一些女性会出现非常不舒服的症状，比如脸部、颈部和胸部感到温暖，或者突然感到强烈的发热和出汗(“潮热”或“潮热”)。有些女性的症状很轻微，她们不需要服用雌激素。在其他女性中，症状可能更严重。gydF4y2Ba
• 治疗阴道内和周围的更年期变化gydF4y2Ba
  您和您的医疗保健提供者应定期讨论您是否仍然需要使用PREMARIN治疗来控制这些问题。如果你使用PREMARIN只是为了治疗阴道内和周围的更年期变化，和你的医疗保健提供者谈谈局部阴道产品是否对你更好。gydF4y2Ba
• 帮助减少患骨质疏松症的机会。gydF4y2Ba
  更年期引起的骨质疏松症是骨骼变薄，使它们变弱，更容易断裂。如果你使用PREMARIN只是为了预防更年期引起的骨质疏松症，和你的医疗保健提供者谈谈是否有其他的治疗方法或不含雌激素的药物可能对你更好。gydF4y2Ba
  负重运动，如散步或跑步，服用钙(1500毫克/天的元素钙)和维生素D(400-800国际单位/天)补充剂也可以降低患绝经后骨质疏松症的几率。在开始锻炼和补充之前，与你的医疗保健提供者讨论是很重要的。gydF4y2Ba
  您和您的医疗保健提供者应定期讨论您是否仍需要使用PREMARIN治疗。gydF4y2Ba

PREMARIN还用于:gydF4y2Ba

• 治疗绝经前女性卵巢不能自然产生足够雌激素的某些情况。gydF4y2Ba
• 缓解某些癌症在男性和女性体内扩散的症状gydF4y2Ba

谁不应该服用PREMARIN?gydF4y2Ba

如果你有下列情况，不要服用PREMARIN:gydF4y2Ba

• 阴道异常出血gydF4y2Ba
• 目前患有或曾经患过某些癌症gydF4y2Ba
  雌激素可能会增加患某些类型癌症的几率，包括乳腺癌或子宫癌。如果您患有或曾经患过癌症，请与您的医疗保健提供者讨论是否应该使用PREMARIN。gydF4y2Ba
• 中风或心脏病发作gydF4y2Ba
• 目前有或曾经有过血栓gydF4y2Ba
• 目前有或曾经有肝脏问题gydF4y2Ba
• 曾被诊断出出血性疾病gydF4y2Ba
• 对PREMARIN或它的任何成分过敏gydF4y2Ba
  有关PREMARIN的成分列表，请参阅本小册子的末尾。gydF4y2Ba
• 我想你可能怀孕了gydF4y2Ba

告诉你的医疗保健提供者gydF4y2Ba

• 如果你有不寻常的阴道出血gydF4y2Ba
  绝经后阴道出血可能是子宫癌的警告信号(gydF4y2Ba子宫gydF4y2Ba)。你的医疗保健提供者应该检查任何不寻常的阴道出血，找出原因。gydF4y2Ba
• 关于你所有的健康问题gydF4y2Ba
  如果你患有某些疾病，如哮喘(gydF4y2Ba喘息gydF4y2Ba)、癫痫(癫痫发作)、糖尿病、偏头痛、子宫内膜异位症、狼疮、心脏、肝脏、甲状腺、肾脏的问题，或者血液中钙含量过高。gydF4y2Ba
• 关于你服用的所有药物gydF4y2Ba
  这包括处方药和非处方药、维生素和草药补充剂。一些药物可能会影响PREMARIN的作用。普雷马林也可能影响其他药物的作用。gydF4y2Ba
• 如果你要做手术或者卧床休息gydF4y2Ba
  你可能需要停止服用PREMARIN。gydF4y2Ba
• 如果你是母乳喂养gydF4y2Ba
  PREMARIN中的激素可以进入你的乳汁。gydF4y2Ba

我该如何服用普雷马林?gydF4y2Ba

• 每天同一时间服用一片PREMARIN片gydF4y2Ba
• 如果你错过了一剂，请尽快服用。如果差不多到了下一剂的时间，跳过错过的剂量，回到你的正常时间表。不要同时服用2剂。gydF4y2Ba
• 在治疗过程中，只要有需要，雌激素的使用剂量就应该尽可能低。您和您的医疗保健提供者应定期(例如，每3至6个月)讨论您正在服用的剂量以及您是否仍然需要使用PREMARIN治疗。gydF4y2Ba
• 如果你在你的gydF4y2Ba凳子gydF4y2Ba跟你的医生谈谈gydF4y2Ba
• 在进食或不进食时服用PREMARIN。gydF4y2Ba

普雷马林可能有哪些副作用?gydF4y2Ba

副作用是根据它们的严重程度和治疗时发生的频率进行分组的。gydF4y2Ba

严重但不常见的副作用包括:gydF4y2Ba

• 心脏病gydF4y2Ba
• 中风gydF4y2Ba
• 血凝块gydF4y2Ba
• 痴呆gydF4y2Ba
• 乳腺癌gydF4y2Ba
• 子宫内膜癌(子宫)gydF4y2Ba
• 卵巢癌gydF4y2Ba
• 高血压gydF4y2Ba
• 高血糖gydF4y2Ba
• 胆囊疾病gydF4y2Ba
• 肝脏问题gydF4y2Ba
• 子宫良性肿瘤增大(“gydF4y2Ba肌瘤gydF4y2Ba”)gydF4y2Ba
• 严重过敏反应gydF4y2Ba

如果您出现以下任何警告信号或任何其他与您有关的不寻常症状，请立即致电您的医疗保健提供者:gydF4y2Ba

• 新的乳房肿块gydF4y2Ba
• 阴道异常出血gydF4y2Ba
• 视力或语言的变化gydF4y2Ba
• 突然出现新的严重头痛gydF4y2Ba
• 胸部或腿部剧烈疼痛，伴有或不伴有呼吸短促、虚弱和疲劳gydF4y2Ba
• 嘴唇、舌头和脸部肿胀gydF4y2Ba

不太严重但常见的副作用包括:gydF4y2Ba

• 头疼gydF4y2Ba
• 乳房疼痛gydF4y2Ba
• 阴道不规则出血或点滴gydF4y2Ba
• 胃部、腹部绞痛、腹胀gydF4y2Ba
• 恶心和呕吐gydF4y2Ba
• 脱发gydF4y2Ba
• 液体潴留gydF4y2Ba
• 阴道酵母菌感染gydF4y2Ba

这些还不是普雷马林可能产生的全部副作用。有关更多信息，请向您的医疗保健提供者或药剂师咨询有关副作用的建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。gydF4y2Ba

我能做些什么来降低服用PREMARIN产生严重副作用的几率?gydF4y2Ba

• 定期与您的医疗保健提供者讨论您是否应该继续服用PREMARINgydF4y2Ba
• 如果你有子宫，和你的医疗保健提供者谈谈是否添加黄体酮适合你。一般建议有子宫的妇女服用黄体酮，以减少患子宫癌的机会。gydF4y2Ba
• 如果服用普雷马林时出现阴道出血，请立即就医gydF4y2Ba
• 有一个gydF4y2Ba骨盆检查gydF4y2Ba，乳房检查和乳房x光检查(乳房gydF4y2Bax射线gydF4y2Ba)，除非你的医疗保健提供者告诉你其他情况。如果你的家庭成员患有乳腺癌，或者你曾经有过乳房肿块或乳房x光检查异常，你可能需要更频繁地进行乳房检查。gydF4y2Ba
• 如果你有高血压、高胆固醇(血液中的脂肪)、糖尿病gydF4y2Ba超重gydF4y2Ba或者如果你吸烟，你患心脏病的几率会更高。向你的医疗保健提供者咨询降低患心脏病几率的方法。gydF4y2Ba

关于安全有效使用PREMARIN的一般信息gydF4y2Ba

有时会针对患者信息单张中没有提到的病症开处方。没有处方的情况下不要服用PREMARIN。不要给其他人服用PREMARIN，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。gydF4y2Ba

将PREMARIN放在儿童接触不到的地方gydF4y2Ba

本单张概述了有关PREMARIN的最重要信息。如果您想了解更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。gydF4y2Ba

PREMARIN的成分是什么?gydF4y2Ba

PREMARIN是一种偶联雌激素混合物，由雌酮硫酸钠和马西林硫酸钠与硫酸钠偶联物、17 α-二氢马西林、17 α-雌二醇、17 β-二氢马西林等成分混合而成。gydF4y2Ba

PREMARIN 0.3毫克、0.45毫克、0.625毫克、0.9毫克和1.25毫克片剂还含有以下非活性成分:三碱磷酸钙、羟丙基纤维素、微晶纤维素、粉状纤维素、羟纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁、聚乙二醇、蔗糖和二氧化钛。gydF4y2Ba

这些药片有不同的强度，每种强度的药片都有不同的颜色。颜色成分有:gydF4y2Ba

• 0.3 mg片剂(绿色):D&C黄10号、FD&C蓝2号。gydF4y2Ba
• 0.45 mg片剂(蓝色):FD&C蓝2号。gydF4y2Ba
• 0.625 mg片剂(栗色):FD&C蓝2号、FD&C红40号。gydF4y2Ba
• 0.9 mg片剂(白色):复方红30号、复方红7号。gydF4y2Ba
• 1.25 mg片剂(黄色):黑氧化铁、D&C黄10号、FD&C黄6号。这些药片的外观是惠氏有限责任公司的商标。gydF4y2Ba

储存在室温控制20°- 25°C(68°- 77°F)。gydF4y2Ba