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描述

PRAVACHOL®(普伐他汀钠)是一类脂质-降低化合物他汀类药物，减少胆固醇生物合成。这些药物是HMG-CoA还原酶的竞争性抑制剂，这种酶催化胆固醇生物合成的早期限速步骤，将HMG-CoA转化为甲羟戊酸。

普伐他汀钠在化学上被命名为1-萘-庚酸，1,2,6,7,8,8己羟基-β，δ，6-三羟基-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧丁氧基)-，单钠盐，[1S] 1α(βS*，δ s *)，2α，6α，8β(R*)，8aα]]-。

结构式:

普伐他汀钠是一种无色、白色至灰白色的细粉末或结晶粉末。它是一种相对极性的亲水性化合物，在pH为7.0时，分配系数(辛醇/水)为0.59。溶于甲醇和水(> 300 mg/mL)，微溶于异丙醇，不溶于丙酮、乙腈、氯仿和乙醚。

PRAVACHOL有20mg、40mg和80mg片剂口服。非活性成分包括:交叉纤维素钠、乳糖、氧化镁、硬脂酸镁、微晶纤维素和聚维酮。20毫克和80毫克片剂还含有黄色氧化铁，40毫克片剂还含有绿湖合剂(D&C黄10号铝湖和FD&C蓝1号铝湖的混合物)。

迹象

对于因高胆固醇血症导致动脉粥样硬化性血管疾病风险显著增加的个体，脂质改变药物治疗应该只是多危险因素干预的一个组成部分。当对限制饱和脂肪和胆固醇的饮食和其他非药物措施的反应不足时，药物治疗被认为是饮食的辅助手段。

预防心血管疾病

对于无临床上明显冠心病的高胆固醇血症患者，PRAVACHOL(普伐他汀钠)适用于:

• 降低心肌梗死(MI)的风险。
• 降低接受心肌血运重建手术的风险。
• 在不增加非心血管原因死亡的情况下，降低心血管死亡风险。

对于临床上明显的冠心病患者，PRAVACHOL适用于:

• 通过减少冠状动脉死亡来降低总死亡率。
• 降低心肌梗死的风险。
• 降低接受心肌血运重建手术的风险。
• 降低中风和中风/短暂性脑缺血发作(TIA)的风险。
• 减缓冠状动脉粥样硬化的进展。

高脂血症

PRAVACHOL表示:

• 作为饮食的辅助，以降低原发性高胆固醇血症和混合性血脂异常患者的总胆固醇(total - c)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B (ApoB)和甘油三酯(TG)水平升高和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)升高(弗雷德里克森IIa型和IIb型)。¹
• 作为治疗血清甘油三酯水平升高患者的辅助饮食(弗雷德里克森类型IV)。
• 用于治疗原发性脂蛋白异常血症(弗雷德里克森III型)对饮食反应不充分。
• 作为饮食和生活方式改变的辅助治疗杂合性家族性高胆固醇血症(HeFH)的儿童和8岁及以上的青少年患者，如果经过充分的饮食试验，出现以下结果:
  1. LDL-C保持≥190 mg/dL或
  2. LDL-C保持≥160 mg/dL，并且:
     • 有早发性心血管疾病(CVD)家族史或
     • 患者存在两种或两种以上其他心血管疾病危险因素。

使用限制

PRAVACHOL在以乳糜微粒升高为主要脂蛋白异常的情况下尚未被研究(弗雷德里克森I型和V型)。

剂量和给药方法

一般给药信息

在接受PRAVACHOL治疗之前，患者应遵循标准的降胆固醇饮食，并在PRAVACHOL治疗期间继续遵循该饮食(参见NCEP治疗指南，了解饮食治疗的详细信息)。

成人患者中

建议起始剂量为40毫克，每日一次。如果每天服用40毫克不能达到理想的胆固醇水平，建议每天服用一次80毫克。PRAVACHOL可以在一天中的任何时间口服单剂量，有或没有食物。由于给定剂量的最大效果在4周内可见，因此此时应定期进行脂质测定，并根据患者对治疗的反应和既定的治疗指南调整剂量。

肾脏损害患者

对于严重肾功能损害的患者，推荐起始剂量为每日10mg普伐他汀。虽然PRAVACHOL 10毫克片剂已不再供应，但普伐他汀10毫克片剂仍可供应。

儿科患者

儿童(8至13岁，含)

8至13岁儿童的推荐剂量为每日一次20毫克。在这一患者群体中尚未研究大于20mg的剂量。

青少年(14至18岁)

14至18岁青少年的推荐起始剂量为每日一次40毫克。在这一患者群体中尚未研究大于40mg的剂量。

接受普伐他汀治疗的儿童和青少年应在成年后重新评估，并适当改变其降胆固醇方案，以达到成年后的LDL-C目标迹象]．

伴随的血脂改变疗法

PRAVACHOL可与胆汁酸树脂一起使用。当给药胆汁酸结合树脂(如胆甾胺、胆甾醇)和普伐他汀时，PRAVACHOL应在给药前1小时或更长时间，或在给药后至少4小时。(见临床药理学］

服用环孢素患者的剂量

在同时服用免疫抑制药物如环孢素和普伐他汀的患者中，治疗应开始于10mg普伐他汀钠，每天一次，睡前服用，滴定到更高剂量时应谨慎。大多数接受这种联合治疗的患者接受的最大普伐他汀钠剂量为20mg /天。在服用环孢素的患者中，治疗应限制在每天一次20mg普伐他汀钠警告和注意事项和药物的相互作用]．虽然PRAVACHOL 10毫克片剂已不再供应，但普伐他汀10毫克片剂仍可供应。

服用克拉霉素患者的剂量

在服用克拉霉素的患者中，治疗应限制在每天一次40毫克普伐他汀钠药物的相互作用]．

如何提供

剂型及剂量

)^®平板电脑提供如下:

20mg片剂

黄色，圆形，矩形，双凸，一面浮雕“P”，另一面雕刻“PRAVACHOL 20”。

40mg片剂

绿色，圆形，矩形，双凸，一面浮雕“P”，另一面雕刻“PRAVACHOL 40”。

储存和处理

)^®(普伐他汀钠)片提供如下:

20mg片剂

黄色，圆形，矩形，双凸，一面浮雕“P”，另一面雕刻“PRAVACHOL 20”。每瓶供应90瓶。国防委员会0003-5178-05)。瓶子里有一个干燥剂罐。

40mg片剂

绿色，圆形，矩形，双凸，一面浮雕“P”，另一面雕刻“PRAVACHOL 40”。每瓶供应90瓶。国防委员会0003-5194-10)。瓶子里有一个干燥剂罐。

存储

保存在25°C(77°F);偏差允许在15°C至30°C(59°F至86°F)[见USP控制的室温]。密封(防止受潮)。避光。

参考文献

1.弗雷德里克森李建平，李建平。脂肪转运在脂蛋白中的作用机制和障碍。[英]医学。[j] .中国科学:自然科学;2004;

由百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb Company)分发，Princeton, NJ 08543 USA。修订日期:2020年8月

副作用

普伐他汀通常耐受性良好;不良反应通常是轻微和短暂的。在为期4个月的安慰剂对照试验中，1.7%的普伐他汀治疗患者和1.2%的安慰剂治疗患者因研究药物治疗的不良经历而停止治疗;这一差异无统计学意义。

临床不良事件

短期对照试验

在PRAVACHOL安慰剂对照临床试验数据库中，1313例患者(年龄范围20-76岁，32.4%为女性，93.5%为白种人，5%为黑人，0.9%为西班牙裔，0.4%为亚洲人，0.2%为其他)的中位治疗时间为14周，3.3%的PRAVACHOL患者和1.2%的安慰剂患者因不良事件而停止治疗，无论因果关系如何。导致停药且发生率高于安慰剂组的最常见不良反应是:肝功能检查增加、恶心、焦虑/抑郁和头晕。

在长达8个月的安慰剂对照试验中，≥2%的普伐他汀治疗患者报告的所有不良临床事件(无论因果关系如何)见表1:

表1:短期安慰剂对照试验中，普伐他汀5 ~ 40mg治疗的不良事件发生率≥2%，发生率高于安慰剂(%)

身体系统/事件	5毫克 N = 100	10毫克 N = 153	20毫克 N = 478	40毫克 N = 171	任何剂量 N = 902	安慰剂 N = 411
心血管
心绞痛	5.0	4.6	4.8	3.5	4.5	3.4
皮肤病学的
皮疹	３.０	2.6	6.7	1.2	4.5	1.4
胃肠
恶心/呕吐	４.０	5.9	10.5	2.3	7.4	7.1
腹泻	8.0	８.５	6.5	4.7	6.7	5．6
肠胃气胀	2.0	3.3	4.6	0.0	3.2	4.4
消化不良、胃灼热	0.0	3.3	３.６	0.6	2.5	2.7
腹胀	2.0	3.3	2.1	0.6	2.0	2.4
一般
乏力	４.０	1.3	5.2	0.0	3.4	3.9
胸部疼痛	４.０	1.3	3.3	1.2	2.7	1.9
流感	４.０	2.6	1.9	0.6	2.0	0.7
肌肉骨骼
肌肉骨骼疼痛	13.0	3.9	13.2	5.3	10.1	10.2
肌痛	1.0	2.6	2.9	1.2	2.3	1.2
神经系统
头疼	5.0	6.5	７.５	3.5	6.3	4.6
头晕	４.０	1.3	5.2	0.6	3.5	3.4
呼吸
咽炎	2.0	4.6	1.5	1.2	2.0	2.7
上呼吸道感染	6.0	9.8	5.2	4.1	5.9	5.8
鼻炎	7.0	5.2	3.8	1.2	3.9	4.9
咳嗽	４.０	1.3	3.1	1.2	2.5	1.7
调查
ALT增加	2.0	2.0	４.０	1.2	2.9	1.2
g-GT增加	３.０	2.6	2.1	0.6	2.0	1.2
肌酸磷酸激酶增加	5.0	1.3	5.2	2.9	4.1	３.６

在2项对照试验中，平均暴露8.6个月的80 mg剂量的PRAVACHOL的安全性和耐受性与较低剂量的PRAVACHOL相似，除了464例服用80 mg普伐他汀的患者中有4例有单次CK升高>10倍ULN，而115例服用40 mg普伐他汀的患者中有0例。

长期控制发病率和死亡率试验

在PRAVACHOL安慰剂对照临床试验数据库中，21483例患者(年龄范围24-75岁，10.3%女性，52.3%白种人，0.8%黑人，0.5%西班牙裔，0.1%亚洲人，0.1%其他，46.1%未记录)的中位治疗持续时间为261周，8.1%的PRAVACHOL患者和9.3%的安慰剂患者因不良事件而停止治疗，无论因果关系如何。

不良事件数据汇总自7个双盲、安慰剂对照试验(苏格兰西部冠状动脉预防研究[WOS];胆固醇和复发性事件研究[CARE];普伐他汀对缺血性疾病的长期干预研究[血脂]普伐他汀动脉粥样硬化在冠状动脉study [placi];普伐他汀,脂质颈动脉粥样硬化研究[placii];回归生长评价抑素研究[回归];和Kuopio动脉粥样硬化预防研究[KAPS])，共纳入10764例使用普伐他汀40mg的患者和10719例使用安慰剂的患者。普伐他汀组的安全性和耐受性与安慰剂组相当。患者在WOS、CARE和脂质组中平均暴露于普伐他汀4.0 - 5.1年，在PLAC I、PLAC II、KAPS和REGRESS组中平均暴露于普伐他汀1.9 - 2.9年。在这些长期试验中，最常见的停药原因是轻微的，非特异性的胃肠投诉。总的来说，这7项试验代表了47,613例普伐他汀暴露患者年。在这些研究中，普伐他汀治疗患者中≥2%的患者发生的所有临床不良事件(不论因果关系)见表2。

表2:在长期安慰剂对照试验中，接受普伐他汀40mg治疗的患者中不良事件发生率≥2%，发生率高于安慰剂

身体系统/事件	普伐他汀 (N = 10764) 患者百分比	安慰剂 (N = 10719) 患者百分比
皮肤病学的
皮疹(包括皮炎)	7.2	7.1
一般
水肿	３.０	2.7
乏力	8.4	7.8
胸部疼痛	10.0	9.8
发热	2.1	1.9
体重增加	3.8	3.3
减肥	3.3	2.8
肌肉骨骼
肌肉骨骼疼痛	24.9	24.4
肌肉痉挛	5.1	4.6
肌肉骨骼创伤	10.2	9.6
神经系统
头晕	7.3	６.６
睡眠障碍	３.０	2.4
焦虑和紧张	4.8	4.7
感觉异常	3.2	３.０
肾和泌尿生殖器的
尿路感染	2.7	2.6
呼吸
上呼吸道感染	21.2	20.2
咳嗽	8.2	7.4
流感	9.2	9.0
肺部感染	3.8	3.5
窦异常	7.0	6.7
气管支气管炎	3.4	3.1
特殊的感觉
视力障碍(包括视力模糊、复视)	3.4	3.3
感染
病毒感染	3.2	2.9

除了上述长期试验表中列出的事件外，在长期试验中<2.0%的普伐他汀治疗患者中发生的与研究药物有可能、可能或不确定关系的事件包括:

皮肤:头皮毛发异常(包括脱发)，荨麻疹。

内分泌/代谢性:性功能障碍,性欲改变。

一般:冲洗。

免疫:过敏、头颈部水肿。

肌肉骨骼:肌无力。

神经系统:眩晕失眠、记忆障碍、神经病变(包括周围神经病变）.

特殊的感觉:味觉障碍。

上市后经验

除了上述报告的事件外，与同类其他药物一样，在使用PRAVACHOL的上市后经历中，无论因果关系评估如何，都报告了以下事件:

肌肉骨骼:肌病，横纹肌溶解，肌腱障碍,多肌炎。

很少有与他汀类药物使用相关的免疫介导的坏死性肌病的报道警告和注意事项]．

神经系统:某些功能障碍颅神经(包括味觉改变，眼外运动障碍，面部麻痹性痴呆)，周围神经麻痹。

有罕见的上市后报告认知损害(如记忆丧失、健忘、失忆(如记忆障碍、思维混乱)与他汀类药物的使用有关。所有他汀类药物都有这些认知问题的报道。这些报告一般不严重，停药后是可逆的，出现症状的时间不同(1天到几年)，症状也不同决议(中位数为3周)。

超敏反应:速发型过敏反应，血管性水肿，红斑狼疮erythematosus-like综合症,风湿性多肌痛，皮肌炎，血管炎，紫癜，溶血性贫血,积极安娜，ESR增加,关节炎，关节痛，衰弱，光敏性、发冷、不适，中毒性表皮坏死松解，多形性红斑(包括史蒂文斯—约翰逊综合征）.

胃肠道:腹痛，便秘，胰腺炎，肝炎(包括慢性活动性肝炎)，胆汁淤积黄疸肝脏脂肪改变肝硬化，暴发性肝坏死，肝癌致命性和非致命性肝功能衰竭。

皮肤:各种皮肤变化(如结节、变色、干燥等)粘液膜，头发/指甲的变化)。

肾:泌尿系统异常(包括排尿困难,频率,夜尿症）.

呼吸系统:呼吸困难，间质肺病。

精神:噩梦。

生殖:男子女性型乳房。

实验室异常:肝功能检查异常;甲状腺功能异常。

实验室检查异常

观察到ALT、AST值和CPK升高[见]警告和注意事项]．

瞬态,无症状的嗜酸性粒细胞据报道。嗜伊红的尽管继续治疗，计数通常会恢复正常。贫血，血小板减少症,白血球减少症被报道服用他汀类药物

儿科患者

在一项为期2年的双盲安慰剂对照研究中，有100名男孩和114名女孩患有HeFH (n=214;年龄范围8-18.5岁，女性53%，白种人95%，黑人<1%，亚洲人3%，其他1%)，普伐他汀的安全性和耐受性与安慰剂基本相似。(见警告和注意事项，特定人群使用,临床药理学］

药物的相互作用

同时使用环孢素、贝特类药物、烟酸(烟酸)或红霉素时，肌病的风险增加(见警告和注意事项和临床药理学]．

环孢霉素

肌病/横纹肌溶解的风险增加与同时给予环孢素。将普伐他汀与环孢素合用限制在20毫克，每日一次[见]剂量和给药方法，警告和注意事项,临床药理学]．

克拉霉素和其他大环内酯类抗生素

肌病/横纹肌溶解的风险随着克拉霉素的同时使用而增加。限制普伐他汀与克拉霉素合用，每日一次40毫克[见]剂量和给药方法，警告和注意事项,临床药理学]．

其他大环内酯类(如红霉素和阿奇霉素)在联合使用时有可能增加他汀类药物的暴露。普伐他汀应谨慎使用大环内酯物抗生素由于潜在的肌病风险增加。

秋水仙碱

肌病/横纹肌溶解的风险随着服用秋水仙碱(见警告和注意事项]．

二甲苯氧庚酸

由于HMG-CoA还原酶抑制剂与吉非罗齐合用时肌病/横纹肌溶解的风险增加，应避免与吉非罗齐合用PRAVACHOL[见]警告和注意事项]．

另一类

因为众所周知，在使用HMG-CoA还原酶抑制剂治疗期间，同时使用其他贝特类药物会增加肌病的风险，所以当与其他贝特类药物同时使用时，PRAVACHOL应谨慎使用警告和注意事项]．

烟酸

的风险骨骼肌当普伐他汀与烟酸;在这种情况下，应考虑减少PRAVACHOL的剂量[见]警告和注意事项]．

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

骨骼肌

罕见的横纹肌溶解合并急性肾功能衰竭继发于肌红蛋白尿的病例已经报道了普伐他汀和其他这类药物。肾脏损害史可能是一个风险因素用于横纹肌溶解的发展。这类患者需要更密切地监测骨骼肌的影响。

简单的肌痛在普伐他汀治疗的患者中也有报道[见不良反应]．肌病，定义为肌肉疼痛或肌肉无力，并伴有肌酸磷酸激酶(CPK)值大于ULN的10倍，在普伐他汀临床试验中很少见(<0.1%)。任何出现弥漫性肌痛、肌肉压痛或无力和/或CPK明显升高的患者都应考虑肌病。易感因素包括高龄(≥65岁)、未控制甲状腺功能减退肾功能受损。

应建议所有患者及时向医生报告原因不明的肌肉疼痛、压痛或无力，特别是如果伴有不适或发烧，或停用PRAVACHOL后肌肉体征和症状持续存在。

如果发生CPK水平明显升高或诊断或怀疑肌病，应停用普伐他汀治疗。普伐他汀治疗也应暂时停止在任何患者经历急性或严重的状况，诱发继发于横纹肌溶解肾功能衰竭的发展，如败血症;低血压;大手术;创伤;严重的代谢、内分泌或电解质紊乱;或者不受控制的癫痫。

他汀类药物治疗期间肌病的风险随着红霉素、环孢素、烟酸或贝特类药物的同时治疗而增加。然而，在总共100例移植后患者(24例肾脏和76例心脏)同时使用普伐他汀10 - 40mg和环孢素治疗长达2年的3份报告中，没有观察到肌病或CPK水平显著升高。其中一些患者还接受了其他伴随治疗免疫抑制疗法。此外，在涉及少量同时使用普伐他汀和烟酸治疗的患者的临床试验中，没有出现肌病的报告。此外，在普伐他汀(40mg /天)和吉非齐尔(1200mg /天)联合治疗的试验中，没有报告肌病，尽管联合治疗的75例患者中有4例显示明显的CPK升高，而接受安慰剂治疗的73例患者中有1例。与接受安慰剂、吉非罗齐或普伐他汀单药治疗的组相比，接受联合治疗的组有更频繁的CPK升高和患者因肌肉骨骼症状而停药的趋势。单独使用贝特类药物有时可能与肌病有关。应仔细权衡PRAVACHOL与贝特类药物联合使用进一步改变血脂水平的益处与该联合使用的潜在风险。

有报道称普伐他汀与秋水仙碱合用可引起肌病，包括横纹肌溶解，当普伐他汀与秋水仙碱合用时应谨慎药物的相互作用]．

免疫介导的坏死性肌病

有罕见的报道免疫介导坏死性肌病(IMNM)自身免疫性肌病，与他汀类药物的使用有关。IMNM的特点是:近端肌无力和血清肌酸激酶升高，尽管停止他汀类药物治疗仍持续存在;抗hmg辅酶a还原酶抗体阳性;肌肉活检表现为坏死性肌病;以及免疫抑制剂的改善。额外的神经肌肉血清学检测可能是必要的。可能需要免疫抑制剂治疗。在开始使用不同的他汀类药物之前，仔细考虑IMNM的风险。如果开始使用不同的他汀类药物治疗，监测IMNM的体征和症状。

肝

他汀类药物和其他降脂疗法一样，与生化肝功能异常。在3个长期(4.8-5.9年)安慰剂对照临床试验(WOS，脂质，护理)中，19592名受试者(19768名随机)暴露于普伐他汀或安慰剂[见]临床研究]．在分析血清转氨酶值(ALT, AST)时，比较普伐他汀治疗组和安慰剂治疗组之间显著异常的发生率;对于预处理值小于或等于ULN的受试者，处理后测试值大于ULN的3倍;对于预处理值大于ULN但小于ULN的1.5倍的受试者，处理后测试值为预处理值的4倍，定义为明显异常。两组ALT或AST出现明显异常的频率相似(≤1.2%)。总的来说，临床试验经验表明，在普伐他汀治疗期间观察到的肝功能检查异常通常是无症状的，与胆汁淤积，似乎与治疗时间无关。在一项320例患者的安慰剂对照临床试验中，慢性(>6个月)患者病情稳定肝脏疾病主要由于丙型肝炎或非酒精性脂肪肝，用80毫克普伐他汀或安慰剂治疗长达9个月。主要安全终点是基线时ALT正常(≤ULN)或基线时ALT升高(> ULN)至少有一个ALT≥2倍ULN的受试者比例。到第36周，160名接受普伐他汀治疗的受试者中有12名(7.5%)达到了预先规定的安全ALT终点，而160名接受安慰剂治疗的受试者中有20名(12.5%)达到了安全ALT终点。关于肝脏安全性的结论是有限的，因为该研究的规模不够大，无法在ALT升高率上建立组间相似性(95%置信度)。

建议在治疗开始前和临床指征时进行肝功能检查。

活动性肝病或不明原因的持续转氨酶升高是使用普伐他汀的禁忌症禁忌症]．对于最近(<6个月)有肝脏病史、有可能提示肝脏疾病迹象(如不明原因)的患者，应谨慎使用普伐他汀转氨酶高血糖、黄疸)，或者酗酒。

很少有服用他汀类药物(包括普伐他汀)患者致死性和非致死性肝衰竭的上市后报告。如果肝损伤严重，有临床症状和/或高胆红素血或在使用PRAVACHOL治疗期间出现黄疸，应立即中断治疗。如果是候补病因没有找到，不要重启PRAVACHOL。

内分泌功能

他汀类药物干扰胆固醇合成，降低循环胆固醇水平，因此，理论上可能会钝化肾上腺或性腺类固醇激素的生产。普伐他汀在男性和女性中的临床试验结果绝经后关于药物对基础类固醇激素水平的可能影响，女性的看法不一致。在对21名男性的研究中，平均睾酮应对人绒毛膜促性腺激素40 mg普伐他汀治疗16周后显著降低(p<0.004)。然而，人绒毛膜穿刺后血浆睾酮升高≥50%的患者百分比促性腺激素这些患者在治疗后刺激没有明显改变。他汀类药物对精子发生生育能力还没有在足够数量的患者中进行过研究。普伐他汀的作用，如果有的话垂体性腺的轴在绝经前女性中是未知的。用普伐他汀治疗的患者如有内分泌功能障碍的临床证据，应进行适当的评估。如果他汀类药物或其他用于降低胆固醇水平的药物同时用于接受其他可能降低类固醇激素水平或活性的药物(如酮康唑、螺内酯、西咪替丁)的患者，也应谨慎。

214年一项安慰剂对照研究与HeFH儿科患者,其中106人接受普伐他汀(20毫克8日至13日岁儿童在14 - 18岁的青少年40毫克)2年,没有可检测的差异出现在任何内分泌参数(ACTH、皮质醇， DHEAS, FSH, LH, TSH，雌二醇[女孩]或睾酮[男孩])相对于安慰剂。与安慰剂相比，在身高和体重变化、睾丸体积变化或坦纳评分方面没有明显的差异。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

在一项为期2年的研究中，以10、30或100 mg/kg体重剂量的普伐他汀喂养大鼠，最高剂量的雄性肝细胞癌发病率增加(p<0.01)。根据体表面积(mg/m)，在大鼠中观察到的这些效应大约是人类剂量(80mg)的12倍²)，基于AUC，大约是高清的4倍。

在一项为期2年的研究中，以250和500 mg/kg/天剂量的普伐他汀喂养小鼠，250和500 mg/kg/天剂量的雄性和雌性肝细胞癌的发病率增加(p<0.0001)。在这些剂量下，女性肺腺瘤增加(p=0.013)。根据AUC，在小鼠中观察到的这些效应约为80mg HD的15倍(250 mg/kg/天)和23倍(500 mg/kg/天)。在另一项为期2年的小鼠研究中，剂量高达100mg /kg/天(根据AUC，产生的药物暴露量约为80mg HD的2倍)，没有药物诱导的肿瘤。

没有观察到致突变性的证据在体外，有或没有大鼠肝脏代谢激活，在以下研究:微生物诱变剂测试中,使用突变体菌株的鼠伤寒沙门氏菌或大肠杆菌;L5178Y TK +/−小鼠的正向突变试验淋巴瘤细胞;仓鼠细胞染色体畸变试验一个基因转换试验使用酿酒酵母。此外，没有证据表明这两种基因都具有诱变性占主导地位的致命的在老鼠身上做的试验或者在老鼠身上做的微核试验。

在一项成年大鼠的生育研究中，每日剂量高达500 mg/kg的普伐他汀对生育能力或一般生殖性能没有任何不利影响。

特定人群使用

怀孕

风险概述

由于可能对胎儿造成伤害，PRAVACHOL禁止在孕妇中使用。由于孕妇的安全性尚未确定，妊娠期间用PRAVACHOL治疗也没有明显的益处，一旦发现妊娠，应立即停用PRAVACHOL禁忌症]．有限的关于孕妇使用PRAVACHOL的已发表数据不足以确定主要的药物相关风险先天性畸形或流产。在动物生殖研究中，兔或大鼠分别暴露于人类最大推荐剂量(MRHD) 80毫克/天的10倍至120倍，未见胎儿畸形的证据。当怀孕大鼠在器官发生期间被给予10至12倍的MRHD时，会发生胎儿骨骼异常，后代死亡率和发育迟缓分娩(见数据]．提醒孕妇注意对胎儿的潜在风险。

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

数据

人类的数据

有限的关于普伐他汀的已发表数据没有显示普伐他汀会增加主要先天性畸形或流产的风险。

罕见的报告先天性异常已收到以下子宫内的接触其他他汀类药物。在回顾中²在大约100例暴露于辛伐他汀或洛伐他汀的孕妇中，先天性异常、自然流产和胎儿死亡/死产的发生率没有超过一般人群的预期。病例数量足以排除先天性异常在背景发生率上≥3 ~ 4倍的增加。在89%的前瞻性随访妊娠中，药物治疗在妊娠前开始，并在妊娠早期确定怀孕后的某个时间点停止。

动物的数据

Embryofetal和新生儿在器官发生期间或器官发生持续到断奶期间给予普伐他汀的大鼠观察到死亡率。妊娠第7天至第17天(器官发生)给予4、20、100、500和1000 mg/kg/天灌胃剂量的妊娠大鼠，子代死亡率增加颈肋根据体表面积(mg/m)，在≥100 mg/kg/天的全身暴露时观察到骨骼异常，是80 mg/天MRHD暴露量的10倍²）.

在其他研究中，答案是否定的产生畸形的在器官发生期间，兔(妊娠6 ~ 18天)口服普伐他汀50 mg/kg/天，大鼠(妊娠7 ~ 17天)口服普伐他汀1000 mg/kg/天，观察到普伐他汀的作用。暴露量是人体暴露量的10倍(家兔)或120倍(大鼠)，根据体表面积(mg/m)，剂量为80 mg/d²）.

从妊娠第17天至哺乳期第21天(断奶)，给药剂量分别为10、100和1000 mg/kg/天的怀孕大鼠，根据体表面积(mg/m)，系统暴露剂量≥100 mg/kg/天，观察到后代死亡率增加和发育迟缓，相当于人类暴露剂量80 mg/天MRHD的12倍²）.

在怀孕大鼠中，妊娠第18天口服单剂量20mg /天普伐他汀后，普伐他汀穿过胎盘，在胎儿组织中发现其含量为母体血浆水平的30%，这相当于根据体表面积(mg/m)每日80mg MRHD的2倍²）.在哺乳期大鼠中，母乳中的普伐他汀含量比母体血浆中的高出7倍，这相当于暴露于MRHD(基于体表面积(mg/m)) 80毫克/天的2倍²）.

泌乳

风险概述

在母乳喂养期间禁用普伐他汀[见]禁忌症]．根据已发表的一项哺乳研究，普伐他汀存在于人乳中。目前还没有关于该药对母乳喂养婴儿的影响或该药对产奶量的影响的可用信息。由于母乳喂养的婴儿可能出现严重不良反应，建议患者在使用PRAVACHOL治疗期间不建议母乳喂养。

生殖潜能的女性和男性

避孕

女性

孕妇服用PRAVACHOL可能会对胎儿造成伤害怀孕]．建议有生殖潜力的女性在使用PRAVACHOL治疗期间使用有效的避孕措施。

儿童使用

一项为期2年的安慰剂对照研究评估了PRAVACHOL在8 - 18岁儿童和青少年中的安全性和有效性。用普伐他汀治疗的患者的不良经历概况与用安慰剂治疗的患者大致相似流感两个治疗组都有头痛的症状。(见不良反应］在这一人群中没有研究超过40毫克的剂量。在普伐他汀治疗期间，应向有生育潜力的儿童和青春期女性咨询适当的避孕方法[见]禁忌症和怀孕]．有关剂量信息[参见剂量和给药方法]．

8岁以下儿童的双盲、安慰剂对照普伐他汀研究尚未进行。

老年使用

两项普伐他汀二级预防试验(CARE和脂质)共纳入6593名接受40 mg普伐他汀治疗长达6年的受试者。在这两项研究中，36.1%的普伐他汀受试者年龄在65岁及以上，0.8%的普伐他汀受试者年龄在75岁及以上。普伐他汀对老年受试者降低血压的有益作用心血管事件和改变脂质谱的情况与年轻受试者相似。老年人的不良事件概况与总体人群相似。其他报道的临床经验尚未确定老年和年轻患者对普伐他汀的反应差异。

老年受试者的平均普伐他汀auc略高于健康青年受试者(25%-50%)，但平均最大血药浓度(Cmax)、达到最大血药浓度的时间(Tmax)和半衰期(t_½)值在两个年龄组中是相似的，在老年人中不会出现普伐他汀的大量积累[见临床药理学]．

由于高龄(≥65岁)是肌病的易感因素，老年人应谨慎使用PRAVACHOL[见]警告和注意事项和临床药理学]．

纯合子家族性高胆固醇血症

普伐他汀在罕见的纯合子的家族性高胆固醇血症。在这组患者中，有报道称他汀类药物效果较差，因为患者缺乏功能性低密度脂蛋白受体。

参考文献

2.Manson JM, Freyssinges C, Ducrocq MB, Stephenson WP。妊娠期洛伐他汀和辛伐他汀暴露的上市后监测。天线转换开关Toxicol。1996; 10(6): 439 - 446。

过量

迄今为止，有关普伐他汀过量的经验有限。如果发生过量，应在实验室监测下对症治疗，并应根据需要采取支持措施。

禁忌症

超敏反应

对这种药物的任何成分过敏。

肝

活动性肝病或不明原因的血清转氨酶持续升高[见]警告和注意事项]．

怀孕

动脉粥样硬化是一个慢性过程，妊娠期间停用降脂药物对原发性长期治疗的结果影响不大高胆固醇血症。胆固醇和其他胆固醇生物合成产物是至关重要的胎儿发育的成分(包括合成类固醇和细胞膜)。由于他汀类药物会降低胆固醇合成，并可能降低胆固醇衍生的其他生物活性物质的合成，因此在怀孕期间和哺乳期母亲禁用。只有当育龄妇女极不可能怀孕并已被告知其潜在危险时，才应给予普伐他汀。如果患者在服用这类药物期间怀孕，应立即停止治疗，并告知患者对胎儿的潜在危害特定人群使用]．

泌乳

普伐他汀存在于人乳中。由于他汀类药物对哺乳婴儿有潜在的严重不良反应，需要PRAVACHOL治疗的妇女不应该母乳喂养婴儿特定人群使用]．

临床药理学

作用机制

普伐他汀是3-羟基-3-甲基戊二酰-的可逆抑制剂辅酶A (HMG-CoA)还原酶，催化HMG-CoA转化为甲羟戊酸的酶，是胆固醇生物合成途径的早期和限速步骤。此外，普伐他汀降低VLDL和TG并升高高密度脂蛋白- c。

药物动力学

一般

吸收

PRAVACHOL以活性形式口服给药。在男性研究中，口服普伐他汀后1 ~ 1.5小时血浆浓度达到峰值。根据总放射性标记药物的尿回收率，普伐他汀的平均口服吸收率为34%，绝对生物利用度为17%。而食物的存在胃肠道降低全身生物利用度，药物的降脂效果是相似的，无论是与餐前或餐前1小时服用。

普伐他汀血浆浓度，包括浓度-时间曲线下面积(AUC)、Cmax和稳态最小值(Cmin)，与给药剂量成正比。睡前给药后普伐他汀的全身生物利用度比睡前给药后降低60%我剂量。尽管全身生物利用度下降，每天晚上给药一次普伐他汀的疗效，虽然没有统计学意义，但比早上给药稍微有效。

基于受试者间变异性的变异系数(CV)为AUC的50%至60%。普伐他汀20mg后的Cmax和AUC几何平均值分别为26.5 ng/mL和59.8 ng*hr/mL。

稳态auc、Cmax和Cmin血浆浓度显示，每天服用一次或两次普伐他汀片后，没有普伐他汀积累的证据。

分布

大约50%的循环药物与血浆蛋白结合。

新陈代谢

普伐他汀的主要生物转化途径有:(a)异构化为6-epi普伐他汀和普伐他汀的3α-羟基异构体(SQ 31,906)和(b)酶环羟基化为SQ 31,945。3α-羟基异构体代谢物(SQ 31906)抑制HMG-CoA还原酶活性为母体化合物的1/10 ~ 1/40。普伐他汀在肝脏中进行广泛的第一次提取(提取比0.66)。

排泄

口服放射性标记剂量的大约20%通过尿液排出，70%通过粪便排出。正常志愿者静脉注射放射性标记普伐他汀后，大约47%的全身清除率通过肾脏排泄，53%通过非肾脏途径(即:胆排泄和生物转化)。

单次口服¹⁴c -普伐他汀，放射性消去t_½普伐他汀在人体内是1.8小时。

特定的人群

肾功能损害

对24例不同程度肾功能损害(由肌酐清除率确定)的患者口服单剂量20mg普伐他汀。对普伐他汀及其3α-羟基异构体代谢物(SQ 31906)的药代动力学未见影响。与肾功能正常的健康受试者相比，严重肾功能损害患者的平均AUC和Cmax值分别高出69%和37%，t缩短0.61小时_½无活性酶环羟基化代谢物(SQ 31945)。

肝损伤

在一项比较研究中动力学在活检证实肝硬化的患者(N=7)和正常受试者(N=7)中，普伐他汀的平均AUC在肝硬化患者中相差18倍，在健康受试者中相差5倍。同样，普伐他汀的峰值值在肝硬化患者中变化47倍，而在健康受试者中变化6倍。(见警告和注意事项］

老年

在单次口服普伐他汀20mg的研究中，与年轻男性(19-31岁)相比，老年男性(65-75岁)普伐他汀的平均AUC约高27%，平均累积尿排泄(CUE)约低19%。在一项对女性进行的类似研究中，与年轻女性(18-38岁)相比，老年女性(65-78岁)普伐他汀的平均AUC约高46%，平均CUE约低18%。在两项研究中，Cmax, Tmax和t_½老年人和年轻人的价值观相似。(见特定人群使用］

儿科

口服普伐他汀2周后，儿童(8-11岁，N=14)和青少年(12-16岁，N=10)的AUC几何平均值分别为80.7 (CV 44%)和44.8 (CV 89%) ng*hr/mL。儿童和青少年相应的Cmax值分别为42.4 (CV 54%)和18.6 ng/mL (CV 100%)。由于样本数量少，变异性大，因此无法根据这些发现得出结论。(见特定人群使用］

药物之间相互作用

表3:共给药对普伐他汀药代动力学的影响

共同给药和给药方案	普伐他汀
	剂量(毫克)	AUC变化	Cmax的变化
环孢素5mg /kg单剂	40mg单剂	↑282%	↑327%
克拉霉素500mg BID, 9天	40毫克OD，连续8天	↑110%	↑128%
Boceprevir 800 mg TID, 6天	40mg单剂	↑63%	↑49%
达那韦600mg BID/利托那韦100mg BID, 7天	40mg单剂	↑81%	↑63%
Colestipol 10g单剂	20 mg单剂	↓47%	↓53%
消胆胺4克单剂	20 mg单剂
同时接种		↓40%	↓39%
服用降胆胺前1小时给药		↑12%	↑30%
给药后4小时		↓12%	↓6.8%
胆胺24 g，每天服用4周	BID 20毫克，连续8周	↓51%	↑4.9%
	5毫克BID，连续8周	↓38%	↑23%
	10毫克BID，持续8周	↓18%	↓33%
氟康唑
200毫克静脉注射6天	20mg PO+ 10mg IV	↓34%	↓33%
200毫克，连续6天	20mg PO+ 10mg IV	↓16%	↓16%
Kaletra 400 mg/100 mg BID, 14天	20mg OD，连续4天	↑33%	↑26%
维拉帕米IR 120毫克，1天，维拉帕米ER 480毫克，3天	40mg单剂	↑31%	↑42%
西咪替丁300 mg, QID, 3天	20 mg单剂	↑30%	↑9.8%
抗酸剂15ml，每日一次，连续3天	20 mg单剂	↓28%	↓24%
地高辛0.2 mg OD给药9天	20毫克，连续9天	↑23%	↑26%
普罗布考500毫克单剂	20 mg单剂	↑14%	↑24%
华法林5毫克OD, 6天	BID 20毫克，连用6天	↓13%	↑6.7%
伊曲康唑200mg OD, 30天	40毫克，服用30天	^ 11%(与第1天相比)	↑17%(与第1天相比)
吉非罗齐600毫克单剂	20 mg单剂	↓7.0%	↓20%
阿司匹林324毫克单剂	20 mg单剂	↑4.7%	↑8.9%
烟酸1克单剂	20 mg单剂	↓3.6%	↓8.2%
地尔硫卓	20 mg单剂	↑2.7%	↑30%
葡萄柚汁	40mg单剂	↓1.8%	↑3.7%
BID =每日两次;OD =每日一次;QID =每天四次

表4:普伐他汀对共给药药物药代动力学的影响

普伐他汀给药方案	名称及剂量	AUC变化	Cmax的变化
BID 20毫克，连用6天	华法林5毫克OD, 6天	↑17%	↑15%
	平均凝血酶原时间的变化	↑0.4秒
20毫克，连续9天	地高辛0.2 mg OD给药9天	↑4.6%	↑5.3%
BID 20毫克，连续4周	安替比林1.2 g单剂	↑3.0%	没有报告
BID 10毫克，连续4周		↑1.6%
5毫克BID，连续4周		↑小于1%
20mg OD，连续4天	Kaletra 400 mg/100 mg BID, 14天	没有变化	没有变化
BID =每日两次;每日一次

动物毒理学和/或药理学

中枢神经系统毒性

中枢神经系统血管病变，以血管周围为特征出血普伐他汀剂量为25mg /kg/d时，狗出现水肿和血管周围间隙单核细胞浸润。根据AUC，在狗身上观察到的这些影响大约是HD (80mg /天)的59倍。类似的中枢神经系统血管病变已被观察到与其他几种药物在这类。

一种化学性质类似的药物视神经从60mg /kg/天开始，以剂量依赖的方式在临床正常犬中产生变性(视网膜原状纤维的沃勒氏变性)，该剂量产生的平均血浆药物水平比服用最高推荐剂量(通过总酶抑制活性测量)的人类平均药物水平高出约30倍。同样的药物也会产生前庭耳蜗沃勒氏样变性和视网膜神经节在180 mg/kg/天的剂量下，狗的细胞染色质溶解14周，该剂量导致的平均血浆药物水平与60 mg/kg/天的剂量相似。

当给幼鼠(出生后[PND] 4至80天)施用5-45 mg/kg/天时，未观察到5 mg/kg/天的药物相关变化。在15和45 mg/kg/天的剂量下，在给药和52天的恢复期观察到体重增加的变化，以及皮肤的轻微变薄语料库胼胝体在恢复期末期。这一发现在给药期结束时对大鼠进行检查时并不明显，也与大脑中的任何炎症或退行性变化无关。胼胝体的生物学相关性的发现是不确定的，由于缺乏任何其他微观大脑或周围神经组织的变化，因为它发生在恢复期的末期。

神经行为改变(增强)声在恢复期后期，45 mg/kg/天的剂量可观察到惊吓反应和水迷宫学习错误的增加，并伴有普遍毒性的证据。15 mg/kg/天的血清普伐他汀水平约为儿童最大剂量40 mg的1倍(AUC)。从PND 35开始，连续3个月服用普伐他汀(≥250mg /kg/天)的大鼠未观察到胼胝体变薄，这表明年轻大鼠的敏感性增加。大鼠体内的PND 35大约相当于8至12岁的人类儿童。给予40 mg剂量90倍(AUC)的幼年雄性大鼠生育能力下降(20%)精子与对照组相比的异常。

临床研究

预防冠心病

在普伐他汀一级预防研究中，^3.PRAVACHOL对致死性和非致死性的影响冠心病对6595名年龄在45 - 64岁之间、既往无心肌梗死、LDL-C水平在156 - 254 mg/dL (4-6.7 mmol/L)的男性进行了评估。在这项随机、双盲、安慰剂对照的研究中，患者接受标准治疗，包括饮食建议，每天服用PRAVACHOL 40毫克(N=3302)或安慰剂(N=3293)，随访时间中位数为4.8年。中位数(25^th, 75年^th普伐他汀治疗6个月后，Total-C、LDL-C、TG和HDL-C的变化百分比分别为- 20.3(- 26.9，- 11.7)、- 27.7(- 36.0，- 16.9)、- 9.1(- 27.6,12.5)和6.7(- 2.1,15.6)。

PRAVACHOL使首次冠状动脉事件(冠心病死亡或非致死性心肌梗死)发生率显著降低31%(安慰剂组248例[冠心病死亡=44例，非致死性心肌梗死=204例]，而PRAVACHOL组174例[冠心病死亡=31例，非致死性心肌梗死=143例]，p=0.0001[见下图])。在整个基线范围内，PRAVACHOL的风险降低相似且显著低密度脂蛋白胆固醇的水平。在研究的年龄范围内，这种降低也是相似且显著的，55岁以下的患者风险降低40%，55岁及以上的患者风险降低27%。普伐他汀一级预防研究仅包括男性，因此尚不清楚这些数据在多大程度上可以外推到类似的女性患者群体。

冠心病死亡或非致死性心肌梗死生存分布

PRAVACHOL也显著降低了接受心肌血运重建手术的风险(冠状动脉旁路移植术［冠脉搭桥术外科手术或经皮腔内冠状动脉成形术［PTCA])减少37%(80例vs 51例，p=0.009)冠状动脉造影31% (128 vs 90, p=0.007)。心血管死亡减少了32% (73 vs 50, p=0.03)，非心血管原因死亡没有增加。

心血管事件的二级预防

脂质中⁴在这项研究中，9014例患者(7498名男性;1516名女性;老年患者3514例[年龄≥65岁];782例糖尿病患者)经历过心肌梗死(5754例)或因不稳定住院心绞痛(3260例)前3至36个月。在这项多中心、双盲、安慰剂对照研究中，患者平均参与时间为5.6年(中位5.9年)，平均参与时间为5年随机化Total-C介于114至563毫克/分升(平均219毫克/分升)，LDL-C介于46至274毫克/分升(平均150毫克/分升)，TG介于35至2710毫克/分升(平均160毫克/分升)，HDL-C介于1至103毫克/分升(平均37毫克/分升)。在基线时，82%的患者接受阿司匹林治疗，76%的患者接受阿司匹林治疗抗高血压药物治疗。PRAVACHOL治疗通过降低冠状动脉死亡显著降低了总死亡率的风险(见表5)。PRAVACHOL治疗对冠心病死亡率的风险降低与年龄无关。对于有心肌梗死史或因不稳定住院的患者，PRAVACHOL显著降低了总死亡率(通过降低冠心病死亡率)和冠心病事件(冠心病死亡率或非致死性心肌梗死)的风险心绞痛心绞痛。

表5:脂质-主要和次要终点

事件	受试者数量(%)
	普伐他汀40毫克 (N = 4512)	安慰剂 (N = 4502)	减少风险	假定值
主要终点
冠心病的死亡率	287 (6.4)	373 (8.3)	24%	0.0004
二次端点
总死亡率	498 (11.0)	633 (14.1)	23%	< 0.0001
冠心病死亡率或非致死性心肌梗死	557 (12.3)	715 (15.9)	24%	< 0.0001
心肌血运重建术(CABG或PTCA)	584 (12.9)	706 (15.7)	20%	< 0.0001
中风
所有原因	169 (3.7)	204 (4.5)	19%	0.0477
Non-hemorrhagic	154 (3.4)	196 (4.4)	23%	0.0154
心血管疾病的死亡率	331 (7.3)	433 (9.6)	25％	< 0.0001

在CARE中⁵本研究评估了4159例(3583名男性和576名女性)在过去3 - 20个月内经历过心肌梗死且血压正常(低于75)的患者中，PRAVACHOL每日40mg对冠心病死亡和非致命性心肌梗死的影响^th(一般人群的百分位数)血浆总胆固醇水平。在这项双盲、安慰剂对照研究中，患者平均参与了4.9年，平均基线Total-C为209 mg/dL。该患者的LDL-C水平为101 ~ 180 mg/dL(平均139 mg/dL)。基线时，84%的患者正在服用阿司匹林，82%的患者正在服用抗高血压药物。中位数(25^th, 75年^th普伐他汀治疗6个月后，Total-C、LDL-C、TG和HDL-C较基线变化百分比分别为- 22.0(- 28.4，- 14.9)、- 32.4(- 39.9，- 23.7)、- 11.0(- 26.5,8.6)和5.1(- 2.9,12.7)。PRAVACHOL治疗可显著降低首次冠状动脉事件复发率(冠心病死亡或非致死性心肌梗死)，接受血运重建术(PTCA, CABG)的风险，以及心血管疾病的风险中风或蒂雅(见表6)。

表6:CARE -主要和次要终点

事件	受试者数量(%)
	普伐他汀40毫克 (N = 2081)	安慰剂 (N = 2078)	减少风险	假定值
主要终点
冠心病死亡率或非致死性心肌梗死一个	212 (10.2)	274 (13.2)	24%	0.003
二次端点
心肌血运重建术(CABG或PTCA)	294 (14.1)	391 (18.8)	27%	< 0.001
中风或TIA	93 (4.5)	124 (6.0)	26%	0.029
一个PRAVACHOL治疗的风险降低在两性中是一致的。

在广场上⁶研究:采用冠状动脉粥样硬化的冠脉造影方法评价普伐他汀治疗对冠状动脉粥样硬化的影响血管造影术冠心病和中度高胆固醇血症患者(基线LDL-C范围:130-190 mg/dL)。在这项双盲、多中心、对照临床试验中，264例患者在基线和3年时进行血管造影评估。尽管普伐他汀和安慰剂在主要终点(每位患者平均冠状动脉直径变化)和2个次要终点中的1个(百分比变化)的差异流明直径狭窄)无统计学意义，对于最小管腔直径变化的次要终点，普伐他汀治疗组的疾病减缓有统计学意义(p=0.02)。

在回归中⁷研究:对885例心绞痛患者进行冠脉造影，评价普伐他汀对冠状动脉粥样硬化的影响冠状动脉疾病和高胆固醇血症(基线总胆固醇范围:160-310 mg/dL)。在这项双盲、多中心、对照临床试验中，653例患者(323例接受普伐他汀治疗)在基线和2年时进行血管造影评估。通过平均管段直径(p=0.037)和最小阻塞直径(p=0.001)的变化来评估，普伐他汀组冠状动脉粥样硬化的进展明显减缓。

PLAC I、PLAC II、PLAC II汇总事件分析⁸回归和KAPS⁹研究(合并N=1891)显示，普伐他汀治疗与致死性和非致死性心肌梗死综合事件发生率的统计学显著降低相关(安慰剂组46个事件或6.4%，而普伐他汀组21个事件或2.4%，p=0.001)。普伐他汀的主要作用是降低非致死性心肌梗死的发生率。

原发性高胆固醇血症(Fredrickson型IIa和IIb)

PRAVACHOL在降低Total-C、LDL-C和TG方面非常有效杂合的家族性原发性高胆固醇血症，推测为家族性合并，非家族性(非fh)形式，和混合血脂异常。治疗反应通常在1周内出现，最大反应通常在4周内实现。这种反应在较长时间的治疗中保持不变。此外，PRAVACHOL可有效降低合并或未合并心肌梗死的高胆固醇血症患者发生急性冠状动脉事件的风险。

每日一次剂量与每日两次相同总剂量同样有效。在原发性高胆固醇血症患者的多中心、双盲、安慰剂对照研究中，普伐他汀每日剂量在10 - 40mg之间，持续且显著地降低了Total-C、LDL-C、TG、Total-C/HDL-C和LDL-C/HDL-C比率(见表7)。

在2项针对原发性高胆固醇血症患者的多中心、双盲、安慰剂对照研究的汇总分析中，每日剂量为80mg (N=277)的普伐他汀治疗可显著降低Total-C、LDL-C和TG。25^th和75年^th普伐他汀80mg组LDL-C与基线相比的百分位数变化分别为- 43%和- 30%。单个研究的疗效结果与汇总数据一致(见表7)。

用PRAVACHOL治疗可适度降低VLDL-C，所有剂量的PRAVACHOL均可使HDL-C增加(见表7)。

表7:原发性高胆固醇血症研究:PRAVACHOL每日一次的剂量反应

剂量	Total-C	低密度	高密度脂蛋白胆固醇	TG
8周后与基线相比的平均百分比变化一个
安慰剂组(N = 36)	−3%	−4%	+ 1%	−4%
10 mg (N=18)	−16%	−22%	+ 7%	−15%
20mg (N=19)	−24%	−32%	+ 2%	−11%
40 mg (N=18)	−25%	−34%	+ 12%	−24%
6周后与基线相比的平均百分比变化b
安慰剂组(N = 162)	0%	−1%	−1%	+ 1%
80毫克(N=277)	−27%	−37%	+ 3%	−19%
一个一项多中心、双盲、安慰剂对照研究。 b2个多中心、双盲、安慰剂对照研究的汇总分析。

在另一项临床试验中，接受普伐他汀联合胆甾胺治疗的患者(70%的患者每天服用20或24克胆甾胺)LDL-C降低等于或大于50%。此外，普伐他汀可减弱胆甾胺引起的TG水平升高(其临床意义尚不确定)。

高甘油三酯血症(Fredrickson IV型)

在CARE研究的429例患者中评估了IV型高脂血症患者(基线TG >200 mg/dL和LDL-C <160 mg/dL)对普伐他汀的反应。对于普伐他汀治疗的受试者，基线TG水平的中位数(最小，最大)为246.0 (200.5,349.5)mg/dL(见表8)。

表8:患者弗雷德里克森IV型高脂血症中位数(25^th, 75年^th从基线变化的百分比

	普伐他汀40mg (N=429)	安慰剂组(N = 430)
TG	−21.1(−34.8,1.3)	−6.3(−23.1,18.3)
Total-C	−22.1(−27.1，−14.8)	0.2(−6.9,6.8)
低密度	−31.7(−39.6，−21.5)	0.7(−9.0,10.0)
高密度脂蛋白胆固醇	7.4(−1.2,17.7)	2.8(−5.7,11.7)
Non-HDL-C	−27.2(−34.0，−18.5)	−0.8(−8.2,7.0)

脂蛋白异常血症(Fredrickson III型)

在两项双盲交叉研究中，46例患者对普伐他汀的反应基因型E2 / E2和弗雷德里克森III型脂蛋白异常血症见表9。

表9:患者弗雷德里克森III型脂蛋白异常血症中位数(最小，最大)%与基线的变化

	基线中位数(min, max) (mg/dL)	中位数%变化(min, max)普伐他汀40 mg (N=20)
研究1
Total-C	386.5 (245.0, 672.0)	−32.7(−58.5,4.6)
TG	443.0 (275.0, 1299.0)	−23.7(−68.5,44.7)
VLDL-C一个	206.5 (110.0, 379.0)	−43.8(−73.1，−14.3)
低密度一个	117.5 (80.0, 170.0)	−40.8(−63.7,4.6)
高密度脂蛋白胆固醇	30.0 (18.0, 88.0)	6.4(−45.0,105.6)
Non-HDL-C	344.5 (215.0, 646.0)	−36.7(−66.3,5.8)
一个N = 14
	基线中位数(min, max) (mg/dL)	中位数%变化(min, max)普伐他汀40mg (N=26)
研究2
Total-C	340.3 (230.1, 448.6)	−31.4(−54.5，−13.0)
TG	343.2 (212.6, 845.9)	−11.9(−56.5,44.8)
VLDL-C	145.0 (71.5, 309.4)	−35.7(−74.7,19.1)
低密度	128.6 (63.8, 177.9)	−30.3(−52.2,13.5)
高密度脂蛋白胆固醇	38.7 (27.1, 58.0)	5.0(−17.7,66.7)
Non-HDL-C	295.8 (195.3, 421.5)	−35.5(−81.0，−13.5)

儿科临床研究

对214例(100名男孩和114名女孩)8至18岁的杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)患者进行了为期2年的双盲、安慰剂对照研究。儿童(8-13岁)随机分为安慰剂组(N=63)或每天20mg普伐他汀组(N=65)，青少年(14-18岁)随机分为安慰剂组(N=45)或每天40mg普伐他汀组(N=41)。纳入研究要求LDL-C水平>95^th年龄和性别的百分位数，父母一方有临床或分子诊断为家族性高胆固醇血症。普伐他汀组(范围:151-405 mg/dL)和安慰剂组(范围:154-375 mg/dL)的平均基线LDL-C值分别为239 mg/dL和237 mg/dL。

普伐他汀显著降低儿童和青少年血浆LDL-C、Total-C和ApoB水平(见表10)。普伐他汀在两个年龄组的治疗效果相似。

表10:普伐他汀对杂合子家族性高胆固醇血症儿童患者的降脂作用:24个月时基线的最小二乘平均百分比变化(最后一次观察:意向治疗)^一个

	普伐他汀 20毫克 (8-13岁) N = 65	普伐他汀 40毫克 (14-18岁) N = 41	结合普伐他汀 (8-18岁) N = 106	结合安慰剂 (8-18岁) N = 108	联合普伐他汀与安慰剂差异的95%置信区间
低密度	−26.04b	−21.07b	−21.07b	−1.52	(−26.74−18.86)
TC	−20.75b	−13.08b	−17.72b	−0.65	(−20.40−13.83)
高密度脂蛋白胆固醇	1.04	13.71	5.97	3.13	(−1.71,7.43)
TG	−9.58	−0.30	−5.88	−3.27	(−13.95,10.01)
飞机观测(N)	−23.16b(61)	−18.08b(39)	−21.11b（100)	−0.97 (106)	(−24.29−16.18)
一个以上最小二乘平均值是根据对数变换后的脂质值计算得出的。 b与安慰剂相比，p≤0.0001显著。

普伐他汀组的平均LDL-C达到186 mg/dL(范围:67-363 mg/dL)，而安慰剂组为236 mg/dL(范围:105-438 mg/dL)。

普伐他汀每日剂量超过40毫克的安全性和有效性尚未在儿童中进行研究。普伐他汀治疗的远期疗效童年降低成年期发病率和死亡率的目标尚未确立。

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患者信息

肌肉疼痛

应建议患者及时报告原因不明的肌肉疼痛、压痛或无力，特别是如果伴有不适或发烧，或如果停用PRAVACHOL后这些肌肉体征或症状持续存在[见]警告和注意事项]．

肝酶

建议在开始使用PRAVACHOL之前进行肝酶试验，然后在临床适应症时进行肝酶试验。应建议所有接受PRAVACHOL治疗的患者及时报告任何可能表明肝损伤的症状，包括疲劳、厌食症，右上腹部不适，尿色深，或黄疸[见警告和注意事项]．

Embryofetal毒性

告知女性生殖潜力对胎儿的风险，在治疗期间使用有效的避孕措施，并告知其医疗保健提供者已知或怀疑怀孕的情况[见]禁忌症，特定人群使用]．

泌乳

建议妇女在使用PRAVACHOL治疗期间不要母乳喂养[见禁忌症，特定人群使用]．