Prandin

描述

PRANDIN(瑞格列奈)是口服药物血糖格列尼特类降药。瑞格列奈，S(+)2-乙氧基-4(2((3-甲基-1-(2-(1哌啶基)苯基)-丁基)氨基)-2-氧乙基)苯甲酸，化学上与口服无关磺酰脲类胰岛素促分泌素。

瑞格列奈结构式

瑞格列奈为白色至灰白色粉末，分子式为C₂₇H₃₆N₂O₄分子量是452.6。普兰丁片含有0.5毫克、1毫克或2毫克的瑞格列奈。此外，每片含有以下非活性成分:磷酸氢钙(无水)、微晶纤维素、玉米淀粉、polacrilin钾、聚维酮、甘油(85%)、硬脂酸镁、meglumine和poloxamer。1毫克和2毫克片剂含有氧化铁(分别为黄色和红色)作为着色剂。

迹象

PRANDIN被认为是饮食和运动的辅助，可以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

使用限制

PRANDIN不应用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治疗。

剂量和给药方法

推荐剂量和给药方法

推荐的起始剂量_{1 c}小于8%即每餐前口服0.5毫克。对于HbA卡_{1 c}是8%或更多，起始剂量是每餐前口服1或2毫克。

建议的剂量范围是饭前0.5毫克至4毫克，每日最大剂量为16毫克。患者的剂量应加倍至每餐4mg，直到达到满意的血糖控制。每次剂量调整后，至少需要一周的时间来评估反应。

指导患者在餐前30分钟内服用PRANDIN。PRANDIN可根据患者饮食模式的变化，每天给药2、3或4次。

对于不吃饭的患者，指导患者跳过预定剂量的PRANDIN，以降低低血糖的风险。对于出现低血糖的患者，应减少PRANDIN的剂量警告和注意事项］．

严重肾功能损害患者

对于严重肾功能损害(CrCl = 20 ~ 40ml /min)的患者，在每餐前口服PRANDIN 0.5 mg。如需控制血糖，可逐渐调整剂量。

药物相互作用的剂量调整

建议同时服用强效CYP3A4或CYP2C8抑制剂或强效CYP3A4或CYP2C8诱导剂的患者调整剂量[见]药物的相互作用，临床药理学］．

与吉非罗齐同时使用是禁忌的禁忌症］．

避免与氯吡格雷同时使用普兰丁。如果不能避免同时使用，则在每餐前开始使用PRANDIN 0.5 mg，并且不超过每日总剂量4mg[见]药物的相互作用，临床药理学］．

接受环孢素治疗的患者，PRANDIN的每日总剂量不要超过6mg药物的相互作用，临床药理学］．

如何提供

剂型及剂量

• 1毫克片剂(黄色、圆形、双凸片，一面刻有“745”，另一面刻有“C”)
• 2毫克片剂(粉红色、圆形、双凸片，一面刻有“747”，另一面刻有“C”)

PRANDIN(瑞格列奈)片，1mg，为黄色、圆形、双凸片剂，一面刻有“745”，另一面刻有“C”。可提供的资料如下:

100瓶装国防委员会60846-882-01

PRANDIN(瑞格列奈)片，2mg，为粉红色、圆形、双凸片剂，一面刻有“747”字样，另一面刻有“C”字样。可提供的资料如下:

100瓶装国防委员会60846-884-01

储存在20°至25°C(68°至77°F)[见USP控制的室温]。防止受潮。保持瓶子紧闭。

分发在密封的容器与安全关闭。

分销:Amneal Specialty, Amneal Pharmaceuticals LLC的一个部门Bridgewater, nj08807。修订日期:2019年3月

副作用

下列严重不良反应在标签的其他地方也有说明:

低血糖(见警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在不同的设计下进行的，一项临床试验中报告的不良反应率可能不容易与另一项临床试验中报告的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中实际观察到的不良反应率。

在临床试验期间，已有2931人服用了PRANDIN。这些2型糖尿病患者中大约有1500人至少治疗了3个月，1000人至少治疗了6个月，800人至少治疗了1年。这些患者中的大多数(1228人)在5个1年主动对照试验中接受了PRANDIN。在一年多的时间里，13%的PRANDIN患者因不良反应而停药。导致停药的最常见不良反应是高血糖、低血糖及相关症状。

表1列出了PRANDIN患者在试验持续12至24周期间与安慰剂相比的常见不良反应。

表1:在12 - 24周安慰剂对照试验中，PRANDIN治疗患者不良反应(%)发生率≥2% *

	PRANDIN	安慰剂
	N = 352	N = 108
上呼吸道感染	16	8
头疼	11	10
鼻窦炎	6	2
关节痛	6	3.
恶心想吐	5	5
腹泻	5	2
背部疼痛	5	4
鼻炎	3.	3.
便秘	3.	2
呕吐	3.	3.
感觉异常	3.	3.
胸部疼痛	3.	1
支气管炎	2	1
消化不良	2	2
尿 呼吸道感染	2	1
牙 障碍	2	0
过敏	2	0
*见试验说明临床试验

低血糖症

在PRANDIN的临床试验中，低血糖是最常见的不良反应。31%的PRANDIN治疗组和7%的安慰剂治疗组出现轻度或中度低血糖警告和注意事项］．

在为期1年的对照试验中，1228例PRANDIN患者中有16%，417例格列本脲患者中有20%，81例格列吡嗪患者中有19%报告低血糖。在prandin治疗的症状性低血糖患者中，没有人发生昏迷或需要住院治疗。

在一项为期24周的安慰剂对照试验中，naïve接受口服降糖药治疗的患者和HbA患者_{1 c}基线值低于8%的患者出现低血糖的频率更高。

体重增加

先前接受口服降糖药治疗的患者改用PRANDIN后，体重没有平均增加。接受PRANDIN治疗而未接受磺脲类药物治疗的患者平均体重增加3.3%。

心血管事件

在对照比较临床试验中，PRANDIN的总严重心血管不良事件(包括缺血)发生率(51/1228或4%)高于磺脲类药物(13/498或3%)。

表2:比较PRANDIN和磺脲类药物的试验中严重心血管事件的总结(占总事件患者的百分比)

	PRANDIN	苏*
总暴露	1228	498
严重的CV事件	4%	3%
心脏缺血事件	2%	2%
心血管事件导致的死亡	0.5%	0.4%
*:格列本脲和格列吡嗪

7项对照临床试验包括PRANDIN与nph -胰岛素联合治疗(n=431)、胰岛素制剂单独治疗(n=388)或其他联合治疗(磺脲嘧啶加nph -胰岛素或PRANDIN加二甲双胍)(n=120)。在两项研究中，用PRANDIN加nph -胰岛素治疗的患者出现了6例严重的心肌缺血不良事件，而在另一项研究中单独使用胰岛素制剂的患者出现了1例严重不良事件警告和注意事项］．

噻唑烷二酮类药物联合治疗

低血糖症

在PRANDIN-罗格列酮或PRANDIN-吡格列酮联合治疗的24周临床试验中(共250例联合治疗患者)，7%的联合治疗患者发生低血糖(血糖< 50 mg/dL)，而PRANDIN单药治疗为7%，噻唑烷二酮单药治疗为2%。

外周水肿和心力衰竭

250例PRANDIN-噻唑烷二酮联合治疗患者中有12例(4.8%)报告外周水肿，124例噻唑烷二酮单药治疗患者中有3例(2.4%)报告外周水肿，这些试验中没有报告PRANDIN单药治疗的病例。250例患者中有2例(0.8%)使用prandin -噻唑烷二酮治疗水肿并发充血性心力衰竭。两例患者均有冠状动脉病史，经利尿剂治疗后恢复。在单药治疗组中没有类似的病例报道。

体重增加

与PRANDIN和吡格列酮联合治疗相关的平均体重增加分别为5.5 kg, 0.3 kg和2.0 kg。与PRANDIN和罗格列酮联合治疗相关的平均体重增加分别为4.5 kg, 1.3 kg和3.3 kg。

不常见不良事件(<1%)

在临床试验中观察到的不太常见的不良临床或实验室事件包括肝酶升高、血小板减少、白细胞减少和类过敏反应。

上市后经验

在批准后使用PRANDIN期间发现了以下额外的不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其频率或与药物暴露的因果关系。

• 脱发
• 溶血性贫血
• 胰腺炎
• 史蒂文斯—约翰逊综合征
• 严重的肝功能障碍，包括黄疸和肝炎

药物的相互作用

临床重要药物与PRANDIN的相互作用

表3列出了当与PRANDIN同时使用时具有临床重要药物相互作用的药物清单以及预防或管理这些药物的说明。

表3:临床重要药物与PRANDIN的相互作用

二甲苯氧庚酸
对临床的影响:	吉非罗齐显著增加了8.1倍的瑞格列奈暴露[见]临床药理学］
干预:	服用吉非罗齐的患者不能使用PRANDIN禁忌症］．
氯吡格雷
对临床的影响:	氯吡格雷使瑞格列奈暴露量增加3.9至5.1倍[见]临床药理学］
干预:	避免与氯吡格雷同时使用普兰丁。如果不能避免同时使用，则在每餐前开始使用PRANDIN 0.5 mg，并且不超过每日总剂量4mg[见]剂量和给药方法］．同时使用时可能需要增加葡萄糖监测频率。
环孢霉素
对临床的影响:	环孢素使低剂量瑞格列奈暴露增加2.5倍[见]临床药理学］
干预:	PRANDIN每日最大剂量应限制在6mg，当PRANDIN与环孢素合用时，可能需要增加葡萄糖监测频率。
CYP2C8和CYP3A4抑制剂
干预:	同时给药时，可能需要减少PRANDIN的剂量并增加葡萄糖监测的频率。
例子:	已知抑制CYP3A4的药物包括抗真菌剂(酮康唑、伊曲康唑)和抗菌剂(克拉霉素、红霉素)。已知抑制CYP2C8的药物包括甲氧苄啶、吉非罗齐、孟鲁司特、去铁铁和氯吡格雷。
CYP2C8和CYP3A4诱导剂
干预:	联合给药时，可能需要增加PRANDIN剂量和增加葡萄糖监测频率。
例子:	诱导CYP3A4和/或2C8酶系统的药物包括利福平、巴比妥酸盐和氨氮平
可能增加低血糖风险的药物
干预:	同时给药时，可能需要减少PRANDIN的剂量并增加葡萄糖监测的频率。
例子:	降糖药、ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、二吡酰胺、贝特类、氟西汀、单胺氧化酶抑制剂、非甾体抗炎药(NSAIDs)、己酮茶碱、普拉米肽、丙氧苯、水杨酸盐、生长抑素类似物(如奥曲肽)和磺胺类抗生素
可能降低PRANDIN降血糖作用的药物
干预:	联合给药时，可能需要增加PRANDIN剂量和增加葡萄糖监测频率。
例子:	非典型抗精神病药物(如奥氮平和氯氮平)、钙通道拮抗剂、皮质类固醇、达那唑、利尿剂、雌激素、胰高血糖素、异烟肼、烟酸、口服避孕药、吩噻嗪、孕激素(如口服避孕药)、蛋白酶抑制剂、生长激素、拟交感神经药物(如沙丁胺醇、肾上腺素、特布他林)和甲状腺激素。
可能减轻低血糖症状和体征的药物
干预:	当PRANDIN与这些药物联合使用时，可能需要增加葡萄糖监测频率。
例子:	受体阻滞剂，可乐定，胍乙啶，利血平

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

低血糖症

所有的格列尼德，包括普兰丁，都可能导致低血糖症(见不良反应］．严重的低血糖会引起癫痫发作，可能危及生命，甚至导致死亡。低血糖可损害集中能力和反应时间;这可能会使个人和其他人在这些能力很重要的情况下(例如，驾驶或操作其他机器)处于危险之中。

低血糖可能突然发生，每个人的症状可能不同，同一个人的症状随时间而变化。低血糖的症状意识可能不太明显的患者长期糖尿病在糖尿病神经疾病患者中，在使用阻断神经通路的药物的患者中交感神经系统(如β受体阻滞剂)[参见药物的相互作用]，或在经历过复发性低血糖症。

可能增加低血糖风险的因素包括饮食模式的改变(如常量营养素含量)、身体活动水平的改变、联合用药的改变药物的相互作用]，并与其他抗糖尿病药物合用。有肾脏或肝脏损害的患者可能有更高的低血糖风险[见]特定人群使用］．

患者应在饭前给药PRANDIN，并被告知如果不吃饭则跳过PRANDIN的剂量。对于出现低血糖的患者，应减少PRANDIN的剂量剂量和给药方法］．必须教育患者和护理人员认识和处理低血糖。自我监测血糖起到了一定的作用至关重要的在预防和治疗低血糖中的作用。低血糖风险较高的患者和低血糖症状意识较弱的患者，建议增加血糖监测频率。

与nph -胰岛素同时使用的严重心血管不良反应

在7个对照试验中，有6个严重的心肌不良事件缺血在接受PRANDIN plus治疗的患者中一组-来自两项研究的胰岛素，以及来自另一项研究的单独使用胰岛素制剂的患者的一个事件[见]不良反应］．PRANDIN不建议与nph -胰岛素联合使用。

Macrovascular结果

目前还没有临床研究提供确凿的证据macrovascular使用PRANDIN降低风险。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

在一项为期104周的大鼠致癌性研究中，剂量高达120mg /kg/天，约为临床暴露剂量的60倍²基础，发生率良性的腺瘤甲状腺雄性大鼠肝细胞增多。在雌性大鼠中没有发现致癌性的证据。当剂量分别为30mg /kg/d和60mg /kg/d时(分别超过临床剂量1 mg/m的15倍和30倍)，雄性大鼠甲状腺和肝脏肿瘤的发生率均未见增高²基础)。在对小鼠进行的为期104周的致癌性研究中，剂量高达500 mg/kg/天，未发现小鼠致癌性的证据(这大约是临床暴露剂量为1 mg/m的125倍)²基础)。

瑞格列奈在一组试验中无基因毒性在活的有机体内和在体外研究:细菌诱变（艾姆斯测试)，在体外V79细胞前向细胞突变试验(HGPRT);在体外人淋巴细胞的染色体畸变测定，大鼠肝脏的非预定和复制DNA合成，以及在活的有机体内小鼠和大鼠微核试验。

在一项大鼠生育研究中，雄性和雌性大鼠分别以300和80 mg/kg/天的剂量服用瑞格列奈。未观察到对生育的不良影响(这是临床接触剂量的40倍以上)²基础)。

特定人群使用

怀孕

风险概述

孕妇使用PRANDIN和瑞格列奈的有限数据不足以说明药物相关的重大出生缺陷风险流产。妊娠期糖尿病控制不良会给母亲和胎儿带来风险临床考虑］．

而瑞格列定则不是产生畸形的在动物实验中(老鼠和兔子)。在妊娠末期暴露于高剂量的雌性大鼠，观察到胚胎毒性，胎儿肢体发育异常。

估计主要出生缺陷的背景风险为6%至10%的妇女有前妊娠期糖尿病带HbA卡_{1 c}>7，据报道，在患有HbA的女性中，这一比例高达20%至25%_{1 c}> 10。该人群流产的估计背景风险是未知的。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

临床考虑

与疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险

妊娠期糖尿病控制不良会增加产妇患糖尿病的风险糖尿病酮症酸中毒，子痫前症、自然流产、早产、死产和分娩并发症。控制不良的糖尿病会增加胎儿发生重大出生缺陷、死胎和妊娠的风险巨大胎儿相关的发病率。

数据

人类的数据

关于孕妇使用PRANDIN的发育风险尚无充分的数据。

动物的数据

瑞格列奈对大鼠或家兔在剂量为40倍(大鼠)和大约0.8倍(家兔)的临床暴露(每毫克/米)下无致畸性²(基础)。暴露于瑞格列奈15倍临床暴露剂量的大鼠后代²基底在妊娠第17至22天和哺乳期出现非致畸性骨骼畸形，包括短缩、增厚和弯曲肱骨在产后期间。当剂量达到临床暴露量的2.5倍(每毫克/米)时，没有观察到这种效应²(根据)在怀孕第1至22天或在怀孕第1至16天给予更高剂量。

泌乳

风险概述

目前还没有关于PRANDIN在人乳中的存在、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁产量的影响的信息。在大鼠乳中检测到瑞格列奈，尽管由于哺乳的物种特异性差异生理学在美国，动物数据可能无法可靠地预测人乳中的药物水平。母乳喂养的发展和健康益处应与母亲对PRANDIN的临床需要以及PRANDIN或潜在的母体疾病对母乳喂养的婴儿的任何潜在不利影响一并考虑。

临床考虑

虽然尚不清楚瑞格列奈是否通过母乳排出，但已知一些口服药物通过这一途径排出。由于哺乳期婴儿可能存在低血糖的潜在风险，并且由于对哺乳动物的影响，应该决定是否应该停止给哺乳期母亲使用PRANDIN，或者母亲是否应该停止哺乳。如果停用PRANDIN，如果单靠饮食不足以控制血糖，则应考虑胰岛素治疗。

数据

在大鼠繁殖研究中，在母鼠的母乳中检测到可测量水平的瑞格列奈，并观察到幼鼠的血糖水平降低。交叉培养研究表明骨骼变化[见怀孕]可以在经处理的水坝喂养的对照幼崽中诱发，尽管这种情况发生的程度低于经处理的幼崽在子宫内。

儿童使用

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

在24周或更长时间的临床研究中，415例患者年龄超过65岁，没有患者年龄超过75岁。在为期一年的积极对照试验中，这些受试者与65岁以下的受试者在疗效或不良事件方面没有差异。老年受试者低血糖发生的频率和严重程度没有增加，但不能排除一些老年人对PRANDIN治疗更敏感的可能性。

肾功能损害

在轻中度肾功能损害(CrCl = 40 ~ 80 mL/min)和重度肾功能损害(CrCl = 20 ~ 40 mL/min)患者中进行了瑞格列奈的药代动力学研究。轻度至中度肾功能不全的患者不需要调整初始剂量。然而，严重肾功能损害的患者应开始使用0.5 mg剂量的PRANDIN治疗，并仔细滴定[见]剂量和给药方法］．

研究没有在肌酐清除率低于20ml /min的患者或需要肾功能衰竭的患者中进行血液透析。

肝损伤

一项单剂量研究对12例慢性肝脏疾病。中度至重度肝功能损害患者血清浓度较高且延长。因此，肝功能受损患者应谨慎使用PRANDIN。可能需要较长的剂量调整间隔，以便充分评估反应。

过量

严重的血糖过低的昏迷反应;癫痫发作，或其他神经系统损伤可能发生并构成需要立即住院治疗的医疗紧急情况。无意识丧失或神经系统症状的低血糖症状应积极治疗，口服葡萄糖并调整药物剂量和/或饮食模式。密切监测可继续，直到医生确信病人已脱离危险。患者应密切监测至少24至48小时，因为低血糖可能在明显的临床恢复后再次发生。没有证据表明PRANDIN可以通过血液透析透析。

禁忌症

PRANDIN禁忌用于以下患者:

• 同时使用吉非罗齐[见药物的相互作用］
• 已知对瑞格列奈或任何非活性成分过敏

临床药理学

作用机制

瑞格列奈通过刺激胰腺释放胰岛素来降低血糖水平。这种作用依赖于胰岛中β (β)细胞的功能。胰岛素的释放是葡萄糖依赖的，在低葡萄糖浓度下会减少。

Repaglinide关闭三磷酸腺苷端依赖钾ß-细胞膜中的通道通过在可表征的位点结合。这种钾通道阻断使ß-细胞去极化，从而导致钙通道打开。由此导致的钙内流增加诱导胰岛素分泌。的离子通道机制具有高组织选择性和低组织选择性亲和力为了心脏和骨骼肌。

药效学

一项为期四周、双盲、安慰剂对照的剂量-反应试验在138例患者中进行2型糖尿病使用剂量范围从0.25毫克(未批准的剂量)到4毫克，每三餐服用。在全剂量范围内，PRANDIN治疗导致剂量比例葡萄糖降低。饭后血浆胰岛素水平升高，下一餐前又恢复到基线水平。大部分的空腹血糖在1 ~ 2周内显示出降低效果。

在一项双盲、安慰剂对照、为期3个月的剂量滴定研究中，每位患者的PRANDIN或安慰剂剂量从每周0.25 mg(非批准剂量)增加到0.5、1和2 mg，直至最大4 mg，直到达到空腹血糖(FPG)水平<160 mg/dL或达到最大剂量。达到目标对照或最大剂量的剂量继续到研究结束。FPG和2小时后膳食接受安慰剂治疗的患者血糖(PPG)升高，接受瑞格列奈治疗的患者血糖(PPG)下降。瑞格列奈组和安慰剂组的差异分别为-61 mg/dL (FPG)和-104 mg/dL (PPG)(表4)。

表4:普兰丁与安慰剂

治疗3个月后与基线的平均变化
	Repaglinide	安慰剂
N	66	33
空腹血糖(mg/dL)
基线	220.2	215.3
与基线相比的变化(上次访问时)	-31.0 *	30.3
餐后葡萄糖(mg/dL)
基线	261.7	245.2
与基线相比的变化(上次访问时)	-47.6 *	56.5
*:组间差异p< 0.05

在包括58名患者的三项试验中，研究了PRANDIN的剂量与饮食相关胰岛素释放的关系。在膳食和给药模式变化期间(每天2、3或4餐;与3次正餐和每天3次剂量(饭前x3)相比，PRANDIN在饭前15分钟、饭前30分钟给药的降血糖效果没有差异。

药物动力学

单剂量瑞格列奈的药动学参数交叉研究表5和表6总结了健康受试者和在2型糖尿病患者中进行的多剂量、平行、剂量比例(0.5、1、2和4 mg)研究的结果。这些数据表明瑞格列奈没有在血清中积累。口服瑞格列奈的清除率在0.5 ~ 4mg剂量范围内没有变化，表明剂量与血浆药物水平之间存在线性关系。

表5:瑞格列奈在健康人体内的药动学参数

参数
CL(基于静脉注射)	38±16l /hr
Vss(基于静脉注射)	31±12升
AbsBio	56±9%
CL =全身清除率 Vss =稳态分布体积 绝对生物利用度

表6:瑞格列奈在2型糖尿病患者中的药代动力学参数*

	药代动力学参数
剂量(毫克)	AUC0-24小时(ng/mL*hr)平均值(SD)	Cmax0-5 hr (ng/mL) Mean (SD)
0.5	68.9 (154.4)	9.8 (10.2)
1	125.8 (129.8)	18.3 (9.1)
2	152.4 (89.60)	26.0 (13.0)
4	447.4 (211.3)	65.8 (30.1)
	Tmax0-5小时平均值 (SD)	T½意味着 (印第安纳州范围内)
0.5 ~ 4	1.0至1.4(0.3至0.5)小时	1.0 ~ 1.4(0.4 ~ 8.0)小时
餐前用三餐服用

吸收

口服给药后，瑞格列奈完全被吸收胃肠道。健康受试者或患者口服单次或多次给药后，血浆药物水平峰值(Cmax)出现在1小时内(Tmax)。瑞格列奈在半衰期约为1小时时从血流中消失。平均绝对生物利用度为56%。与食物一起给药时，平均Tmax没有变化，但平均Cmax和AUC(时间/血药浓度曲线下面积)分别下降了20%和12.4%。

分布

健康受试者静脉(IV)给药后，稳态分布容积(Vss)为31 L，总清除率(CL)为38 L/h。蛋白结合及与人血清结合白蛋白大于98%。

代谢和消除

在静脉或口服给药后，瑞格列奈通过氧化生物转化和与葡萄糖醛酸的直接结合完全代谢。主要代谢产物是氧化二羧酸(M2)，芳香族胺(M1)和酰基葡糖苷(M7)。细胞色素P-450酶系统，特别是2C8和3A4，已被证明参与了瑞格列奈的n -脱烷基到M2和进一步氧化到M1。代谢物对瑞格列奈的降糖作用没有贡献。给药后96小时内¹⁴单次口服c -瑞格列奈时，约90%的放射性标签从粪便中回收，约8%从尿液中回收。只有0.1%的剂量作为母体化合物在尿液中被清除。主要代谢物(M2)占给药剂量的60%。从粪便中回收的母药不到2%。瑞格列奈似乎是肝脏主动摄取转运体(有机转运体)的底物阴离子转运蛋白OATP1B1)。

暴露变异性

每餐多次给药0.25至4mg的瑞格列奈AUC变化范围很广。个体内变异系数为36%，个体间变异系数为69%。治疗剂量范围内的AUC包括69至1005 ng/mL*hr，但在剂量递增研究中，AUC暴露达到5417 ng/mL*hr，没有明显的不良后果。

特定的人群

老年

健康志愿者在三餐前服用2mg PRANDIN。<65岁的患者组和≥65岁的患者组在瑞格列奈药代动力学方面没有显著差异[见]特定人群使用］．

性别

男性和女性的药代动力学比较显示，在0.5 mg至4 mg剂量范围内，女性2型糖尿病患者的AUC高15%至70%。这种差异并没有反映在低血糖发作的频率上(男性:16%;女性:17%)或其他不良事件。

比赛

目前还没有进行药代动力学研究来评估种族的影响，但在美国一项为期1年的2型糖尿病患者研究中，白种人(n=297)和非裔美国人(n=33)的降糖效果相当。在美国的一项剂量反应研究中，白种人(n=74)和西班牙裔(n=33)之间的暴露(AUC)没有明显差异。

肾功能损害

比较2型糖尿病、肾功能正常(CrCl > 80 mL/min)、轻中度肾功能损害(CrCl = 40 ~ 80 mL/min)和重度肾功能损害(CrCl = 20 ~ 40 mL/min)患者的单剂量和稳态药代动力学。瑞格列奈的AUC和Cmax在正常和轻度至中度肾功能损害患者中相似(平均值分别为56.7 ng/mL*hr和57.2 ng/mL*hr, 37.5 ng/mL和37.7 ng/mL)。肾功能严重下降的患者平均AUC和Cmax值升高(分别为98.0 ng/mL*hr和50.7 ng/mL)，但本研究显示瑞格列奈水平与肌酐清除率之间仅存在弱相关性。

肝损伤

在12名健康受试者和12名慢性肝病(CLD)患者中进行了一项单剂量、开放标签的研究咖啡因间隙。中重度肝功能损害患者的血清总瑞格列奈和非结合瑞格列奈浓度均高于健康受试者(auchhealthy: 91.6 ng/mL*hr;AUCCLD患者:368.9 ng/mL*hr;健康Cmax: 46.7 ng/mL;Cmax, CLD患者:105.4 ng/mL)。AUC与咖啡因清除率有统计学相关性。在不同的患者组中没有观察到葡萄糖谱的差异。

药物之间相互作用

在健康志愿者中进行的药物相互作用研究表明，PRANDIN对地高辛、茶碱或华法林的药代动力学特性没有临床相关的影响。西咪替丁与普兰丁联合用药对瑞格列奈的吸收和处置无显著影响。

此外，在健康志愿者中研究了以下药物与PRANDIN的联合使用。

表7:其他药物对瑞格列奈AUC和Cmax的影响

研究药物	剂量	Repaglinide剂量1	Repaglinide
			AUC	Cmax
克拉霉素*	BID 250毫克，连续4天		↑40%	↑67%
氯吡格雷*	300毫克(第1天) 75mg QD(第2 - 3天)	0.25毫克 (第1、3天)	(第1天)5.1倍↑(3.9 ~ 6.6)(第3天) 3.9折 ↑(2.9 ~ 5.3)	2.5倍↑ (1.8至3.5) 2.0折↑ (1.3至3.1)
环孢霉素	100毫克(间隔12小时2次)		2.5倍↑	1.8倍↑
Deferasirox *	30 mg/kg QD，连用4天	0.5毫克	2.3倍↑	↑62%
非诺贝特	每日200毫克，连用5天		0%	0%
二甲苯氧庚酸*	BID 600毫克，连续3天		8.1折↑	2.4倍↑
伊曲康唑*	100毫克BID 3天		1.4倍↑	1.5折↑
吉非罗齐+伊曲康唑*合并施打	宝石:600毫克BID 3天Itra: 100毫克BID 3天		19折↑	2.8倍↑
酮康唑	每日200毫克，连用4天	2毫克	↑15%	↑16%
Levonorgestrel /乙炔雌二醇	(0.15 mg/0.03 mg)联合片，每日一次，连用21天	2毫克	0%	↑20%
硝苯地平*	10mg TID，连续4天	2毫克	0%	0%
利福平*	每天600毫克，连续服用6 - 7天	4毫克	32% ~ 80%↓	17% ~ 79%↓
辛伐他汀	每次20毫克，连用4天	2毫克	0%	↑26%
甲氧苄氨嘧啶*	160毫克BID 2天160毫克QD 1天		↑61%	↑41%
1除非特别说明，所有药物相互作用均观察到单剂量0.25 mg瑞格列奈 ↑表示增加 ↓表示减少 *表示数据来源于已发表的文献

临床研究

单一疗法试验

一项双盲、安慰剂对照试验对362名患者进行了为期24周的治疗。HbA_{1 c}在研究结束时，与安慰剂治疗组相比，治疗naïve患者和先前接受口服降糖药治疗的患者，PRANDIN治疗组(1和4 mg组合并)的血糖分别下降了2.1%和1.7%。在这个固定剂量的试验中，接受naïve口服降糖药治疗的患者和患有HbA的患者_{1 c}低于8%的基线水平表明血糖下降幅度更大。

结合试验

普兰丁与二甲双胍联合使用

在83例运动、饮食和二甲双胍单独控制不满意的患者中，研究了PRANDIN与二甲双胍的联合应用。PRANDIN剂量滴定4 ~ 8周，随后3个月维持期。PRANDIN和二甲双胍联合治疗导致HbA有统计学意义的改善_{1 c}与PRANDIN或二甲双胍单药治疗相比，空腹血糖(FPG)(表8)。在二甲双胍剂量保持不变的研究中，PRANDIN和二甲双胍联合治疗相对于PRANDIN显示出剂量节约效应。HbA的改进_{1 c}在PRANDIN日剂量低于PRANDIN单药治疗组的情况下，联合组的FPG达到(表8)。

表8:PRANDIN联合二甲双胍:治疗4至5个月后与基线的平均变化¹

	PRANDIN单一疗法	PRANDIN联合二甲双胍治疗	二甲双胍单药治疗
N	28	27	27
中位终剂量(mg/天)	12	6 (PRANDIN) 1500(二甲双胍)	1500
HbA1 c（%）
基线	8.6	8.3	8.6
从基线更改	-0.38	-1.41 *	-0.33
空腹血糖(mg/dL)
基线	174	184	194
从基线更改	8.8	-39.2 *	-4.5
体重(公斤)
基线	87	93	91
从基线更改	3.0	2.4＃	-0.90
1:基于意向治疗分析 *: p< 0.05，与PRANDIN和二甲双胍单药两两比较。 ＃: p< 0.05，与二甲双胍两两比较。

PRANDIN与吡格列酮联用

在一项为期24周的试验中，246名先前接受磺脲类或二甲双胍单药(HbA)治疗的患者加入了PRANDIN和吡格列酮联合治疗方案(N=123)，与PRANDIN单独治疗方案(N=61)和吡格列酮单独治疗方案(N=62)进行了比较_{1 c}> 7.0%)。在前12周滴定PRANDIN剂量，随后进行12周的维持期。联合治疗可显著改善HbA_{1 c}与单药治疗相比，FPG (mg/dL)和HbA从基线的变化_{1 c}(%)分别为:PRANDIN为-39.8 mg/dL和-0.1%，吡格列酮为-35.3 mg/dL和-0.1%，联合用药为-92.4 mg/dL和-1.9%。在本研究中，在吡格列酮剂量保持不变的情况下，联合治疗组在PRANDIN方面表现出剂量节约效应(见图1图例)。HbA的改进_{1 c}联合用药组的FPG在PRANDIN日剂量低于PRANDIN单药治疗组时达到。

图1:PRANDIN联合吡格列酮:HbA_{1 c}值

传说

HbA_{1 c}完成研究的患者的研究周值(联合，N = 101;普兰丁，N = 35，吡格列酮，N = 26)。FPG高于270 mg/dL的受试者退出研究。

吡格列酮剂量:固定30mg /天;PRANDIN的中位最终剂量:联合治疗6mg /天，单药治疗10mg /天。

PRANDIN与罗格列酮联用

在一项为期24周的试验中，将PRANDIN和罗格列酮的联合治疗方案与单独使用任一药物的单药治疗进行了比较，该试验招募了252名先前接受磺脲类或二甲双胍(HbA)治疗的患者_{1 c}> 7.0%)。联合治疗可显著改善HbA_{1 c}与单药治疗相比，FPG(见表9)。联合治疗的降糖作用相对于PRANDIN的每日总剂量和罗格列酮的每日总剂量都是剂量节约的(见表9图例)。HbA的改进_{1 c}与单药治疗组相比，PRANDIN和罗格列酮的日剂量较低，联合治疗组的FPG也较低。

表9:PRANDIN联合罗格列酮:24周研究中基线的平均变化¹

	PRANDIN单一疗法	PRANDIN与罗格列酮联合治疗	罗格列酮单一疗法
N	63	127	62
中位终剂量(mg/天)	12	6 (PRANDIN) 4(罗格列酮)	8
HbA1 c（%）
基线	9.3	9.1	9.0
从基线更改	-0.17	-1.43 *	-0.56
空腹血糖(mg/dL)
基线	269	257	252
从基线更改	-54年	-94 *	-67年
重量变化量(kg)	+ 1.3	+ 4.5＃	+ 3.3
1:基于意向治疗分析 *:与单药治疗相比p< 0.001 ＃与PRANDIN比较，p< 0.05

患者信息

低血糖症

告知患者PRANDIN可导致低血糖，并指导患者及其护理人员自我管理程序，包括血糖监测和低血糖管理。告知患者，他们的注意力和反应能力可能因低血糖而受损。低血糖风险较高的患者和低血糖症状意识较弱的患者，建议增加血糖监测频率[见]警告和注意事项］．

政府

指导患者在餐前30分钟内服用PRANDIN。指导患者在不吃饭时不要服用PRANDIN剂量和给药方法］．

药物的相互作用

与患者讨论潜在的药物相互作用，并告知他们与PRANDIN潜在的药物-药物相互作用[见药物的相互作用］．