警告
cyp2c19基因两个功能缺失等位基因患者抗血小板作用减弱
Plavix的有效性源于其抗血小板活性，这取决于其通过细胞色素P450 (CYP)系统转化为活性代谢物，主要是CYP2C19[见]警告和预防措施，临床药理学]。在推荐剂量下，Plavix形成的活性代谢物较少，因此对血小板活性的影响降低纯合子的CYP2C19基因的无功能等位基因(称为“CYP2C19代谢不良者”)。检测可用于识别CYP2C19代谢不良的患者[见]临床药理学]。对于CYP2C19代谢不良的患者，考虑使用另一种血小板P2Y12抑制剂。
描述
Plavix(氯吡格雷硫酸酯)是一种噻吩吡啶类P2Y12 ADP血小板受体抑制剂。化学上是甲基(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸硫酸盐(1:1)。硫酸氯吡格雷的实验式为C16H16ClNO2S•H2所以4它的分子量是419.9。结构公式如下:
 |
硫酸氯吡格雷是一种白色到灰白色的粉末。它在中性pH下几乎不溶于水，但在pH为1时可自由溶解。它也能在甲醇中自由溶解，在二氯甲烷中少量溶解，在乙醚中几乎不溶。它的旋光度约为+56°。
口服Plavix为含有97.875毫克硫酸氯吡格雷(75毫克氯吡格雷碱的摩尔当量)的粉色、圆形、双凸、脱壳、薄膜包衣片，或含有391.5毫克硫酸氯吡格雷(300毫克氯吡格雷碱的摩尔当量)的粉色、长方形、脱壳薄膜包衣片。
每片含有氢化蓖麻油、羟丙基纤维素、甘露醇、微晶纤维素和聚乙二醇6000作为非活性成分。粉红色薄膜涂层含有氧化铁、羟丙纤维素2910、一水乳糖、二氧化钛和三乙酸素。这些药片是用巴西棕榈蜡抛光的。
剂量和给药方法
急性冠状动脉综合征
对于需要在数小时内发挥抗血小板作用的患者，开始时给予单次300 mg口服负荷剂量，然后继续给予75 mg每日一次。在没有负荷剂量的情况下启动Plavix将使抗血小板作用的建立延迟数天[见]临床药理学一个和临床研究]。
近期心肌梗死、近期中风或已确定的外周动脉疾病
75毫克，每日一次，口服，无负荷剂量[见临床药理学和临床研究]。
如何提供
剂型及剂量
- 75毫克片剂:粉红色、圆形、双凸、薄膜包衣片剂，片头分别为“75”和“1171”
- 300mg片剂:粉红色，长方形，薄膜包衣片剂，一面有“300”字样，另一面有“1332”字样
储存和处理
普拉维(氯吡格雷片)75毫克有粉红色、圆形、双凸、薄膜包衣片剂，片头分别印有“75”和“1171”字样。片剂提供如下:
国防委员会每瓶90瓶
Plavix(氯吡格雷片)300毫克有粉红色的长方形薄膜包衣片剂，片头上分别刻有“300”和“1332”。片剂提供如下:
国防委员会单位剂量包装30个
保存在25°C(77°F);允许在15°C-30°C(59°F-86°F)范围内移动[见USP控制室温]。
制造:赛诺菲-安万特美国有限责任公司，Bridgewater, NJ 08807, A赛诺菲公司。修订日期:2022年9月
副作用
以下严重不良反应在下文和标签的其他地方进行了讨论:
- 出血(见警告和注意事项]
- 血栓性血小板减少性紫癜[见警告和注意事项]
临床试验经验
由于临床试验是在各种不同的条件和随访时间下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。Plavix已在超过54,000名患者中进行了安全性评估，其中包括超过21,000名治疗一年或更长时间的患者。在比较Plavix +阿司匹林与安慰剂+阿司匹林以及比较Plavix单独与阿司匹林单独的试验中观察到的临床重要不良反应将在下面讨论。
出血
治愈
在CURE中，与安慰剂和阿司匹林相比，Plavix与阿司匹林联合使用与大出血(主要是胃肠道和穿刺部位)的增加相关(见表1)。两组颅内出血(0.1%)和致命性出血(0.2%)的发生率相同。氯吡格雷组中更常见的其他出血事件有鼻出血、血尿和瘀伤。
出血的总发生率见表1。
表1:CURE出血并发症发生率(%)
| 事件 | Plavix(+阿司匹林) (n = 6259) |
安慰剂(+阿司匹林) (n = 6303) |
| 主要出血* | 3.7 | 2.7 |
| 危及生命的出血 | 2.2 | 1.8 |
| 致命的 | 0.2 | 0.2 |
| 血红蛋白下降5 g/dL | 0.9 | 0.9 |
| 需要手术干预 | 0.7 | 0.7 |
| 出血性中风 | 0.1 | 0.1 |
| 要求inotropes | 0.5 | 0.5 |
| 需要输血(≥4单位) | 1.2 | 1.0 |
| 其他大出血 | 1.6 | 1.0 |
| 显著的禁用 | 0.4 | 0.3 |
| 眼内出血伴明显视力丧失 | 0.05 | 0.03 |
| 需要2-3单位的血液 | 1.3 | 0.9 |
| 轻微出血__ | 5.1 | 2.4 |
| *危及生命和其他大出血。 †导致研究药物中断。 |
||
提交
在COMMIT中，Plavix组和安慰剂组的大出血发生率相似，这两组都接受了阿司匹林(见表2)。
表2:COMMIT患者出血事件发生率(%)
| 出血类型 | Plavix(+阿司匹林) (n = 22961) |
安慰剂(+阿司匹林) (n = 22891) |
假定值 |
| 主要*非脑出血或脑出血 | 0.6 | 0.5 | 0.59 |
| 主要noncerebral | 0.4 | 0.3 | 0.48 |
| 致命的 | 0.2 | 0.2 | 0.90 |
| 出血性中风 | 0.2 | 0.2 | 0.91 |
| 致命的 | 0.2 | 0.2 | 0.81 |
| 其他非脑出血(非大出血) | 3.6 | 3.1 | 0.005 |
| 任何非脑出血 | 3.9 | 3.4 | 0.004 |
| *大出血是脑出血或被认为导致死亡或需要输血的非脑出血。 | |||
CAPRIE (Plavix vs阿司匹林)
在CAPRIE中，服用Plavix的胃肠道出血发生率为2.0%，而服用阿司匹林的发生率为2.7%;需要住院治疗的出血发生率分别为0.7%和1.1%。Plavix的颅内出血发生率为0.4%，而阿司匹林为0.5%。
在Plavix组中更常见的其他出血事件是鼻出血和血肿。
其他不良事件
在CURE和CHARISMA中，将Plavix加阿司匹林与阿司匹林单独进行比较，Plavix和安慰剂之间的不良事件发生率(出血除外)没有差异。
在CAPRIE中，将Plavix与阿司匹林进行比较，服用Plavix的患者出现瘙痒的频率更高。在不良事件发生率(出血除外)方面没有其他差异的报道。
上市后经验
在批准后使用Plavix期间发现了以下不良反应。由于这些反应是自愿报告的，来自未知规模的人群，因此并不总是能够可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。
在接受Plavix治疗的患者中，有出血的报道，包括那些致命的结果。
- 血液和淋巴系统疾病:粒细胞缺乏症，再生障碍性贫血/全血细胞减少症，血栓性血小板减少性紫癜(TTP)，获得性血友病A
- 胃肠道功能紊乱:结肠炎(包括溃疡性或淋巴细胞性结肠炎)、胰腺炎、口炎、胃/十二指肠溃疡、腹泻
- 一般疾病和管理现场情况:发热
- 肝胆的障碍:急性肝功能衰竭，肝炎(非传染性)，肝功能检查异常
- 免疫系统紊乱:超敏反应、类过敏反应、血清病、胰岛素自身免疫综合征，这些都会导致严重的低血糖
- 肌肉骨骼、结缔组织和骨骼疾病;肌痛，关节痛，关节炎
- 神经系统紊乱:味觉障碍，头痛，老年痴呆
- 精神障碍:困惑,幻觉
- 呼吸、胸部和纵隔疾病:支气管痉挛，间质性肺炎，嗜酸性肺炎
- 肾脏和泌尿系统疾病:肌酐水平升高
- 皮肤及皮下组织疾病:丘疹、红斑性或剥脱性皮疹、荨麻疹、大疱性皮炎、湿疹、中毒性表皮坏死松解、史蒂文斯-约翰逊综合征、急性全身性红斑性脓疱病(AGEP)、血管性水肿、药物性过敏综合征、伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物性皮疹(DRESS)、多形性红斑、扁平苔藓、全身性瘙痒
- 血管疾病:血管炎,低血压
药物的相互作用
CYP2C19诱导物
由于氯吡格雷部分通过CYP2C19代谢为其活性代谢物，因此使用诱导该酶活性的药物可能会导致氯吡格雷活性代谢物的药物水平升高。
利福平强烈诱导CYP2C19，导致氯吡格雷活性代谢物水平升高和血小板抑制，这尤其可能增加出血的风险。作为预防措施，避免同时使用强效CYP2C19诱导剂[见警告和注意事项和临床药理学]。
CYP2C19抑制剂
氯吡格雷部分通过CYP2C19代谢为活性代谢物。同时使用抑制该酶活性的药物可降低氯吡格雷活性代谢物的血浆浓度，并降低血小板抑制作用[见]警告和注意事项]。
奥美拉唑或埃索美拉唑
避免与奥美拉唑或埃索美拉唑同时使用普拉维。在临床研究中，奥美拉唑被证明在与Plavix同时服用或相隔12小时服用时可显著降低Plavix的抗血小板活性。埃索美拉唑与普拉维同时服用时，抗血小板活性也有类似的降低。右兰索拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑对Plavix抗血小板活性的影响小于奥美拉唑或埃索美拉唑[见]警告和注意事项和临床药理学]。
阿片类药物
与其他口服P2Y12抑制剂一样，阿片类激动剂的联合使用延迟并减少了氯吡格雷的吸收，可能是因为胃排空减慢，从而减少了对其代谢物的暴露[见]临床药理学]。考虑使用静脉外抗血小板药物在急性冠状动脉综合征患者需要联合给药吗啡或其他阿片类激动剂。
非甾体抗炎药(NSAIDs)
同时使用Plavix和非甾体抗炎药会增加胃肠道出血的风险。
华法林(CYP2C9底物)
虽然每天给予氯吡格雷75mg并没有改变长期接受华法林治疗的患者s -华法林(一种CYP2C9底物)或INR的药代动力学，但由于对止血的独立作用，Plavix与华法林合用增加了出血的风险。
然而，在体外高浓度时，氯吡格雷抑制CYP2C9。
SSRIs和SNRIs
由于选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和5 -羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)影响血小板活化，SSRIs和SNRIs与氯吡格雷同时使用可能会增加出血的风险。
其他抗血小板药物
抗血小板药物的共同管理增加出血的风险，由于一个累加效应。如果患者同时使用其他抗血小板药物，应及时评估任何失血的体征或症状警告和注意事项]。
瑞格列奈(CYP2C8底物)
氯吡格雷的酰基β-葡萄糖醛酸代谢物是CYP2C8的强抑制剂。Plavix可增加主要由CYP2C8清除的药物的全身暴露，因此需要调整剂量和适当的监测。
Plavix使瑞格列奈暴露量增加了3.9倍至5.1倍临床药理学]。避免与Plavix同时使用瑞格列奈。如果不能避免同时使用，在每餐前开始服用0.5 mg瑞格列奈，每日总剂量不超过4mg。同时使用时可能需要增加葡萄糖监测频率。
警告
的一部分预防措施部分。
预防措施
CYP2C19功能受损患者抗血小板活性降低
氯吡格雷是一种前药。氯吡格雷抑制血小板聚集是通过活性代谢物实现的。氯吡格雷对其活性代谢物的代谢可因CYP2C19基因变异而受损[见]黑框警告]。
抑制CYP2C19的药物，如奥美拉唑或埃索美拉唑，也会损害氯吡格雷的代谢。避免Plavix与奥美拉唑或埃索美拉唑同时使用，因为两者都会显著降低Plavix的抗血小板活性[见]药物的相互作用]。
一般出血风险
P2Y12抑制剂(噻吩吡啶类)，包括Plavix，会增加出血的风险。
P2Y12抑制剂(噻吩吡啶类)，在血小板的生命周期内抑制血小板聚集(7- 10天)。由于氯吡格雷的活性代谢物的半衰期很短，因此可以通过给予外源性血小板来恢复止血;然而，在负荷剂量后4小时或维持剂量后2小时内输注血小板可能效果较差。
使用诱导CYP2C19活性的药物可能会导致氯吡格雷活性代谢物的药物水平升高，并可能增加出血风险。作为预防措施，避免同时使用强效CYP2C19诱导剂[见药物的相互作用和临床药理学]。
出血的危险因素包括同时使用其他增加出血风险的药物(如抗凝血剂、抗血小板药物和慢性使用非甾体抗炎药)[见]药物的相互作用]。
停用Plavix
停用Plavix会增加心血管事件的风险。如果必须暂时停用Plavix(例如，治疗出血或有重大出血风险的手术)，应尽快重新开始。如果可能，在手术前5天停止使用Plavix治疗。止血后立即恢复普立维。
血小板减少性紫癜(TTP)
TTP，有时是致命的，有报道在使用Plavix后，有时是在短时间暴露(<2周)后。TTP是一种严重的疾病，需要紧急治疗，包括血浆置换。其特点是血小板减少、微血管病性溶血性贫血(外周涂片上可见裂形红细胞)、神经学表现、肾功能障碍和发热不良反应]。
噻吩吡啶之间的交叉反应性
接受Plavix的患者有过敏反应，包括皮疹、血管性水肿或血液反应，包括对其他噻吩吡啶过敏或血液反应史的患者[见]禁忌症和不良反应]。
患者咨询信息
建议患者阅读FDA批准的患者标签(用药指南)。
停药
建议患者在未与开处方的医疗保健提供者讨论之前不要停用Plavix警告和注意事项]。
出血
建议病人:
- 会更容易擦伤和流血吗
- 止血的时间会比平时长吗
- 必须报告任何意外的、长时间的或过量的出血，或便血或尿血警告和注意事项]
血小板减少性紫癜
指导患者在出现无法解释的TTP症状时及时就医[见]警告和注意事项]。
侵入性程序
建议患者在任何手术或牙科程序之前告知医生和牙医他们正在服用Plavix警告和注意事项]。
质子泵抑制剂
建议患者在服用Plavix的同时不要服用奥美拉唑或埃索美拉唑。右兰索拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑对Plavix抗血小板活性的影响不如奥美拉唑或埃索美拉唑明显[见]药物的相互作用]。
临床前毒理学
致癌，诱变，生育障碍
当氯吡格雷以每天77 mg/kg的剂量连续78周给小鼠和104周给大鼠时，没有证据表明其致瘤性，这使得血浆暴露量大于每日推荐剂量75 mg时人类的25倍。
氯吡格雷在四项体外试验(Ames试验、大鼠肝细胞dna修复试验、中国仓鼠成纤维细胞基因突变试验和人淋巴细胞中期染色体分析)和一项体内试验(小鼠口服微核试验)中均无遗传毒性。
研究发现，在配对前和整个妊娠期间，每天口服高达400mg /kg的氯吡格雷对雄性和雌性大鼠的生育能力没有影响(以mg/m²为基础，是人类推荐剂量的52倍)。
特定人群使用
怀孕
风险概述
从已发表文献报告的病例和孕妇使用氯吡格雷的上市后监测中获得的现有数据未发现任何与药物相关的重大出生缺陷或流产风险[见]数据]。心肌梗塞和中风对孕妇和胎儿有危险临床考虑]。在器官发生期间，妊娠大鼠和家兔在人体每日推荐剂量的65倍和78倍剂量下服用氯吡格雷，未观察到胎儿毒性的证据[见]数据]。
对于指定人群的主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。
临床考虑
疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险
心肌梗塞和中风是医疗紧急情况。孕妇的治疗不应该因为氯吡格雷对胎儿的潜在影响而被拒绝。
分娩或分娩
氯吡格雷在分娩过程中使用会增加产妇出血和大出血的风险。在使用氯吡格雷期间避免神经轴阻断，因为有发生脊髓血肿的危险。如果可能，在临产、分娩或神经轴阻断前5 - 7天停用氯吡格雷。
数据
人类的数据
从上市后20年的已发表病例报告中获得的现有数据尚未发现氯吡格雷在妊娠期和主要出生缺陷、流产或不良胎儿结局中的使用与氯吡格雷相关。
动物的数据
胚胎-胎儿发育毒理学研究在怀孕大鼠和家兔中进行，在器官发生期间分别给予500和300 mg/kg/天的剂量。这些剂量分别相当于人体每日推荐剂量的65倍和78倍，以毫克/平方米为基础，没有证据表明氯吡格雷会损害生育能力或造成胎儿毒性。
泌乳
风险概述
没有数据表明氯吡格雷存在于人乳中，也没有数据表明氯吡格雷对产奶量的影响。在少数上市后病例中，未观察到母乳喂养婴儿在哺乳期使用氯吡格雷的不良反应。对老鼠的研究表明，氯吡格雷和/或其代谢物存在于牛奶中。当一种药物存在于动物奶中时，这种药物很可能也会存在于人乳中。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对Plavix的临床需求以及Plavix对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响或潜在的母体疾病一起考虑。
儿童使用
在儿科人群中的安全性和有效性尚未确定。
一项随机、安慰剂对照试验(CLARINET)没有证明氯吡格雷在新生儿和患有紫绀型先天性心脏病的婴儿中通过全身到肺部动脉分流缓解的临床益处。导致这一结果的可能因素是氯吡格雷的剂量，同时给予阿司匹林，以及分流缓解后较晚开始治疗。不能排除采用不同设计的试验将在该患者群体中显示临床益处。
老年使用
在CAPRIE和CURE对照临床研究的受试者总数中，大约50%接受Plavix治疗的患者年龄在65岁及以上，15%的患者年龄在75岁及以上。在COMMIT中，约58%接受Plavix治疗的患者年龄在60岁及以上，26%的患者年龄在70岁及以上。
在CURE和COMMIT试验中，按年龄分类，Plavix +阿司匹林与安慰剂+阿司匹林的出血事件风险分别见表1和表2不良反应]。老年患者无需调整剂量。
肾功能损害
重度和中度肾损害患者的经验有限[见]临床药理学]。
肝损伤
肝损害患者无需调整剂量[见]临床药理学]。
临床药理学
作用机制
氯吡格雷通过其活性代谢物与血小板上的P2Y12类ADP受体的不可逆结合，成为血小板活化和聚集的抑制剂。
药效学
氯吡格雷必须经CYP450酶代谢才能产生抑制血小板聚集的活性代谢物。氯吡格雷的活性代谢物选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与其血小板P2Y12受体的结合，以及随后ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，从而抑制血小板聚集。这种行为是不可逆转的。因此，暴露于氯吡格雷
单次口服Plavix 2小时后可观察到血小板聚集的剂量依赖性抑制。每天重复给药75mg Plavix在第一天抑制adp诱导的血小板聚集，抑制在第3天至第7天达到稳定状态。在稳定状态下，每天服用75mg Plavix观察到的平均抑制水平在40%到60%之间。停止治疗后，血小板聚集和出血时间逐渐恢复到基线值，一般在5天左右。
老年患者
老年人(≥75岁)和年轻健康受试者对血小板聚集的影响相似。
肾功能受损患者
重度肾损害患者(肌酐清除率为5 ~ 15ml /min)和中度肾损害患者(肌酐清除率为30 ~ 60ml /min)在每天重复给药75mg Plavix后，对adp诱导的血小板聚集的抑制作用较低(25%)。
肝损害患者
重度肝功能损害患者每天重复服用75 mg Plavix 10天后，对adp诱导的血小板聚集的抑制作用与健康受试者相似。
性别
在一项比较男性和女性的小型研究中，观察到女性对adp诱导的血小板聚集的抑制较少。
药物动力学
氯吡格雷是一种前药，可被代谢为药理活性代谢物和非活性代谢物。
吸收
每天单次和多次口服75毫克氯吡格雷后，氯吡格雷被迅速吸收。根据氯吡格雷代谢产物的尿排泄，吸收量至少为50%。
食物的作用
Plavix可以在有食物或没有食物的情况下服用。在一项对健康男性受试者的研究中，当每天给予Plavix 75 mg与标准早餐时，adp诱导的血小板聚集的平均抑制作用降低了不到9%。在食物存在的情况下，活性代谢物AUC0-24没有变化，而活性代谢物Cmax下降了57%。同样的结果也被观察到，当Plavix 300mg负荷剂量与高脂肪早餐一起服用时。
新陈代谢
氯吡格雷通过两种主要代谢途径被广泛代谢:一种是由酯酶介导并导致水解成无活性的羧酸衍生物(85%的循环代谢物)，另一种是由多种细胞色素P450酶介导。细胞色素首先将氯吡格雷氧化为2-氧-氯吡格雷中间代谢物。2-氧氯吡格雷中间代谢物的后续代谢导致活性代谢物的形成，氯吡格雷的硫醇衍生物。活性代谢物主要由CYP2C19形成，其他几种CYP酶包括CYP1A2、CYP2B6和CYP3A。活性硫醇代谢物迅速且不可逆地与血小板受体结合，从而在血小板的生命周期内抑制血小板聚集。
单次300mg氯吡格雷负荷剂量后活性代谢物的Cmax是连续4天75mg维持剂量后的两倍。Cmax发生在给药后约30至60分钟。在75 ~ 300 mg剂量范围内，活性代谢物的药代动力学偏离剂量比例:4倍剂量导致Cmax和AUC分别为2.0倍和2.7倍。
消除
口服一剂14c标记氯吡格雷在人体中，大约50%的总放射性在给药后5天内通过尿液排出，大约46%通过粪便排出。单次口服75mg后，氯吡格雷的半衰期约为6小时。活性代谢物的半衰期约为30分钟。
药物的相互作用
其他药物对Plavix的影响
氯吡格雷部分通过CYP2C19代谢为活性代谢物。
CYP2C19诱导物
同时使用强效CYP2C19诱诱剂可导致氯吡格雷活性代谢物血浆浓度升高和血小板抑制作用增强。
利福平:健康成人同时服用利福平300 mg，每日2次，连续7天，同时服用氯吡格雷600 mg，可使氯吡格雷硫代代谢产物的平均AUC和Cmax增加3.8倍。在给药后4小时，利福平对血小板聚集的平均抑制作用比单独给药的氯吡格雷高34%。
CYP2C19抑制剂
同时使用该酶的某些抑制剂可降低氯吡格雷活性代谢物的血浆浓度并降低血小板抑制作用。
质子泵抑制剂(PPI)
质子泵抑制剂(PPI)对多剂量Plavix 75mg后全身暴露于氯吡格雷活性代谢物的影响在专门的药物相互作用研究中评估，如图1所示。
图1:多剂量单独或联合质子泵抑制剂(PPIs)服用Plavix 75mg后暴露于氯吡格雷活性代谢物
 |
这些研究中测量的药效学和药代动力学参数表明，奥美拉唑的相互作用最高，右兰索拉唑的相互作用最低。
阿片类药物
健康成人静脉注射吗啡5 mg与氯吡格雷负荷剂量600 mg合用可使氯吡格雷硫代代谢产物AUC和Cmax降低34%。与吗啡共给药后2 ~ 4小时平均血小板聚集较高。
Plavix对其他药物的影响
体外研究表明，氯吡格雷的葡萄糖醛酸代谢产物是CYP2C8的强抑制剂。在负荷剂量(300 mg)和维持剂量(75 mg)的第3天，瑞格列奈与Plavix同时给药使瑞格列奈的全身暴露(AUC0-∞)增加了5.1倍[见]药物的相互作用]。
药物基因组学
CYP2C19参与活性代谢物和2-氧-氯吡格雷中间代谢物的形成。氯吡格雷活性代谢物的药代动力学和抗血小板作用，通过体外血小板聚集测定，根据CYP2C19基因型的不同而不同。CYP2C19基因无功能等位基因纯合的患者被称为“CYP2C19代谢不良者”。大约2%的白人和4%的黑人患者代谢不良;亚洲患者的代谢不良患病率更高(例如，14%的中国人)。检测可用于识别CYP2C19代谢不良的患者。
在一项交叉研究中，40名健康受试者，4个CYP2C19代谢物组各10名，分别使用300 mg和75 mg /天、600 mg和150 mg /天，每组共5天，评估药代动力学和抗血小板反应。与其他组相比，在代谢不良者中观察到活性代谢物暴露减少和血小板聚集抑制减弱。
表3:CYP2C19代谢状态的活性代谢物药代动力学和抗血小板反应
| 剂量 | 可怜的 (n = 10) |
中间* (n = 10) |
正常的 (n = 10) |
超速的__ (n = 10) |
|
| Cmax (ng / mL) | 300 mg (24 h) | 11 (4) | 23日(11) | 32 (21) | 24 (10) |
| 600 mg (24 h) | 17 (6) | 39 (23) | 44 (27) | 36 (13) | |
| 75mg(第5天) | 4 (1) | 12日(5) | 13日(7) | 12 (6) | |
| 150mg(第5天) | 7 (2) | 18日(7) | 19日(5) | 16 (9) | |
| ‡IPA (%) | 300 mg (24 h) | 24 (26) | 37 (21) | 39 (28) | 40 (21) |
| 600 mg (24 h) | 32 (25) | 56 (22) | 49 (23) | 51 (28) | |
| 75mg(第5天) | 37 (23) | 60 (18) | 58 (19) | 56 (13) | |
| 150mg(第5天) | 61 (14) | 74 (14) | 73 (9) | 68 (18) | |
| VASP-PRI§(%) | 300 mg (24 h) | 91 (12) | 78 (12) | 68 (16) | 73 (12) |
| 600 mg (24 h) | 85 (14) | 56 (26) | 48 (20) | 51 (20) | |
| 75mg(第5天) | 83 (13) | 50 (16) | 39 (14) | 40 (9) | |
| 150mg(第5天) | 61 (18) | 29日(11) | 24 (10) | 20 (10) | |
| *中间代谢物有一个而不是两个非功能性等位基因。 †超快速代谢者至少有一个功能获得等位基因。 ‡5 mcM ADP抑制血小板聚集;值越大表明血小板抑制作用越强。 §血管扩张剂刺激磷酸化蛋白 数值为平均值(SD)。 |
|||||
临床研究
急性冠状动脉综合征
治愈
CURE研究纳入了12562例无st段抬高(UA或NSTEMI)的ACS患者，且在24小时内出现最近一次胸痛发作或与缺血一致的症状。患者的心电图变化必须与新发缺血相符(无st段抬高)，或心肌酶或肌钙蛋白I或T升高至少达到正常上限的两倍。
患者随机接受Plavix (300 mg负荷剂量，随后75 mg每日一次)或安慰剂，治疗长达一年。患者还接受阿司匹林(75-325毫克，每日一次)和其他标准治疗，如肝素。随机分组前3天不允许使用GPIIb/IIIa抑制剂。
患者人群主要为白人(82%)，其中38%为女性，52%年龄≥65岁。只有约20%的患者在初次住院期间进行了血运重建术，少数患者进行了急诊或紧急血运重建术。
出现主要结局(CV死亡、心肌梗死或卒中)的患者数量在plavix治疗组为582例(9.3%)，在安慰剂治疗组为719例(11.4%)，相对风险降低了20% (95% CI为10%-28%;p <0.001)(见表4)。
表4:CURE主要分析的结果事件
| 结果 | Plavix(+阿司匹林)* (n = 6259) |
安慰剂(+阿司匹林)* (n = 6303) |
相对危险度降低(%)(95% CI) |
| 主要结局(心血管死亡、心肌梗死、中风) | 582例(9.3%) | 719例(11.4%) | 20% (10.3, 27.9) p < 0.001 |
| 所有个人结果事件† | |||
| 简历死亡 | 318例(5.1%) | 345例(5.5%) | 7% (-7.7, 20.6) |
| 心肌梗死 | 324例(5.2%) | 419例(6.6%) | 23% (11.0, 33.4) |
| 中风 | 75例(1.2%) | 87例(1.4%) | 14％ (-17.7, 36.6) |
| *适当使用其他标准疗法。 †单个成分不代表主要和主要结果的细分，而是代表在研究过程中经历某一事件的受试者总数。 |
|||
Plavix的大部分益处发生在前两个月，但与安慰剂的差异在整个试验过程中(长达12个月)保持不变(见图2)。
图2:CURE研究中的心血管死亡、心肌梗死和中风
 |
在不同亚组中，Plavix的疗效无显著差异，如图3所示。与Plavix相关的益处独立于其他急性和长期药物的使用心血管治疗方法,包括肝素钠/ LMWH,静脉注射糖蛋白IIb/IIIa (GPIIb/IIIa)抑制剂;脂质-降低药物，受体阻滞剂，和血管紧张素转换酶抑制剂．Plavix的疗效与阿司匹林的剂量无关(75-325 mg，每日一次)。在CURE中不允许使用口服抗凝血剂、非研究抗血小板药物和慢性非甾体抗炎药。
图3:CURE研究中患者基线特征和研究中伴随药物/干预措施的风险比
 |
图3:CURE研究中患者基线特征和研究中伴随药物/干预措施的风险比(续)
 |
在CURE中使用Plavix与溶栓治疗的使用减少相关(Plavix组71例[1.1%]，安慰剂组126例[2.0%];相对风险降低43%)和GPIIb/IIIa抑制剂(Plavix组369例[5.9%]，安慰剂组454例[7.2%]，相对风险降低18%)。在CURE中使用Plavix并不影响接受治疗的患者数量冠脉搭桥术或PCI(伴或不伴支架植入)(Plavix组2253例(36.0%)，安慰剂组2324例(36.9%);相对风险降低4.0%)。
提交
在STEMI患者中，Plavix的安全性和有效性在随机、安慰剂对照、双盲研究COMMIT中进行了评估。COMMIT纳入45852例在出现症状24小时内出现的患者心肌梗死与支持心电图异常(即st段抬高、st段下降或左束支阻滞)。患者随机接受Plavix(每天一次75毫克)或安慰剂，联合阿司匹林(每天162毫克)，持续28天或直到住院放电先到先得。
患者人群中28%为女性，58%年龄≥60岁(26%年龄≥70岁)。55%的患者接受了溶栓治疗，只有3%的患者接受了PCI治疗。
如下表5、图4和图5所示，Plavix可显著降低任何原因死亡的相对风险7% (p=0.029)，并可显著降低再梗死、卒中或死亡合并的相对风险9% (p=0.002)。
表5:COMMIT中的Outcome Events
| 事件 | Plavix(+阿司匹林) (N = 22961) |
安慰剂(+阿司匹林) (N = 22891) |
优势比(95% CI) | 假定值 |
| 复合终点:死亡、心肌梗塞或中风* | 2121例(9.2%) | 2310例(10.1%) | 0.91 (0.86, 0.97) |
0.002 |
| 死亡 | 1726例(7.5%) | 1845例(8.1%) | 0.93 (0.87, 0.99) |
0.029 |
| 非致死性心肌梗死__ | 270例(1.2%) | 330例(1.4%) | 0.81 (0.69, 0.95) |
0.011 |
| 非致死性卒中‡ | 127例(0.6%) | 142例(0.6%) | 0.89 (0.70, 1.13) |
0.33 |
| * 9例患者(氯吡格雷2例，安慰剂7例)同时发生非致死性卒中和非致死性心肌梗死。 †非致死性心肌梗死和非致死性脑卒中排除(任何原因)死亡的患者。 |
||||
图4:COMMIT研究中的累积事件死亡率*
 |
*所有接受治疗的患者均服用阿司匹林。
图5:COMMIT研究中合并终点再梗死、卒中或死亡的累积事件发生率*
 |
*所有接受治疗的患者均服用阿司匹林。
Plavix的效果在不同预先指定的亚组中没有显著差异，如图6所示。在非预先指定的亚组中效果也相似，包括那些基于梗塞地理位置，Killip课程或先前的MI历史。此类亚组分析应谨慎解读。
图6:在COMMIT研究中，将Plavix加入阿司匹林对基线和伴随用药亚组的联合主要终点的影响
 |
* CI为95%仅为整体行。
近期心肌梗死、近期中风或已确定的外周动脉疾病
CAPRIE
CAPRIE试验是一项19,185例患者，304个中心，国际，随机，双盲，平行组研究，比较Plavix(每天75毫克)和阿司匹林(每天325毫克)。符合入组条件的患者必须有:1)近期心肌梗死史(35天内);2)近期缺血性脑卒中史(6个月内)至少有1周以上剩余神经系统的迹象;和/或3)确定的外周动脉疾病(垫)。患者接受随机治疗，平均1.6年(最长3年)。
试验的主要终点是首次发生缺血性卒中(致死性或非致死性)、新发心肌梗死(致死性或非致死性)或其他的时间血管死亡。不易归因于非血管性原因的死亡均归为血管性死亡。
表6:CAPRIE主要分析的结局事件
| 病人 | Plavix n = 9599 |
阿斯匹林 n = 9586 |
| 缺血性中风(致命与否) | 438例(4.6%) | 461例(4.8%) |
| MI(致命与否) | 275例(2.9%) | 333例(3.5%) |
| 其他血管性死亡 | 226例(2.4%) | 226例(2.4%) |
| 总计 | 939例(9.8%) | 1020例(10.6%) |
如表6所示，Plavix与较低的结果事件发生率相关，主要是心肌梗死。总体相对风险降低(9.8% vs 10.6%)为8.7%，p=0.045。当计算全因死亡率和全因中风而不是血管死亡率和缺血性中风时，也得到了类似的结果(风险降低6.9%)。在研究中中风或心肌梗死存活的患者中，Plavix组的后续事件发生率较低。
显示总体事件率的曲线如图7所示。事件曲线较早分离，并在3年随访期间继续分化。
图7:CAPRIE研究中的致死性或非致死性血管事件
 |
Plavix优于阿司匹林的统计学意义是边际的(p=0.045)。然而，由于阿司匹林本身在减少近期心肌梗死或中风患者的心血管事件方面是有效的，因此Plavix的效果是显著的。
CAPRIE试验招募了近期发生心肌梗死、卒中或PAD的人群。在这些亚组中，Plavix相对于阿司匹林的疗效存在差异(p=0.043)(见图8)。尽管如此，这种差异可能是偶然发生的，因为CAPRIE试验的目的不是评估Plavix相对于阿司匹林在单个患者亚组中的相对益处。这种益处在因外周动脉疾病而入组的患者中最为明显，而在中风患者中则不太明显。在仅以近期心肌梗死为基础的患者中，Plavix在数值上并不优于阿司匹林。
图8:CAPRIE研究中基线亚组的风险比和95% CI
 |
对多重危险因素或已确诊的血管疾病患者，普立维加阿司匹林无疗效证明
魅力
CHARISMA试验是一项15603名受试者的随机、双盲、平行组研究，比较Plavix(每天75mg)和安慰剂在预防血管疾病或多种危险因素的缺血性事件中的作用动脉粥样硬化．所有受试者每日服用阿司匹林75-162毫克。平均治疗时间为23个月。该研究未能证明主要终点(CV死亡、心肌梗死或卒中的复合终点)的发生率降低。Plavix组共有534例(6.9%)患者出现主要结局事件，安慰剂组573例(7.4%)患者出现主要结局事件(p=0.22)。所有严重程度的出血在随机分配给Plavix的受试者中更为常见。
患者信息
Plavix®
(PLAV-iks)(氯吡格雷片)
在开始服用Plavix之前，请阅读本药物指南，并在每次重新补充时阅读。可能会有新的消息。本用药指南不能代替您与医生讨论您的医疗状况或治疗。
关于Plavix我应该知道的最重要的信息是什么?
1.Plavix可能对以下人群不起作用:
- 有一定的遗传因素会影响身体分解普拉维的方式。你的医生可能会做基因测试，以确保Plavix适合你。
- 服用某些药物，特别是奥美拉唑(proilosec®)或埃索美拉唑(耐信®)。当你服用Plavix时，你的医生可能会改变你服用的胃酸问题的药物。
2.Plavix会导致严重的出血，有时甚至会导致死亡。Plavix是一种血液稀释剂，可以降低出血的几率血块在你体内形成。服用Plavix时:
- 你可能更容易擦伤和流血
- 你更有可能流鼻血
- 出血要花更长的时间才能止住
如果你有任何出血的迹象或症状，立即打电话给你的医生:
不要在没有和医生商量的情况下停止服用Plavix。过早停止服用Plavix的人患乳腺癌的风险更高心脏病或死亡。如果你因为出血而必须停药，你心脏病发作的风险可能会更高。
什么是Plavix?
Plavix是一种处方药，用于治疗有以下任何一种情况的人:
- 心脏问题引起的胸痛
- 血液循环不良腿部(外周动脉疾病)
- 心脏病发作
- 中风
Plavix可单独使用或与阿司匹林一起使用，以降低心脏或血管出现其他严重问题的几率，如心脏病发作、中风或心脏病血凝块那会导致死亡
血小板是帮助血液正常凝结的血细胞。Plavix有助于防止血小板粘在一起形成阻塞动脉的血块。
目前尚不清楚Plavix对儿童是否安全有效。
谁不应该服用Plavix?
如果你有以下情况，不要服用Plavix:
- 目前有出血的情况，如胃溃疡
- 对氯吡格雷或Plavix中的其他成分过敏请参阅本小册子的末尾，了解Plavix的完整成分列表。
在服用Plavix之前我应该告诉我的医生什么?
在服用Plavix之前，如果有下列情况，请告诉医生:
- 有肠道病史(胃肠)或胃溃疡。
- 有出血病史。
- 计划做外科手术或牙科手术。看到“我该如何服用普拉维克斯?”
- 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚Plavix是否会伤害未出生的婴儿。
- 正在哺乳或计划哺乳。目前尚不清楚Plavix是否会进入母乳。当需要继续服用Plavix时，应与您的医疗保健提供者决定避免或停止母乳喂养。
- 有一个过敏或者对任何治疗你疾病的药物的反应。
告诉你所有的医生和牙医你正在服用Plavix。在你做任何手术或侵入性手术之前，他们应该和给你开Plavix的医生谈谈。
告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药，非处方药，维生素和草药补充剂。
Plavix可能会影响其他药物的作用方式，而其他药物也可能影响Plavix的作用方式。看到“关于Plavix，我应该知道的最重要的信息是什么?”
Plavix可能会增加其他药物如瑞格列奈(Prandin®)的血液水平。
与某些其他药物一起服用Plavix可能会增加出血的风险。
特别是告诉你的医生，如果你服用:
- 阿司匹林，特别是如果你有过中风。一定要和你的医生谈谈你是否应该服用阿司匹林和普拉维克斯来治疗你的病情。
- 非甾体抗炎药(NSAIDs)向你的医生或药剂师要一份清单非甾体抗炎药药物，如果你不确定的话。
- 华法林(Coumadin®，Jantoven®)。
- 有选择性的5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)。向你的医生或药剂师要一份清单五羟色胺再摄取抑制剂或者SNRI类药物，如果你不确定的话。
- 利福平(用于治疗严重感染)
- 其他抗血小板药物
了解你服用的药物。当你得到一种新药时，把它们列一个清单给你的医生或药剂师看。
我该如何服用普拉维?
- 按照医生的建议服用普拉维。
- 不要改变你的剂量或停止服用Plavix没有事先告诉你的医生。停用Plavix可能会增加心脏病发作或中风的风险。
- 按照医生的指示，服用普拉维克斯和阿司匹林。
- 如果你错过了一个剂量，在你想起来的时候尽快服用Plavix。如果差不多到了下一剂的时间，跳过错过的剂量。在你的正常时间服用下一剂。除非你的医生告诉你，否则不要同时服用2剂Plavix。
- 如果你服用了太多的Plavix，马上打电话给你的医生或去最近的急诊室。
- 和你的医生谈谈，在你做手术之前停止服用Plavix。你的医生可能会告诉你在手术前至少5天停止服用Plavix，以避免手术期间出血过多。
Plavix可能有哪些副作用?
Plavix可能会导致严重的副作用，包括:
- 看到“关于Plavix，我应该知道的最重要的信息是什么?”
- 一种叫做血栓性血小板减少性紫癜(TTP)的血液凝固问题。TTP服用Plavix后，有时会在短时间内(不到2周)发生。TTP是一种凝血问题，在血管中形成血栓;可以发生在身体的任何部位。TTP需要立即到医院治疗，因为它可能会导致死亡。如果你有以下任何症状，并且这些症状不能用其他疾病来解释，请立即就医:
告诉你的医生，如果你有任何副作用困扰你或没有消失。如果在服用Plavix期间出现过敏反应，包括皮肤反应，请告诉医生。
这些并不是Plavix可能产生的全部副作用。欲了解更多信息，请咨询您的医生或药剂师。
打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
我应该如何储存Plavix?
- 储存Plavix在59°F至86°F(15°C至30°C)。
将Plavix和所有药物放在儿童接触不到的地方。
关于Plavix的一般信息
药物有时用于药物指南中列出的用途之外的其他用途。不要在没有处方的情况下服用Plavix。不要给其他人服用Plavix，即使他们和你有同样的症状。这可能会伤害他们。
本用药指南总结了关于Plavix最重要的信息。如果您想了解更多信息，请咨询您的医生。向您的医生或药剂师询问有关Plavix的信息，这些信息是为医疗保健专业人员编写的。
欲了解更多信息，请访问www.sanofi-aventis.us或致电1-800-633-1610。
Plavix的成分是什么?
活性成分:硫酸氢氯吡格雷
活性成分:
片剂:氢化蓖麻油、羟丙基纤维素、甘露醇、微晶纤维素、聚乙二醇6000
薄膜涂层:氧化铁、羟丙纤维素2910、一水乳糖、二氧化钛、三乙酸乙酯、巴西棕榈蜡
本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。
从
健康的心脏资源
健康解决方案来自我们的赞助商
健康解决方案来自我们的赞助商