Perjeta

描述

帕妥珠单抗是一种重组人性化的单克隆抗体它的目标是细胞外二聚域(子域II)人类的表皮生长因子受体2 .蛋白质(HER2)。帕妥珠单抗是由重组DNA技术在哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢)培养中可能含有抗生素庆大霉素。在最终产品中检测不到庆大霉素。帕妥珠单抗的分子量约为148 kDa。

PERJETA注射液是一种无菌，透明至微乳白色，无色至浅棕色液体，用于静脉输注。每个一次性使用的小瓶中含有420 mg的帕妥珠单抗，浓度为30 mg/mL，在20 mM L-中组氨酸醋酸酯(pH 6.0)， 120毫米蔗糖和0.02%聚山梨酯20。

迹象

转移性乳腺癌(MBC)

PERJETA适用于与曲妥珠单抗和多西他赛联合使用，用于治疗her2阳性转移性患者乳腺癌没有接受过抗her2治疗的患者化疗对于转移性疾病[见剂量和给药方法和临床研究]。

早期乳腺癌(EBC)

PERJETA适用于曲妥珠单抗和化疗的联合使用

• her2阳性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌(直径大于2cm或淋巴结阳性)患者的新辅助治疗作为早期乳腺癌完整治疗方案的一部分[见]剂量和给药方法和临床研究]。
• 的辅助her2阳性早期乳腺癌患者的治疗复发风险(见剂量和给药方法和临床研究]。

剂量和给药方法

病人的选择

根据HER2蛋白过表达或HER2选择患者基因扩增在肿瘤标本中[见适应症及用法和临床研究]。HER2蛋白过表达及HER2基因的评估放大应该使用fda批准的针对乳腺癌的检测方法，由具有证明能力的实验室进行。有关fda批准的HER2蛋白过表达和HER2基因扩增检测的信息，请访问:http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics。

不适当的分析性能，包括使用不理想的固定组织，未能使用指定试剂，偏离特定的分析说明，以及未能包括适当的分析验证对照，都可能导致不可靠的结果。

推荐剂量和时间表

PERJETA的初始剂量为840毫克，静脉输注60分钟，随后每3周静脉输注420毫克，静脉输注30至60分钟。

当与PERJETA一起给药时，曲妥珠单抗的推荐初始剂量为8mg /kg，静脉输注90分钟，随后每3周给药6mg /kg，静脉输注30至90分钟。

当使用PERJETA时，曲妥珠单抗hyaluronidaseoysk的推荐初始剂量为600mg /10,000单位(600mg曲妥珠单抗和10,000单位透明质酸酶)，每三周皮下注射约2至5分钟，无论患者的体重如何。

PERJETA、曲妥珠单抗或曲妥珠单抗透明质酸酶-oysk和紫杉烷应依次给药。PERJETA和曲妥珠单抗或曲妥珠单抗透明质酸酶-oysk可按任意顺序给予。紫杉烷应在PERJETA和曲妥珠单抗或曲妥珠单抗透明质酸酶-oysk后给予。建议在每次PERJETA输注后和后续任何曲妥珠单抗或曲妥珠单抗透明质酸酶-oysk或紫杉烷给药前观察30 - 60分钟警告和注意事项]。

在接受蒽环霉素在完成蒽环类药物治疗后，应给予PERJETA和曲妥珠单抗或曲妥珠单抗透明质酸酶-oysk。

转移性乳腺癌(MBC)

当与PERJETA一起给药时，多西紫杉醇的推荐初始剂量为75mg /m²，作为静脉输注给药。如果初始剂量耐受良好，剂量可增加至每3周给药100mg /m²。

乳腺癌的新辅助治疗

PERJETA应作为以下早期乳腺癌治疗方案的一部分，每3周给药3 - 6个周期临床研究]：

• 四个术前PERJETA联合曲妥珠单抗或曲妥珠单抗透明质酸酶-oysk和多西他赛3个周期术后氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺(FEC)的周期在NeoSphere中给出
• 术前分别给予3或4个FEC周期，然后分别给予PERJETA联合多西他赛和曲妥珠单抗或曲妥珠单抗透明质酸酶-oysk 3或4个术前周期，如TRYPHAENA和BERENICE
• PERJETA联合多西他赛、卡铂和曲妥珠单抗(TCH)或曲妥珠单抗透明质酸酶(trastuzumab transparent - onidase-oysk)的6个术前周期(多西他赛剂量不建议超过75 mg/m²)，如TRYPHAENA所给
• 术前4个周期单独使用剂量密集的阿霉素和环磷酰胺(ddAC)，然后术前4个周期使用PERJETA联合紫杉醇和曲妥珠单抗或曲妥珠单抗透明质酸酶-oysk

手术后，患者应继续接受PERJETA和曲妥珠单抗或曲妥珠单抗透明质酸酶-oysk治疗，完成1年的治疗(最多18个周期)。

乳腺癌的辅助治疗

PERJETA应每3周与曲妥珠单抗或曲妥珠单抗透明质酸酶-oysk联合使用，共1年(最多18个周期)，或直到疾病复发或毒性无法控制，以先发生者为准，作为早期乳腺癌完整治疗方案的一部分，包括APHINITY给予的标准蒽环类和/或紫杉烷类化疗。PERJETA和曲妥珠单抗或曲妥珠单抗透明质酸酶-oysk应在第一个含紫杉烷周期的第1天开始临床研究]。

剂改性

关于延迟或错过剂量的建议，请参见表1。

表1:关于延迟或错过剂量的建议

两次连续剂量之间的时间	PERJETA	曲妥珠单抗(静脉)	曲妥珠单抗hyaluronidase-oysk
< 6周	尽快静脉注射PERJETA 420毫克。不要等到下一次计划剂量。	尽快静脉给药曲妥珠单抗6mg /kg。不要等到下一次计划剂量。	尽快皮下给药曲妥珠单抗透明质酸酶-oysk 600 mg/10,000单位。不要等到下一次计划剂量。
≥6周	Readminister PERJETA加载剂量为840 mg，静脉滴注60分钟，随后每3周静脉滴注420 mg，持续30至60分钟。	Readminister曲妥珠单抗负荷剂量为8mg /kg静脉注射约90分钟，随后每3周静脉注射6mg /kg维持剂量，每次30或90分钟。

如果曲妥珠单抗或曲妥珠单抗透明质酸酶停止治疗，PERJETA应停用。

不建议减少PERJETA的剂量。

化疗剂量调整见相关处方信息。

左心室射血分数(LVEF)

评估了心室射血分数(LVEF)在PERJETA开始前，并在治疗期间定期进行，如表2所示。表2也列出了LVEF功能障碍时的剂量调整建议[见]警告和注意事项]。

表2:左心室功能障碍的剂量调整

	预处理LVEF:	每次监测LVEF:	保留PERJETA和曲妥珠单抗或曲妥珠单抗透明质酸酶至少3周，使LVEF降至:		如果LVEF恢复到以下水平，3周后恢复PERJETA和曲妥珠单抗或曲妥珠单抗透明质酸酶:
转移性	≥50%	~ 12周	要么		要么
乳腺癌			< 40%	40% ~ 45%，比预处理值下降≥10%	> 45%	40%-45%，比预处理值下降<10%
早期乳腺癌	≥55% *	~12周(新辅助治疗期间1次)	<50%，比预处理值下降≥10%		要么
					≥50%	低于预处理值10%
*对于接受蒽环类化疗的患者，在完成蒽环类药物治疗后，在开始使用PERJETA和曲妥珠单抗或曲妥珠单抗透明质酸酶-oysk之前，LVEF必须≥50%。

输注相关反应

如果患者发生输注相关反应，PERJETA的输注速度可能会减慢或中断[见]警告和注意事项]。

过敏反应/速发型过敏反应

如果患者出现严重的过敏反应，应立即停止输液警告和注意事项]。

行政准备

只能静脉输注。不要给药静脉推或丸。

不要将PERJETA与其他药物混合使用。

准备

准备输液用的溶液无菌技术方面，具体如下:

• 注射用药物的给药前应目视检查药品的颗粒和变色情况。
• 使用无菌针头和注射器从小瓶中取出适当体积的PERJETA溶液。
• 稀释成250毫升0.9%氯化钠聚氯乙烯或非pvc聚烯烃输液袋。
• 将稀释后的溶液温和倒置混合。不要摇晃。
• 准备好后立即给药。
• 如果稀释后的输液液不立即使用，可在2°C至8°C下保存24小时。
• 用0.9%氯化钠注射液稀释即可。不要使用葡萄糖(5%)溶液。

如何提供

剂型及剂量

注射剂量:420毫克/14毫升(30毫克/毫升)，单剂量瓶

储存和处理

PERJETA注射液以420毫克/14毫升(30毫克/毫升)单剂量小瓶提供，含有无防腐剂溶液。国防委员会50242-145-01。

将小瓶储存在2°C至8°C(36°F至46°F)的冰箱中，直到使用。

将小瓶保存在外盒中，以避光。

不要冻住。不要摇晃。

制造商:基因泰克公司，罗氏集团成员，1 DNA Way，南旧金山，CA 94080-4990。修订日期:2021年2月

副作用

以下不良反应在标签的其他部分有更详细的讨论:

• 左心室功能障碍[见]警告和注意事项］
• 胚胎-胎儿毒性[参见警告和注意事项］
• 输液相关反应[见警告和注意事项］
• 过敏反应/速发型过敏反应(见警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

转移性乳腺癌(MBC)

表3中描述的不良反应在804例在埃及克利奥帕特拉治疗的her2阳性转移性乳腺癌患者中被发现。患者随机接受PERJETA联合曲妥珠单抗和多西他赛或安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛。perjeta治疗组患者的中位研究治疗时间为18.1个月，安慰剂治疗组患者的中位研究治疗时间为11.8个月。不允许调整PERJETA或曲妥珠单抗的剂量。perjeta治疗组和安慰剂治疗组的不良反应导致永久性停止所有研究治疗的比例分别为6%和5%。导致所有研究治疗停止的最常见不良反应(>1%)是左心室功能障碍(perjeta治疗组为1%，安慰剂治疗组为2%)。导致多西他赛停药的最常见不良反应是水肿、疲劳、周围性水肿、神经病变外围,嗜中性白血球减少症指甲紊乱胸腔积液．表3报告了perjettreatment组中至少10%的患者发生的不良反应。在克利奥帕特拉的额外2.75年随访(中位总随访为50个月)中，PERJETA的安全性保持不变。

PERJETA联合曲妥珠单抗和多西紫杉醇最常见的不良反应(> 30%)是腹泻;脱发中性粒细胞减少，恶心，疲劳，皮疹，还有周围神经病变．最常见的NCI- CTCAE v3.0 3 - 4级不良反应(> 2%)为中性粒细胞减少;发热性嗜中性白血球减少症,白血球减少症腹泻周围神经病变贫血，衰弱和疲劳。在两个治疗组中，与其他种族和其他地理区域的患者相比，观察到亚洲患者发热性中性粒细胞减少的发生率增加。在亚洲患者中，帕妥珠单抗治疗组的发热性中性粒细胞减少发生率(26%)高于安慰剂治疗组(12%)。

表3:埃及艳后≥10%的PERJETA治疗组患者不良反应总结

身体系统/不良反应	PERJETA +曲妥珠单抗+多西他赛 n=407频率%		安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛 n=397频率%
	所有年级百分比	等级3 - 4%	所有年级百分比	等级3 - 4%
一般疾病和行政现场情况
乏力	37	2	37	3.
粘膜炎症	28	1	20.	1
衰弱	26	2	30.	2
水肿外围	23	0.5	30.	0.8
发热	19	1	18	0.5
皮肤和皮下组织紊乱
脱发	61	0	60	0.3
皮疹	34	0.7	24	0.8
指甲障碍	23	1	23	0.3
瘙痒	14	0	10	0
干燥的皮肤	11	0	4	0
胃肠道功能紊乱
腹泻	67	8	46	5
恶心想吐	42	1	42	0.5
呕吐	24	1	24	2
口腔炎	19	0.5	15	0.3
便秘	15	0	25	1
血液和淋巴系统紊乱
嗜中性白血球减少症	53	49	50	46
贫血	23	2	19	4
白血球减少症	18	12	20.	15
发热性嗜中性白血球减少症*	14	13	8	7
神经系统紊乱
神经病变周边	32	3.	34	2
头疼	21	1	17	0.5
味觉障碍	18	0	16	0
头晕	13	0.5	12	0
肌肉骨骼和结缔组织疾病
肌痛	23	1	24	0.8
关节痛	15	0.2	16	0.8
感染和侵扰
上呼吸道感染	17	0.7	13	0
鼻咽炎	12	0	13	0.3
呼吸、胸部和纵隔疾病
呼吸困难	14	1	16	2
代谢和营养紊乱
食欲下降	29	2	26	2
眼睛疾病
流泪了	14	0	14	0
精神疾病
失眠	13	0	13	0
*在本表中，表示已报道的与致命结果相关的不良反应

在埃及克利奥帕特拉perjeta治疗组中，以下临床相关不良反应在< 10%的患者中报告:

感染和侵扰:甲沟炎(perjeta治疗组7%，安慰剂治疗组4%)

多西紫杉醇停药后接受PERJETA和曲妥珠单抗患者的不良反应报告

在埃及艳后，停止多西他赛治疗后的不良反应较少。除腹泻(19%)、上呼吸道感染(13%)、皮疹(12%)、头痛(11%)和疲劳(11%)外，PERJETA和曲妥珠单抗治疗组的所有不良反应发生率均低于10%。

乳腺癌的新辅助治疗(NeoSphere)

在NeoSphere中，PERJETA与曲妥珠单抗和多西他赛联合用药4个周期的最常见不良反应与CLEOPATRA中PERJETA治疗组的不良反应相似。最常见的不良反应(> 30%)是脱发、中性粒细胞减少、腹泻和恶心。最常见的NCI - CTCAE v3.0 3 - 4级不良反应(> 2%)为中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、白细胞减少和腹泻。在该组中，一名患者因不良事件永久停止新辅助治疗。表4报告了在NeoSphere中接受PERJETA新辅助治疗的乳腺癌患者发生的不良反应。

表4:在NeoSphere接受PERJETA的患者的新辅助治疗中，不良反应发生率≥10%的总结

身体系统/不良反应	曲妥珠单抗+多西他赛 n=107频率%		PERJETA +曲妥珠单抗+多西他赛 n=107频率%		PERJETA +曲妥珠单抗 n=108频率%		PERJETA + docetaxel n=108频率%
	所有年级百分比	等级3 - 4%	所有年级百分比	等级3 - 4%	所有年级百分比	等级3 - 4%	所有年级百分比	等级3 - 4%
一般疾病和行政现场情况
乏力	27	0	26	0.9	12	0	26	1
粘膜炎症	21	0	26	2	3.	0	26	0
衰弱	18	0	21	2	3.	0	16	2
发热	10	0	17	0	8	0	9	0
水肿外围	10	0	3.	0	0.9	0	5	0
皮肤和皮下组织紊乱
脱发	66	0	65	0	3.	0	67	0
皮疹	21	2	26	0.9	11	0	29	1
胃肠道功能紊乱
腹泻	34	4	46	6	28	0	54	4
恶心想吐	36	0	39	0	14	0	36	1
口腔炎	7	0	18	0	5	0	10	0
呕吐	12	0	13	0	5	0	16	2
血液和淋巴系统紊乱
嗜中性白血球减少症	64	59	50	45	0.9	0.9	65	57
白血球减少症	21	11	9	5	0	0	14	9
神经系统紊乱
味觉障碍	10	0	15	0	5	0	7	0
头疼	11	0	11	0	14	0	13	0
周围感觉神经病变	12	0.9	8	0.9	2	0	11	0
肌肉骨骼和结缔组织疾病
肌痛	22	0	22	0	9	0	21	0
关节痛	8	0	10	0	5	0	10	0
代谢和营养紊乱
食欲下降	7	0	14	0	2	0	15	0
精神疾病
失眠	11	0	8	0	4	0	9	0

在接受新辅助治疗的患者中，< 10%的患者报告了以下不良反应，并且在NeoSphere中perjeta治疗组中发生的频率更高:H =曲妥珠单抗;D =多西他赛)

血液和淋巴系统疾病:贫血(H+D组7%，Ptz+H+D组3%，Ptz+H组5%，Ptz+D组9%)，发热性中性粒细胞减少症(H+D组7%，Ptz+H+D组8%，Ptz+H组0%，Ptz+D组7%)

神经系统紊乱:头晕(H+D组4%，Ptz+H+D组3%，Ptz+H组6%，Ptz+D组3%)

感染和侵扰:上呼吸道感染(H+D组3%，Ptz+H+D组5%，Ptz+H组2%，Ptz+D组7%)

眼部疾病:流泪升高(H+D组2%，Ptz+H+D组4%，Ptz+H组0.9%，Ptz+D组4%)

乳腺癌新辅助治疗(TRYPHAENA)

在TRYPHAENA中，当PERJETA与曲妥珠单抗和多西他赛在3个FEC周期后联合使用3个周期时，最常见的不良反应(> 30%)是腹泻、恶心、脱发、中性粒细胞减少、呕吐和疲劳。最常见的NCICTCAE(版本3)3 - 4级不良反应(> 2%)为中性粒细胞减少、白细胞减少、发热性中性粒细胞减少、腹泻、左心室功能障碍、贫血、呼吸困难恶心和呕吐。

同样，当PERJETA与多西紫杉醇、卡铂和曲妥珠单抗(TCH)联合使用6个周期时，最常见的不良反应(> 30%)是腹泻、脱发、中性粒细胞减少、恶心、疲劳、呕吐、贫血和腹泻血小板减少症．最常见的NCI-CTCAE(版本3)3 - 4级不良反应(> 2%)为中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少、腹泻、血小板减少、呕吐、疲劳、ALT升高、低钾血以及过敏。

在FEC后接受PERJETA联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者中，有7%的患者出现了导致新辅助治疗任何成分永久中断的不良反应，而在接受PERJETA联合TCH治疗的患者中，这一比例为8%。导致PERJETA永久停药的最常见不良反应(>2%)是左心室功能障碍、药物过敏和中性粒细胞减少症。表5报告了在TRYPHAENA中接受PERJETA新辅助治疗的乳腺癌患者的不良反应。

表5:≥10%接受PERJETA新辅助治疗的患者发生的不良反应总结

身体系统/不良反应	PERJETA +曲妥珠单抗+ FEC，其次是PERJETA +曲妥珠单抗+多西他赛 n = 72 频率%		FEC后PERJETA +曲妥珠单抗+多西他赛 n = 75 频率%		Perjeta + TCH n = 76 频率%
	所有年级百分比	等级3 - 4%	所有年级百分比	等级3 - 4%	所有年级百分比	等级3 - 4%
一般疾病和行政现场情况
乏力	36	0	36	0	42	4
粘膜炎症	24	0	20.	0	17	1
发热	17	0	9	0	16	0
衰弱	10	0	15	1	13	1
水肿外围	11	0	4	0	9	0
皮肤和皮下组织紊乱
脱发	49	0	52	0	55	0
皮疹	19	0	11	0	21	1
掌足底红觉异常综合征	7	0	11	0	8	0
干燥的皮肤	6	0	9	0	11	0
胃肠道功能紊乱
腹泻	61	4	61	5	72	12
恶心想吐	53	0	53	3.	45	0
呕吐	40	0	36	3.	39	5
消化不良	25	1	8	0	22	0
便秘	18	0	23	0	16	0
口腔炎	14	0	17	0	12	0
血液和淋巴系统紊乱
嗜中性白血球减少症	51	47	47	43	49	46
白血球减少症	22	19	16	12	17	12
贫血	19	1	9	4	38	17
发热性中性粒细胞减少	18	18	9	9	17	17
血小板减少症	7	0	1	0	30.	12
免疫系统紊乱
超敏反应	10	3.	1	0	12	3.
神经系统紊乱
头疼	22	0	15	0	17	0
味觉障碍	11	0	13	0	21	0
头晕	8	0	8	1	16	0
神经病变周边	6	0	1	0	11	0
肌肉骨骼和结缔组织疾病
肌痛	17	0	11	1	11	0
关节痛	11	0	12	0	7	0
呼吸、胸部和纵隔疾病
呼吸困难	13	0	8	3.	11	1
鼻出血	11	0	11	0	16	1
咳嗽	10	0	5	0	12	0
口咽痛	8	0	7	0	12	0
代谢和营养紊乱
食欲下降	21	0	11	0	21	0
眼睛疾病
流泪了	13	0	5	0	8	0
精神疾病
失眠	11	0	13	0	21	0
调查
ALT增加	7	0	3.	0	11	4
FEC=5-氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺，TCH=多西紫杉醇、卡铂、曲妥珠单抗

在接受TRYPHAENA新辅助治疗的患者中，< 10%的患者报告了以下选定的不良反应:(Ptz=pertuzumab;H =曲妥珠单抗;D =多西他赛;FEC=氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺;TCH=多西紫杉醇、卡铂和曲妥珠单抗)

皮肤及皮下组织疾病:甲障碍(Ptz+H+FEC/Ptz+H+D组为10%，FEC/Ptz+H+D组为7%，Ptz+TCH组为9%)，甲沟炎(Ptz+H+FEC/Ptz+H+D组为0%，FEC/Ptz+H+D组和Ptz+TCH组均为1%)，瘙痒(Ptz+H+FEC/Ptz+H+D组为3%，FEC/Ptz+H+D组为4%，Ptz+TCH组为4%)

感染和侵扰:上呼吸道感染(Ptz+H+FEC/Ptz+H+D组8.3%，FEC/Ptz+H+D组4.0%，Ptz+TCH组2.6%)，鼻咽炎(Ptz+H+ H+D组6.9%，FEC/Ptz+H+D组6.7%，Ptz+TCH组7.9%)。

乳腺癌新辅助治疗(BERENICE)

在BERENICE中，当PERJETA与曲妥珠单抗和紫杉醇联合使用4个周期后，ddAC 4个周期，最常见的不良反应(> 30%)是恶心、腹泻、脱发、疲劳、便秘、周围神经病变和头痛。最常见的3 - 4级不良反应(> 2%)为中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、嗜中性粒细胞数减少,白细胞计数贫血，腹泻，周围神经病变，丙氨酸转氨酶加重和恶心。

FEC 4个周期后，PERJETA联合曲妥珠单抗和多西紫杉醇治疗4个周期，最常见的不良反应(> 30%)为腹泻、恶心、脱发、乏力、便秘、疲劳、黏膜炎症、呕吐、肌痛以及贫血。最常见的3 - 4级不良反应(> 2%)为发热性中性粒细胞减少、腹泻、中性粒细胞减少、中性粒细胞计数减少、口炎、疲劳、呕吐、粘膜炎症、中性粒细胞减少脓毒症和贫血。

在ddAC后接受PERJETA联合曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的患者中，导致任何新辅助治疗成分永久中断的不良反应为14%，在FEC后接受PERJETA联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者中，不良反应为8%。导致永久停止新辅助治疗的最常见不良反应(>1%)是周围性神经病变、射血分数下降、腹泻、中性粒细胞减少和输液相关反应。表6报告了在BERENICE接受PERJETA新辅助治疗的乳腺癌患者发生的不良反应。

表6:BERENICE中≥10%接受PERJETA新辅助治疗的患者发生的不良反应总结

身体系统/不良反应	ddAC后PERJETA +曲妥珠单抗+紫杉醇 n = 199 频率%		FEC后PERJETA +曲妥珠单抗+多西他赛 n = 198 频率%
	所有年级百分比	等级3 - 4%	所有年级百分比	等级3 - 4%
一般疾病和行政现场情况
乏力	58	1	38	5
衰弱	19	2	41	0
粘膜炎症	22	1	37	4
发热	15	0	18	0
水肿外围	9	0	12	1
皮肤和皮下组织紊乱
脱发	62	0	59	0
皮疹	14	0	11	0
干燥的皮肤	14	0	10	0
指甲变色	15	0	2	0
掌足底红觉异常综合征	6	0	10	0.5
胃肠道功能紊乱
恶心想吐	71	3.	69	2
腹泻	67	3.	69	10
便秘	35	0.5	38	0.5
呕吐	23	1	35	4
口腔炎	25	0	27	5
消化不良	19	0	16	0
腹部疼痛	6	0	13	0
腹部疼痛	5	0	10	0
胃食管反流病	12	0	2	0
血液和淋巴系统紊乱
贫血	27	3.	30.	3.
嗜中性白血球减少症	22	12	16	9
发热性中性粒细胞减少	7	7	17	17
神经系统紊乱
头疼	30.	0.5	14	0.5
味觉障碍	20.	0	19	0.5
神经病变周边	42	3.	26	0.5
感觉异常	15	0	9	0
头晕	12	0	8	0
肌肉骨骼和结缔组织疾病
肌痛	20.	0	33	1
关节痛	20.	0	21	1
背部疼痛	10	0	9	0
四肢疼痛	10	0	8	0
骨痛	12	0.5	5	0
感染和侵扰
尿路感染	11	1	2	0
呼吸、胸部和纵隔疾病
鼻出血	25	0	19	0
呼吸困难	15	0.5	15	0.5
咳嗽	20.	0.5	9	0
口咽痛	10	0	8	0.5
代谢和营养紊乱
食欲下降	20.	0	23	0
眼睛疾病
流泪了	9	0	18	0
精神疾病
失眠	19	0	13	0
血管疾病
热平	19	0	13	0
调查
白细胞计数下降	11	4	3.	2
伤害、中毒和手术并发症
输液相关反应	16	1	13	1
ddAC =剂量密集型阿霉素、环磷酰胺，FEC=5-氟尿嘧啶、表阿霉素、环磷酰胺

在接受BERENICE新辅助治疗的患者中，< 10%的患者报告了以下选定的不良反应:(Ptz=pertuzumab;H =曲妥珠单抗;P =紫杉醇;ddAC=剂量密集的阿霉素和环磷酰胺;D =多西他赛;FEC=氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺)

皮肤及皮下组织疾病:瘙痒(ddAC/Ptz+H+P组9%，FEC/Ptz+H+D组8%)，指甲紊乱(ddAC/Ptz+H+P组7%，FEC/Ptz+H+D组10%)

感染和侵扰:上呼吸道感染(ddAC/Ptz+H+P组7%，FEC/Ptz+H+D组2%)、鼻咽炎(ddAC/Ptz+H+P组7%，FEC/Ptz+H+D组9%)、甲亢(ddAC/Ptz+H+P组0.5%，FEC/Ptz+H+D组1%)

乳腺癌的辅助治疗(APHINITY)

4769例her2阳性早期乳腺癌患者在APHINITY治疗中发现了表7所述的不良反应。患者随机接受PERJETA联合曲妥珠单抗和化疗或安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗。

perjeta治疗组和安慰剂治疗组的不良反应导致永久性停止任何研究治疗的比例分别为13%和12%。导致PERJETA或安慰剂永久停药的不良反应分别为7%和6%。导致永久性停止任何研究治疗的最常见不良反应(>0.5%)是射血分数下降、周围神经病变、腹泻和心力衰竭。表7报告了perjeta治疗组中至少10%的患者发生的不良反应。

当PERJETA与曲妥珠单抗和化疗联合使用时，最常见的不良反应(> 30%)是腹泻、恶心、脱发、疲劳、周围神经病变和呕吐。最常见的3 - 4级不良反应(> 2%)为中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、腹泻、中性粒细胞计数减少、贫血、白细胞计数减少、白细胞减少、疲劳、恶心和口炎。

所有级别的腹泻发生率在化疗联合靶向治疗时更高(perjeta治疗组为61%，安慰剂治疗组为34%)，在非蒽环类药物治疗时(perjeta治疗组为85%，安慰剂治疗组为62%)高于蒽环类药物治疗(perjeta治疗组为67%，安慰剂治疗组为41%)。在不进行化疗的情况下进行靶向治疗期间，perjeta治疗组的腹泻发生率为18%，而安慰剂治疗组为9%。perjeta治疗组所有级别腹泻的中位持续时间为8天，而安慰剂治疗组为6天。perjeta治疗组≥3级腹泻的中位持续时间为20天，而安慰剂治疗组为8天。作为严重不良事件，perjeta治疗组(2.4%)比安慰剂治疗组(0.7%)需要住院治疗的腹泻患者更多。

表7:≥10%接受PERJETA辅助治疗的APHINITY患者发生的不良反应总结

身体系统/不良反应	PERJETA +曲妥珠单抗+化疗 n = 2364 频率%		安慰剂+曲妥珠单抗+化疗 n = 2405 频率%
	所有年级百分比	等级3 - 4%	所有年级百分比	等级3 - 4%
一般疾病和行政现场情况
F atigue	49	4	44	3.
粘膜炎症	23	2	19	0.7
衰弱	21	1	21	2
发热	20.	0.6	20.	0.7
水肿外围	17	0	20.	0.2
皮肤和皮下组织紊乱
脱发	67	< 0.1	67	< 0.1
皮疹	26	0.4	20.	0.2
瘙痒	14	0.1	9	< 0.1
干燥的皮肤	13	0.1	11	< 0.1
指甲障碍	12	0.2	12	0.1
胃肠道功能紊乱
腹泻	71	10	45	4
恶心想吐	69	2	65	2
呕吐	32	2	30.	2
便秘	29	0.5	32	0.3
口腔炎	28	2	24	1
消化不良	14	0	14	0
腹部疼痛	12	0.5	11	0.6
腹部疼痛	10	0.3	9	0.2
血液和淋巴系统紊乱
贫血	28	7	23	5
嗜中性白血球减少症	25	16	23	16
发热性嗜中性白血球减少症*	12	12	11	11
神经系统紊乱
味觉障碍	26	0.1	22	< 0.1
神经病变周边	33	1	32	1
头疼	22	0.3	23	0.4
感觉异常	12	0.5	10	0.2
头晕	11	0	11	0.2
肌肉骨骼和结缔组织疾病
关节痛	29	0.9	33	1
肌痛	26	0.9	30.	1
四肢疼痛	10	0.2	10	0.2
感染和侵扰
鼻咽炎	13	< 0.1	12	0.1
呼吸、胸部和纵隔疾病
鼻出血	18	< 0.1	14	0
咳嗽	16	< 0.1	15	< 0.1
呼吸困难	12	0.4	12	0.5
代谢和营养紊乱
食欲下降	24	0.8	20.	0.4
血管疾病
热平	20.	0.2	21	0.4
眼睛疾病
流泪了	13	0	13	< 0.1
精神疾病
失眠	17	0.3	17	< 0.1
调查
中性粒细胞计数减少	14	10	14	10
伤害、中毒和手术并发症
放射性皮肤损伤	13	0.3	11	0.3
*在本表中，表示已报道的与致命结果相关的不良反应

对于在APHINITY中perjeta治疗组和安慰剂治疗组之间至少有5%差异的≥10%的患者报告的不良反应，提供了每个化疗方案的细分:(Ptz=pertuzumab;H =曲妥珠单抗;AC =蒽环霉素;TCH=多西紫杉醇、卡铂和曲妥珠单抗)

胃肠道功能紊乱:腹泻(67%)在Ptz+H+AC组化疗Ptz+TCH组85%，Pla+H+AC组41%，Pla+TCH组62%)

皮肤和皮下疾病:皮疹(Ptz+H+AC化疗组26%，Ptz+TCH化疗组25%，Pla+H+AC化疗组21%，Pla+TCH化疗组19%)，瘙痒(Ptz+H+AC化疗组14%，Ptz+TCH化疗组15%，Pla+H+AC化疗组9%，Pla+TCH化疗组9%)

在APHINITY中，perjeta治疗组中< 10%的患者报告了以下临床相关不良反应:

血液和淋巴系统疾病:白细胞减少(perjeta治疗组9% vs安慰剂治疗组9%)

感染和侵扰:上呼吸道感染(perjeta治疗组为8%，安慰剂治疗组为7%)，甲亢(perjeta治疗组为4%，安慰剂治疗组为2%)

停止化疗后接受PERJETA和曲妥珠单抗患者的不良反应报告

在APHINITY研究中，在单独靶向治疗阶段，除腹泻(18%)外，PERJETA治疗组的所有不良反应发生在< 10%的患者中。关节痛(15%),辐射皮肤损伤(12%)和潮热(12%)。

免疫原性

与所有治疗性蛋白一样，它具有潜在的免疫原性。抗体形成的检测高度依赖于检测的敏感性和特异性。此外，在测定中观察到的抗体(包括中和抗体)阳性发生率可能受到多种因素的影响，包括测定方法、样品处理、样品采集时间、伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将下列研究中帕妥珠单抗的抗体发生率与其他研究或其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

埃及艳后患者在多个时间点检测PERJETA抗体。perjeta治疗组中3%(13/389)的患者和安慰剂治疗组中7%(25/372)的患者检测出抗perjeta抗体阳性。在这38例患者中，没有出现明显与抗药物抗体相关的过敏/超敏反应(艾达)。患者血清中帕妥珠单抗在ADA取样时达到预期水平可能会干扰该检测检测抗帕妥珠单抗抗体的能力。此外，该试验可能检测曲妥珠单抗抗体。因此，数据可能不能准确反映抗帕妥珠单抗抗体发展的真实发生率。

在BERENICE的新辅助治疗期间，0.3%(1/383)接受PERJETA治疗的患者检测出抗PERJETA抗体阳性。该患者未发生任何过敏/超敏反应。

上市后经验

在批准后使用PERJETA期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 肿瘤溶菌作用综合征(TLS):在接受PERJETA治疗的患者中有可能出现TLS的病例报道。有明显肿瘤负担的患者(例如，大块转移)可能有更高的风险。患者可能会出现高尿酸血，高磷血症,急性肾衰竭它可能代表可能的TLS。提供者应考虑额外的监测和/或治疗临床指征。

药物的相互作用

帕妥珠单抗与曲妥珠单抗之间，或帕妥珠单抗与多西紫杉醇、紫杉醇或卡铂之间没有观察到药物-药物相互作用。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

左心室功能不全

有报道称，包括PERJETA在内的阻断HER2活性的药物可降低LVEF。在开始使用PERJETA之前和治疗期间定期评估LVEF，以确保LVEF在正常范围内。如果LVEF下降且未改善，或在随后的评估中进一步下降，应强烈考虑停用PERJETA和曲妥珠单抗[剂量和给药方法]。

在埃及埃及后，对于MBC患者，PERJETA联合曲妥珠单抗和多西他赛与症状性左心室发生率的增加无关收缩压与安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛相比，LVEF降低或功能障碍(LVSD)临床研究]。perjeta治疗组4%的患者发生左心室功能障碍，安慰剂治疗组8%的患者发生左心室功能障碍。症状性左心室收缩功能不全(充血性心力衰竭perjeta治疗组和安慰剂治疗组分别有1%和2%的患者出现了上述症状不良反应]。既往接受过蒽环类药物或既往放射治疗可能有更高的LVEF降低的风险。

在NeoSphere接受新辅助治疗的患者中，与曲妥珠单抗和多西他赛治疗组相比，perjeta治疗组LVSD的发生率更高。在PERJETA联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者中，观察到LVEF下降的发生率增加。在整个治疗期间，2%的新佐剂曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者LVEF下降> 10%，低于50%，而新佐剂PERJETA联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者LVEF下降为8%。在新辅助曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者中，0.9%的患者发生左心室功能障碍，而在新辅助PERJETA联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者中，这一比例为3%。新辅助PERJETA联合曲妥珠单抗治疗的患者中有0.9%出现症状性LVSD，其他3个组中无患者。所有患者LVEF均恢复至≥50%。

在接受新辅助PERJETA治疗的TRYPHAENA患者中，在整个治疗期间，7%的PERJETA +曲妥珠单抗和FEC治疗的患者LVEF下降> 10%，7%的PERJETA +曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者LVEF下降至50%以下，16%的PERJETA +曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者FEC, 11%的PERJETA联合TCH治疗的患者。在接受PERJETA +曲妥珠单抗和FEC治疗后再接受PERJETA +曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者中，6%的患者发生左心室功能障碍，4%的患者在接受FEC治疗后接受PERJETA +曲妥珠单抗和多西他赛治疗，3%的患者接受PERJETA联合TCH治疗。PERJETA联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗FEC后出现症状性LVSD的患者占4%，PERJETA联合TCH治疗的患者占1%，PERJETA联合曲妥珠单抗和FEC治疗后PERJETA联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗的患者中没有一例出现症状性LVSD。除1例患者外，其余患者LVEF均恢复到≥50%。

在BERENICE接受新辅助PERJETA治疗的患者中，在新辅助治疗期间，7%的PERJETA联合曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的患者LVEF下降≥10%，根据ECHO/MUGA评估，LVEF下降至50%以下，FEC后PERJETA联合曲妥珠单抗和多西紫杉醇治疗的患者LVEF下降2%。射血分数降低(无症状的在ddAC后接受PERJETA +曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的患者中有7%发生LVD，在FEC后接受PERJETA +曲妥珠单抗和多西紫杉醇治疗的患者中有4%发生LVD。症状性左室功能不全(NYHA III/IV级充血性)心脏衰竭在ddAC后接受PERJETA +曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的患者中，有2%的患者出现了这种情况，而在FEC后接受PERJETA +曲妥珠单抗和多西紫杉醇治疗的患者在新辅助期没有出现这种情况。

在APHINITY中接受辅助PERJETA治疗的患者中，LVEF下降≥10%且降至50%以下的症状性心力衰竭(NYHA III/IV级)的发生率<1% (PERJETA治疗组为0.6%，安慰剂治疗组为0.2%)。在出现症状性心力衰竭的患者中，47%的perjeta治疗患者和67%的安慰剂治疗患者在数据截止时恢复(定义为连续2次LVEF测量值高于50%)。大多数事件(86%)发生在蒽环类药物治疗的患者中。在3%的perjeta治疗患者和3%的安慰剂治疗患者中，无症状或轻度症状(NYHA II类)LVEF下降≥10%，下降至50%以下，其中80%的perjeta治疗患者和81%的安慰剂治疗患者在数据截止时恢复。

PERJETA尚未在预处理LVEF值< 50%的患者中进行研究瑞士法郎在曲妥珠单抗治疗期间，LVEF降低至< 50%，或可能损害左心室功能的情况，如不受控制高血压,最近心肌梗死，严重心脏心律失常需要治疗或既往累计暴露于大于360 mg/m²的阿霉素或等效物的蒽环类药物。

Embryo-Fetal毒性

根据其作用机制和动物研究结果，PERJETA在给孕妇使用时可能对胎儿造成伤害。PERJETA是一种HER2/neu受体拮抗剂．的情况下羊水过少羊水过少序列表现为肺动脉发育不全骨骼异常，以及新生儿妊娠期间使用另一种HER2/新受体拮抗剂(曲妥珠单抗)有死亡报告。在一项动物生殖研究中，在器官发生期间给怀孕的食蟹猴施用帕妥珠单抗导致羊水过少、胎儿肾脏发育延迟和胚胎-胎儿死亡，其暴露量是基于Cmax的推荐剂量下人类暴露量的2.5至20倍。

在启动PERJETA之前，验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。建议孕妇和有生育潜力的女性在怀孕期间或怀孕前7个月内使用PERJETA联合曲妥珠单抗概念可导致胎儿伤害，包括胚胎-胎儿死亡或出生缺陷。建议有生殖潜力的女性在治疗期间和最后一次PERJETA联合曲妥珠单抗后7个月内使用有效的避孕措施[见]特定人群使用]。

输注相关反应

PERJETA与输注反应有关，包括致命事件。(见不良反应]。输液反应在埃及艳后被定义为任何事件描述为超敏反应，过敏反应，急性输液反应，或细胞因子在输注过程中或同一天发生的释放综合征。PERJETA的初始剂量在曲妥珠单抗和多西他赛的前一天给予，以便检查PERJETA相关的反应。在第一天，当只给药PERJETA时，PERJETA治疗组的输注反应总频率为13%，安慰剂治疗组为10%。不到1%是3级或4级。最常见的输液反应(≥1.0%)为发热、寒战、疲劳、头痛、乏力、过敏和呕吐。

在同一天给药的第二个周期中，perjeta治疗组最常见的输注反应是疲劳(≥1.0%);味觉障碍、过敏、肌痛和呕吐。

在NeoSphere, TRYPHAENA和APHINITY中，PERJETA与其他研究治疗药物在同一天施用。对于APHINITY, 21%的患者在PERJETA给药(与曲妥珠单抗和化疗联合使用)的第一天发生输注相关反应，而安慰剂组的患者发生输注相关反应的比例为18%。3-4年级发病率国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI - CTCAE v4.0)反应PERJETA组为1%，安慰剂组为0.7%。

首次输注PERJETA后密切观察患者60分钟，后续输注PERJETA后密切观察患者30分钟。如果发生明显的输注相关反应，减缓或中断输注，并给予适当的药物治疗。仔细监测患者直至完成决议体征和症状严重输液反应的患者可考虑永久停药[见]剂量和给药方法]。

过敏反应/速发型过敏反应

在克利奥帕特拉中，perjeta治疗组超敏反应/过敏反应的总频率为11%，安慰剂治疗组为9%。根据NCI - CTCAE v3.0, perjeta治疗组的3级 - 4级超敏反应/过敏反应发生率为2%，安慰剂治疗组为3%。总的来说，perjet治疗组中有4例患者和安慰剂治疗组中有2例患者出现了过敏反应。

在NeoSphere, TRYPHAENA, BERENICE和APHINITY中，超敏反应/过敏反应事件与在CLEOPATRA中观察到的一致。在NeoSphere中，PERJETA和多西他赛治疗组中有两名患者出现了过敏反应。在APHINITY中，PERJETA治疗组超敏反应/过敏反应的总频率为5%，而安慰剂治疗组为4%。PERJETA + TCH治疗组发生率最高(8%)，其中1%为NCI-CTCAE (v4.0) 3级 - 4级。

应密切观察患者是否有过敏反应。在使用PERJETA治疗的患者中观察到严重的超敏反应，包括过敏反应和致命事件[见]临床试验经验]。血管性水肿已在上市后报告中描述。应备有治疗此类反应的药物和应急设备，以便立即使用。PERJETA禁忌用于已知对帕妥珠单抗或其任何赋形剂过敏的患者禁忌症]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

还没有在动物身上进行长期研究来评估致癌帕妥珠单抗的潜力。

目前还没有研究评估帕妥珠单抗的致突变潜力。

目前还没有专门的动物生育研究来评估帕妥珠单抗的效果。在长达6个月的食蟹猴重复剂量毒性研究中，未观察到对雄性和雌性生殖器官的不良影响。

特定人群使用

怀孕

妊娠药物警戒计划

有一个针对PERJETA的妊娠药物警戒项目。如果在怀孕期间使用PERJETA，或者如果患者在接受PERJETA时怀孕，或者在最后一次PERJETA与曲妥珠单抗联合用药后7个月内，医疗保健提供者和患者应立即报告PERJETA暴露于基因泰克的情况，电话为1-888- 835-2555。

风险概述

根据其作用机制和动物研究结果，PERJETA在给孕妇使用时可能对胎儿造成伤害。没有关于孕妇使用PERJETA的可用数据。然而，在上市后报告中，妊娠期间使用另一种HER2/ new受体拮抗剂(曲妥珠单抗)会导致羊水过少和羊水过少序列，表现为肺发育不全、骨骼异常和新生儿死亡。在一项动物生殖研究中，在器官发生期间给怀孕的食蟹猴施用帕妥珠单抗导致羊水过少、胎儿肾脏发育延迟和胚胎-胎儿死亡，临床相关暴露量是根据Cmax接受推荐剂量的人类暴露量的2.5至20倍[见]数据]。告知病人对胎儿的潜在危险。如果PERJETA联合曲妥珠单抗在妊娠期间或受孕前7个月内使用，则需要考虑临床问题临床考虑]。

主要出生缺陷的估计背景风险和流产对于指定的人群是未知的。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

临床考虑

胎儿/新生儿不良反应

监测妊娠期或妊娠前7个月内接受PERJETA联合曲妥珠单抗治疗的妇女羊水过少。如果羊水过少，应根据胎龄和社区护理标准进行胎儿检查。

数据

动物的数据

怀孕的食蟹猴在妊娠日接受治疗(GD)19例，负荷剂量为30 ~ 150mg /kg帕妥珠单抗，其次为bi -每周剂量为10至100毫克/公斤。这些剂量水平导致的临床相关暴露量是根据Cmax接受推荐剂量的人的暴露量的2.5至20倍。从GD19到GD50(器官发生期)静脉给予帕妥珠单抗是胚胎毒性的，在GD25到GD70期间胚胎-胎儿死亡呈剂量依赖性增加。双周帕妥珠单抗剂量分别为10、30和100 mg/kg(根据Cmax，比推荐的人剂量高2.5至20倍)治疗的小鼠，胚胎-胎儿丢失的发生率分别为33,50和85%。剖宫产时GD100，羊水过少，肺和肾相对重量下降微观在所有帕妥珠单抗剂量组中都发现了与肾脏发育迟缓一致的肾发育不全的证据。据报道，在所有治疗组的后代中，帕妥珠单抗暴露水平为GD100时母体血清水平的29%至40%。

泌乳

风险概述

没有关于母乳中存在帕妥珠单抗的信息，对母乳喂养的婴儿的影响或对产奶量的影响。公开的数据表明，人类免疫球蛋白是否存在于人乳中但不进入新生儿和婴儿体内循环大量的。考虑到发展和健康的好处母乳喂养以及母亲对PERJETA治疗的临床需求，以及PERJETA对母乳喂养的孩子的任何潜在不良影响或潜在的母亲状况。这种考虑还应考虑到帕妥珠单抗的消除半衰期和曲妥珠单抗7个月的洗脱期。

生殖潜能的女性和男性

怀孕测试

在启动PERJETA之前，验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。

避孕

女性

根据作用机制和动物数据，PERJETA在怀孕期间给药可导致胚胎-胎儿损伤。建议有生殖潜力的女性在治疗期间和最后一次PERJETA联合曲妥珠单抗后7个月内使用有效的避孕措施[见]特定人群使用]。

儿童使用

PERJETA在儿科患者中的安全性和有效性尚未得到证实。

老年使用

在指定人群(CLEOPATRA、NeoSphere、TRYPHAENA、BERENICE和APHINITY)的研究中，464名接受PERJETA治疗的患者年龄≥65岁，47名患者年龄≥75岁。两个年龄组中最常见(≥10%)的3-4级不良反应是中性粒细胞减少(22%≥65岁，23%≥75岁)、发热性中性粒细胞减少(12%≥65岁，13%≥75岁)、腹泻(15%≥65岁，17%≥75岁)和贫血(15%≥75岁)。年龄≥65岁的患者与年龄< 65岁的患者相比，以下所有级别不良事件的发生率至少高出5%:食欲下降(高13%)、贫血(高7%)、体重下降(高7%)、虚弱(高7%)、认知障碍(高7%)、周围神经病变和周围神经病变低镁症(两者都高出5%)。

在年龄≥65岁和<65岁的患者中，PERJETA的疗效没有总体差异。年龄≥75岁的患者太少，无法得出该年龄组疗效的结论。

根据人群药代动力学分析，小于65岁的患者(306例)和≥65岁的患者(175例)在帕妥珠单抗的药代动力学方面没有观察到显著差异。

肾功能损害

轻度(肌酐清除率[CLcr] 60 ~ 90ml /min)或中度(CLcr 30 ~ 60ml /min)肾功能损害患者不需要调整PERJETA的剂量。由于可获得的药代动力学数据有限，对于严重肾功能损害(CLcr小于30ml /min)的患者，不建议调整剂量临床药理学]。

肝损伤

目前尚无临床研究评估肝损害对帕妥珠单抗药代动力学的影响。

过量

未提供任何资料

禁忌症

PERJETA禁忌用于已知对pertuzumab或其任何赋形剂过敏的患者。

临床药理学

作用机制

Pertuzumab靶向人类细胞外二聚化结构域(Subdomain II)表皮生长因子受体2蛋白(HER2)，从而阻断配位体-依赖的HER2异源二聚化与其他HER家族成员，包括表皮生长因子受体HER3和HER4。因此，帕妥珠单抗通过两个主要信号通路抑制配体启动的细胞内信号通路，即丝裂原活化蛋白(地图)激酶和磷酸肌苷3激酶(PI3K)。抑制这些信号通路可导致细胞生长停滞和细胞凋亡,分别。此外，帕妥珠单抗介导抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC)。

虽然单独使用帕妥珠单抗可以抑制人肿瘤细胞的增殖，但帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合使用可以增强her2过表达的抗肿瘤活性异种移植模型。

药物动力学

帕妥珠单抗在2 - 25 mg/kg剂量范围内表现出线性药代动力学。基于481例患者的人群PK分析，帕妥珠单抗的中位清除率(CL)为0.24 L/天，中位半衰期为18天。初始剂量为840mg，此后每三周维持剂量为420mg，在第一次维持剂量后达到帕妥珠单抗的稳态浓度。

总体PK分析显示，没有基于年龄、性别、种族(日本人与非日本人)或疾病状态(新辅助或辅助与转移环境)的PK差异。基线血清白蛋白水平和瘦体重作为协变量对PK参数影响较小。因此，不需要根据体重或基线白蛋白水平调整剂量。

PERJETA没有进行专门的肾脏损害试验。基于群体药代动力学分析的结果，轻度(CLcr 60 ~ 90ml /min, n=200)和中度肾功能损害(CLcr 30 ~ 60ml /min, n=71)患者的pertuzumab暴露与正常肾功能患者(CLcr大于90ml /min, n=200)相似。在观察到的CLcr (27 ~ 244ml /min)范围内，CLcr和帕妥珠单抗暴露之间没有关系。

心脏电生理学

在埃及克利奥帕特拉的20例her2阳性乳腺癌患者的亚组中，评估了帕妥珠单抗的效果，初始剂量为840mg，随后每三周维持剂量为420mg。本试验未发现基于Fridericia校正法的安慰剂组QT间期(大于20 ms)有较大变化。由于试验设计的限制，不能排除平均QTc间隔的小幅度增加(即小于10 ms)。

临床研究

转移性乳腺癌

CLEOPATRA (NCT00567190)是一项多中心、双盲、安慰剂对照试验，纳入了808例her2阳性转移性乳腺癌患者。HER2过表达定义为3+ IHC或鱼放大比2.0或更高，由中心实验室确定。患者随机按1:1的比例分配，接受安慰剂+曲妥珠单抗和多西他赛或PERJETA +曲妥珠单抗和多西他赛。随机化根据既往治疗(有或无辅助/新辅助抗her2治疗或化疗)和地理区域(欧洲、北美、南美和亚洲)进行分层。先前接受辅助或新辅助治疗的患者在试验入组前需要有大于12个月的无病间隔。

PERJETA初始剂量为840毫克，此后每3周静脉注射420毫克。曲妥珠单抗以8mg /kg的初始剂量静脉给予，此后每3周给予6mg /kg。患者接受PERJETA和曲妥珠单抗治疗，直到疾病进展、撤回同意或不可接受的毒性。多西他赛初始剂量为75mg /m²，每3周静脉输注至少6个周期。Â如果初始剂量耐受良好，研究者可以自行决定将多西他赛剂量增加到100mg /m²。在初步分析时，安慰剂治疗组的平均治疗周期为16.2个，perjeta治疗组的平均治疗周期为19.9个。

埃及艳后的主要终点是由独立审查机构(IRF)评估的无进展生存期(PFS)。PFS被定义为从随机化日期到疾病进展或死亡(任何原因)日期的时间，如果死亡发生在最后一次肿瘤评估的18周内。其他终点包括总生存期(操作系统)、PFS(研究者评估)、客观的反应率(ORR)和反应持续时间。

患者人口统计学和基线特征在治疗组之间是平衡的。中位年龄为54岁(22 - 89岁)，59%为白人，32%为亚洲人，4%为黑人。除2例患者外，均为女性。17%的患者在北美，14%在南美，38%在欧洲，31%在亚洲。肿瘤预后特征，包括激素受体状态(阳性48%，阴性50%)，是否存在发自肺腑的在研究组中，疾病(78%)和非内脏疾病(22%)相似。大约一半的患者先前接受过辅助或新辅助抗her2治疗或化疗(安慰剂47%，PERJETA 46%)。在激素受体阳性肿瘤患者中，45%接受过辅助激素治疗，11%接受过转移性疾病的激素治疗。11%的患者先前接受过辅助或新辅助曲妥珠单抗治疗。

克利奥帕特拉表现出显著改善IRF-assessed PFS PERJETA-treated组与安慰剂组相比(危害比(人力资源)= 0.62(95%置信区间CI: 0.51, 0.75), p < 0.0001),增加中等PFS的6.1个月(平均18.5个月的PFS PERJETA-treated组与安慰剂组的12.4个月组)(参见图1)。结果investigator-assessed PFS与这些观察IRF PFS评估。

在多个患者亚组中观察到一致的结果，包括年龄(< 65岁或≥65岁)、种族、地理区域、既往辅助/新辅助抗her2治疗或化疗(是否)以及既往辅助/新辅助曲妥珠单抗(是否)。在激素受体阴性疾病患者亚组中(n=408)，风险比为0.55 (95% CI: 0.42, 0.72)。在激素受体阳性疾病患者亚组(n=388)中，风险比为0.72 (95% CI: 0.55, 0.95)。在疾病局限于非内脏的患者亚组中转移(n=178)，风险比为0.96 (95% CI: 0.61, 1.52)。在最终PFS分析时，165名患者死亡，安慰剂治疗组(23.6%)的死亡率高于perjeta治疗组(17.2%);OS未成熟，中期OS分析结果未达到预先规定的停止边界，有统计学意义。最终OS分析(表8，图2)在389例患者死亡时进行(安慰剂治疗组221例，perjeta治疗组168例)。perjeta治疗组的OS改善具有统计学意义[HR=0.68 (95% CI;0.56, 0.84)， p=0.0002]，中位生存期增加15.7个月(perjeta治疗组中位生存期为56.5个月，安慰剂治疗组为40.8个月)。患者亚组的OS结果与irf评估的PFS结果一致，但疾病仅限于非内脏转移的患者亚组除外[HR=1.11 (95% CI: 0.66, 1.85)]。

表8:来自埃及艳后的疗效总结

参数	PERJETA +曲妥珠单抗+多西他赛 n = 402	安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛 n = 406	Hr (95% ci)	假定值
无进展生存期(独立审查)
不。发生事件的患者中位数月	191 (47.5%) 18.5	242 (59.6%	0.62 (0.51, 0.75)	< 0.0001
总生存率*(最终分析)
不。平均每个月死亡的患者中	168 (41.8%) 56.5	221 (54.4%) 40.8	0.68 (0.56, 0.84)	０．０００２
客观缓解率(ORR，独立评审)分析的患者中	343	336
客观反应(CR + PR)	275例(80.2%)	233例(69.3%)
完全缓解(CR)	19 (5.5%)	14 (4.2%)
部分反应(PR)	256例(74.6%)	219例(65.2%)
中位反应持续时间(月)	20.2	12.5
ORR差异95% CI	10.8% (4.2%， 17.5%)			0.0011
*总生存期最终分析，截止日期为2014年2月 CI =置信区间

图1:经irf评估的埃及艳后无进展生存期Kaplan-Meier曲线

图2:埃及艳后总生存率Kaplan-Meier曲线(最终分析)

乳腺癌的新辅助治疗

NeoSphere

NeoSphere (NCT00545688)是一项多中心随机试验，在417例可手术、局部晚期或炎症性her2阳性乳腺癌(T2-4d)患者中进行，这些患者计划接受新辅助治疗。HER2过表达定义为IHC评分为3+或FISH扩增比大于2.0，由中心实验室确定。患者在手术前随机分配接受4种新辅助方案中的1种:曲妥珠单抗加多西他赛，PERJETA加曲妥珠单抗和多西他赛，PERJETA加曲妥珠单抗，或PERJETA加多西他赛。随机分组根据乳腺癌类型(可手术、局部晚期或炎症)和雌激素受体(呃)或孕酮受体(PgR)阳性

PERJETA初始剂量为840mg，随后每3周给药420mg，共4个周期。曲妥珠单抗以8mg /kg的初始剂量静脉给予，随后每3周给予6mg /kg，共4个周期。多西紫杉醇初始剂量为75 mg/m²，每3周静脉输注，共4个周期。如果初始剂量耐受良好，研究者可以自行决定将多西他赛剂量增加到100mg /m²。手术后，所有患者接受3个周期的5-氟尿嘧啶(600mg /m²)、表柔比星(90mg /m²)和环磷酰胺(600mg /m²)(FEC)静脉注射，每3周静脉注射一次曲妥珠单抗，完成1年的治疗。手术后，PERJETA +曲妥珠单抗组患者在FEC前每3周接受4个周期的多西他赛治疗。

研究的主要终点是乳腺病理完全缓解(pCR)率(ypT0/is)。fda首选的pCR定义是乳腺和淋巴结中没有浸润性癌症(ypT0/是ypN0)。

人口统计数据平衡良好(年龄中位数为49 - 50岁，多数为白种人(71%)，均为女性。总体而言，7%的患者为炎性癌症，32%为局部晚期癌症，61%为可手术癌症。每个治疗组中大约一半的患者患有激素受体阳性疾病(定义为er阳性和/或pgr阳性)。

疗效结果如表9所示。与接受曲妥珠单抗和多西他赛的患者相比，接受PERJETA联合曲妥珠单抗和多西他赛的患者的Pcr率在研究和fda首选定义中均有统计学意义的改善。与激素受体阴性肿瘤患者相比，激素受体阳性肿瘤患者亚组中PERJETA的pCR率和改善幅度较低。

表9:NeoSphere的疗效总结

端点/研究人群	H + T	Ptz + H + T	Ptz + H	Ptz + T
整体ITT公司	N = 107	N = 107	N = 107	N = 96
聚合酶链反应1n	23	42	12	17
（%）	(21.5%)	(39.3%)	(11.2%)	(17.7%)
(95%置信区间)2	[14.1, 30.5]	[30.0, 49.2]	[5.9, 18.8]	[10.7, 26.8]
p值(对CMH检验进行Simes校正)3.		0.0063 (与H + T)	0.0223 (与H + T)	0.0018 (与Ptz + H + T)
激素受体阳性亚组	N = 50	N = 50	N = 514	N = 46
聚合酶链反应1n	6	11	1	4
（%）	(12.0%)	(22.0%)	(2.0%)	(8.7%)
(95%置信区间)2	[4.5, 24.3]	[11.5, 36.0]	[0.1, 10.5]	[2.4, 20.8]
激素受体阴性亚组	N = 57	N = 57	N = 554	N = 50
聚合酶链反应1n	17	31	11	13
（%）	(29.8%)	(54.4%)	(20.0%)	(26.0%)
(95%置信区间)2	[18.4, 43.4]	[40.7, 67.6]	[10.4, 33.0]	[14.6, 40.3]
T=多西他赛，Ptz=PERJETA, H=曲妥珠单抗 CI =置信区间 1ypT0/为ypN0(乳腺及淋巴结无浸润性癌) 2使用Pearson-Clopper方法对一个样本二项进行95% CI。 3.p值来自Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)检验，并进行Simes多重校正 4一名患者的激素受体状态未知。该患者未实现pCR。

氏

另一项新辅助研究(TRYPHAENA, NCT00976989)在225例her2阳性局部晚期、可手术或炎症性(T2-4d)乳腺癌患者中进行，主要用于评估心脏安全性，所有组均使用PERJETA。HER2过表达定义为IHC评分为3+或FISH扩增比大于2.0，由中心实验室确定。

患者被随机分配到术前接受3种新辅助方案中的1种:3个周期FEC + 3个周期多西他赛联合PERJETA和曲妥珠单抗，3个周期FEC + 3个周期多西他赛和曲妥珠单抗联合PERJETA，或6个周期多西他赛、卡铂和曲妥珠单抗联合PERJETA。随机分组根据乳腺癌类型(可手术、局部晚期或炎症)和ER和/或PgR阳性进行分层。

PERJETA通过静脉输注给予，初始剂量为840 mg，随后每3周给药420 mg。曲妥珠单抗通过静脉输注给予，初始剂量为8mg /kg，随后每3周给予6mg /kg。5-氟尿嘧啶(500 mg/m²)、表柔比星(100 mg/m²)、环磷酰胺(600 mg/m²)每3周静脉滴注，共3个周期。在PERJETA +曲妥珠单抗、多西紫杉醇和FEC组中，多西紫杉醇的初始剂量为75mg /m²，每3周静脉输注3个周期，如果初始剂量耐受良好，可根据研究者的判断增加到100mg /m²。然而，在PERJETA + TCH组中，多西他赛以75 mg/m²静脉给予(不允许增加)，卡铂(AUC 6)每3周静脉给予6个周期。手术后，所有患者接受曲妥珠单抗治疗，完成1年的治疗，每3周静脉注射一次。

人口统计数据平衡良好(年龄中位数为49-50岁，多数为白种人[76%])，且均为女性。总体而言，6%的患者患有炎症性癌症，25%患有局部晚期癌症，69%患有可手术的癌症，每个治疗组中约有一半患者患有er阳性和/或pgr阳性疾病。

pCR (ypT0/is ypN0)率分别为56.2% (95% CI: 44.1%， 67.8%)、54.7% (95% CI: 42.7%， 66.2%)和63.6% (95% CI: 51.9%， 74.3%)，分别为PERJETA联合曲妥珠单抗和FEC, PERJETA联合曲妥珠单抗和多西他赛FEC，或PERJETA联合TCH患者。激素受体阳性肿瘤患者亚组的pCR率分别为41.0% (95% CI: 25.6%， 57.9%)、45.7% (95% CI: 28.8%， 63.4%)和47.5% (95% CI: 31.5%， 63.9%)，低于激素受体阴性肿瘤患者亚组的pCR率分别为73.5% (95% CI: 55.6%， 87.1%)、62.5% (95% CI: 45.8%， 77.3%)和81.1% (95% CI: 64.8%， 92.0%)。

贝蕾妮斯

一项双组非随机研究(BERENICE, NCT02132949)在401例her2阳性局部晚期、炎症性或早期her2阳性乳腺癌患者中进行。HER2过表达定义为IHC评分为3+或ISH扩增比大于2.0，由中心实验室确定。

患者术前接受2种新辅助方案中的1种:4个周期剂量密集的阿霉素和环磷酰胺(ddAC)，然后4个周期PERJETA联合曲妥珠单抗和每周紫杉醇治疗12周，或4个周期5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺(FEC)，然后4个周期PERJETA联合曲妥珠单抗和多西紫杉醇治疗。新辅助治疗方案的选择是由研究者根据具体的部位做出的。治疗方案的剂量如下:

• PERJETA通过静脉输注给予，初始剂量为840 mg，随后每3周给药420 mg。曲妥珠单抗通过静脉输注给予，初始剂量为8mg /kg，随后每3周给予6mg /kg。
• 在ddAC队列中，(阿霉素60 mg/m²和环磷酰胺600 mg/m²)每2周静脉注射(ddAC) 4个周期，由研究者自行决定G-CSF(粒细胞集落刺激因子)支持，随后每周静脉注射紫杉醇80 mg/m²，持续12周，PERJETA和曲妥珠单抗从紫杉醇开始，每3周静脉注射4个周期。
• 在FEC队列中，5-氟尿嘧啶(5-FU) (500 mg/m²)、表柔比星(100 mg/m²)和环磷酰胺(600 mg/m²)每3周静脉注射4个周期，随后多西紫杉醇每3周静脉输注75 mg/m²，与PERJETA和曲妥珠单抗一起注射4个周期，如果初始剂量耐受良好，研究者可以选择增加到100 mg/m²。

手术后，所有患者接受PERJETA和曲妥珠单抗静脉注射，每3周一次，完成1年的治疗。

总体研究人群的中位年龄为49岁(范围21-78岁)，12%的患者年龄在65岁及以上，83%为白种人，除1例患者外均为女性。总体而言，3%的患者患有炎性癌症，23%为局部晚期癌症(3A期或更高)，5%未按TNM分期进行分类，每个治疗组中约有三分之二的患者患有er阳性和/或pgr阳性疾病。所有患者的ECOG表现状态均为0或1。

pCR (ypT0/is ypN0)率分别为61.8% (95% CI: 54.7, 68.6)和60.7% (95% CI: 53.6, 67.5)，分别用于ddAC后PERJETA +曲妥珠单抗和紫杉醇治疗，或FEC后PERJETA +曲妥珠单抗和多西紫杉醇治疗。激素受体阳性肿瘤患者亚组的pCR率分别为51.6% (95% CI: 42.6, 60.5%)和57.3% (95% CI: 48.1, 66.1%)，低于激素受体阴性肿瘤患者亚组的pCR率分别为81.5% (95% CI: 70.0, 90.1%)和68.0% (95% CI: 56.2, 78.3%)。

乳腺癌的辅助治疗

APHINITY (NCT01358877)是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，在随机分组前切除原发肿瘤的4804例her2阳性早期乳腺癌患者中进行。然后，患者随机接受PERJETA或安慰剂，联合辅助曲妥珠单抗和化疗。随机化根据以下因素分层:区域、淋巴结状态、方案版本、中枢激素受体状态和辅助化疗方案。

研究人员为个别患者选择了以下蒽环类或非蒽环类化疗方案之一:

• 3或4个周期FEC (5-FU 500- 600mg /m²，表柔比星90- 120mg /m²，环磷酰胺500- 600mg /m²)或FAC (5-FU 500- 600mg /m²，阿霉素50 mg/m²，环磷酰胺500- 600mg /m²)，然后是3或4个周期多西紫杉醇(75 mg/m²，每3周可增加到100 mg/m²)或12个周期紫杉醇(80 mg/m²)。
• 4个周期的AC(阿霉素60mg /m²和环磷酰胺500- 600mg /m²)或EC(表柔比星90- 120mg /m²和环磷酰胺500- 600mg /m²)，每3周或每2周在GCSF支持下，然后是多西他赛(100 mg/m²3个周期或75 mg/m²第一个周期，100 mg/m²后续三个周期，或75 mg/m²4个周期)或12个周期的紫杉醇(80 mg/m²)。
• 从第一个含紫杉烷周期的第1天开始，每3周静脉注射6个周期的多西他赛(75 mg/m²)联合卡铂(AUC 6) PERJETA和曲妥珠单抗，共52周(最多18个周期)或直到复发、撤回同意或无法控制的毒性。

化疗完成后，根据研究者的判断，患者接受放疗和/或激素治疗。

该研究的主要疗效指标是无侵袭性疾病生存期(invasive disease-free survival, IDFS)，定义为从随机分组到首次发生同侧局部或区域浸润性乳腺癌复发、远处复发、对侧浸润性乳腺癌或任何原因死亡的时间。其他疗效终点是IDFS(包括第二原发性非乳腺癌)、无病生存期(DFS)和总生存期(OS)。

两个治疗组的人口统计数据基本平衡。中位年龄51岁(18-86岁)，13%的患者年龄在65岁及以上，超过99%的患者为女性。63%的患者患有淋巴结阳性疾病，64%的患者患有激素受体阳性疾病，71%的患者为白种人。所有患者的ECOG表现状态均为0或1。Â 78%的人接受了含有蒽环类药物的治疗方案。

perjeta治疗的患者和安慰剂治疗的患者均接受了中位数为18个周期的抗her2治疗。中位随访45.4个月后，与随机接受安慰剂的患者相比，随机接受PERJETA的患者IDFS有统计学上显著的改善。APHINITY的疗效结果总结于表10、11和图3。

表10:APHINITY的疗效结果

	PERJETA +曲妥珠单抗+化疗 N = 2400	安慰剂+曲妥珠单抗+化疗 N = 2404
无侵袭性疾病生存(IDFS)
发生事件的患者数(%)	171例(7.1%)	210例(8.7%)
Hr [95% ci]1	0.82 [0.67, 1.00]
p值(Log-Rank检验，分层)1）	0.047
3年无事件利率2， % [95% ci]	[93.1, 95.0]	[92.2, 94.3]
IDFS包括第二原发性非乳腺癌
发生事件的患者数(%)	189例(7.9%)	230例(9.6%)
Hr [95% ci]1	0.83 [0.68, 1.00]
3年无事件利率2， % [95% ci]	[92.5, 94.5]	[91.4, 93.6]
无病生存(DFS)
发生事件的患者数(%)	192例(8.0%)	236例(9.8%)
Hr [95% ci]1	0.82 [0.68, 0.99]
3年无事件发生率2，% [95% CI]	[92.4, 94.4]	[91.2, 93.4]
总生存期(OS)3.
发生事件的患者数(%)	80例(3.3%)	89例(3.7%)
Hr [95% ci]1	0.89 [0.66, 1.21]
3年无事件利率2， % [95% ci]	[97.0, 98.3]	[97.1, 98.3]
HR=风险比，CI=置信区间 1所有分析均按淋巴结状态、方案版本、中枢激素受体状态和辅助化疗方案进行分层。分层因子根据IDFS的随机化数据定义。 2由Kaplan-Meier估计得出的3年无事件率 3.数据来自第一次中期分析

图3:APHINITY (ITT人群)侵袭性无病生存Kaplan-Meier曲线

表11:基线疾病特征和APHINITY辅助化疗的疗效结果¹

人口	事件数/总数N (%)		3年IDFS (%， 95% CI)		未分层的HR (95% CI)
	PERJETA +曲妥珠单抗+化疗	安慰剂+曲妥珠单抗+化疗	PERJETA +曲妥珠单抗+化疗	安慰剂+曲妥珠单抗+化疗
激素受体状态
负	71/864 (8.2%)	91/858 (10.6%)	92.8 (90.8, 94.3)	91.2 (89.0, 92.9)	0.76 (0.56, 1.04)
积极的	100/1536 (6.5%)	119/1546 (7.7%)	94.8 (93.5, 95.8)	94.4 (93.1, 95.4)	0.86 (0.66, 1.13)
节点状态
负	32/897 (3.6%)	29/902 (3.2%)	97.5 (96.3, 98.4)	98.4 (97.3, 99.0)	1.13 (0.68, 1.86)
积极的	139/1503 (9.2%)	181/1502 (12.1%)	92.0 (90.5, 93.3)	90.2 (88.5, 91.6)	0.77 (0.62, 0.96)
辅助化疗方案
蒽环霉素	139/1865 (7.4%)	171/1877 (9.1%)	93.8 (92.6, 94.8)	93.0 (91.8, 94.1)	0.82 (0.66, 1.03)
Non-Anthracycline	32/535 (6.0%)	39/527 (7.4%)	94.9 (92.6, 96.6)	94.0 (91.5, 95.8)	0.82 (0.51, 1.31)
1探索性分析没有调整多重比较，因此，结果被认为是描述性的。

患者信息

左心室功能不全

建议患者在出现以下任何情况时立即联系医疗保健专业人员:新发或恶化的呼吸短促、咳嗽、脚踝/腿部肿胀、面部肿胀、心慌24小时内体重增加超过5磅，头晕或失去意识警告和注意事项]。

Embryo-Fetal毒性

建议孕妇和有生殖潜力的女性，在怀孕期间或怀孕前7个月内接触PERJETA与曲妥珠单抗联合可导致胎儿伤害。建议女性患者与已知或怀疑怀孕的医疗保健提供者联系[见特定人群使用]。

建议在怀孕期间或怀孕前7个月内暴露于PERJETA联合曲妥珠单抗的妇女，有一个监测妊娠结局的妊娠药物警戒计划。鼓励这些患者向基因泰克公司报告怀孕情况特定人群使用]。

建议有生殖潜力的女性在治疗期间和最后一次PERJETA联合曲妥珠单抗后7个月内使用有效的避孕措施[见]特定人群使用]。