Otovel

描述

OTOVEL(环丙沙星氟喹诺酮醋酸酯)溶液，0.3% / 0.025%是一种含氟喹诺酮的无菌、不含防腐剂的透明溶液抗菌盐酸环丙沙星与皮质类固醇氟西诺酮。每个单剂量小瓶含有0.25 mL盐酸环丙沙星溶液，相当于0.75 mg环丙沙星和0.0625 mg氟西诺酮丙酮。溶液的pH值为3.5 ~ 5.0。非活性成分为聚山梨酸酯80、甘油、聚维酮K90F和注射用水。

环丙沙星是1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸的单盐酸盐，一水合物盐。它的分子式是C₁₇H₁₈FN_3.O_3.•HCI•H₂O。

盐酸环丙沙星的化学结构为:

氟西诺酮丙酮的化学名称为(6a, 1ip,16a)-6,9-二氟-11,21 -二羟基-16,17[(1 -甲基乙基)双(氧)]-孕酮-1,4-二烯-3,20-二酮，环16,17缩醛与丙酮[67-73-2]。它的分子式是C₂₄H_30.F₂O₆。

氟西诺酮的化学结构为:

迹象

OTOVEL适用于儿科患者(6个月及以上)急性中耳炎合并鼓室造瘘管(AOMT)的治疗，原因是金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、和铜绿假单胞菌。

剂量和给药方法

• OTOVEL仅供外用。它不用于眼科，也不用于注射。

推荐给药方案如下:

• 每日两次(约每12小时一次)将0.25 mL单剂量小瓶的内容物滴入受影响的耳道，持续7天。6个月及以上患者使用此剂量。
• 用手拿着小瓶加热溶液1到2分钟。这是为了避免头昏眼花，头昏眼花可能是由于向耳道内注入冷溶液造成的。
• 患者应使患耳朝上躺下，然后再给药。
• 向内推耳屏4次，以促进药物进入中耳。
• 保持这个姿势1分钟。如有必要，对另一只耳朵重复此步骤使用说明]。

如何提供

剂型及剂量

溶液:每单剂量OTOVEL(环丙沙星0.3%，氟西诺酮0.025%)提供0.25 mL的溶液，相当于环丙沙星0.75 mg，氟西诺酮丙酮0.0625 mg。

储存和处理

OTOVEL(环丙沙星和氟西诺酮醋酸酯)溶液，0.3% / 0.025%;是一种无菌，不含防腐剂，透明的有机溶液，蓝色半透明单剂量0.25 mL小瓶。14个单剂量小瓶包装在一个保护箔袋内，装入纸板箱(国防委员会24338-080-14)。

存储

储存在20°-25°C(68°-77°F);允许在15°-30°C(59°-86°F)范围内移动[见USP控制室温]。避光;将未使用的小瓶储存在袋中，并在打开袋中7天后丢弃。在准备使用之前不要打开。使用后丢弃小瓶。

发行方:Arbor Pharmaceuticals, LLC, Atlanta, GA 30328，根据laboratoros SALVAT, S.A.的许可修订:2016年4月

副作用

下列严重不良反应在说明书中另有说明:

过敏反应[参见警告和预防措施]

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

在临床试验中，224例AOMT患者接受OTOVEL治疗，平均持续时间为7天。所有患者都接受了至少一剂OTOVEL。有220名患者接受了至少一剂环丙沙星(CIPRO)， 213名患者接受了至少一剂氟西诺酮醋酸酯(FLUO)。

1例或1例以上患者发生的最常见不良反应如下:

表1:OTOVEL组1例或1例以上患者发生的选定不良反应

A不良反应1	患者数(%)
	OTOVEL N = 224	环丙沙星 N = 220	氟 N = 213
耳漏	12 (5.4%)	9 (4.1%)	12 (5.6%)
肉芽组织过多	3 (1.3%)	0 (0.0%)	2 (0.9%)
耳朵感染	2 (0.9%)	3 (1.4%)	1 (0.5%)
耳朵瘙痒	2 (0.9%)	1 (0.5%)	1 (0.5%)
鼓膜紊乱	2 (0.9%)	0 (0.0%)	0 (0.0%)
耳肿胀	1 (0.4%)	1 (0.5%)	0 (0.0%)
平衡障碍	1 (0.4%)	0 (0.0%)	0 (0.0%)
1OTOVEL组中发生≥1例患者的不良反应来源于所有报告的不良事件，这些不良事件可能与研究药物或药物类别有关。

上市后经验

在批准后使用环丙沙星和氟西诺酮醋酸溶液(0.3% / 0.025%)期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 免疫系统紊乱:过敏反应。
• 感染和侵扰:念珠菌病。
• 神经系统紊乱:发音困难，感觉异常(耳朵刺痛)，头晕，头痛。
• 耳部和迷宫症:耳部不适，听觉减退，耳鸣，耳塞。
• 血管疾病:冲洗。
• 皮肤及皮下组织疾病:皮肤表皮脱落。
• 受伤、中毒及手术并发症:器械阻塞(鼓室造瘘管阻塞)。

药物的相互作用

未提供任何资料。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

过敏反应

OTOVEL应在首次出现皮疹或任何其他过敏症状时停用。据报道，在接受全身性喹诺酮类药物治疗的患者中，有严重的、偶尔致命的超敏反应(过敏性)，有些是在首次给药后发生的。部分反应伴有心血管衰竭、意识丧失、血管性水肿(包括喉、咽或面部水肿)、气道阻塞、呼吸困难、荨麻疹和瘙痒。严重的急性过敏反应可能需要立即紧急治疗。

长期使用可能导致微生物过度生长

长期使用OTOVEL可能导致不敏感的细菌和真菌过度生长。如果治疗一周后感染仍未改善，应进行培养以指导进一步治疗。如果发生这种感染，停止使用并进行替代治疗。

持续性或复发性耳漏

如果在整个疗程后耳漏仍然存在，或者在6个月内发生两次或两次以上耳漏，建议进一步评估以排除潜在的疾病，如胆脂瘤、异物或肿瘤。

患者咨询信息

建议患者或护理人员阅读fda批准的说明书病人标签（患者信息和使用说明）.

政府的指令

• 建议患者OTOVEL仅供耳部使用。它不能用在眼睛上。
• 建议患者将耳液拿在手里加热1 ~ 2分钟后再滴入耳内，以免头晕。

过敏反应

• 建议患者在首次出现皮疹或任何其他过敏症状时立即停用OTOVEL警告和注意事项]

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

目前还没有对OTOVEL进行长期研究以评估其致癌潜力。环丙沙星在小鼠和大鼠中的长期致癌性研究已经完成。在每天口服750毫克/公斤(小鼠)和250毫克/公斤(大鼠)长达2年后，没有证据表明环丙沙星对这些物种有任何致癌或致瘤作用。尚未进行长期动物研究来评估氟西诺酮的致癌潜力。

诱变

八个在体外用环丙沙星进行了致突变性试验，试验结果如下:

• 沙门氏菌/微粒体测试(阴性)
• 大肠杆菌DNA修复试验(阴性)
• 小鼠淋巴瘤细胞正向突变试验(阳性)
• 中国仓鼠V79细胞HGPRT检测(阴性)
• 叙利亚仓鼠胚胎细胞转化试验(阴性)
• 酿酒酵母点突变试验(阴性)
• 酿酒酵母有丝分裂交叉和基因转换试验(阴性)
• 大鼠肝细胞DNA修复试验(阳性)

因此，8项测试中有2项为阳性，但以下3项的结果为阳性在活的有机体内测试系统给出阴性结果:

• 大鼠肝细胞DNA修复试验
• 微核试验(小鼠)
• 显性致死试验(小鼠)

尚未进行研究以评估氟西诺酮的致突变潜力。有些皮质类固醇已被发现具有遗传毒性。

生育能力受损

OTOVEL未进行生殖毒性研究。按推荐剂量服用OTOVEL后，环丙沙星和氟西诺酮醋酸酯的吸收可以忽略不计[见]临床药理学]。

特定人群使用

怀孕

风险概述

OTOVEL在母体给药后吸收可忽略不计，母体使用预计不会导致胎儿暴露于环丙沙星和氟西诺酮丙酮[见]临床药理学]。

泌乳

风险概述

OTOVEL在母体给药后被母亲吸收的程度可以忽略不计，预计母乳喂养不会导致婴儿接触到环丙沙星和氟西诺酮醋酸酯[见]临床药理学]。

儿童使用

OTOVEL已在6个月大的患者中进行了充分且控制良好的临床试验。成人和儿童患者在安全性和有效性方面没有观察到重大差异[见]适应症及用法和剂量和给药方法]。

老年使用

OTOVEL的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。其他报告的临床经验并没有确定老年和年轻患者之间的反应差异。

过量

由于该制剂的特性，过量服用OTOVEL不会产生毒性作用。

禁忌症

OTOVEL禁忌症:

• 已知对氟西诺酮或其他皮质类固醇、环丙沙星或其他喹诺酮类药物或OTOVEL的任何其他成分过敏的患者。
• 外耳道的病毒感染，包括水痘和单纯疱疹感染以及真菌性耳部感染。

临床药理学

作用机制

环丙沙星是一种氟喹诺酮类抗菌药物微生物学]。

氟西诺酮丙酮，一种皮质类固醇，抑制前列腺素的局部生物合成，这部分解释了它的抗炎功效。在细胞水平上，皮质类固醇会诱导一种叫做脂皮素的肽。脂皮素可拮抗磷脂酶A2，这种酶可导致白细胞溶酶体膜OTOVEL(环丙沙星和氟西诺酮丙酮)-标记文本的分解，释放花生四烯酸。这种作用减少了内源性炎症介质的形成和释放，包括前列腺素、激肽、组胺、脂质体酶和补体系统。

药物动力学

在两项针对年龄≥6个月至12岁的AOMT患儿的研究中，分别在第1次访问(首次给药前)和第3次访问(最后一次给药后1小时和2小时内)采集了16例和14例患者的血液样本，以确定按推荐剂量方案0.25 mL给予OTOVEL溶液后的环丙沙星和/或氟西诺酮醋酸酯的血浆浓度。药代动力学(PK)分析结果显示，治疗7天后，只有1例患者血浆中检测到环丙沙星浓度为3.0 mcg/L，氟西诺酮在血浆中未检测到浓度。然而，检测到环丙沙星浓度的样本来自一名双侧AOMT患者(方案偏差，因为所有参与PK研究的患者都有单侧耳漏)，该患者双耳接受环丙沙星0.3%耳液(活性比较物)治疗。

微生物学

作用机制

环丙沙星的杀菌作用是由于干扰了合成细菌DNA所需的DNA旋切酶。

电阻

细菌对喹诺酮类药物的耐药性可通过染色体或质粒介导的机制产生。

在体外研究表明环丙沙星和一些氟喹诺酮类药物之间存在交叉耐药性。环丙沙星与其他种类的抗菌剂如-内酰胺类或氨基糖苷类之间一般没有交叉耐药性。

抗菌活性

环丙沙星已被证明对以下细菌的大多数分离株都有活性在体外以及临床上的耳部感染[见]适应症及用法]：

需氧细菌

革兰氏阳性细菌

金黄色葡萄球菌
链球菌引起的肺炎

革兰氏阴性细菌

铜绿假单胞菌
流感嗜血杆菌
莫拉克斯氏菌属复活

临床研究

两项3期多中心、随机、双盲、主动对照、平行组试验共纳入662例AOMT患儿(6个月至12岁)，以评估OTOVEL与环丙沙星溶液和氟西诺酮醋酸酯溶液的疗效和安全性(试验1和试验2)。

在两项试验中，与单独使用环丙沙星和氟西诺酮醋酸酯组相比，OTOVEL治疗组的耳漏停止时间明显缩短，这表明OTOVEL的两种成分都有作用。结果如下表所示:

表2:主要终点的结果:耳漏停止的时间(试验1和试验2)

试验1	治疗手臂
	OTOVEL (N = 112)	环丙沙星 (N = 109)	氟 (N = 110)
到第22天耳漏停止的人数(%)	88例(78.6%)	73例(67.0%)	53 (48.2%)
中位戒烟时间*(天)	3.75	7.69	n.e。
p值vs OTOVEL**		< 0.001	< 0.001
试验2	OTOVEL (N = 111)	环丙沙星(N = 112)	氟(N = 108)
到第22天耳漏停止的人数(%)	87例(78.4%)	77例(68.8%)	47 (43.5%)
中位戒烟时间*(天)	4.94	6.83	n.e。
p值vs OTOVEL**		0.028	< 0.001
注:无法估计，因为被检查的患者数量大于耳漏停止的患者数量 Kaplan-Meier中位数估计剔除了在最长时间点22天内耳漏未停止的所有受试者。 **按年龄分层的Log-rank检验(小于3岁vs大于3岁)

患者信息

OTOVEL
(OH-toe-vel)
(环丙沙星和氟西诺酮醋酸酯)溶液

什么是OTOVEL?

OTOVEL是一种仅用于耳部的处方药(耳部使用)，含有两种药物，一种是喹诺酮类抗生素药物环丙沙星，另一种是皮质类固醇药物氟西诺酮丙酮。OTOVEL用于6个月及以上的儿童，用于治疗一种名为急性中耳炎的中耳感染，这种中耳炎带有鼓膜造瘘管(AOMT)，这些儿童的鼓膜中有一种称为鼓膜造瘘管的管，以防止中耳中有太多液体。

目前尚不清楚OTOVEL对6个月以下儿童是否安全有效。

谁不应该使用OTOVEL?

请不要使用OTOVEL，如果您:

• 对环丙沙星、喹诺酮类、氟西诺酮、皮质类固醇或OTOVEL中的任何成分过敏。有关OTOVEL的完整成分列表，请参阅本患者信息小册子的末尾。
• 由水痘和单纯疱疹病毒等病毒引起的外耳道感染;
• 耳朵被真菌感染。

在使用OTOVEL之前，我应该告诉我的医疗保健提供者什么?

在使用OTOVEL之前，请告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括如果您:

• 怀孕或计划怀孕，尽管OTOVEL预计不会伤害您的宝宝。
• 正在母乳喂养或计划母乳喂养，尽管OTOVEL预计不会进入您的母乳并伤害您的宝宝。

告诉你的医生你服用的所有药物包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。了解你服用的药物。当你得到一种新药时，保留一份清单给你的医疗保健提供者和药剂师看。

我应该如何使用OTOVEL?

• 请阅读OTOVEL附带的详细使用说明。
• 完全按照您的医疗保健提供者告诉您的使用方法使用OTOVEL。
• OTOVEL仅供耳内使用(耳使用)。请勿将OTOVEL注射或在眼睛内使用OTOVEL。
• OTOVEL是单剂量瓶的液体。
• 将OTOVEL的全部剂量从1个单剂量小瓶中取出，每天2次(每天共2个单剂量小瓶)，连续7天。每次服药间隔约12小时。

如果使用OTOVEL治疗7天后您的症状没有改善，请致电您的医疗保健提供者。

• 如果出现以下情况，请立即致电您的医疗保健提供者:
  • 在你用OTOVEL治疗结束后，你有液体继续从你的耳朵流出(耳漏)，
  • 停止OTOVEL治疗后6个月内有2次或以上的耳液流出。

OTOVEL可能有哪些副作用?

OTOVEL可能会导致严重的副作用，包括:

• 过敏反应。如果您有以下任何过敏反应的迹象或症状，请停止使用OTOVEL并致电您的医疗保健提供者:
  • 荨麻疹(荨麻疹)
  • 面部、嘴唇、嘴巴或舌头肿胀
  • 皮疹
  • 瘙痒
  • 呼吸困难
  • 头晕、心跳加快或胸痛

在OTOVEL测试期间最常见的副作用包括:

• 液体继续从你的耳朵里流出(耳漏)
• 耳朵受伤部位长出的多余组织(多余的肉芽组织)
• 耳朵疼痛
• 耳朵感染
• 耳痒(瘙痒)
• 耳炎耳朵外部或内部的肿胀
• 平衡问题

如果对OTOVEL产生过敏反应，请停止使用本产品并联系医生。

如果你有任何困扰你的副作用，告诉你的医疗保健提供者。

这些并不是OTOVEL可能产生的所有副作用。有关更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储OTOVEL?

• 将未开封的OTOVEL小瓶存放在保护箔袋中。
• OTOVEL储存在20°-25°C(68°-77°F)。
• 保持OTOVEL远离光线。
• 在准备使用之前，不要打开OTOVEL铝箔袋。
• 当OTOVEL铝箔袋打开后，在7天内使用小瓶。
• 当OTOVEL小瓶打开后，请立即使用。

请将OTOVEL和所有药物放在儿童接触不到的地方。

关于OTOVEL安全有效使用的一般信息。

有时，处方药物的用途与患者信息单张中列出的用途不同。不要在没有处方的情况下使用OTOVEL。不要给其他人服用OTOVEL，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。

本患者信息手册总结了OTOVEL最重要的信息。如果您想了解更多信息，请咨询您的医疗保健提供者。您可以向您的药剂师或医疗保健提供者询问有关OTOVEL的信息，这些信息是为医疗保健专业人员编写的。

OTOVEL的成分是什么?

活性成分:环丙沙星和氟西诺酮。

活性成分:聚山梨酯，聚维酮，甘油和水。

使用说明

OTOVEL
(OH-toe-vel)
(环丙沙星和氟西诺酮醋酸酯)溶液

在您开始使用OTOVEL之前，请阅读OTOVEL附带的使用说明，并在每次重新填充时阅读。可能会有新的消息。此信息不能代替与您的医疗保健提供者讨论您的医疗状况或治疗。

关于OTOVEL的重要信息:

• OTOVEL仅供耳内使用(耳内使用)。请勿将OTOVEL注射或在眼睛内使用OTOVEL。
• 完全按照您的医疗保健提供者告诉您的使用方法使用OTOVEL。

我应该如何使用OTOVEL?

步骤1。你或你的照顾者应该用肥皂和水洗手。

步骤2。轻轻清洁任何液体(放电)从外耳用干净的布或纸巾。不要放棉花耳道内有拭子或其他物体。

步骤3。从保护箔袋中取出OTOVEL。如图所示，撕开1瓶OTOVEL，沿着虚线(穿孔)撕裂，直到完全分开。

步骤4。用手拿小瓶加热OTOVEL 1 - 2分钟。

第5步。按箭头方向拧下瓶盖。

步骤6。接受OTOVEL治疗的人应侧卧，受感染的耳朵朝上，如图所示。

步骤7。将OTOVEL药瓶握在手中，并将药瓶靠近耳朵。让整个剂量的OTOVEL进入受影响的耳朵。

步骤8。轻轻按压耳屏4次使用如图所示的泵送运动。这将允许滴OTOVEL进入中耳。

第9步。侧卧，受影响的耳朵朝上保持1分钟。

第10步。如果您的医疗保健提供者告诉您在两只耳朵上使用OTOVEL，请在另一只耳朵上重复步骤2-9。

步骤11。使用后安全扔掉OTOVEL小瓶。

本使用说明已获得美国食品和药物管理局批准。