Otiprio

描述

OTIPRIO(环丙沙星悬浮液)6%含有合成氟喹诺酮抗菌环丙沙星。OTIPRIO是用于腹腔内给药中耳炎与积液和其他管理外耳急症管外耳炎．OTIPRIO是一种白色、无防腐剂、含6% (w/v)环丙沙星的无菌悬浮液，pH为中性，缓冲，等渗溶液单个患者使用的玻璃小瓶中含有1毫升。玻璃小瓶配有非天然胶乳制成的塞。非活性成分为poloxam407、氯化钠、三聚氰胺、盐酸和注射用水。

热敏悬浮液在室温或更低温度下呈液体存在，加热后呈凝胶状如何提供］．

环丙沙星具有以下特性命名法：

(1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-7) - 1-piperazinyl 3-quinolinecarboxylic酸。它的实验式是C₁₇H₁₈FN_3.O_3.它的分子量是331.3。

其化学结构如下:

图2:环丙沙星结构

迹象

OTIPRIO用于

• 小儿双侧中耳炎伴积液的中耳炎鼓室造瘘置管治疗。
• 6个月及以上患者急性外耳炎的治疗原因铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌。

剂量和给药方法

剂量和重要的给药说明

• OTIPRIO仅供医疗保健专业人员在鼓腔内或耳部给药。
• OTIPRIO仅供单个患者使用，请丢弃未使用的部分。
• 对于伴有积液的双侧中耳炎，在抽吸中耳积液后，将OTIPRIO作为单次鼓腔内给药，每次0.1 mL (6 mg)剂量注入儿童患者(6个月及以上)的每只受影响的耳朵。
• 对于6个月及以上的急性外耳炎患者，将OTIPRIO单次0.2 mL (12 mg)给药至每只受病耳的外耳道。

OTIPRIO的制备

OTIPRIO剂量制备和处理方法见图1。每种指示的指示都不同。按照正确的方向走。

图1:急性外耳炎和渗出性中耳炎的制剂和给药方法。

如何提供

剂型及剂量

耳的悬架

每1ml OTIPRIO含有一个白色，无防腐剂，无菌耳悬浮液，由6% (60 mg/mL)环丙沙星组成，单个患者使用玻璃小瓶。

储存和处理

OTIPRIO是一种无菌，无防腐剂，6% (60mg /mL, w/v)环丙沙星的液体悬浮液，在中性pH缓冲，含有poloxam407的等渗溶液中。

每个OTIPRIO纸盒含有1ml 6% (60 mg/mL, w/v)环丙沙星，装在2ml单患者使用玻璃小瓶中，配有无乳胶橡胶塞。（国防委员会69251-201-01)

在使用前，OTIPRIO应在2至8°C(36至46°F)下保存，以防止制备过程中增稠。避光。保存在原来的纸箱里，直到准备好剂量。

由Otonomy, Inc.San Diego, CA 92121分发。2018年3月修订

副作用

临床试验经验

由于临床研究是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床研究中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床研究中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

中耳炎伴积液

在两项随机、假对照的3期临床试验中，530例双侧中耳炎伴积液的儿童患者接受鼓膜造瘘管置入术，接受OTIPRIO治疗或单剂量假腹腔内给药。参加临床试验的儿科患者的中位年龄为1.5岁;62%的患者为6个月至2岁，38%的患者大于2岁。

不良反应发生在至少3%的OTIPRIO患者中，发生率高于sham，见表1。

表1:3期中耳炎伴积液试验的不良反应

不良反应	OTIPRIO (N = 357)	虚假的 (N = 173)
鼻咽炎	5%	4％
易怒	5%	3%
鼻液溢	3%	2％

急性外耳炎

在一项随机、假对照的3期临床试验中，259名患有急性外耳炎的儿童和成人患者接受OTIPRIO治疗，或由医疗保健专业人员向外耳道单剂量(每只受影响的耳朵0.2 mL)给药。参加临床试验的患者的中位年龄为34岁;26%为儿科患者(3 - 17岁)，65%为成人(18 - 64岁)，8%为老年患者(65岁及以上)。

不良反应发生在至少2%的OTIPRIO患者中，发生率高于sham，见表2。

表2:急性外耳炎3期临床试验的不良反应

不良反应	OTIPRIO (N = 127)	虚假的 (N = 132)
耳朵瘙痒	2％	2％
头疼	2％	1%
中耳炎	2％	1%
耳朵不舒服	2％	0%

药物的相互作用

未提供信息

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

微生物过度生长的可能性

OTIPRIO可能导致不敏感的细菌和真菌过度生长。如果发生这种感染，采取替代疗法。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

八个在体外用环丙沙星进行了致突变性试验，试验结果如下:

沙门氏菌/微粒体测试(阴性)
大肠杆菌DNA修复试验(阴性)
小鼠淋巴瘤细胞正向突变试验(阳性)
中国仓鼠V79细胞HGPRT检测(阴性)
叙利亚仓鼠胚胎细胞转化试验(阴性)
酿酒酵母点突变试验(阴性)
酿酒酵母有丝分裂交叉和基因转换试验(阴性)
大鼠肝细胞DNA修复试验(阳性)

因此，8个中有2个在体外试验结果为阳性，但以下3种体内试验系统的结果为阴性:

大鼠肝细胞DNA修复试验
微核试验(小鼠)
显性致死试验(小鼠)

环丙沙星在小鼠和大鼠中的长期致癌性研究已经完成。小鼠每日口服剂量为750 mg/kg，大鼠每日口服剂量为250 mg/kg(小鼠和大鼠分别为基于体表面积的耳部外用环丙沙星最大推荐剂量的300倍和200倍，假设接受OTIPRIO治疗的患者的耳朵完全吸收了环丙沙星)，在长达2年的时间里，没有证据表明环丙沙星对这些物种有任何致癌或致瘤作用。

在大鼠中进行的生育研究中，口服环丙沙星剂量高达100毫克/公斤/天，没有发现损害的证据。假设接受OTIPRIO治疗的患者耳中环丙沙星的全部吸收，这大约是基于体表面积的耳外用环丙沙星最大推荐临床剂量的80倍。

特定人群使用

怀孕

风险概述

尚未使用OTIPRIO进行动物生殖研究。没有在孕妇中进行充分和良好控制的研究。由于与临床使用OTIPRIO相关的可忽略不计的全身暴露，预计该产品在给孕妇使用时对母体和胎儿的毒性风险最小。

泌乳

风险概述

环丙沙星通过全身给药从母乳中排出。然而，由于使用OTIPRIO后的全身暴露可以忽略不计，因此接受OTIPRIO的母亲的哺乳婴儿不应受到影响。

儿童使用

OTIPRIO对6个月以下婴儿的安全性和有效性尚未确定。

对530例双侧中耳炎合并中耳积液患儿行鼓膜切开术合并鼓膜造瘘置管，验证了OTIPRIO的安全性和有效性。入组临床试验患者的中位年龄为1.5岁;62%的患者为6个月至2岁，38%的患者大于2岁不良反应和临床研究］．

OTIPRIO的安全性和有效性在64名急性外耳炎儿童患者中得到了验证，这些患者参与了关键的3期研究。在该研究中观察到的儿科患者的疗效与老年人群没有什么不同。(见不良反应和临床研究］

老年使用

OTIPRIO的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的患者，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。其他报道的临床经验并没有确定老年和年轻患者在反应上的差异[见]不良反应和临床研究］．

过量

未提供信息

禁忌症

对环丙沙星、其他喹诺酮类药物或OTIPRIO的任何成分有过敏史的患者禁用OTIPRIO。

临床药理学

作用机制

环丙沙星是一种氟喹诺酮类抗菌药物微生物学］．

药物动力学

未测定口服OTIPRIO后血浆环丙沙星浓度。

微生物学

作用机制

环丙沙星的杀菌作用是由于干扰了合成细菌DNA所需的DNA旋切酶。

电阻

细菌对氟喹诺酮类药物的耐药性可以通过染色体或质粒介导的机制产生。在体外研究表明环丙沙星和一些氟喹诺酮类药物之间存在交叉耐药性。环丙沙星与其他种类的抗菌剂，如-内酰胺类或氨基糖苷类之间一般没有交叉耐药性。

抗菌活性

环丙沙星已被证明对下列细菌的大多数分离株有活性:

革兰氏阳性细菌

金黄色葡萄球菌
链球菌引起的肺炎

革兰氏阴性细菌

流感嗜血杆菌
莫拉克斯氏菌属复活
铜绿假单胞菌

动物毒理学和/或药理学

在中耳注射OTIPRIO的豚鼠耳蜗毛细胞没有出现与药物相关的结构或功能变化。

临床研究

双侧中耳炎伴积液

两项随机、多中心、假对照临床试验对532例双侧中耳炎伴积液行鼓膜开颅伴鼓室造瘘置管的儿童患者进行了评估，以单剂量(NCT 01949155和NCT 01949142)腹腔内给药OTIPRIO的安全性和有效性。入组临床试验患者的中位年龄为1.5岁;62%的患者为6个月至2岁，38%的患者大于2岁。两项试验的疗效终点是到第15天的研究治疗失败的累积比例，定义为以下任何事件的发生:术后3天或3天后由盲法评估者确定的耳漏，术后任何时间因任何原因使用耳漏或全身抗菌药物，以及错过就诊或失去随访的患者。表3给出了每个3期试验的结果。

表3:到第15天的3期试验中治疗失败的累积比例(中耳炎伴积液)

	试验1 (N=266)			试验2 (N=266)
	OTIPRIO	虚假的	区别 (Sham - OTIPRIO) (95%置信区间)	OTIPRIO	虚假的	区别 (Sham - OTIPRIO) (95%置信区间)
治疗失败	25% (44/179)	45% (39/87)	20% (8%, 32%)2	21% (38/178)	45% (40/88)	24% (12%, 36%)2
失败原因1
耳漏	7％	11%		7％	27%
抗菌药物	6％	17%		5%	8%
全身抗菌药物	2％	5%		3%	3%
失去随访和错过访问	10%	11%		6％	7％
1最早发生的治疗失败事件，患者被归类为治疗失败，仅因为该因素在研究的其余部分 2Cochran-Mantel-Haenszel检验的p值<0.001(按年龄组调整)

到第29天，给予OTIPRIO未导致听力功能、中耳功能或耳管通畅受损。

急性外耳炎

一项随机多中心、假对照临床试验在262名患有单侧或双侧急性外耳炎的儿童和成人患者中进行，旨在评估由医疗保健专业人员对6个月及以上患者外耳道单次给药时OTIPRIO的安全性和有效性(NCT 02801370)。入组临床试验患者的中位年龄为34岁;26%的患者年龄在3 ~ 17岁，65%的患者年龄在18 ~ 64岁，8%的患者年龄大于65岁。没有小于3岁的患者入组。

主要疗效终点是第8天临床反应的患者比例。临床反应被定义为完全没有急性外耳炎的体征和症状(即，由盲法评估者确定的压痛、红斑、水肿和耳漏)，并且在研究访视时或之前没有因任何原因同时服用全身或局部抗菌药物(在研究耳中给予)。表4包含了第8天临床反应的患者在治疗意向(ITT)人群中的比例，ITT人群中包含了所有在第1天没有培养A组链球菌的随机受试者，以及微生物ITT人群中包含了所有培养为阳性的ITT受试者金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌在第一天。

表4:研究第8天临床反应患者比例(急性外耳炎)

研究人群	OTIPRIO	虚假的	%的差异 (OTIPRIO - Sham) (95%置信区间)
治疗意向(ITT) N = 260	69% 90/130	46% 60/130	23.11 (10.66, 34.62)
微生物ITT (Mic-ITT) N = 108	60% 31/52	34% 19/56	25.72 (6.57, 43.32)
1费雪精确检验p<0.001 2根据Fisher精确检验p=0.012, ITT人群=所有随机分组且当日未培养a组链球菌的患者 1.mici -ITT人群=所有ITT患者的培养阳性金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌在第一天。

患者信息

建议患者及其护理人员在耳管手术后的最初几天可能会有耳液流出，但如果耳朵疼痛或持续耳痛放电注意到，或病人发烧，建议病人和他们的照顾者咨询他们的医生。

对急性耳炎外部，建议患者和/或他们的护理人员，如果一个星期后耳朵仍然疼痛、肿胀或发痒，他们应该咨询他们的医生。