Otezla

描述

OTEZLA片剂的有效成分是阿普米司特。Apremilast是一种磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制剂。阿普雷米司特在化学上被称为N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧基- 1h -异吲哚-4-基]乙酰胺。它的实验式是C₂₂H₂₄N₂O₇S，分子量为460.5。

其化学结构为:

OTEZLA片剂有10毫克、20毫克和30毫克的口服剂量。每片含有阿普米司特作为活性成分和以下非活性成分:一水乳糖、微晶纤维素、交联纤维素钠、硬脂酸镁、聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉、氧化铁红、氧化铁黄(仅20和30毫克)和氧化铁黑(仅30毫克)。

迹象

银屑病关节炎

OTEZLA适用于成人活动性银屑病关节炎患者的治疗。

斑块性银屑病

OTEZLA适用于光疗或全身治疗的斑块型银屑病成人患者。

与Behçet病相关的口腔溃疡

OTEZLA适用于治疗与Behà et病相关的成人口腔溃疡患者。

剂量和给药方法

银屑病关节炎、斑块性银屑病和BehÃ疾病的剂量

OTEZLA第1天至第5天的推荐初始剂量滴定如表1所示。在5天的滴定后，建议维持剂量为30mg，每日两次，从第6天开始口服。这种滴定旨在减少与初始治疗相关的胃肠道症状。

OTEZLA可以在不考虑膳食的情况下进行管理。不要压碎、分裂或咀嚼药片。

表1:剂量滴定表

第一天	第二天		第三天		第四天		第五天		第6天及以后
我	我	点	我	点	我	点	我	点	我	点
10毫克	10毫克	10毫克	10毫克	20毫克	20毫克	20毫克	20毫克	30毫克	30毫克	30毫克

严重肾功能损害患者的剂量调整

对于严重肾功能损害(根据cockcroft - Gault方程估计肌酐清除率(CLcr)低于每分钟30ml)的患者，OTEZLA剂量应减少至30mg，每日一次[见]特定人群使用和临床药理学]。对于该组的初始剂量滴定，建议仅使用表1中列出的AM计划滴定OTEZLA，并跳过PM剂量。

如何提供

剂型及剂量

OTEZLA为菱形薄膜包衣片剂，剂量强度如下:

• 10毫克粉红色片剂，一面刻有“APR”，另一面刻有“10”
• 20毫克棕色片剂，一面刻有“APR”字样，另一面刻有“20”字样
• 30毫克米色片剂，一面刻有“APR”，另一面刻有“30”

OTEZLA为菱形薄膜包衣片剂，剂量为10mg，一面刻有“APR”字样，另一面刻有“10”字样;20毫克，一面刻有“APR”字样，另一面刻有“20”字样的棕色片剂;30毫克米色片剂，一面刻有“APR”，另一面刻有“30”。

片剂提供以下强度和包装配置:

包配置	平板电脑的力量	NDC数量
每瓶60瓶	30毫克	55513-137-60 59572-631-06
每瓶500瓶	30毫克	55513-137-50
两周入门包	13 -ta片剂起泡滴定包包含:(4)10-mg， (4) 20-mg， (5) 30-mg片剂和额外的(14)30-mg片剂	59572-630-27
28-count纸箱	两支30毫克的吸塑卡含有(14)支30毫克的小片	55513-137-28 59572-631-28
28天入门包	13片剂吸泡滴定包包含:(4)10毫克，(4)20毫克，和(5)30毫克片剂与额外的(42)30毫克片剂	55513-369-55 59572-632-55

储存和处理

将片剂储存在30°C(86°F)以下。

制造商:Amgen Inc.， Thousand Oaks, CA 91320-1799 usa修订:2021年12月

副作用

以下不良反应在标签的其他地方有说明:

• 超敏反应(见警告和注意事项］
• 腹泻、恶心和呕吐[参见警告和注意事项］
• 抑郁症(见警告和注意事项］
• 减重[见警告和注意事项］
• 药物相互作用[见警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

银屑病关节炎临床试验

OTEZLA在3个多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验(PsA-1、PsA-2和PsA-3)中进行了评估，这些试验在患有活动性银屑病关节炎的成年受试者中进行了类似的设计临床研究]。在这3项试验中，共有1493名受试者随机分为安慰剂组、OTEZLA 20毫克每日两次组或OTEZLA 30毫克每日两次组。前5天使用滴定法[见]剂量和给药方法]。关节压痛和肿胀计数没有改善至少20%的安慰剂受试者在第16周以盲法1:1重新随机分配到OTEZLA 20 mg每日两次或30 mg每日两次，而OTEZLA受试者仍保持初始治疗。受试者年龄从18岁到83岁不等，总体中位年龄为51岁。

表2中列出的大多数最常见的不良反应发生在治疗的前2周内，随着时间的推移，随着持续给药，这些不良反应往往会消退。腹泻、头痛和恶心是最常见的不良反应。导致OTEZLA受试者停药的最常见不良反应是恶心(1.8%)、腹泻(1.8%)和头痛(1.2%)。服用OTEZLA 30 mg，每日两次的银屑病关节炎患者因任何不良反应而停止治疗的比例为4.6%，安慰剂组为1.2%。

表2:截至第112天(第16周)，OTEZLA 30 mg每日2次的受试者报告的不良反应≥2%，与安慰剂受试者相比，不良反应≥1%。

不良反应	安慰剂		OTEZLA 30mg BID*
	第1至5天 (N = 495)†N (%)	第6天到第112天 N = 490 N (%)	第1至5天 (N = 497) N (%)	第6天到第112天 N = 493 N (%)
腹泻‡	6 (1.2)	8 (1.6)	46 (9.3)	38 (7.7)
恶心‡	7 (1.4)	15 (3.1)	37 (7.4)	44 (8.9)
头痛‡	9 (1.8)	11 (2.2)	24 (4.8)	29 (5.9)
上呼吸道感染	3 (0.6)	9 (1.8)	3 (0.6)	19日(3.9)
呕吐‡	2 (0.4)	2 (0.4)	4 (0.8)	16 (3.2)
鼻咽炎§	1 (0.2)	8 (1.6)	1 (0.2)	13 (2.6)
上腹部疼痛§	0 (0.0)	1 (0.2)	3 (0.6)	10 (2.0)
*BID =每日两次。 †n(%)表示受试者数量和百分比。 ‡在报告的胃肠道不良反应中，1名受试者出现恶心和呕吐的严重不良反应，OTEZLA 30 mg，每日2次;1例患者接受OTEZLA 20mg，每日2次，出现严重腹泻不良反应;1名受试者服用OTEZLA 30 mg，每日2次，出现严重的头痛不良反应。 §在报告的药物不良反应中，没有严重的。

中重度斑块型银屑病临床试验

在3项随机、双盲、安慰剂对照试验中，1426名患有中度至重度斑块性银屑病的成人受试者接受光疗或全身治疗，评估了OTEZLA的安全性。受试者随机接受OTEZLA 30毫克每日两次或安慰剂每日两次。前5天使用滴定法[见]剂量和给药方法]。受试者年龄从18岁到83岁不等，总体中位年龄为46岁。

腹泻、恶心和上呼吸道感染是最常见的不良反应(见表3)。导致OTEZLA受试者停药的最常见不良反应是恶心(1.6%)、腹泻(1.0%)和头痛(0.8%)。斑块型银屑病患者因任何不良反应而停止治疗的比例在接受OTEZLA 30 mg每日两次治疗的患者中为6.1%，而安慰剂治疗的患者中为4.1%。

表3:截至第112天(第16周)，OTEZLA治疗组不良反应发生率≥1%，且发生率高于安慰剂组。

不良反应	安慰剂 (N = 506) n (%)	OTEZLA 30mg BID* (N = 920) n (%)
腹泻	32 (6)	160 (17)
恶心想吐	35 (7)	155 (17)
上呼吸道感染	31日(6)	84 (9)
紧张性头痛	21日(4)	75 (8)
头疼	19日(4)	55 (6)
腹痛__	11 (2)	39 (4)
呕吐	8 (2)	35 (4)
乏力	9 (2)	29日(3)
消化不良	6 (1)	29日(3)
食欲下降	5 (1)	26日(3)
失眠	4 (1)	21 (2)
背部疼痛	4 (1)	20 (2)
偏头痛	5 (1)	19 (2)
频繁排便	1 (0)	17 (2)
抑郁症	2 (0)	12 (1)
支气管炎	2 (0)	12 (1)
牙脓肿	0 (0)	10 (1)
毛囊炎	0 (0)	9 (1)
窦性头痛	0(°)	9 (1)
*BID =每日两次。 †2例使用OTEZLA的患者出现了严重的腹痛不良反应。

停止OTEZLA治疗后，0.3%(4/1184)受试者出现银屑病严重恶化(反弹)。

OTEZLA在一项3期、多中心、随机、安慰剂对照试验(por -3)中对中度至重度斑块性头皮银屑病的成人进行了评估临床研究]。共有302名受试者随机接受OTEZLA 30毫克每日两次或安慰剂每日两次。OTEZLA组中最常见的不良反应发生率高于安慰剂组:腹泻(31%对11%)、恶心(22%对6%)、头痛(12%对5%)和呕吐(6%对2%)。在16周的安慰剂对照期内，因任何不良反应而停止治疗的受试者比例在接受OTEZLA 30 mg，每日两次的受试者中为6%，接受安慰剂的受试者中为3%。与安慰剂相比，OTEZLA组导致停药的胃肠道不良反应为腹泻(3%对0%)、恶心(1.5%对1%)和呕吐(1.5%对0%)。

轻至中度斑块型银屑病临床试验

OTEZLA在一项3期、多中心、随机、安慰剂对照试验(por -4)中进行了评估，受试者为轻度至中度斑块性银屑病的成年受试者临床研究]。在安慰剂对照试验阶段，共有595名受试者随机接受OTEZLA 30mg，每天两次(297名受试者)或安慰剂，每天两次(298名受试者)。该试验还包括一个开放标签扩展阶段，在此期间，所有受试者接受OTEZLA 30毫克，每日两次。总体而言，在安慰剂对照期，OTEZLA组观察到的安全性与先前在中度至重度斑块型银屑病成人受试者中建立的安全性一致。

behaperet病临床试验

OTEZLA在一项3期、多中心、随机、安慰剂对照试验(BCT-002)中进行了评估，受试者为患有behet病(BD)并伴有活动性口腔溃疡的成人受试者临床研究]。共有207名受试者随机接受OTEZLA 30毫克每日两次或安慰剂每日两次。前5天使用滴定法[见]剂量和给药方法]。第12周后，所有受试者接受OTEZLA 30 mg治疗，每日2次。受试者年龄从19岁到72岁不等，平均年龄为40岁。

腹泻、恶心、头痛和上呼吸道感染是最常见的不良反应(见表4)。在试验的安慰剂对照期，因任何不良反应而停止治疗的BD患者比例在OTEZLA 30 mg每日两次组中为2.9%，在安慰剂组中为4.9%。

表4:截至第12周，OTEZLA组不良反应发生率≥5%，且不良反应发生率比安慰剂组高至少1%

不良反应	安慰剂 (N = 103) n (%)	OTEZLA 30毫克，每日两次 (N = 104) n (%)
腹泻*	21日(20.4)	43 (41.3)
恶心*	11 (10.7)	20 (19.2)
头疼	11 (10.7)	15 (14.4)
上呼吸道感染	5 (4.9)	12 (11.5)
腹部疼痛	2 (1.9)	9 (8.7)
呕吐*	2 (1.9)	9 (8.7)
背部疼痛	6 (5.8)	8 (7.7)
病毒性上呼吸道感染	5 (4.9)	7 (6.7)
关节痛	3 (2.9)	6 (5.8)
*未见腹泻、恶心、呕吐等严重不良反应。

在银屑病关节炎、斑块性银屑病和白塞病临床试验中，OTEZLA受试者报告的其他不良反应有:

• 胃肠道功能紊乱:胃食管反流病
• 免疫系统疾病:超敏反应
• 调查:体重减少
• 代谢和营养紊乱:食欲下降¹
• 神经系统紊乱:偏头痛
• 呼吸、胸部和纵隔疾病:咳嗽
• 皮肤及皮下组织疾病:皮疹

¹服用OTEZLA 30 mg，每日两次的受试者出现了严重的不良反应。

药物的相互作用

强CYP450诱导剂

当OTEZLA与强CYP450诱导剂(如利福平)共同给药时，阿普雷米司特的暴露会减少，并可能导致疗效丧失[见]警告和注意事项和临床药理学]。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

超敏反应

超敏反应，包括血管性水肿和过敏反应病例，在上市后监测期间有报告。对于已知对阿普米司特或制剂中任何辅料过敏的患者，避免使用OTEZLA。如果在治疗期间出现严重过敏反应的体征或症状，应停止使用OTEZLA并进行适当的治疗。

腹泻、恶心和呕吐

有严重腹泻、恶心和呕吐与使用OTEZLA相关的报告。大多数事件发生在治疗的最初几周内。在某些情况下，病人住院治疗。65岁或以上的患者以及服用可能导致容量减少或低血压的药物的患者可能有更高的风险出现严重腹泻、恶心或呕吐等并发症。监测更容易出现腹泻或呕吐并发症的患者。减少剂量或停用OTEZLA的患者通常会迅速好转。如果患者出现严重腹泻、恶心或呕吐，可考虑减量或停用OTEZLA。

抑郁症

OTEZLA治疗与抑郁症发病率增加有关。在对有抑郁史和/或有自杀念头或行为的患者使用OTEZLA之前，开处方者应仔细权衡OTEZLA治疗的风险和益处。应告知患者、其护理人员和家属，有必要警惕抑郁症的出现或恶化、自杀念头或其他情绪变化，如果发生此类变化，应联系其医疗保健提供者。如果发生此类事件，开处方者应仔细评估继续使用OTEZLA治疗的风险和益处。

银屑病关节炎

在3项对照临床试验的0 - 16周安慰剂对照期间，1.0%(10/998)的OTEZLA治疗对象报告抑郁或抑郁情绪，而安慰剂治疗的这一比例为0.8%(4/495)。在临床试验期间，0.3%(4/1441)接受OTEZLA治疗的受试者因抑郁或抑郁情绪而停止治疗，而安慰剂治疗的受试者中没有(0/495)。暴露于OTEZLA的受试者中有0.2%(3/1441)报告抑郁症严重，而安慰剂治疗的受试者中没有抑郁症严重(0/495)。

在接受OTEZLA治疗的受试者中，有0.2%(3/1441)观察到自杀意念和行为，而安慰剂治疗的受试者中没有自杀意念和行为(0/495)。在临床试验中，接受安慰剂的受试者中有2人自杀，而接受otezla治疗的受试者中没有人自杀。

斑块性银屑病

在中度至重度斑块性银屑病患者的3项对照临床试验的0至16周安慰剂对照期内，接受OTEZLA治疗的患者中有1.3%(12/920)报告抑郁，而接受安慰剂治疗的患者中有0.4%(2/506)报告抑郁。在临床试验期间，0.1%(1/1308)接受OTEZLA治疗的受试者因抑郁症而停止治疗，而安慰剂治疗的受试者中没有(0/506)。暴露于OTEZLA的受试者中有0.1%(1/1308)报告抑郁症严重，而安慰剂治疗的受试者中没有抑郁症严重(0/506)。在接受OTEZLA治疗的受试者中，有0.1%(1/1308)出现自杀行为，而安慰剂治疗的受试者中有0.2%(1/506)出现自杀行为。在临床试验中，一名接受OTEZLA治疗的受试者试图自杀，而另一名接受安慰剂治疗的受试者自杀。

在轻至中度斑块性银屑病临床试验的0 ~ 16周安慰剂对照期内，报告抑郁的受试者的发生率与中至重度斑块性银屑病试验中观察到的发生率相似。

行为§等病

在3期试验的安慰剂对照期，1%(1/104)接受OTEZLA治疗的受试者报告抑郁/抑郁情绪，而接受安慰剂治疗的受试者为1%(1/103)。这些抑郁症的报告都不严重，也没有导致终止试验。在3期试验的安慰剂对照期，接受OTEZLA治疗(0/104)或安慰剂治疗(0/103)的受试者未报告自杀意念或行为。

体重减少

在银屑病关节炎(PsA)试验的安慰剂对照期间，10%(49/497)接受OTEZLA 30 mg每日两次治疗的受试者体重下降5%-10%，而接受安慰剂治疗的受试者体重下降3.3%(16/495)。

在中度至重度斑块型银屑病的安慰剂对照期，12%(96/784)接受OTEZLA治疗的受试者体重下降5%-10%，而5%(19/382)接受安慰剂治疗的受试者体重下降。与1%(3/382)安慰剂组相比，2%(16/784)接受OTEZLA 30 mg每日两次治疗的受试者体重下降≥10%。

在轻至中度斑块性银屑病临床试验的安慰剂对照期，体重下降与中至重度斑块性银屑病试验中观察到的相似。

在Behçet病的3期试验的安慰剂对照期，与3.9%(4/102)安慰剂组相比，接受OTEZLA 30 mg每日两次治疗的受试者体重下降>5%(5/103)。

接受OTEZLA治疗的患者应定期监测体重。如果发生不明原因的或临床显著的体重减轻，应评估体重减轻情况，并应考虑停用OTEZLA[见]不良反应]。

药物的相互作用

同时给药强细胞色素P450酶诱导剂利福平，导致阿普雷米司特的全身暴露减少，这可能导致OTEZLA的疗效丧失。因此，不建议将细胞色素P450酶诱导剂(如利福平、苯巴比妥、卡马西平、苯妥英)与OTEZLA一起使用[见]药物的相互作用和临床药理学]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

在小鼠和大鼠身上进行了长期研究，以评估阿普雷米司特的致癌潜力。以AUC为基础，口服剂量高达人类最大推荐剂量(MRHD) 8.8倍(1000 mg/kg/天)的小鼠，或口服剂量高达MRHD约0.08倍和1.1倍(雄性20 mg/kg/天，雌性3 mg/kg/天)的大鼠，未观察到阿普雷米司特诱导肿瘤的证据。

阿普雷米司特在Ames试验、人外周血淋巴细胞体外染色体畸变试验和小鼠体内微核试验中均呈阴性。

在一项雄性小鼠的生育研究中，口服阿普雷米司特的剂量约为基于AUC的MRHD的3倍(高达50 mg/kg/天)，对雄性生育能力没有影响。在雌性小鼠的生育研究中，阿普雷米司特以10、20、40或80 mg/kg/天的口服剂量给药。当剂量≥1.8倍MRHD(≥20 mg/kg/天)时，发情周期延长，发情期延长，直至交配的间隔时间延长。在20mg /kg/天或更高剂量下怀孕的小鼠也增加了早期种植后损失的发生率。阿普米司特约为MRHD的1.0倍(10mg /kg/天)没有效果。

特定人群使用

怀孕

妊娠暴露登记

有一个妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于OTEZLA的妇女的妊娠结局。咨询电话:1-877-311-8972，网站:https://mothertobaby.org/ongoing-study/otezla/。

风险概述

孕妇使用OTEZLA的现有药物警戒数据尚未确定与药物相关的重大出生缺陷、流产或不良孕产妇或胎儿结局的风险，但这些数据极其有限。根据动物生殖研究的结果，OTEZLA可能会增加胎儿丢失的风险。在动物胚胎-胎儿发育研究中，在器官发生期间给怀孕的食蟹猴施用阿普雷米司特导致流产/胚胎-胎儿死亡的剂量相关增加，剂量暴露为人类最大推荐治疗剂量(MRHD)的2.1倍，而在MRHD的1.4倍暴露时没有不良影响。当给怀孕小鼠使用时，在器官发生期间，即使暴露于MRHD的4.0倍，也没有apremilast诱导的畸形(见数据)。告知孕妇胎儿丢失的潜在风险。考虑有生育潜力的女性的怀孕计划和预防。

这些人群发生重大出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

数据

动物的数据

在一项胚胎-胎儿发育研究中，怀孕的食蟹猴在器官发生期间(妊娠第20至50天)以20、50、200或1000 mg/kg/天的剂量给予阿普米司特。自然流产的增加与剂量相关，大多数流产发生在妊娠早期给药的第3至4周，剂量约为MRHD的2.1倍甚至更高(剂量≥50mg /kg/天时曲线下面积[AUC])。当剂量约为MRHD的1.4倍(以AUC为基础，剂量为20mg /kg/天)时，未观察到堕胎效应。虽然在第100天检查时，没有证据表明20 mg/kg/天或更大剂量的剂量有致畸作用，但没有对流产胎儿进行检查。

在一项小鼠胚胎-胎儿发育研究中，在器官发生期间(妊娠第6天至第15天)给药剂量为250、500或750 mg/kg/天的阿普雷米司特。在一项对小鼠的综合生育和胚胎发育研究中，从同居前15天开始，以10、20、40或80 mg/kg/天的剂量给药阿普雷米司特，并持续到妊娠第15天。两项研究均未观察到阿普米司特的致畸性发现;然而，当系统暴露剂量相当于MRHD的2.3倍或更高(≥20mg /kg/天)时，种植后损失增加。在≥20mg /kg/天的剂量下，骨骼变异包括跗骨、颅骨、胸骨和椎骨的不完全骨化部位。剂量约为MRHD的1.3倍(10mg /kg/天)时未观察到任何影响。

阿普米司特在小鼠和猴子体内通过胎盘进入胎室。

在一项小鼠产前和产后研究中，从妊娠第6天到哺乳第20天，在第21天断奶，阿普米司特以10、80或300 mg/kg/天的剂量给予妊娠雌性小鼠。剂量≥4.0倍MRHD(剂量≥80 mg/kg/天以AUC为基础)时发生难产、生存能力降低和出生体重降低。剂量为MRHD的1.3倍(10mg /kg/天)时未发生不良反应。在剂量高达MRHD的7.5倍(以AUC为基础，剂量为300 mg/kg/天)的情况下，没有证据表明后代的身体发育、行为、学习能力、免疫能力或生育能力出现功能障碍。

泌乳

风险概述

没有关于阿普雷米司特在母乳中的存在、对母乳喂养的婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。然而，在哺乳期小鼠的乳汁中检测到阿普米司特。当一种药物存在于动物奶中时，这种药物很可能也会存在于人乳中。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对OTEZLA的临床需要以及OTEZLA或潜在母亲状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响一并考虑。

数据

在小鼠中，产后第13天单次口服10 mg/kg的小鼠，牛奶中的阿普雷米司特浓度约为同时采集血液样本的1.5倍。

儿童使用

OTEZLA在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

在参与PsA-1、PsA-2和PsA-3试验的1493名患者中，共有146名银屑病关节炎患者年龄在65岁及以上，其中19名患者年龄在75岁及以上。在临床试验中，≥65岁的老年患者和< 65岁的年轻成人患者的安全性没有观察到总体差异。

在两项安慰剂对照斑块型银屑病试验(PSOR 1和PSOR 2)的1257名受试者中，共有108名斑块型银屑病患者年龄在65岁及以上，其中9名患者年龄在75岁及以上。在临床试验中，≥65岁的老年患者和< 65岁的年轻成人患者在安全性或有效性方面没有观察到总体差异。

由于65岁及以上的患者发生严重腹泻、恶心或呕吐引起的体积耗损或低血压等并发症的风险更高，因此应密切监测老年患者的此类并发症[见]警告和注意事项]。

肾功能损害

根据cockcroft - Gault方程，阿普雷米拉斯特在轻度、中度和重度肾功能损害受试者中的药代动力学特征分别为肌酐清除率为60-89、30-59和小于30ml / min。轻度或中度肾功能损害患者无需调整剂量，但严重肾功能损害患者的OTEZLA剂量应减少至30mg，每日一次剂量和给药方法和临床药理学]。

肝损伤

阿普米司特在中度(Child Pugh B)和重度(Child Pugh C)肝功能损害患者中的药代动力学特征。这些患者无需调整剂量。

过量

未提供任何资料

禁忌症

OTEZLA禁忌用于已知对阿普米司特或制剂中任何赋形剂过敏的患者不良反应]。

临床药理学

作用机制

Apremilast是一种口服小分子磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制剂，特异性针对环磷酸腺苷(cAMP)。PDE4抑制导致细胞内cAMP水平升高。阿普米司特发挥其治疗作用的具体机制尚未明确。

药物动力学

吸收

口服阿普雷米司特的绝对生物利用度约为73%，血药浓度峰值(Cmax)出现在约2.5小时的中位时间(tmax)。与食物同时服用不会改变阿普雷米司特的吸收程度。

分布

阿普米司特的人血浆蛋白结合率约为68%。平均表观分布容积(Vd)为87 L。

新陈代谢

口服给药后，阿普米司特是主要的循环成分(45%)，其次是无活性代谢物M12(39%)，一种o -去甲基化阿普米司特的葡萄糖醛酸缀合物。它在人体中被广泛代谢，在血浆、尿液和粪便中发现多达23种代谢物。阿普雷米司特通过细胞色素(CYP)氧化代谢和随后的葡萄糖醛酸化和非CYP介导的水解进行代谢。在体外，阿普米司特的CYP代谢主要由CYP3A4介导，CYP1A2和CYP2A6也有少量贡献。

消除

在健康受试者中，阿普米司特的血浆清除率约为10 L/hr，最终消除半衰期约为6-9小时。口服放射性标记阿普米司特后，约58%和39%的放射性分别从尿液和粪便中回收，约3%和7%的放射性剂量分别以阿普米司特的形式从尿液和粪便中回收。

特定的人群

肝功能损害患者

阿普米司特的药代动力学不受中度或重度肝功能损害的影响。

肾脏损害患者

阿普米司特的药代动力学不受轻度或中度肾功能损害的影响。在8名严重肾功能损害的受试者中，单剂量给药30mg阿普米司特，阿普米司特的AUC和C分别增加约88%和42%[见]剂量和给药方法和特定人群使用]。

年龄

单次口服30mg阿普米司特在年轻成人和老年健康受试者中进行了研究。老年受试者(65 ~ 85岁)的阿普米司特暴露量比年轻受试者(18 ~ 55岁)的AUC高13%，Cmax高6%[见]特定人群使用]。

性别

在健康志愿者的药代动力学试验中，女性受试者的暴露程度比男性受试者高约31%，Cmax约高8%。

种族和民族

阿普雷米司特在中国和日本健康男性受试者中的药代动力学与高加索健康男性受试者的药代动力学相当。此外，阿普雷米司特暴露在西班牙裔白种人、非西班牙裔白种人和非洲裔美国人中相似。

药物的相互作用

体外实验数据

Apremilast不是CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1或CYP3A4的抑制剂，也不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19或CYP3A4的诱导剂。Apremilast是一种底物，但不是p -糖蛋白(P-gp)的抑制剂，也不是有机阴离子转运蛋白(OAT)1和OAT3、有机阳离子转运蛋白(OCT)2、有机阴离子转运多肽(OATP)1B1和OATP1B3或乳腺癌抵抗蛋白(BCRP)的底物或抑制剂。

药物相互作用试验包括阿普雷米司特和CYP3A4底物(含有炔雌醇和诺格估计的口服避孕药)、CYP3A和P-gp抑制剂(酮康唑)、CYP450诱导剂(利福平)和该患者群体中经常联合使用的药物(甲氨蝶呤)。

当口服阿普雷米司特与口服避孕药、酮康唑或甲氨蝶呤同时使用时，没有观察到明显的药代动力学相互作用。CYP450诱导剂利福平(600 mg，每日1次，连用15天)与单次口服阿普雷米司特30 mg可使阿普雷司特AUC和C分别降低72%和43%[见]警告和注意事项和药物的相互作用]。

临床研究

银屑病关节炎

OTEZLA的安全性和有效性在3个多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验(PsA-1 [NCT01172938]、PsA-2 [NCT01212757]和PsA-3 [NCT01212770])中进行了评估。共有1493名成人受试者，尽管先前或目前接受了改善疾病的抗风湿药物(DMARD)治疗，但仍有活动性PsA(≥3个肿胀关节和≥3个柔软关节)。参加这些试验的受试者被诊断为PsA至少6个月。在PsA-3试验中需要一个直径至少2cm的合格银屑病皮肤病变。以前使用生物制剂，包括tnf阻滞剂治疗是允许的(高达10%的tnf阻滞剂治疗失败)。在这3项试验中，受试者被随机分配到安慰剂组(n = 496)、OTEZLA 20 mg组(n = 500)或OTEZLA 30 mg组(n = 497)，每天口服两次。前5天使用滴定法[见]剂量和给药方法]。在试验期间，受试者被允许同时接受稳定剂量的甲氨蝶呤[MTX(≤25mg /周)]、磺胺嘧啶[SSZ(≤2g /天)]、来氟米特[LEF(≤20mg /天)]、低剂量口服皮质类固醇(相当于每天≤10mg强的松)和/或非甾体抗炎药(NSAIDs)。在试验PsA-1、PsA-2和PsA-3中，根据基线时小分子DMARD的使用情况对治疗任务进行分层。在PsA-3试验中，银屑病患者体表面积(BSA)的额外分层> 3%。排除使用> 3种PsA药物(小分子或生物制剂)或> 1种生物TNF阻滞剂治疗失败的受试者。

主要终点是在第16周达到美国风湿病学会(ACR) 20缓解的受试者百分比。通过第24周收集和分析安慰剂对照的疗效数据。关节压痛和肿胀计数未改善至少20%的受试者在第16周被认为无反应。按照滴定方案，安慰剂无反应者以盲法1:1重新随机分配至OTEZLA 20 mg每日两次或30 mg每日两次剂量和给药方法]。OTEZLA受试者继续接受初始治疗。在第24周，所有剩余的安慰剂受试者被重新随机分配到每天20毫克两次或30毫克两次。

3项试验纳入了PsA亚型的受试者，包括对称多关节炎(62.0%)、不对称寡关节炎(27.0%)、远端指间关节关节炎(6.0%)、致残关节炎(3.0%)和主要脊柱炎(2.1%)。PsA疾病的中位病程为5年。受试者同时接受至少一种DMARD(65.0%)、MTX(55.0%)、SSZ(9.0%)、LEF(7.0%)、低剂量口服皮质类固醇(14.0%)和非甾体抗炎药(71.0%)的治疗。只有76.0%的受试者报告了先前接受过小分子DMARD治疗，22.0%的受试者报告了先前接受过生物DMARD治疗，其中9.0%的受试者先前接受过生物DMARD治疗失败。

银屑病关节炎患者的临床反应

在试验PsA-1、PsA-2和PsA-3中达到ACR 20、50和70的受试者百分比见表5。与安慰剂±DMARDs相比，OTEZLA±DMARDs在银屑病关节炎的体征和症状方面有更大的改善，这一点可以从第16周ACR达到20的受试者比例中得到证明。

表5:PsA-1、PsA-2和PsA-3试验中出现ACR反应的受试者比例

N *	PsA-1		PsA-2		PsA-3
	安慰剂±DMARDs N = 168	OTEZLA 30毫克，每日两次±DMARDs N = 168	安慰剂±DMARDs N = 159	OTEZLA 30毫克，每日两次±DMARDs N = 162	安慰剂±DMARDs N = 169	OTEZLA 30毫克，每日两次±DMARDs N = 167
ACR 20第16周	19%	38% __	19%	32% __	18%	41% __
ACR 50周16	6%	16%	5%	11%	8%	15%
ACR 70第16周	1%	4%	1%	1%	2%	4%
*N为随机和治疗的受试者数量。 †与安慰剂比较差异有统计学意义(p<0.05)。

在PsA-1试验中，与安慰剂相比，OTEZLA 30 mg每日两次在第16周时改善了每种ACR成分(表6)。在PsA-2和PsA-3试验中观察到一致的结果。

表6:试验PsA- 1的ACR成分在第16周与基线相比的平均变化

	安慰剂 (N * = 168)	OTEZLA30毫克，每日两次 (N * = 168)
柔软关节数†
样本大小	166	164
英航溶液	23	23
第16周的平均变化	2	7
肿胀关节数‡
样本大小	166	164
基线	13	13
第16周的平均变化	2	5
患者对疼痛的评估
样本大小	165	159
英航溶液	61	58
第16周的平均变化	6	-14年
患者疾病活动性的整体评估§
样本大小	165	159
英航溶液	59	56
第16周的平均变化	3	－１０
医生对疾病活动性的整体评估§
样本大小	158	159
英航溶液	55	56
第16周的平均变化	8	-19年
HAQ-DI¶得分
样本大小	165	159
英航溶液	1.2	1.2
第16周的平均变化	-0.09	-0.2
CRP #
样本大小	166	167
英航溶液	1.1	0．8
第16周的平均变化	0.1	-0.1
从基线的平均变化是协方差分析的最小二乘平均值。 *N代表随机受试者;每个终点可评估的受试者实际人数可能因时间点而异。 __范围0 - 78。 ‡范围0 - 76。 §VAS =视觉模拟量表;0 =最好，100 =最差。 ¶HAQ-DI =健康评估问卷-残疾指数;0 =最好，3 =最差;测量受试者完成以下任务的能力:穿衣/打扮、起身、进食、行走、伸手、抓握、保持卫生和维持日常活动。 c反应蛋白;参考范围0-0.5 mg/dL。

OTEZLA治疗改善了先前患有指炎或鼻炎的受试者的指炎和鼻炎。

物理功能响应

与安慰剂相比，OTEZLA 30 mg每日两次在第16周健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)评分的基线平均变化方面显示出更大的改善[分别为-0.244比-0.086;在PsA-1试验中，差异的95% CI为(-0.26，-0.06)。在PsA-1试验中，OTEZLA 30 mg每日两次组在第16周的HAQ-DI应答者(比基线改善≥0.3)比例为38%，而安慰剂组为27%。在PsA-2和PsA-3试验中观察到一致的结果。

中度至重度斑块性牛皮癣

两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验(PSOR-1 [NCT01194219]和PSOR-2 [NCT01232283])共招募了1257名年龄在18岁及以上的中重度斑块性银屑病患者[体表面积(BSA)累及≥10%，静态医师总体评估(sPGA)≥3(中度或重度疾病)，银屑病面积和严重程度指数(PASI)评分≥12，光疗或全身治疗的候选患者]。受试者被允许在面部、腋窝和腹股沟使用低效力的局部皮质类固醇。头皮斑块型牛皮癣患者允许在头皮病变处使用煤焦油洗发水和/或水杨酸头皮制剂。

试验PSOR-1入组844名受试者，试验PSOR-2入组413名受试者。在两项试验中，受试者按2:1随机分配至OTEZLA 30 mg每日两次(BID)或安慰剂组，持续16周。两项试验都评估了在第16周达到PASI-75的受试者比例，以及在第16周达到sPGA评分清晰(0)或几乎清晰(1)的受试者比例。在这两项试验中，受试者的年龄从18岁到83岁不等，总体中位年龄为46岁。平均基线BSA受累为25.2%(中位21.0%)，平均基线PASI评分为19.1(中位16.8)，基线sPGA评分为3分(中度)和4分(重度)的受试者比例分别为70.0%和29.8%。大约30%的受试者既往接受过光疗，54%的受试者既往接受过常规全身和/或生物疗法治疗银屑病，其中37%的受试者既往接受过常规全身治疗，30%的受试者既往接受过生物治疗。大约三分之一的受试者之前没有接受过光疗、常规全身治疗或生物治疗。共有18%的受试者有银屑病关节炎病史。

中重度斑块型银屑病患者的临床反应

获得PASI-75反应的受试者比例，以及sPGA评分为清晰(0)或几乎清晰(1)的比例见表7。

表7:PSOR-1和PSOR-2试验第16周的临床反应

	审判PSOR-1		审判PSOR-2
	安慰剂	OTEZLA 30毫克BID	安慰剂	OTEZLA 30mg BID*
N __	N = 282	N = 562	N = 137	N = 274
PASI‡-75,n (%)	15 (5.3)	186 (33.1)	8 (5.8)	79 (28.8)
透明或几乎透明的sPGA§，n (%)	11 (3.9)	122 (21.7)	6 (4.4)	56 (20.4)
*BID =每日两次。 †N为随机和治疗的受试者人数。 ‡PASI =银屑病面积及严重程度指数。 §sPGA =静态医师全局评估。

在随机治疗停药阶段的第32周重新随机分配到安慰剂的受试者中，PASI-75反应丧失的中位时间为5.1周。

斑块性牛皮癣累及头皮区域

一项随机、双盲、安慰剂对照试验(PSOR-3 [NCT03123471])在303名患有中度至重度斑块性头皮银屑病的成人受试者中进行。入组受试者的头皮医师整体评估(ScPGA)评分≥3，头皮表面积(SSA)累及率≥20%，对至少一种斑块性银屑病局部治疗反应不足或不耐受，中度至重度斑块性银屑病(BSA累及率≥10%，sPGA≥3[中度或重度疾病]，PASI评分≥12)。

受试者按2:1随机分配，接受OTEZLA 30 mg，每日2次(n =201)或安慰剂，每日2次(n = 102)，持续16周。主要终点是在第16周达到ScPGA缓解的受试者比例(定义为ScPGA评分为清晰[0]或几乎清晰[1]，且在第16周时与基线相比至少降低2分)。次要终点包括全身瘙痒数值评定量表(NRS)反应的受试者比例(定义为比基线降低≥4分)和头皮瘙痒NRS反应的受试者比例(定义为比基线降低≥4分)。

受试者平均年龄46.9岁，61.7%为男性，75.6%为白人。基线时，76.9%的受试者为中度斑块性头皮银屑病(ScPGA为3)，23.1%的受试者为重度斑块性头皮银屑病(ScPGA为4)，71.6%的受试者为生物naïve, 58.8%的受试者1或2次局部治疗失败。基线时，全身瘙痒的平均NRS评分为7.2，头皮瘙痒的平均NRS评分为6.7，评分范围从0到10。平均基线SSA受累为60.6%，平均基线BSA受累为19.8%。

在第16周达到ScPGA反应、全身瘙痒NRS反应和头皮瘙痒NRS反应的受试者比例见表8。

图1显示每次访视达到全身瘙痒NRS反应的受试者比例，图2显示每次访视达到头皮瘙痒NRS反应的受试者比例。

表8:第16周成人斑块性头皮牛皮癣的疗效结果

	审判PSOR-3
	安慰剂	OTEZLA 30毫克，每日两次	治疗差异*，†(95% CI‡)
随机受试者人数	N = 102	N = 201
ScPGA响应§	13.7%	43.3%	29.6% (19.5%, 39.7%)
基线全身瘙痒NRS评分≥4的受试者人数	N = 94	N = 185
全身瘙痒NRS反应	22.5%	45.5%	23.0% (11.5%, 34.6%)
基线头皮瘙痒NRS评分≥4的受试者人数	N = 90	N = 175
头皮瘙痒NRS反应	21.1%	47.1%	26.2% (13.9%, 38.5%)
*OTEZLA -安慰剂。 †调整后的比例差异是基线ScPGA评分与Cochran-Mantel-Haenszel权重的治疗差异的加权平均值。 ‡CI =置信区间。 ScPGA评分为清晰[0]或接近清晰[1]，与基线相比至少降低2分。

图1:受试者在第16周达到全身瘙痒NRS反应的比例(±SE)

数字评定量表;标准误差

图2:受试者在第16周达到头皮瘙痒NRS反应的比例(±SE)

数字评定量表;标准误差

轻度至中度斑块性牛皮癣

一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验(PSOR-4 [NCT03721172])在595名轻度至中度成人受试者中进行斑块性银屑病（BSA受累2-15%，sPGA评分为2-3[轻中度疾病]，PASI评分为2 -15)。入组的受试者对至少一种局部治疗反应不足或不耐受，并且之前没有接受过生物治疗。受试者被允许对身体非头皮部位的损伤使用非药物润肤剂，对头皮部位的损伤使用非药物洗发水。

受试者按1:1随机分组，接受OTEZLA 30 mg，每日2次(n = 297)或安慰剂，每日2次(n = 298)，持续16周。在第16周，安慰剂组切换到OTEZLA, OTEZLA组在第32周继续用药。主要终点是在第16周达到sPGA缓解的受试者比例(定义为sPGA评分为清晰[0]或几乎清晰[1]，比基线至少降低2分)。轻度疾病(基线时sPGA = 2)的受试者需要清晰(sPGA = 0)才能获得sPGA应答。其他评估终点包括基线全身瘙痒NRS≥4的受试者在第16周出现全身瘙痒NRS反应(定义为较基线降低≥4分)的受试者比例，以及基线ScPGA评分≥2的受试者在第16周出现ScPGA反应(定义为ScPGA评分为清晰[0]或几乎清晰[1]，较基线至少降低2分)的受试者比例。

受试者年龄从18岁到85岁不等，总体中位年龄为50岁。平均基线BSA受累为6.4%，平均基线PASI评分为6.5，基线sPGA评分为2分(轻度)和3分(中度)的受试者比例分别为30.6%和69.4%。

轻至中度斑块型银屑病患者的临床反应

在第16周达到sPGA反应、全身瘙痒NRS反应和ScPGA反应的受试者比例见表9。

表9:轻度至中度斑块型银屑病成人患者第16周的疗效结果

	审判PSOR-4
	安慰剂	OTEZLA 30毫克，每日两次	治疗差异*，†(95% CI‡)
被试人数	N = 298	N = 297
sPGA响应§	4.1%	21.6%	17.5% (12.2%, 22.8%)
基线全身瘙痒NRS评分≥4的受试者人数	N = 249	N = 253
全身瘙痒NRS反应¶	18.6%	43.2%	24.7% (16.5%, 32.8%)
基线ScPGAScore≥2的受试者人数	N = 199	N = 212
ScPGA响应#	16.6%	44.0%	27.4% (18.6%, 36.3%)
*OTEZLA -安慰剂。 †调整后的比例差异是基线sPGA评分与Cochran-Mantel-Haenszel权重的治疗差异的加权平均值。 ‡CI =置信区间。 sPGA评分为清晰[0]或几乎清晰[1]，与基线相比至少降低2分。 全身瘙痒NRS评分较基线降低≥4分。 #ScPGA评分为清晰[0]或几乎清晰[1]，与基线相比至少降低2分。

与Behçet病相关的口腔溃疡

一项多中心、随机、安慰剂对照试验(BCT-002 [NCT02307513])共招募了207名患有活动性口腔溃疡的成年BD患者。受试者先前接受过至少一种非生物双相障碍药物治疗，并且是全身治疗的候选人。受试者符合国际研究小组(ISG)的BD标准。受试者在筛查时至少有2个口腔溃疡，随机分组时至少有2个口腔溃疡，目前没有活跃的主要器官受累。不允许同时治疗双相障碍。

受试者按1:1随机分配，接受OTEZLA 30 mg，每日两次(n = 104)或安慰剂(n = 103)，持续12周。第12周后，所有受试者接受OTEZLA 30 mg，每日2次。

根据口腔溃疡的数量和疼痛程度来评估疗效。

受试者年龄从19岁到72岁不等，平均年龄40岁。平均病程6.84年。所有受试者均有复发性口腔溃疡史，且目前处于活动性。受试者有皮肤病变(98.6%)、生殖器溃疡(90.3%)、肌肉骨骼表现(72.5%)、眼部表现(17.4%)、中枢神经系统(9.7%)、胃肠道(9.2%)和血管累及(1.4%)史。OTEZLA组和安慰剂组的平均基线口腔溃疡计数分别为4.2和3.9。

口腔溃疡的措施

第12周口腔溃疡的改善情况见表10。

表10:BCT-002试验第12周口腔溃疡的临床反应(ITT*人群)

端点	安慰剂 N = 103	OTEZLA 30毫克，每日两次 N = 104	治疗差异†(95% CI‡)
在第12周用VAS测量口腔溃疡疼痛与基线相比的变化	-18.7	-42.7	-24.1 (-32.4, -15.7)
在第12周达到口腔溃疡完全缓解(无口腔溃疡)的受试者比例#	22.3%	52.9%	30.6%Þ (18.1%, 43.1%)
在第6周达到口腔溃疡完全缓解(无口腔溃疡)的受试者比例，并在12周安慰剂对照治疗期中至少再保持6周无口腔溃疡的受试者比例	4.9%	29.8%	25.1%Þ (15.5%, 34.6%)
在为期12周的安慰剂对照治疗阶段，每天平均发生β， 000例口腔溃疡	2.6	1.5	-1.1 (-1.6, -0.7)
*ITT =意图治疗。 †OTEZLA -安慰剂。 ‡CI =置信区间。 §从基线的平均变化为重复测量的混合效应模型的最小二乘平均值，调整了性别、地区和通过视觉模拟量表测量的口腔溃疡基线疼痛。 ¶VAS =视觉模拟量表;0 =不疼，100 =最疼。 没有数据确定反应状态的受试者被视为无反应者。 ÞAdjusted比例差异为4层综合性别和地区因素处理差异的加权平均值，采用Cochran-Mantel-Haenszel加权。 ßMean每日平均值是协方差分析的最小二乘平均值，在对性别、地区和口腔溃疡基线数进行调整后。 Ã基于基线和第1、2、4、6、8、10和12周口腔溃疡计数。

图3显示了每个治疗组每次就诊时口腔溃疡的平均数量，图4显示了每个治疗组每次就诊时口腔溃疡疼痛的平均视觉模拟量表。

图3:截至第12周各时间点口腔溃疡数量平均值(±SE) (ITT人群)

图4:截至第12周各时间点的口腔溃疡疼痛视觉模拟量表平均值(±SE) (ITT人群)

意向治疗;SE =标准误差。

口腔溃疡疼痛在100毫米视觉上进行评估模拟0 =无痛，100 =最严重的疼痛。OTEZLA 30 mg每日两次治疗组和安慰剂治疗组的平均基线视觉模拟量表疼痛评分分别为61.2和60.8。

患者信息

政府的指令

指导患者仅按处方服用OTEZLA。

建议患者OTEZLA可与食物或不食物一起服用，并且药片不应被压碎，分裂或咀嚼[见]剂量和给药方法]。

超敏反应

告知患者服用OTEZLA后可能发生过敏反应。如果患者出现过敏反应的症状，指示他们与医疗保健提供者联系[见]警告和注意事项]。

腹泻、恶心和呕吐

建议患者注意严重腹泻、恶心或呕吐的潜在并发症，并指导他们在出现这些不良反应时联系他们的医疗保健提供者，特别是如果患者年龄在65岁或以上[见]警告和注意事项]。

抑郁症

告知患者OTEZLA治疗与抑郁症发病率增加有关。应告知患者、其照顾者和家属，有必要警惕抑郁症的出现或恶化、自杀念头或其他情绪变化，如果发生此类变化，应联系其医疗保健提供者[见]警告和注意事项]。

体重减少

指导患者定期监测体重，如果出现无法解释的或临床上明显的体重减轻，请联系其医疗保健提供者对体重减轻进行评估[见]警告和注意事项]。

怀孕

告知患者在怀孕期间服用OTEZLA的孕妇有妊娠登记。建议患者致电1-877-311-8972与登记处联系注册或访问https://mothertobaby.org/ongoing-study/otezla/[参见特定人群使用]。告知孕妇和女性生殖潜能对胎儿的潜在风险。建议女性告知她们的处方医生已知或怀疑怀孕。