Osphena

描述

OSPHENA是一个雌激素受体激动剂/拮抗剂．ospemifene的化学结构如图1所示。

图1:化学结构

化学名称为Z-2-[4-(4-氯-1,2-二苯基-1-烯基)苯氧基]乙醇，实验式为C₂₄H₂₃克罗₂，相对分子质量为378.9。Ospemifene是一种白色到灰白色的结晶粉末，不溶于水，可溶于乙醇。

每片OSPHENA含有60毫克ospemifene。非活性成分包括胶体二氧化硅、羟纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁、甘露醇、微晶纤维素、聚乙二醇、聚维酮、预糊化淀粉、乙醇酸淀粉钠、二氧化钛和三乙酸素。

迹象

OSPHENA适用于:

绝经后外阴和阴道萎缩症状中重度性交困难的治疗。

治疗中度至重度阴道干燥，外阴和阴道萎缩的症状，由于更年期。

剂量和给药方法

OSPHENA是一种雌激素激动剂/拮抗剂，对子宫内膜有激动作用警告和预防措施]。

使用OSPHENA的时间应最短，与治疗目标和个体妇女的风险相一致。绝经后妇女应定期重新评估，以确定是否仍有必要治疗。

更年期引起外阴和阴道萎缩的中重度性交困难的治疗

每日一次，每次60毫克，随餐服用。

治疗中度至重度阴道干燥，外阴和阴道萎缩的症状，由于更年期

每日一次，每次60毫克，随餐服用。

如何提供

剂型及剂量

OSPHENA片剂为白色至灰白色，椭圆形，双凸，薄膜包衣片剂，含60毫克ospemifene，一面刻有“60”字样。

储存和处理

OSPHENA片剂为白色至灰白色，椭圆形，双凸，薄膜包衣片剂，含60毫克ospemifene，一面刻有“60”字样。可提供的资料如下:

国防委员会59630-580-90瓶90片

储存在20°C至25°C(68°F至77°F);偏差允许在15°C至30°C(59°F至86°F)[见USP控制的室温]。

由N/A制造。修订日期:2019年1月

副作用

以下严重不良反应在标签的其他地方进行了讨论:

• 心血管疾病[见框警告，警告和预防措施］
• 恶性肿瘤[参见框警告，警告和预防措施］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

OSPHENA的安全性已在10项2/3期试验(N=2209)中进行了评估，剂量范围为每天5至90mg。这些研究的治疗时间从6周到15个月不等。大多数妇女(N=1683)接受治疗长达12周;847例暴露时间长达52周(1年)。

OSPHENA 60mg治疗组血栓栓塞性卒中和出血性卒中的发生率分别为1.13 /千女性年(1例血栓栓塞性卒中)和3.39 /千女性年(3例出血性卒中)，安慰剂组分别为3.15 /千女性年(1例血栓栓塞性卒中)和0 /千女性年。OSPHENA 60mg治疗组的1459名女性中有2例深静脉血栓形成，安慰剂组的1136名女性中有1例深静脉血栓形成。

表1列出了在为期12周的双盲安慰剂对照临床试验中，OSPHENA 60mg治疗组的不良反应发生率高于安慰剂组，且发生率≥1%。表2列出了OSPHENA 60 mg治疗组的不良反应发生率高于安慰剂组，并且在所有临床试验中，不良反应发生率≥1%，直至52周。

表1:在为期12周的双盲对照临床试验中，OSPHENA治疗组(60mg每日一次)报告的不良反应更常见，发生率≥1.0%

	Ospemifene 60毫克 (N = 1459) ％	安慰剂 (N = 1136) ％
血管疾病
热平	6.5	2.6
生殖系统和乳房疾病
阴道分泌物	3.8	0.4
肌肉骨骼和结缔组织疾病
肌肉痉挛	1.8	0.6
皮肤和皮下组织疾病
多汗	1.1	0.2

表2:不良反应报告在OSPHENA治疗组(60mg每日一次)中更常见，并且在所有临床试验中频率≥1.0%，直至52周(安全人群)

	Ospemifene 60毫克 所有试验 (N = 847) ％	安慰剂 (N = 165) ％
神经系统紊乱
头痛	2.8	2.4
血管疾病
热平	12.2	4.2
肌肉骨骼和结缔组织疾病
肌肉痉挛	4.5	2.4
皮肤和皮下组织疾病
多汗	2.5	1.8
盗汗	1.2	0.0
生殖系统和乳房疾病
阴道分泌物	6.0	0.6
阴道出血	1.3	0.0

上市后经验

在批准后使用ospemifene期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

良性、恶性及未明确的肿瘤(包括囊肿和息肉):子宫内膜增生、子宫内膜癌

免疫系统疾病:过敏情况包括过敏，血管性水肿

神经系统紊乱:头疼

血管疾病:深静脉血栓，血栓形成，肺栓塞

皮肤及皮下组织疾病:皮疹，皮疹红斑，泛疹，瘙痒，荨麻疹

药物的相互作用

OSPHENA主要由CYP3A4和CYP2C9代谢。CYP2C19等途径参与ospemifene的代谢。

雌激素和雌激素激动剂/拮抗剂

不要与雌激素和雌激素激动剂/拮抗剂同时使用OSPHENA。OSPHENA与雌激素和雌激素激动剂/拮抗剂合用的安全性尚未研究。

氟康唑

氟康唑是一种中度CYP3A /强CYP2C9 /中度CYP2C19抑制剂，不应与OSPHENA联合使用。氟康唑使ospemifene的全身暴露增加2.7倍。氟康唑与ospemifene合用可能增加osphena相关不良反应的风险[见]临床药理学]。

利福平

利福平是一种强CYP3A4 /中度CYP2C9 /中度CYP2C19诱导剂，可使ospemifene的全身暴露减少58%。因此，OSPHENA与利福平等诱导CYP3A4、CYP2C9和/或CYP2C19活性的药物合用可能会减少ospemifene的全身暴露，从而降低临床疗效[见]临床药理学]。

酮康唑

酮康唑是一种强CYP3A4抑制剂，可使ospemifene的全身暴露量增加1.4倍。长期使用酮康唑和ospemifene可能会增加osphena相关不良反应的风险临床药理学]。

华法令阻凝剂

反复给药奥斯米芬对单剂量10毫克华法林的药代动力学没有影响。没有多剂量华法林的研究。ospemifene对凝血时间如国际标准化比率(INR)或凝血酶原时间(PT)的影响尚未研究[见]临床药理学]。

高蛋白结合药物

Ospemifene与血清蛋白的结合率超过99%，并可能影响其他药物的蛋白结合。OSPHENA与其他蛋白质结合度高的药物产品一起使用可能导致该药物或ospemifene的暴露增加[见]临床药理学]。

多种酶抑制

OSPHENA与已知抑制CYP3A4和CYP2C9同工酶的药物合用可能会增加OSPHENA相关不良反应的风险。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

心血管疾病

心血管疾病、动脉血管疾病(如高血压、糖尿病、吸烟、高胆固醇血症和肥胖)和/或静脉血栓栓塞(VTE)(如静脉血栓栓塞个人史或家族史、肥胖和系统性红斑狼疮)的危险因素应得到适当管理。

中风

在OSPHENA的临床试验中(治疗时间长达15个月)，60mg OSPHENA治疗组的血栓栓塞性和出血性卒中发生率分别为1.13 /千女性年和3.39 /千女性年，安慰剂组为3.15 /千女性年和0 /千女性年。

如果发生血栓栓塞性或出血性中风或怀疑，应立即停用OSPHENA。

在WHI单独雌激素亚研究中，与同一年龄组接受安慰剂的女性相比，50 - 79岁的女性每天单独服用CE (0.625 mg)卒中风险有统计学意义的显著增加(每万女性年45 vs 33)。风险的增加在第1年表现出来并持续存在。

冠心病

在OSPHENA临床试验中，接受60mg ospemifene的女性发生2例心肌梗死(MI)。

在WHI雌激素单独亚研究中，与安慰剂相比，接受雌激素单独治疗的女性对冠心病(CHD)事件(定义为非致死性心肌梗死、无症状性心肌梗死或冠心病死亡)没有总体影响。

静脉血栓栓塞

在OSPHENA临床试验中，接受OSPHENA 60mg的女性中发生了2例深静脉血栓形成。如果发生静脉血栓栓塞或怀疑静脉血栓栓塞，应立即停用OSPHENA。

如果可行，对于与血栓栓塞风险增加相关的手术类型，应至少在手术前4 - 6周或在长时间固定期间停用OSPHENA。

在WHI雌激素单独亚研究中，与安慰剂相比，每天服用CE (0.625 mg)的女性发生静脉血栓栓塞(DVT和PE)的风险增加(每万女性年30 vs 22)，尽管只有DVT风险增加达到统计学意义(每万女性年23 vs 15)。静脉血栓栓塞(VTE)风险的增加在治疗的头两年得到证实。

恶性肿瘤

子宫内膜癌

OSPHENA是一种具有组织选择性作用的雌激素激动剂/拮抗剂。在子宫内膜中，OSPHENA具有激动作用。在OSPHENA临床试验(60毫克治疗组)中，暴露长达52周未见子宫内膜癌病例。单纯性增生1例，无异型性。在长达52周的OSPHENA治疗组中，子宫内膜增厚等于5mm或更大的发生率为101.4 /千名妇女，而安慰剂组为20.9 /千名妇女。在OSPHENA治疗组中，任何类型的增生性(弱+活跃+紊乱)子宫内膜的发生率为26.3 / 1000，而安慰剂组为0 / 1000。在OSPHENA治疗组中，子宫息肉的发生率为19.6 /千，而在安慰剂组中为8.3 /千。

子宫内膜癌的风险增加已报道与使用无对抗雌激素治疗的妇女子宫。据报道，未使用雌激素的人患子宫内膜癌的风险约为未使用雌激素的人的2至12倍，这似乎与治疗时间和雌激素剂量有关。大多数研究表明，使用雌激素少于1年没有显著增加风险。最大的风险似乎与长期使用有关，5至10年或更长时间的风险增加了15至24倍。这种风险已被证明在停止雌激素治疗后至少持续8至15年。在绝经后雌激素治疗中加入黄体酮已被证明可以降低子宫内膜增生的风险，而子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的前兆。然而，与单独使用雌激素相比，黄体酮与雌激素联合使用可能存在风险。其中包括增加患乳腺癌的风险。孕激素在OSPHENA治疗中的应用在临床试验中未被评估。

对所有使用OSPHENA的妇女进行临床监测很重要。应采取适当的诊断措施，包括指征时直接或随机子宫内膜取样，以排除绝经后未确诊的持续或复发性异常生殖器出血妇女的恶性肿瘤。

乳腺癌

OSPHENA 60毫克尚未在乳腺癌妇女中进行充分研究;因此，已知或怀疑患有乳腺癌的妇女不应使用它。

严重肝功能损害

有严重肝功能损害的妇女不应使用OSPHENA特定人群使用,临床药理学]。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的标签(患者信息）.

过敏反应

告知对OSPHENA有过敏反应的绝经后妇女，如血管性水肿、荨麻疹、皮疹和瘙痒，她们不应该服用OSPHENA[见]禁忌症]。

阴道出血

告知绝经后妇女尽快向医疗保健提供者报告异常阴道出血的重要性[见]警告和注意事项]。

潮热或潮红

OSPHENA可能在一些女性中引发或增加潮热的发生不良反应]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

在一项为期2年的雌性小鼠致癌性研究中，研究人员以100mg /kg/天、400mg /kg/天或1500mg /kg/天口服ospemifene。未对雄性小鼠进行致癌性评价。根据AUC，肾上腺包膜下细胞腺瘤在人体暴露量的4倍和5倍时显著增加，肾上腺皮质肿瘤在人体暴露量的5倍时显著增加。在卵巢，性索/间质瘤、小管间质瘤、颗粒细胞瘤和黄体瘤的发生率也有所增加。这些发现发生在基于AUC的人类暴露剂量的2至5倍时，可能与ospemifene在小鼠中的雌激素/抗雌激素作用有关。

在一项为期2年的大鼠致癌性研究中，研究人员以10、50或300 mg/kg/天的剂量口服ospemifene。在所有ospemifene剂量水平下，男性胸腺瘤和女性胸腺瘤的发生率均显著增加，或根据AUC为人类暴露量的0.3至1.2倍。在肝脏中，在所有ospemifene剂量水平下，女性肝细胞肿瘤的发生率均有所增加。

诱变

Ospemifene无遗传毒性在体外在艾姆斯试验中鼠伤寒沙门氏菌或在小鼠淋巴瘤L5178Y细胞的胸苷激酶(tk)位点，无论代谢激活系统存在与否。在在活的有机体内在标准小鼠骨髓微核试验或大鼠肝脏DNA加合物测定中，ospemifene没有遗传毒性。

生育能力受损

未直接评价ospemifene对生育能力的影响。在雌性大鼠和猴子中，当每天重复口服剂量时，观察到卵巢和子宫重量下降，黄体数量减少，卵巢囊肿增加，子宫萎缩，周期中断。在雄性大鼠中，前列腺和精囊萎缩被注意到。在动物中观察到的对生殖器官的影响与卵磷脂的雌激素受体活性和生育力受损的可能性是一致的。

特定人群使用

怀孕

风险概述

怀孕期间不建议使用

OSPHENA禁止用于怀孕或可能怀孕的妇女。如果在怀孕期间使用该药，或者如果妇女在服用该药期间怀孕，应告知其对胎儿的潜在危害[见]禁忌症]。

根据动物数据，OSPHENA可能会增加怀孕和分娩期间不良后果的风险。母体毒性剂量的不良反应包括大鼠和家兔的胚胎致死，大鼠的新生儿死亡和难产。所观察到的生殖效应与OSPHENA的雌激素受体活性一致，并被认为与之有关。

该人群主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。然而，在美国一般人群中，主要出生缺陷的背景风险为2%至4%，而流产的风险为临床确认妊娠的15%至20%。

数据

动物的数据

研究了从植入到器官发生(妊娠第6-16天，妊娠第6-18天)，大鼠(0.1、1或4 mg/kg/天)和家兔(3、10或30 mg/kg/天)的ospemifene对胚胎-胎儿发育的影响。在家兔中，30 mg/kg/天的总吸收率增加(基于体表面积mg/m的人体暴露量的10倍)²)]。大鼠和家兔均未见药物致畸形。

研究了孕鼠(0.01、0.05和0.25 mg/kg/d)从着床期(GD6)至哺乳期(LD 21)给药后，ospemifene对其产前和产后发育的影响。妊娠大鼠给予0.05或0.25 mg/kg/天的ospemifene(基于体表面积mg/m的人体暴露量的0.8%至4%)²)妊娠期明显延长和困难，着床后损失增加，出生时死亡幼崽数量增加，产后损失发生率增加。奥斯米芬对怀孕大鼠的存活后代在药物暴露量达到人类暴露量的4%时没有引起不良反应。

泌乳

风险概述

目前尚不清楚OSPHENA是否会从人类母乳中排出。目前还没有关于OSPHENA对母乳喂养儿童的影响或对产奶量的影响的数据。服用OSPHENA时不要母乳喂养。Ospemifene从大鼠乳汁中排泄出来数据]。

数据

在一项非临床研究中，ospemifene从大鼠乳汁中排泄，其浓度高于母体血浆。

儿童使用

OSPHENA不适用于儿童。尚未在儿科人群中进行临床研究。

老年使用

在2209名接受OSPHENA治疗的女性中，> 19%的患者年龄在65岁或以上。在这些妇女和年龄小于65岁的年轻妇女之间没有观察到有临床意义的安全性或有效性差异。

肾功能损害

在严重肾功能损害(CrCL <30 mL/min)的女性中，ospemifene的药代动力学与肾功能正常的女性相似临床药理学]。

有肾脏损害的妇女不需要调整OSPHENA的剂量。

肝损伤

ospemifene在严重肝功能损害妇女中的药代动力学尚未研究(Child-Pugh Class C);因此，严重肝功能损害的妇女不要使用OSPHENA警告和注意事项,临床药理学]。

在轻度至中度肝功能损害的女性和健康女性之间，OSPHENA没有观察到临床上重要的药代动力学差异[见]临床药理学]。

轻度(Child-Pugh A类)或中度(Child-Pugh B类)肝功能损害的妇女不需要调整OSPHENA的剂量。

过量

未提供信息

禁忌症

有下列情况之一的妇女禁用OSPHENA:

• 未确诊的异常生殖器出血。
• 已知或怀疑雌激素依赖性肿瘤。
• 活动性深静脉血栓、肺栓塞(PE)或有这些病史。
• 活动性动脉血栓栓塞性疾病[例如，中风和心肌梗死(MI)]，或有这些病史。
• 对OSPHENA或任何成分过敏(如血管性水肿、荨麻疹、皮疹、瘙痒)。
• OSPHENA禁止用于怀孕或可能怀孕的妇女。给孕妇服用OSPHENA可能会对胎儿造成伤害。在剂量低于临床暴露量的大鼠中，Ospemifene具有胎胎致死性，导致分娩困难和幼犬死亡率增加;在剂量为临床暴露量(mg/m)的10倍时，家兔的胎胎致死性²．如果在怀孕期间使用该药，或者如果妇女在服用该药期间怀孕，应告知其对胎儿的潜在危害。

临床药理学

作用机制

OSPHENA是一种具有组织选择性作用的雌激素受体激动剂/拮抗剂。其生物学作用是通过与雌激素受体结合介导的。这种结合导致某些组织雌激素通路的激活(激动作用)和其他组织雌激素通路的阻断(拮抗作用)。

药物动力学

吸收

绝经后妇女在禁食条件下口服OSPHENA 60mg片剂，在给药后约2小时(范围:1至8小时)达到峰值中位血清浓度(见图2)。平均ospemifene Cmax和AUC0-inf分别为533 ng/mL和4165 ng•hr/mL。绝经后妇女单次口服OSPHENA 60mg片剂，并给予高脂肪/高热量(860千卡)膳食，服药后约2.5小时(范围:1至6小时)达到Cmax。平均ospemifene Cmax和AUC0-inf分别为1198 ng/mL和7521 ng•hr/mL。未评价ospemifene的绝对生物利用度。Ospemifene胶囊配方在25 ~ 200 mg范围内表现出小于剂量比例的药代动力学。每天给药12周后，卵磷脂相对于AUC0-inf的积累约为2。服用ospemifene 9天后达到稳定状态。

图2:绝经后妇女在进食(N=28)和禁食(N=91)条件下口服OSPHENA 60mg片剂后，Ospemifene的平均血清浓度谱

食物的影响

一般来说，食物将ospemifene的生物利用度提高了约2-3倍。在交叉研究比较中，单剂量OSPHENA 60mg片剂与高脂肪/高热量膳食(860千卡)一起给予绝经后妇女，与禁食相比，Cmax和AUC0-inf分别增加2.3倍和1.7倍。在食物存在的情况下，消除半衰期和达到最大浓度的时间(Tmax)不变。在两项对使用不同ospemifene片剂配方的健康男性进行的食物效应研究中，与禁食相比，低脂肪/低热量膳食(300千卡)的Cmax和AUC0-inf分别增加了2.3和1.8倍，高脂肪/高热量膳食(860千卡)的Cmax和AUC0-inf分别增加了3.6和2.7倍。OSPHENA应与食物一起服用剂量和给药方法]。

分布

OSPHENA与血清蛋白高度(> 99%)结合。表观分布容积为448l。

新陈代谢

在体外人肝微粒体实验表明，ospemifene主要通过CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19代谢。主要代谢物为4-羟基磷米芬。使用群体方法，表观全身清除率为9.16 L/hr。

排泄

绝经后妇女用ospemifene的表观终末半衰期约为26小时。口服ospemifene后，大约75%和7%的剂量分别随粪便和尿液排出。不到0.2%的ospemifene剂量随尿液排出。

特定人群使用

儿科

ospemifene在儿科患者中的药代动力学尚未被评估特定人群使用]。

老年

ospemifene的药代动力学在年龄(40 - 80岁)方面没有发现差异[见]特定人群使用]。

比赛

种族对ospemifene的药代动力学没有临床相关的影响。

肾功能损害

在严重肾功能损害(CrCL <30 mL/min)的女性中，单次给予60 mg高脂肪/高热量膳食后，ospemifene的Cmax和AUC0-inf分别降低21%和20%[见]特定人群使用]。

肝损伤

在患有轻度肝功能损害(Child-Pugh Class A)的女性中，与肝功能正常的女性相比，单次60mg高脂肪/高热量膳食给药后，ospemifene的Cmax和AUC0-inf分别降低了21%和9.1%。在中度肝功能损害(Child-Pugh Class B)的女性中，与肝功能正常的女性相比，单次60mg高脂肪/高热量膳食给药后，ospemifene的Cmax和AUC0-inf分别高出1%和29%。严重肝功能损害对ospemifene药代动力学的影响尚未被评估警告和预防措施,特定人群使用]。

药物的相互作用

Ospemifene主要通过CYP3A4和CYP2C9代谢。CYP2C19等途径参与ospemifene的代谢。ospemifene是CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2C8、CYP2D6和CYP3A4的弱抑制剂在体外研究。Ospemifene不是一个重要的p糖蛋白底物在体外;没有在活的有机体内进行了转运蛋白研究。

联合用药对奥斯米芬药动学的影响

氟康唑(CYP3A4/CYP2C9/CYP2C19抑制剂)

氟康唑(中度CYP3A /强CYP2C9 /中度CYP2C19抑制剂)第1天给予400 mg，第2天至第5天禁食200 mg。第5天，氟康唑给药后约1小时，早餐后给药奥ospemifene 60mg(两片面包配火腿、奶酪、几片黄瓜和/或西红柿和果汁)。氟康唑200毫克在禁食条件下再服用3天。14名绝经后妇女多次服用氟康唑可使ospemifene的Cmax和AUC0-inf分别增加1.7倍和2.7倍[见]药物的相互作用]。

利福平(CYP3A4/CYP2C9/CYP2C19诱导剂)

利福平600 mg，每日1次，连续5天(至少在餐前1小时或餐后2小时给药)，时间为下午晚些时候。第6天禁食后，在进食条件下(两片面包加火腿、奶酪、几片黄瓜和/或西红柿和果汁)的早晨给予ospemifene 60 mg。12名绝经后妇女多次服用600毫克利福平可使ospemifene的Cmax和AUC0-inf分别降低51%和58%。利福平和其他CYP3A4诱导剂有望减少ospemifene的全身暴露[见]药物的相互作用]。

酮康唑(CYP3A4抑制剂)

酮康唑400mg，每日1次，早餐后给药，连续4天。禁食后第5天，酮康唑400 mg和ospemifene 60 mg在饲喂条件下(两片面包加火腿、奶酪、几片黄瓜和/或西红柿和果汁)同时给予。酮康唑每天给药一次，再持续3天(第6天至第8天)。12名绝经后妇女同时给药60mg ospemifene和多次给药酮康唑，Cmax和AUC0-inf分别增加1.5倍和1.4倍[见]药物的相互作用]。

奥美拉唑(CYP2C19抑制剂)

奥美拉唑(一种中度CYP2C19抑制剂)40 mg，连续5天。第5天，奥美拉唑给药后约1小时，早餐后给药奥ospemifene 60mg(两片面包配火腿、奶酪、几片黄瓜和/或西红柿和果汁)。14名绝经后妇女多次服用奥美拉唑，Cmax和AUC0-inf分别增加1.20倍和1.17倍。

奥斯佩米芬对联合用药药代动力学的影响

华法令阻凝剂

16例经检测为CYP2C9 (CYP2C9*1/*1或CYP2C9*1/*2)快速代谢的绝经后妇女，每天1次，在清淡早餐(两片面包加火腿奶酪和果汁)后给予Ospemifene 60mg，持续12天。第8天，在简单早餐后1小时给予单剂量华法林10毫克和维生素K 10毫克。s -华法林加不加ospemifene的Cmax和AUC0-inf的几何平均比值(90% CI)分别为0.97(0.92-1.02)和0.96(0.91-1.02)。多剂量的ospemifene对单剂量华法林的药代动力学没有显著影响。没有多剂量华法林的研究。

奥美拉唑

14名绝经后妇女在下午晚些时候一顿便餐后，每天给药一次奥Ospemifene 60mg，持续7天。在第8天禁食后，在至少10小时的早晨给药单次20mg奥美拉唑;第8天不给ospemifene。奥美拉唑/5-羟奥美拉唑在3小时和auc0 -8小时的代谢指数几何平均比值为0.97。由于奥ospemifene与奥美拉唑用药间隔时间较长，所以不清楚奥ospemifene是否会影响CYP2C19代谢药物的药代动力学。

安非他酮

16例绝经后妇女(CYP2B6*6非纯合子)在晚餐后给予Ospemifene 60mg，每天1次，连续7天。禁食第8天，在禁食条件下，早晨给药安非他酮150 mg缓释片。安非他酮加不加ospemifene对Cmax和AUC0-inf的几何平均比值(90% CI)分别为0.82(0.75 ~ 0.91)和0.81(0.77 ~ 0.86)。经CYP2B6形成的活性代谢物羟基安非他酮与不含ospemifene对Cmax和AUC0-inf的几何平均比值(90% CI)分别为1.16(1.09-1.24)和0.98(0.92-1.04)。

咪达唑仑

15名绝经后妇女服用Ospemifene 60 mg，每天1次，连续14天。第14天，给予单次5mg剂量的咪达唑仑(CYP3A4底物)。所有剂量的咪达唑仑和ospemifene都是在喂食状态下的早晨给药(即，在标准早餐后，每天的同一时间)。咪达唑仑加与不加ospemifene的Cmax和AUC0-inf的几何平均比值(90% CI)分别为1.05(0.95-1.16)和0.87(0.82-0.92)。

临床研究

在4项安慰剂对照临床试验(3项12周疗效试验和1项52周长期安全性试验)中，研究了OSPHENA对绝经后妇女中至重度外阴和阴道萎缩症状的有效性和安全性。在四项安慰剂对照试验中，共有1100名女性接受安慰剂治疗，1416名女性接受60毫克OSPHENA治疗。

试验1是一项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验，招募了826名年龄在41至81岁(平均59岁)的一般健康的绝经后妇女，她们在基线时阴道涂片上的表面细胞≤5%，阴道pH >5.0，并确定了至少一种中度至重度阴道症状，这些症状被认为是最令人烦恼的(阴道干燥、性交痛[性交困难]或阴道刺激/瘙痒)。治疗组包括30 mg ospemifene (n=282)、60 mg ospemifene (n=276)和安慰剂(n=268)。评估所有女性从基线到第12周的平均变化改善情况，主要药效变量为:外阴和阴道萎缩的最令人困扰的症状(MBS)(定义为女性在基线时确定为最令人困扰的个体中度至重度症状)，阴道涂片上阴道表面和阴道旁基底细胞的百分比，以及阴道ph。在12周完成后，子宫完整的女性被允许参加为期40周的双盲扩展研究。没有完整子宫的女性被允许参加一项为期52周的开放标签扩展研究。

试验2是一项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验，招募了919名年龄在41至79岁(平均59岁)之间的一般健康的绝经后妇女，她们在基线时阴道涂片上有≤5%的表面细胞，阴道pH >5.0，并且在基线时确定中度至重度阴道干燥(干燥队列)或中度至重度性交困难(性交困难队列)是最困扰她的。治疗组包括60 mg ospemifene (n=463)和安慰剂(n=456)。主要终点和研究行为与试验1相似。

试验3是一项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验，招募了631名年龄在40至80岁(平均60岁)之间的一般健康的绝经后妇女，她们在基线时阴道涂片上有≤5%的表面细胞，阴道pH >5.0，并且自我报告的阴道干燥是VVA最令人烦恼的症状。治疗组包括60 mg ospemifene (n=316)和安慰剂(n=315)。主要终点和研究行为与试验1和试验2相似。在试验3中，52名健康的绝经后妇女接受60毫克奥ospemifene治疗组和53名安慰剂治疗，治疗时间长达52周。

试验4是一项为期52周、随机、双盲、安慰剂对照的长期安全性试验，招募了426名年龄在49至79岁(平均62岁)、子宫完整、总体健康的绝经后妇女。治疗组包括60 mg ospemifene (n=363)和安慰剂(n=63)。

对性交困难的影响

在试验1和试验2中，与安慰剂相比，经改良的意向治疗人群中接受ospemifene治疗的女性在中度至重度最令人烦恼的性交困难症状上有统计学显著改善(从基线到第12周的最小二乘平均变化)(试验1,p=0.0012，试验2,p<0.0001)。见表3。在阴道涂片中，表面细胞的比例有统计学意义上的显著增加，而旁基底细胞的比例相应有统计学意义上的显著减少(两项试验的p<0.0001)。基线和第12周之间阴道pH值的平均降低也具有统计学意义(两项试验的p<0.0001)。

表3:第12周对性交困难(女性自认为最令人烦恼的外阴和阴道萎缩的中重度症状)的影响。最后一次观察结转(LOCF)的第12周严重程度的平均变化，修改意向治疗人群^一个

试验1结果
最恼人的中度至重度症状基线	OSPHENA (ospemifene) 60毫克 (N = 110)	安慰剂 (N = 113)
性交困难
基线平均值(SD)	2.7 (0.44)	2.7 (0.45)
平均基线变化(SE)	-1.4 (0.11)	-0.9 (0.11)
p值vs安慰剂b	0.0012	-
试验2结果
最恼人的中度至重度症状基线	OSPHENA (ospemifene) 60毫克 (N = 301)	安慰剂 (N = 297)
性交困难
基线平均值(SD)	2.7 (0.47)	2.7 (0.47)
平均基线变化(SE)	-1.5 (0.06)	-1.2 (0.07)
p值vs安慰剂b	< 0.0001	-
一个。修改后的意向治疗人群(mITT)仅包括ITT人群中基线时符合阴道涂片表面细胞≤5%，阴道pH > 5.0，并确定中度或重度性交困难为最麻烦的阴道症状的妇女。 b。使用Cochran-Mantel-Haenszel方法计算性交困难的p值，控制研究中心和子宫状态(存在或不存在;只有在试验1中)。 定义:ITT =意向治疗;lof =最后一次观测结转;SD =标准差;SE =标准误差;最小二乘

对阴道干燥的影响

所有三项试验都评估了最令人烦恼的阴道干燥症状。试验2在中度至重度最令人烦恼的阴道干燥症状方面没有显示出统计学上显著的改善。在试验1和试验3中，与安慰剂相比，经改良的意向治疗人群中接受奥斯米芬治疗的女性在中度至重度最令人烦恼的阴道干涩症状上有统计学意义的改善(试验1,p=0.0136，试验3,p<0.0001)。见表4。在阴道涂片中，表面细胞的比例有统计学意义上的显著增加，而旁基底细胞的比例相应有统计学意义上的显著减少(两项试验的p<0.0001)。基线和第12周之间阴道pH值的平均降低也具有统计学意义(两项试验的p<0.0001)。

表4:第12周对阴道干燥的影响(女性自认为最令人烦恼的外阴中度至重度症状和阴道萎缩基线)。在第12周，修改意向治疗人群的严重程度变化^一个

试验1结果
最恼人的中度至重度症状基线	OSPHENA (ospemifene) 60毫克 (N = 113)	安慰剂 (N = 104)
阴道干涩
基线平均值(SD)	2.5 (0.50)	2.4 (0.49)
平均基线变化(SE)	-1.3 (0.09)	-0.9 (0.10)
p值vs安慰剂b	0.0136	-
试验3结果
最恼人的中度至重度症状基线	OSPHENA (ospemifene) 60毫克 (N = 269)	安慰剂 (N = 263)
阴道干涩
基线平均值(SD)	2.6 (0.50)	2.6 (0.50)
偏离基线(SD)	-1.3 (1.00)	-0.9 (0.95)
p值vs安慰剂b	< 0.0001	-
一个。修改后的意向治疗人群(mITT)仅包括ITT人群中基线时符合阴道涂片表面细胞≤5%，阴道pH > 5.0，并确定中度或重度性交困难为最麻烦的阴道症状的妇女。 b。试验1阴道干涩的p值采用Cochran-Mantel-Haenszel方法计算，控制研究中心和子宫状态(有无)，并使用LOCF。试验3阴道干涩的p值采用GEE模型计算，以治疗组、时间、每次治疗和研究中心为固定效应，基线值为协变量。 定义:ITT =意向治疗;lof =最后一次观测结转;广义估计方程;SD =标准差;SE =标准误差;最小二乘

患者信息

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