Oseni

描述

OSENI片含有两种口服抗高血糖药物，用于管理2型糖尿病:阿格列汀和吡格列酮。

Alogliptin

阿格列汀是选择性的，口服生物有效的二肽基酶活性抑制剂肽酶4 (DPP-4)。化学上，阿格列汀制备为苯甲酸盐，鉴定为2-({6-[(3R)-3氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧基-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)苯腈单苯甲酸酯。它的分子式是C₁₈H₂₁N₅O₂•C₇H₆O₂分子量为461.51道尔顿。结构公式为:

苯甲酸阿格列汀是一种白色到灰白色的结晶粉末，在氨基哌替啶部分含有一个不对称碳。易溶于二甲亚砜，微溶于水和甲醇，微溶于乙醇，极微溶于辛醇和醋酸异丙酯。

吡格列酮

吡格列酮是一种口服降糖药，主要作用是降低胰岛素抵抗。化学上，吡格列酮制备成盐酸盐，鉴定为(±)-5-[[4-[2-(5-乙基-2 -吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮单盐酸盐。它的分子式是C₁₉H_20.N₂O_3.S•HCl，分子量为392.90道尔顿。结构公式为:

盐酸吡格列酮是一种无味的白色结晶粉末，在噻唑烷二酮部分含有一个不对称碳。所合成的化合物为外消旋体，吡格列酮的两个对映体在体内相互转化。溶于N,N二甲基甲酰胺，微溶于无水乙醇，极微溶于丙酮和乙腈，几乎不溶于水，不溶于乙醚。

OSENI是一种口服固定剂量联合片剂，含有34mg苯甲酸阿格列汀(相当于25mg阿格列汀)和以下任一剂量盐酸吡格列酮:

• 16.53 mg盐酸吡格列酮相当于15mg吡格列酮(25mg / 15mg)
• 33.06 mg盐酸吡格列酮相当于30mg吡格列酮(25mg / 30mg)
• 49.59 mg盐酸吡格列酮相当于45 mg吡格列酮(25 mg/45 mg)

OSENI也可作为口服固定剂量联合片剂，含有17 mg苯甲酸阿格列汀(相当于12.5 mg阿格列汀)和以下任一剂量盐酸吡格列酮:

• 16.53 mg盐酸吡格列酮相当于15mg吡格列酮(12.5 mg/ 15mg)
• 33.06 mg盐酸吡格列酮相当于30mg吡格列酮(12.5 mg/ 30mg)
• 49.59 mg盐酸吡格列酮相当于45 mg吡格列酮(12.5 mg/45 mg)

OSENI片剂含有以下非活性成分:甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联纤维素钠、硬脂酸镁和一水乳糖;片剂涂有羟丙纤维素、聚乙二醇、二氧化钛、滑石粉和氧化铁(黄色和/或红色)薄膜，并用油墨(红色A1或灰色F1)标记。

迹象

OSENI被认为是饮食和运动的辅助，可以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

使用限制

OSENI不应用于1型糖尿病患者。

剂量和给药方法

对所有患者的建议

OSENI应每天服用一次，可与食物一起服用或不服用。不要打翻药片。

OSENI的推荐起始剂量(阿格列汀和吡格列酮):

• 对于饮食和运动控制不充分的患者是25mg / 15mg或25mg / 30mg
• 对于二甲双胍单药治疗控制不充分的患者为25mg / 15mg或25mg / 30mg，
• 对于阿格列汀患者，如果需要额外的血糖控制为25mg / 15mg或25mg / 30mg，
• 对于需要额外控制血糖的吡格列酮患者，根据目前的治疗情况，适当控制血糖为25mg / 15mg、25mg / 30mg或25mg / 45mg。
• 对于从阿格列汀与吡格列酮共给药切换的患者，根据目前的治疗，OSENI可以在阿格列汀和吡格列酮的剂量下开始。
• 充血性心力衰竭患者(NYHA I级或II级)为25mg / 15mg。

根据糖化血红蛋白(A1c)测定的血糖反应，OSENI剂量可滴定至最大25 mg/45 mg，每日一次。

在OSENI开始或剂量增加后，仔细监测患者是否出现与吡格列酮相关的液体潴留不良反应(如体重增加、水肿和充血性心力衰竭的体征和症状)[见]框警告和警告和注意事项]。

肾脏损害患者

轻度肾功能损害患者(肌酐清除率[CrCl]≥60ml /min)无需调整OSENI剂量。

对于中度肾功能损害患者(CrCl≥30 ~ <60 mL/min)， OSENI的剂量为12.5 mg/ 15mg、12.5 mg/ 30mg或12.5 mg/ 45mg，每日1次。

OSENI不推荐用于严重肾功能损害或终末期肾病患者特定人群使用和临床药理学]。这些患者可考虑根据个人需要同时使用吡格列酮和阿格列汀6.25 mg，每日一次。

由于需要根据肾功能调整剂量，建议在OSENI治疗开始前和之后定期进行肾功能评估。

与强CYP2C8抑制剂共给药

吡格列酮与强CYP2C8抑制剂吉非罗齐(gemfibrozil)合用可使吡格列酮暴露量增加约3倍。因此，当OSENI与吉非罗齐或其他强效CYP2C8抑制剂联合使用时，最大推荐剂量为每日25mg / 15mg药物的相互作用和临床药理学]。

如何提供

剂型及剂量

制药形式	强度 (alogliptin /吡格列酮)	颜色	形状	标记 (在一边)
涂层的平板电脑	12.5毫克/15毫克	淡黄色	圆的两面凸的	" A/P "和12.5/15 "
涂层的平板电脑	12.5毫克/30毫克	浅桃红	圆的两面凸的	A/P和12.5/30
涂层的平板电脑	12.5毫克/45毫克	浅红色的	圆的两面凸的	“A/P”和12.5/45“
涂层的平板电脑	25mg / 15mg	黄色的	圆的两面凸的	“A/P”和“25/15”
涂层的平板电脑	25毫克/30毫克	桃子	圆的两面凸的	“A/P”和“25/30”
涂层的平板电脑	25毫克/45毫克	红色的	圆的两面凸的	“A/P”和“25/45”

储存和处理

OSENI平板电脑有以下功能和包装:

25mg / 15mg片剂:黄色、圆形、双凸及覆膜，单面同时印有“A/P”及“25/15”字样，备有以下几种:

国防委员会64764-251-03 -每瓶30片
国防委员会64764-251-04 -每瓶90片
国防委员会64764-251-05 -每瓶500片

25mg / 30mg片剂:桃形、圆形、双凸形及单面同时印有“A/P”及“25/30”字样的覆膜，备有以下几种:

国防委员会64764-253-03 -每瓶30片
国防委员会64764-253-04 -每瓶90片
国防委员会64764-253-05 -每瓶500片

25mg / 45mg片剂:红色、圆形、双凸、覆膜，一面同时印有“A/P”和“25/45”字样，有以下几种:

国防委员会64764-254-03 -每瓶30片
国防委员会64764-254-04 -每瓶90片
国防委员会64764-254-05 -每瓶500片

12.5毫克/15毫克片剂:浅黄色、圆形、双凸及薄膜涂层，一面印有“A/P”及“12.5/15”字样，有以下几种:

国防委员会64764-121-03 -每瓶30片
国防委员会64764-121-04 -每瓶90片
国防委员会64764-121-05 -每瓶500片

12.5 mg/30 mg片剂:浅桃色、圆形、双凸及膜涂，一面印有“A/P”及“12.5/30”字样，有以下几种:

国防委员会64764-123-03 -每瓶30片
国防委员会64764-123-04 -每瓶90片
国防委员会64764-123-05 -每瓶500片

12.5毫克/45毫克片剂:浅红色，圆形，双凸，薄膜涂层，一面印有“A/P”和“12.5/45”字样，有以下几种:

国防委员会64764-124-03 -每瓶30片
国防委员会64764-124-04 -每瓶90片
国防委员会64764-124-05 -每瓶500片

存储

保存在25°C(77°F);偏差允许在15°至30°C(59°至86°F)[见USP控制的室温]。保持容器密封，避免受潮和潮湿。

由武田制药美国公司分销。迪尔菲尔德，伊利诺伊州60015。修订日期:2022年3月

副作用

下列严重不良反应如下或在处方信息的其他地方描述:

• 充血性心力衰竭[参见警告和注意事项］
• 胰腺炎(见警告和注意事项］
• 过敏反应[参见警告和注意事项］
• 肝脏影响[参见警告和注意事项］
• 严重和致残性关节痛[见警告和注意事项］
• 大疱性类天疱疮[参见警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

阿格列汀和吡格列酮

在四项大型、随机、双盲、对照临床试验中，超过1500名2型糖尿病患者接受了阿格列汀与吡格列酮联合用药。OSENI的平均暴露时间为29周，超过100名受试者接受了一年以上的治疗。这些研究包括两项安慰剂对照研究，持续时间为16至26周，两项活性对照研究，持续时间为26周和52周。在OSENI组中，糖尿病的平均持续时间约为6年，平均体重指数(BMI)为31 kg/m²54%的患者BMI≥30 kg/m²)，平均年龄54岁(≥65岁的患者占16%)。

在这四项对照临床研究的汇总分析中，OSENI治疗患者的总体不良反应发生率为65%，而安慰剂治疗患者的不良反应发生率为57%。OSENI组因不良反应而停药的总发生率为2.5%，而安慰剂组为2.0%，吡格列酮组为3.7%，阿格列汀组为1.3%。

在接受OSENI治疗的患者中，报告的不良反应≥4%，并且比接受阿格列汀、吡格列酮或安慰剂的患者更频繁表1。

表1。在接受OSENI治疗的患者中报告的不良反应≥4%，并且比接受阿格列汀、吡格列酮或安慰剂的患者更频繁。

患者数(%)
	OSENI *	Alogliptin__	吡格列酮‡	安慰剂
	N = 1533	N = 446	N = 949	N = 153
鼻咽炎	75 (4.9)	21日(4.7)	37 (3.9)	6 (3.9)
背部疼痛	64 (4.2)	9 (2.0)	32 (3.4)	5 (3.3)
上呼吸道感染	63 (4.1)	19日(4.3)	26日(2.7)	5 (3.3)
*OSENI -包括阿格列汀25mg和12.5 mg联合吡格列酮15mg、30mg和45mg患者的汇总数据 __阿格列汀-包括接受阿格列汀25mg和12.5 mg患者的汇总数据 ‡吡格列酮-包括接受吡格列酮15mg、30mg和45mg患者的汇总数据

阿格列汀对噻唑烷二酮的附加治疗

此外，在一项为期26周的安慰剂对照双盲研究中，单用噻唑烷二酮或联用二甲双胍或磺脲类药物控制不充分的患者接受阿格列汀治疗或安慰剂治疗;≥5%的患者报告的不良反应是流感(阿格列汀，5.5%;安慰剂,4.1%)。

低血糖症

在一项为期26周的安慰剂对照因子研究中，阿格列汀联合吡格列酮接受二甲双胍背景治疗，阿格列汀25 mg联合吡格列酮15 mg、30 mg或45 mg的受试者报告低血糖的发生率分别为0.8%、0%和3.8%;阿格列汀25mg 2.3%;吡格列酮15mg、30mg和45mg分别为4.7%、0.8%和0.8%;安慰剂组为0.8%。

在一项为期26周的主动对照双盲研究中，在饮食和运动控制不充分的患者中，阿格列汀单独、吡格列酮单独或阿格列汀与吡格列酮共给药，阿格列汀25 mg与吡格列酮30 mg的低血糖发生率为3%，阿格列汀25 mg组为0.6%，吡格列酮30 mg组为1.8%。

在一项为期52周的主动对照双盲研究中，阿格列汀作为吡格列酮30 mg和二甲双胍联合治疗的附加治疗，与吡格列酮30 mg到45 mg和二甲双胍的滴定相比，阿格列汀25 mg联合吡格列酮30 mg和二甲双胍组低血糖发生率为4.5%，而吡格列酮45 mg和二甲双胍组低血糖发生率为1.5%。

Alogliptin

共有14778名2型糖尿病患者参加了14项随机、双盲、对照临床试验，其中9052名患者接受阿格列汀治疗，3469名患者接受安慰剂治疗，2257名患者接受活性比较剂治疗。平均糖尿病病程为7年，平均体重指数(BMI)为31 kg/m²49%的患者BMI≥30 kg/m²)，平均年龄为58岁(26%的患者≥65岁)。

平均阿格列汀暴露时间为49周，其中3348名受试者接受了一年以上的治疗。

在对这14项对照临床试验的汇总分析中，阿格列汀25mg治疗患者的总体不良反应发生率为73%，安慰剂组为75%，活性比较剂组为70%。阿格列汀25mg组因不良反应而停药的总比例为6.8%，安慰剂组为8.4%，活性比较剂组为6.2%。

表2总结了阿格列汀25mg组患者报告的不良反应≥4%，且不良反应发生率高于安慰剂组。

表2。在合并研究中，阿格列汀25mg治疗患者报告的不良反应≥4%，并且比安慰剂患者更频繁

	患者数(%)
	Alogliptin 25毫克	安慰剂	活跃的比较器
	N = 6447	N = 3469	N = 2257
鼻咽炎	309 (4.8)	152 (4.4)	113 (5.0)
上呼吸道感染	287 (4.5)	121 (3.5)	113 (5.0)
头疼	278 (4.3)	101 (2.9)	121 (5.4)

低血糖症

血糖过低的事件的记录是基于血糖的价值和/或临床体征和症状低血糖症。

在单药治疗研究中，阿格列汀治疗的低血糖发生率为1.5%，而安慰剂治疗的低血糖发生率为1.6%。使用阿格列汀作为格列本脲或胰岛素与安慰剂相比，没有增加低血糖的发生率。在一项比较阿格列汀和a磺酰脲类在老年患者中，阿格列汀组的低血糖发生率为5.4%，而格列吡嗪组为26%。

在检验试验中，研究者报告的低血糖发生率在接受阿格列汀治疗的患者中为6.7%，在接受安慰剂治疗的患者中为6.5%。阿格列汀组和安慰剂组分别有0.8%和0.6%的患者报告了严重的低血糖不良反应。

肾功能损害

2型糖尿病患者的血糖控制试验糖尿病在美国，3.4%的阿格列汀组患者和1.3%的安慰剂组患者出现肾功能不良反应。最常见的不良反应是肾功能损害(阿格列汀组为0.5%，活性比较剂或安慰剂组为0.1%)、肌酐清除率降低(阿格列汀组为1.6%，活性比较剂或安慰剂组为0.5%)和血肌酐升高(阿格列汀组为0.5%，活性比较剂或安慰剂组为0.3%)[见]特定人群使用]。

在高风险2型糖尿病患者的EXAMINE试验中，23%接受阿格列汀治疗的患者和21%接受安慰剂治疗的患者报告了肾功能损害不良反应。最常见的不良反应是肾功能损害(阿格列汀组为7.7%，安慰剂组为6.7%)，下降肾小球滤过率(阿格列汀组为4.9%，安慰剂组为4.3%)和肾清除率降低(阿格列汀组为2.2%，安慰剂组为1.8%)。肾功能的实验室测量也进行了评估。在21.1%的阿格列汀治疗组和18.7%的安慰剂治疗组中，肾小球滤过率估计下降了25%或更多。16.8%的阿格列汀组患者和15.5%的安慰剂组患者出现慢性肾脏疾病恶化。

吡格列酮

吡格列酮在随机、双盲、对照临床试验中治疗了8500多例2型糖尿病患者，其中包括2605例2型糖尿病患者macrovascular疾病在前瞻性临床试验中接受吡格列酮治疗。在这些试验中，超过6000名患者使用吡格列酮治疗6个月或更长时间，超过4500名患者使用吡格列酮治疗一年或更长时间，超过3000名患者使用吡格列酮治疗至少两年。

常见不良反应:16 - 26周单药治疗试验

表3总结了三个合并吡格列酮16 - 26周安慰剂对照单药治疗试验中常见不良反应的发生率和类型。报告的术语代表那些发生率>5%的术语，并且在接受吡格列酮治疗的患者中比接受安慰剂治疗的患者更常见。这些不良反应均与吡格列酮的剂量无关。

表3。吡格列酮单药治疗的三个16 - 26周安慰剂对照临床试验:不良反应发生率>5%，吡格列酮治疗比安慰剂治疗更常见

患者百分比
	安慰剂 N = 259	吡格列酮 N = 606
上呼吸道感染	8.5	13.2
头疼	6.9	9.1
鼻窦炎	4.6	6.3
肌痛	2.7	5.4
咽炎	0.8	5.1

充血性心力衰竭

磺脲类药物16 ~ 24周附加试验、胰岛素16 ~ 24周附加试验和二甲双胍16 ~ 24周附加试验中与充血性心力衰竭相关的不良反应发生率总结为(至少一例充血性心力衰竭，0.2% ~ 1.7%;因充血性心力衰竭住院(0.2% ~ 0.9%)。这些反应都不是致命的。

2型糖尿病和NYHA II级或早期III级充血性心力衰竭患者随机接受24周双盲治疗，吡格列酮每日剂量为30mg至45mg (N=262)或格列本脲每日剂量为10mg至15mg (N=256)。本研究中报告的与充血性心力衰竭相关的不良反应发生率的总结提供于表4。

表4。治疗:用吡格列酮或格列本脲治疗NYHA II级或III级充血性心力衰竭患者的突发不良反应

	受试者数量(%)
	吡格列酮 N = 262	格列本脲 N = 256
因心血管原因死亡(已裁决)	5 (1.9%)	6 (2.3%)
因恶化的CHF住院过夜(已确定)	26 (9.9%)	12 (4.7%)
因心力衰竭而去急诊室就诊(已裁定)	4 (1.5%)	3 (1.2%)
在研究期间出现CHF进展的患者	35 (13.4%)	21 (8.2%)

表5总结了在前瞻性试验期间发生的导致住院的充血性心力衰竭事件。

表5所示。治疗-主动试验中出现的充血性心力衰竭(CHF)不良反应

	患者数(%)
	安慰剂 N = 2633	吡格列酮 N = 2605
至少有一例充血性心力衰竭住院	108例(4.1%)	149例(5.7%)
致命的	22 (0.8%)	25 (1%)
住院,非致命的	86例(3.3%)	124例(4.7%)

心血管安全

在前瞻性试验中，5238例有大血管疾病史的2型糖尿病患者被随机分配到吡格列酮组(2605例)，每日强制滴定至45 mg或安慰剂组(2633例)。几乎所有患者(95%)都在接受心血管药物治疗(受体阻滞剂、ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、硝酸盐、利尿剂、阿司匹林、他汀类药物和贝特类药物)。基线时，患者的平均年龄为62岁，平均糖尿病病程为9.5年，平均糖化血红蛋白为8.1%。平均随访时间为34.5个月。

本试验的主要目的是研究吡格列酮对2型糖尿病大血管事件高危患者的死亡率和大血管发病率的影响。主要疗效变量是心血管复合终点中任何事件首次发生的时间，包括全因死亡率、非致死性心肌梗死(MI)(包括无症状心肌梗死)、中风、急性冠状动脉综合征、心脏干预(包括冠状动脉旁路移植术或经皮介入术)、脚踝以上腿部截肢、搭桥手术或腿部血运重建术。接受吡格列酮治疗的514例(19.7%)患者和接受安慰剂治疗的572例(21.7%)患者经历了至少一次来自主要复合终点的事件(风险比0.90;95%置信区间:0.80,1.02;p = 0.10)。

尽管吡格列酮和安慰剂在三年首次事件发生率方面没有统计学上的显著差异，但吡格列酮在死亡率或总大血管事件方面没有增加。首次出现的次数和导致主要复合端点的单个事件总数如表6所示。

表6所示。主动:心血管复合终点内每个组成部分的首次和总事件数

心血管事件	安慰剂 N = 2633		吡格列酮 N = 2605
	第一个事件 n (%)	总事件 n	第一个事件 n (%)	总事件 n
任何事件	572 (21.7)	900	514 (19.7)	803
全因死亡率	122 (4.6)	186	110 (4.2)	177
非致死性心肌梗死(MI)	122 (4.6)	157	105 (4)	131
中风	96 (3.6)	119	76 (2.9)	92
急性冠状动脉综合征	63 (2.4)	78	42 (1.6)	65
心脏介入治疗(CABG/PCI)	101 (3.8)	240	101 (3.9)	195
腿部主要截肢	15 (0.6)	28	9 (0.3)	28
腿血管再生	57 (2.2)	92	71 (2.7)	115
冠状动脉旁路移植术;PCI =经皮介入

体重增加

当吡格列酮单独使用或与其他抗糖尿病药物联合使用时，会出现剂量相关的体重增加。体重增加的机制尚不清楚，但可能涉及液体潴留和脂肪积累的结合。

水肿

停用吡格列酮后，服用吡格列酮引起的水肿是可逆的。水肿通常不需要住院治疗，除非并发充血性心力衰竭。

肝脏的影响

迄今为止，在吡格列酮对照临床试验数据库中尚未发现吡格列酮引起肝毒性的证据。一项随机、双盲、为期三年的试验，比较吡格列酮和格列本脲作为二甲双胍和胰岛素治疗的附加治疗，专门设计用于评估血清ALT升高超过参考范围上限3倍的发生率，在试验的前48周每8周测量一次，之后每12周测量一次。吡格列酮组3/1051(0.3%)患者和格列本脲组9/1046(0.9%)患者的ALT值大于参考范围上限的3倍。迄今为止，在吡格列酮对照临床试验数据库中，接受吡格列酮治疗的患者血清ALT均未超过参考范围上限的3倍，相应的总胆红素均未超过参考范围上限的2倍，这两种组合预示着严重药物性肝损伤的可能性。

低血糖症

在吡格列酮临床试验中，低血糖不良反应的报告是根据研究者的临床判断，不需要用指棒血糖试验证实。在磺脲类药物16周的附加试验中，吡格列酮30 mg组报告的低血糖发生率为3.7%，安慰剂组为0.5%。在16周的胰岛素附加试验中，吡格列酮15mg组报告的低血糖发生率为7.9%，吡格列酮30mg组为15.4%，安慰剂组为4.8%。在24周磺脲类药物附加试验(15.7%对13.4%)和24周胰岛素附加试验(47.8%对43.5%)中，吡格列酮45 mg组报告的低血糖发生率均高于吡格列酮30 mg组。这4项试验中有3例患者因低血糖而住院。在24周的胰岛素附加试验中，所有3例患者均接受吡格列酮30mg(0.9%)。另有14例患者报告严重低血糖(定义为对患者的日常活动造成相当大的干扰)，不需要住院治疗。这些患者分别接受吡格列酮45 mg联合磺脲(N=2)或吡格列酮30 mg或45 mg联合胰岛素(N=12)。

膀胱肿瘤

在一项为期两年的致癌性研究中，在雄性大鼠的膀胱中观察到肿瘤临床前毒理学]。在为期三年的前瞻性临床试验中，2605名患者中有14名(0.54%)随机分配到吡格列酮组，2633名患者中有5名(0.19%)随机分配到安慰剂组，被诊断为膀胱癌。排除诊断为膀胱癌时接触研究药物少于一年的患者后，吡格列酮组有6例(0.23%)，安慰剂组有2例(0.08%)。试验完成后，一大部分患者被观察了长达10年的时间，几乎没有额外的吡格列酮暴露。在13年的主动随访和观察性随访期间，随机分配到吡格列酮或安慰剂组的患者膀胱癌的发生率没有差异(HR =1.00;95% CI: 0.59-1.72)警告和注意事项]。

实验室异常

吡格列酮

血液的影响

吡格列酮可引起血红蛋白和红细胞压积降低。在安慰剂对照单药治疗试验中，吡格列酮治疗患者的平均血红蛋白值下降了2%至4%，而安慰剂治疗患者的血红蛋白平均变化为-1%至+1%。这些变化主要发生在治疗的前4至12周，此后保持相对稳定。这些变化可能与吡格列酮治疗相关的血浆容量增加有关，而不太可能与任何临床显著的血液学影响有关。

肌酸磷酸激酶

在吡格列酮临床试验中，在方案指定的血清肌酸磷酸激酶(CPK)测量中，在接受吡格列酮治疗的9例(0.2%)患者(值为2150至11400 IU/L)中发现CPK单独升高至参考范围上限的10倍以上，而没有接受比较物治疗的患者。这9名患者中有6名继续接受吡格列酮治疗，2名患者在给药的最后一天出现CPK升高，1名患者因升高而停用吡格列酮。这些升高没有任何明显的临床后遗症。这些事件与吡格列酮治疗的关系尚不清楚。

上市后经验

Alogliptin

在阿格列汀上市后使用期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

胃肠道功能紊乱:急性胰腺炎，腹泻，便秘，恶心，肠梗阻

肝胆的障碍:暴发性肝衰竭

免疫系统紊乱:过敏反应包括过敏反应

调查:肝酶升高

肌肉骨骼和结缔组织疾病:严重致残性关节痛，横纹肌溶解

肾脏和泌尿系统疾病:tubulointerstitial肾炎

皮肤及皮下组织疾病:血管性水肿，皮疹，荨麻疹和严重的皮肤不良反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征，大疱性类天疱疮

吡格列酮

在上市后使用吡格列酮期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

心脏疾病:体重迅速增加和超过临床试验中通常观察到的体重增加，过度水肿，充血性心力衰竭，伴有或不伴有先前已知的心脏病，伴有或不伴有胰岛素注射

眼部疾病:新发或恶化的糖尿病性黄斑水肿伴视力下降

肝胆的障碍:致命性和非致命性肝功能衰竭

药物的相互作用

Alogliptin

阿格列汀主要通过肾脏排泄。细胞色素(CYP) p450相关代谢可以忽略不计。未观察到与所测试的cypp底物或抑制剂或肾脏排泄药物的显著药物-药物相互作用[见]临床药理学]。

强CYP2C8抑制剂

吡格列酮

CYP2C8抑制剂(如吉非齐尔)显著增加吡格列酮的暴露量(浓度-时间曲线下面积[AUC])和半衰期。因此，如果与吉非罗齐或其他强效CYP2C8抑制剂联合使用，吡格列酮的最大推荐剂量为每日15mg剂量和给药方法和临床药理学]。

CYP2C8诱导物

吡格列酮

CYP2C8诱导剂(如利福平)可显著降低吡格列酮的暴露量(AUC)。因此，如果在OSENI治疗期间启动或停止CYP2C8诱导剂，则可能需要根据临床反应改变糖尿病治疗，而不超过吡格列酮推荐的最大每日剂量45mg[见]临床药理学]。

托吡酯

吡格列酮

同时服用吡格列酮和托吡酯可减少吡格列酮及其活性代谢物的暴露[见]临床药理学]。这种减少的临床意义尚不清楚;然而，当OSENI和托吡酯同时使用时，监测患者是否有足够的血糖控制。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

充血性心力衰竭

对于有心力衰竭风险的患者，如既往有心力衰竭史和肾功能损害史的患者，在开始治疗前考虑OSENI的风险和益处，并观察这些患者的充血性心力衰竭的体征和症状。应告知患者充血性心力衰竭的特征症状，并应指示立即报告此类症状。如果发生充血性心力衰竭，应根据现行护理标准进行管理，并考虑停用OSENI。

Alogliptin

在纳入2型糖尿病和近期急性冠状动脉综合征患者的EXAMINE试验中，106例(3.9%)阿格列汀治疗患者和89例(3.3%)安慰剂治疗患者因充血性心力衰竭住院。

吡格列酮

与其他噻唑烷二酮类药物一样，吡格列酮单独使用或与其他抗糖尿病药物合用时可引起剂量相关的液体潴留，最常见的是吡格列酮与胰岛素合用。液体潴留可导致或加重充血性心力衰竭框警告，禁忌症和不良反应]。

胰腺炎

急性胰腺炎已在上市后环境和随机临床试验中报道。在2型糖尿病患者的血糖控制试验中，6例(0.2%)患者接受阿格列汀25mg治疗，2例(<0.1%)患者接受活性比较物或安慰剂治疗。在检验试验(一项针对2型糖尿病和高心血管(CV)风险患者的心血管结局试验)中，阿格列汀治疗的10例(0.4%)患者报告了急性胰腺炎，安慰剂治疗的7例(0.3%)患者报告了急性胰腺炎。

目前尚不清楚有胰腺炎病史的患者在使用OSENI时是否会增加胰腺炎的风险。

启动OSENI后，应观察患者是否有胰腺炎的体征和症状。如果怀疑有胰腺炎，应立即停用OSENI，并开始适当的治疗。

过敏反应

在阿格列汀治疗的患者中有严重过敏反应的上市后报告。这些反应包括过敏反应、血管性水肿和严重的皮肤不良反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征。如果怀疑有严重的超敏反应，停用OSENI，评估该事件的其他潜在原因，并对糖尿病进行替代治疗[见]不良反应]。有另一种二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制剂血管水肿史的患者慎用，因为尚不清楚此类患者是否易患OSENI血管水肿。

肝脏的影响

曾有服用吡格列酮或阿格列汀的患者致死性和非致死性肝功能衰竭的上市后报告，尽管其中一些报告没有足够的信息来确定可能的原因不良反应]。

在阿格列汀治疗2型糖尿病患者的血糖控制试验中，1.3%的阿格列汀25mg组患者血清丙氨酸转氨酶(ALT)升高超过正常值上限(ULN)的3倍，1.7%的阿格列汀或安慰剂组患者血清ALT升高超过正常值上限(ULN)的3倍。在EXAMINE试验(一项针对2型糖尿病和高心血管(CV)风险患者的心血管结局试验)中，2.4%的阿格列汀治疗组和1.8%的安慰剂治疗组的血清丙氨酸转氨酶升高是参考范围上限的三倍。

2型糖尿病患者可能患有脂肪肝疾病或心脏病伴偶发性充血性心力衰竭，这两种疾病都可能导致肝脏检查异常，他们还可能患有其他形式的肝脏疾病，其中许多是可以治疗或控制的。因此，建议在开始OSENI治疗前进行肝脏检查(ALT、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶和总胆红素)并评估患者。对于肝脏检查异常的患者，应谨慎启动OSENI。

如果患者报告出现可能表明肝损伤的症状，包括疲劳、厌食、右上腹部不适、尿色深或黄疸，应及时进行肝脏检查。在这种临床情况下，如果发现患者肝脏检查异常(ALT大于参考范围上限的三倍)，应中断OSENI治疗，并进行调查以确定可能的原因。在这些患者中，如果没有肝脏检查异常的其他解释，不应重新启动OSENI。

水肿

吡格列酮

在对照临床试验中，用吡格列酮治疗的患者比安慰剂治疗的患者出现水肿的频率更高，并且与剂量有关不良反应]。在上市后的经验中，已经收到了水肿新发或恶化的报告。

水肿患者慎用OSENI。由于噻唑烷二酮类药物，包括吡格列酮，可引起液体潴留，从而加重或导致充血性心力衰竭，因此有充血性心力衰竭风险的患者应谨慎使用OSENI。接受OSENI治疗的患者应监测充血性心力衰竭的体征和症状[见]框警告，充血性心力衰竭和患者信息]。

骨折

吡格列酮

在前瞻性吡格列酮大血管事件临床试验(前瞻性吡格列酮临床试验)中，5238例有大血管疾病史的2型糖尿病患者被随机分为吡格列酮组(N=2605)，每日强制滴定至45 mg或安慰剂组(N=2633)。在平均34.5个月的随访期间，吡格列酮组女性骨折发生率为5.1%(44/870)，而安慰剂组为2.5%(23/905)。这种差异在治疗的第一年后被注意到，并在整个研究过程中持续存在。女性患者骨折以非椎体骨折为主，包括下肢和上肢远端骨折。与安慰剂(2.1%)相比，吡格列酮治疗的男性骨折发生率未见增加(1.7%)。在使用吡格列酮治疗的患者，特别是女性患者的护理中应考虑到骨折的风险，并应注意根据现行护理标准评估和维持骨骼健康。

膀胱肿瘤

吡格列酮

在一项为期两年的致癌性研究中，在雄性大鼠的膀胱中观察到肿瘤临床前毒理学]。此外，在为期三年的前瞻性临床试验中，2605名随机分配到吡格列酮组的患者中有14名(0.54%)被诊断为膀胱癌，2633名随机分配到安慰剂组的患者中有5名(0.19%)被诊断为膀胱癌。排除诊断为膀胱癌时接触研究药物少于一年的患者后，吡格列酮组有6例(0.23%)，安慰剂组有2例(0.08%)。试验完成后，一大部分患者被观察了长达10年的时间，几乎没有额外的吡格列酮暴露。在13年的主动随访和观察性随访期间，随机分配到吡格列酮或安慰剂组的患者膀胱癌的发生率没有差异(HR =1.00;[95% ci: 0.59 - 1.72])。

关于暴露于吡格列酮的患者膀胱癌风险的发现在观察性研究中有所不同;一些人没有发现吡格列酮与膀胱癌风险增加有关，而另一些人发现了。

在美国进行的一项为期10年的大型前瞻性观察队列研究发现，与从未接触过吡格列酮的糖尿病患者相比，曾接触过吡格列酮的患者膀胱癌风险没有统计学上的显著增加(HR =1.06 [95% CI 0.89-1.26])。

根据英国数据进行的一项回顾性队列研究发现，以往暴露于吡格列酮与膀胱癌之间存在统计学上显著的关联(HR: 1.63;[95% ci: 1.22-2.19])。

包括美国的10年观察性研究在内的一些研究未发现累积剂量或暴露于吡格列酮的累积持续时间与膀胱癌之间的关联，但在其他研究中发现了关联。这些和其他研究中不一致的发现和固有的局限性妨碍了对观测数据的结论性解释。

吡格列酮可能与膀胱肿瘤风险增加有关。没有足够的数据来确定吡格列酮是否是膀胱肿瘤的肿瘤促进剂。

因此，活动性膀胱癌患者不应使用OSENI，对于既往有膀胱癌病史的患者，应考虑使用OSENI控制血糖的益处与癌症复发的未知风险。

与胰岛素或胰岛素分泌剂合用的低血糖症

众所周知，胰岛素和胰岛素分泌剂，如磺脲类，会引起低血糖。因此，当与OSENI联合使用时，可能需要较低剂量的胰岛素或胰岛素促分泌剂，以尽量减少低血糖的风险。

黄斑水肿

吡格列酮

在服用吡格列酮或另一种噻唑烷二酮的糖尿病患者的上市后经验中有黄斑水肿的报道。一些患者表现为视力模糊或视力下降，但其他患者在常规眼科检查中被诊断。

大多数患者在黄斑水肿诊断时周围水肿。一些患者在停用噻唑烷二酮后黄斑水肿有所改善。

糖尿病患者应根据目前的护理标准由眼科医生定期进行眼科检查。糖尿病患者报告任何视觉症状时，应立即转诊给眼科医生，无论患者的基础药物或其他身体检查结果如何不良反应]。

严重和致残性关节痛

曾有服用DPP-4抑制剂的患者出现严重和致残性关节痛的上市后报告。开始药物治疗后症状出现的时间从一天到几年不等。患者在停药后症状有所缓解。一部分患者在重新使用相同药物或不同的DPP-4抑制剂时出现症状复发。考虑DPP-4抑制剂是严重关节疼痛的可能原因，并在适当情况下停药。

大疱的类天疱疮

上市后需要住院治疗的大疱性类天疱疮病例已报道使用DPP-4抑制剂。在报告的病例中，患者通常通过局部或全身免疫抑制治疗和停用DPP-4抑制剂恢复。告知患者在接受OSENI时报告出现水泡或糜烂的情况。如果怀疑是大疱性类天疱疮，应停用OSENI，并考虑转诊皮肤科医生进行诊断和适当的治疗。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息）.

心脏衰竭

告知患者心衰的体征和症状。在启动OSENI之前，应询问患者心力衰竭史或其他心力衰竭的危险因素，包括中度至重度肾功能损害。指示在服用OSENI期间出现体重异常迅速增加或水肿或出现呼吸短促或其他心力衰竭症状的患者应立即向医生报告这些症状。

胰腺炎

告知患者在使用阿格列汀期间有急性胰腺炎的报告。教育患者，持续严重的腹痛，有时放射到背部，可能伴有呕吐，也可能不伴有呕吐，是急性胰腺炎的标志性症状。如果出现持续严重腹痛，指导患者立即停用OSENI并联系医生。

过敏反应

告知患者在使用阿格列汀和吡格列酮期间有过敏反应的报告。指示患者，如果出现过敏反应症状(包括皮疹、荨麻疹以及可能导致呼吸或吞咽困难的面部、嘴唇、舌头和喉咙肿胀)，患者应立即停止使用OSENI并寻求医疗建议。

肝脏的影响

告知患者在使用阿格列汀和吡格列酮期间有肝损伤的上市后报告，有时是致命的。指导患者，如果出现肝损伤的体征或症状(例如，不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食或尿色深)，患者应立即停用OSENI并寻求医疗建议。

膀胱肿瘤

指导患者及时报告任何肉眼可见的血尿迹象或治疗期间出现或加重的其他症状，如排尿困难或尿急，因为这些可能是由膀胱癌引起的。

与胰岛素或胰岛素分泌剂合用的低血糖症

告知患者可能发生低血糖，特别是当胰岛素促分泌剂或胰岛素与OSENI合用时。解释低血糖的风险、症状和适当的管理。

育龄妇女

告知女性患者，由于吡格列酮对排卵的影响，与其他噻唑烷二酮类药物一样，吡格列酮治疗可能导致一些绝经前无排卵女性意外怀孕特定人群使用]。

严重和致残性关节痛

告知患者这类药物可能会导致严重的关节疼痛。出现症状的时间从一天到几年不等。如果发生严重的关节疼痛，指示患者寻求医疗建议。

大疱的类天疱疮

告知患者这类药物可引起大疱性类天疱疮。如果出现水泡或糜烂，指示患者寻求医疗建议[见]警告和注意事项]。

剂量

指导患者仅按规定每日服用OSENI，可随餐或不餐服用。指导患者，如果漏服了一剂，下次不要加倍剂量。

告诉病人绝不能将药片分开。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

阿格列汀和吡格列酮

没有对OSENI进行致癌性、诱变性或生育力损害的研究。以下数据是基于单独使用阿格列汀或吡格列酮的研究结果。

Alogliptin

大鼠分别口服75、400和800 mg/kg阿格列汀2年。根据血浆浓度曲线下面积(AUC)暴露，未观察到75 mg/kg或约32倍临床最大推荐剂量25 mg的药物相关肿瘤。在更高的剂量下(大约是临床推荐最大剂量25mg的308倍)，雄性大鼠甲状腺c细胞腺瘤和癌的组合增加，而雌性大鼠没有。在给予50,150或300mg /kg阿格列汀两年，或高达约51倍的临床最大推荐剂量25mg(基于AUC暴露)后，小鼠未观察到药物相关肿瘤。

在Ames试验中，无论是否有代谢激活，阿格列汀都不具有致突变性或致裂性美国沙门氏菌感染和大肠杆菌或者小鼠淋巴瘤细胞的细胞遗传学分析。阿格列汀阴性在活的有机体内小鼠微核研究。

在一项大鼠生育研究中，阿格列汀在剂量高达500 mg/kg或约172倍血浆药物暴露临床剂量(AUC)时，对早期胚胎发育、交配或生育没有不良影响。

吡格列酮

对雄性和雌性大鼠进行了为期两年的致癌性研究，口服剂量高达63 mg/kg(基于mg/m约为45 mg MRHD的14倍)²）.除膀胱外，其他器官均未见药物性肿瘤。雄性大鼠在4 mg/kg及以上(大致等于以mg/m为单位的MRHD)时，可观察到良性和/或恶性移行细胞肿瘤²）.对雄性和雌性小鼠进行了为期两年的致癌性研究，口服剂量高达100 mg/kg(约为MRHD的11倍)²）.各脏器未见药物性肿瘤。

在一系列遗传毒理学研究中，吡格列酮不具有诱变性，包括Ames细菌试验、哺乳动物细胞正向基因突变试验(CHO/HPRT和AS52/XPRT)和在体外使用CHL细胞的细胞遗传学试验，计划外DNA合成试验和在活的有机体内微核测定。

雄性和雌性大鼠在交配和妊娠前和妊娠期间每天口服高达40mg /kg的吡格列酮(约为MRHD的9倍)，未观察到对生育能力的不良影响²）.

特定人群使用

怀孕

风险概述

孕妇OSENI的有限数据不足以说明与药物相关的重大出生缺陷或流产风险。妊娠期糖尿病控制不良会给母亲和胎儿带来风险临床考虑]。

在动物生殖研究中，在器官发生期间给怀孕的大鼠和家兔施用吡格列酮，剂量分别为临床剂量45毫克的5倍和35倍(基于体表面积)，未观察到不良发育影响。根据血浆药物暴露量(AUC)，怀孕大鼠和家兔在器官发生期间分别以临床剂量25mg的180倍和149倍剂量给予阿格列汀，未观察到不良发育影响[见]数据]。

在HbA1c >7的孕前糖尿病妇女中，估计主要出生缺陷的背景风险为6-10%，而在HbA1c >10的妇女中，这一风险高达20-25%。该人群流产的估计背景风险是未知的。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

临床考虑

与疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险

妊娠期糖尿病控制不良会增加产妇发生糖尿病酮症酸中毒、先兆子痫、自然流产、早产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不良会增加胎儿发生重大出生缺陷、死产和巨大儿相关疾病的风险。

数据

动物的数据

阿格列汀和吡格列酮

在器官发生期间，妊娠大鼠同时服用100mg /kg阿格列汀和40mg /kg吡格列酮(分别是临床剂量25mg和45mg的39倍和10倍，基于体表面积)，会轻微增强吡格列酮相关的胎儿延迟发育和减轻胎儿体重的影响，但不会导致胚胎死亡或致畸。

Alogliptin

根据血浆药物暴露量(AUC)，在器官发生期间给孕兔和大鼠服用高达200 mg/kg和500 mg/kg，或分别是25 mg临床剂量的149倍和180倍的阿格列汀，均未造成不良发育影响。在给妊娠大鼠口服阿格列汀后，观察到胎盘向胎儿的转移。

在妊娠期和哺乳期给妊娠大鼠施用高达250 mg/kg(基于AUC，约为临床剂量25 mg的95倍)的阿格列汀时，未观察到后代的不良发育结局。

吡格列酮

器官发生期间妊娠大鼠给予吡格列酮剂量为20mg /kg(约为临床剂量45mg的5倍)时，未产生不良发育影响，但按体表面积计算，剂量为40mg /kg和80mg /kg或≥9倍临床剂量45mg时，会延迟分娩并降低胚胎存活率。在器官发生期间给药吡格列酮的怀孕家兔，80 mg/kg(~35倍于临床剂量45 mg)未观察到不良发育影响，但按体表面积计算，160 mg/kg(~ 69倍于临床剂量45 mg)会降低胚胎存活率。妊娠大鼠在妊娠晚期和哺乳期接受吡格列酮治疗时，按体表面积计算，母体剂量为10mg /kg及以上或≥临床剂量45mg的2倍时，子代出现体重下降导致的产后发育迟缓。

泌乳

风险概述

没有关于吡格列酮或阿格列汀在母乳中的存在，对母乳喂养的婴儿的影响，或对产奶量的影响的信息。大鼠乳汁中含有吡格列酮和阿格列汀;然而，由于哺乳生理的物种特异性差异，动物数据可能无法可靠地预测人乳中的药物水平。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对OSENI的临床需要以及OSENI或潜在母亲状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响一并考虑。

生殖潜能的女性和男性

讨论绝经前妇女意外怀孕的可能性，因为吡格列酮治疗，如其他噻唑烷二酮，可能导致一些不排卵的妇女排卵。

儿童使用

OSENI在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

基于在成人中观察到的不良反应，包括液体潴留、充血性心力衰竭、骨折和膀胱肿瘤，不建议儿科患者使用OSENI警告和注意事项]。

老年使用

阿格列汀和吡格列酮

在接受阿格列汀和吡格列酮治疗的临床安全性和有效性研究的患者总数(N=1533)中，248例(16.2%)患者年龄在65岁及以上，15例(1%)患者年龄在75岁及以上。这些患者与年轻患者在安全性或有效性方面没有观察到总体差异。虽然这一研究和其他临床经验报告并没有确定老年人和年轻患者在反应上的差异，但不能排除一些老年人的敏感性更高。

Alogliptin

在接受阿格列汀治疗的临床安全性和有效性研究的患者总数(N=9052)中，2257例(24.9%)患者年龄≥65岁，386例(4.3%)患者年龄≥75岁。在≥65岁的患者和年轻患者之间，没有观察到安全性或有效性的总体差异。

吡格列酮

在3个合并、16至26周、双盲、安慰剂对照、单药治疗的试验中，共有92名患者(15.2%)接受吡格列酮治疗，年龄≥65岁，2名患者(0.3%)年龄≥75岁。在两项合并的16 - 24周磺脲类药物附加试验中，201名患者(18.7%)接受吡格列酮治疗，年龄≥65岁，19名患者(1.8%)年龄≥75岁。在两项合并的16至24周二甲双胍附加试验中，接受吡格列酮治疗的155例(15.5%)患者年龄≥65岁，19例(1.9%)患者年龄≥75岁。在两项合并的16至24周胰岛素附加试验中，272名患者(25.4%)接受吡格列酮治疗，年龄≥65岁，22名患者(2.1%)年龄≥75岁。

在前瞻性研究中，1068例(41%)接受吡格列酮治疗的患者年龄≥65岁，42例(1.6%)年龄≥75岁。

在吡格列酮的药代动力学研究中，老年和年轻患者的药代动力学参数没有显著差异。这些临床经验尚未确定老年人(≥65岁)和年轻患者在有效性和安全性方面的差异，尽管≥75岁患者的小样本量限制了结论[见]临床药理学]。

肾功能损害

Alogliptin

共602例中度肾功能损害患者(eGFR≥30和<60 mL/min/1.73 m)²严重肾功能损害/终末期肾病(eGFR <30 mL/min/1.73 m)患者4例²或<15 mL/min/1.73 m²在2型糖尿病患者的临床试验中，基线时分别用阿格列汀治疗。在该亚组患者中，HbA1c的降低大体相似。在该亚组患者中，阿格列汀和安慰剂治疗的总体不良反应发生率基本平衡。

在一项针对高CV风险2型糖尿病患者的EXAMINE试验中，694名患者在基线时有中度肾功能损害，78名患者有严重肾功能损害或终末期肾病。各治疗组不良反应、严重不良反应和导致研究药物停药的不良反应的总发生率大体相似。

肝损伤

Alogliptin

在药代动力学研究中，与肝功能正常的受试者相比，轻度至中度肝功能损害患者(Child-Pugh分级A级和B级)的全身暴露(如AUC)变化不显著，无需调整剂量。阿格列汀尚未在严重肝功能损害患者中进行研究(Child-Pugh Grade C)。对肝脏疾病患者使用阿格列汀时要谨慎警告和注意事项]。

吡格列酮

在药代动力学研究中，肝功能受损患者(Child-Pugh分级B级和C级)与肝功能正常受试者相比，由于全身暴露(如AUC)变化不显著，不需要调整剂量。但是，肝病患者慎用警告和注意事项]。

过量

在过量用药的情况下，根据患者的临床状况进行必要的临床监测和支持性治疗是合理的。根据临床判断，开始清除胃肠道中未吸收的物质可能是合理的。

阿格列汀最低限度可透析;在三个小时的血液透析过程中，约有7%的药物被去除。因此，血液透析在药物过量的情况下不太可能有益。目前尚不清楚阿格列汀是否可通过腹膜透析透析。

联系中毒控制中心，请拨打1-800-222-1222。

禁忌症

对阿格列汀或吡格列酮或OSENI中任何辅料的严重超敏反应，如过敏反应、血管性水肿和严重皮肤不良反应已被报道[见]警告和注意事项，不良反应]。

NYHA III级或IV级心力衰竭患者不要启动治疗框警告]。

临床药理学

作用机制

OSENI联合了两种具有互补和独特作用机制的降糖药物，以改善2型糖尿病患者的血糖控制:阿格列汀(DPP-4的选择性抑制剂)和吡格列酮(TZD类成员)。

Alogliptin

增加的肠促胰岛素激素浓度，如胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和葡萄糖依赖性胰岛素多肽(GIP)，在进食后从小肠释放到血液中。这些激素导致胰岛素以葡萄糖依赖的方式从胰腺细胞释放，但在几分钟内被二肽基肽酶-4 (DPP-4)酶灭活。GLP-1还能降低胰高血糖素的分泌，减少肝脏葡萄糖的产生。在2型糖尿病患者中，GLP-1的浓度降低，但胰岛素对GLP-1的反应保持不变。阿格列汀是一种DPP-4抑制剂，可减缓肠促胰岛素激素的失活，从而增加其血流浓度，并以葡萄糖依赖的方式降低2型糖尿病患者的空腹和餐后葡萄糖浓度。阿格列汀选择性结合并抑制DPP-4，但不抑制DPP-8或DPP-9的活性在体外浓度接近治疗暴露。

吡格列酮

药理学研究表明，吡格列酮可改善肌肉和脂肪组织的胰岛素敏感性，同时抑制肝脏糖异生。与磺脲类药物不同，吡格列酮不是胰岛素促分泌剂。吡格列酮是过氧化物酶体增殖激活受体γ (PPARγ)的激动剂。PPAR受体存在于对胰岛素起重要作用的组织中，如脂肪组织、骨骼肌和肝脏。PPARγ核受体的激活可以调节一些胰岛素应答基因的转录，这些基因参与控制葡萄糖和脂质代谢。

在糖尿病动物模型中，吡格列酮可降低胰岛素抵抗状态(如2型糖尿病)的高血糖、高胰岛素血症和高甘油三酯血症。吡格列酮产生的代谢变化导致胰岛素依赖组织的反应性增加，并在许多胰岛素抵抗动物模型中观察到。

由于吡格列酮增强循环胰岛素的作用(通过降低胰岛素抵抗)，它不能降低缺乏内源性胰岛素的动物模型的血糖。

药效学

阿格列汀和吡格列酮

在一项为期26周的随机、主动对照研究中，2型糖尿病患者接受阿格列汀25mg与吡格列酮30mg、阿格列汀12.5 mg与吡格列酮30mg、阿格列汀25mg或吡格列酮30mg的联合用药。阿格列汀25 mg与吡格列酮30 mg随机组患者的甘油三酯水平从平均基线214.2 mg/dL下降26.2%，而阿格列汀单独组下降11.5%，吡格列酮单独组下降21.8%。此外，阿格列汀25 mg与吡格列酮30 mg组的HDL胆固醇水平从平均基线43.2 mg/dL增加了14.4%，而阿格列汀单独使用增加了1.9%，吡格列酮单独使用增加了13.2%。低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇的变化在阿格列汀25mg和吡格列酮30mg与阿格列汀单独和吡格列酮之间是相似的。在一项为期26周的安慰剂对照因子研究中，也观察到类似的脂质效应模式。

Alogliptin

健康受试者单次服用阿格列汀可在给药后2至3小时内达到抑制DPP-4的峰值。在12.5 ~ 800 mg剂量范围内，DPP-4的抑制峰值超过93%。当剂量大于或等于25mg时，24小时DPP-4的抑制率保持在80%以上。阿格列汀组(剂量为25 - 200mg) 24小时内GLP-1的峰值和总暴露量比安慰剂组高3 - 4倍。在一项为期16周的双盲安慰剂对照研究中，与安慰剂相比，阿格列汀25mg在标准化餐后8小时内显示餐后胰高血糖素降低，餐后活性GLP-1水平升高。目前尚不清楚这些发现与2型糖尿病患者总体血糖控制的变化之间的关系。在这项研究中，与安慰剂相比，阿格列汀25mg显示餐后两小时血糖降低(分别为- 30mg /dL和17mg /dL)。

2型糖尿病患者多次给予阿格列汀也导致DPP-4在1至2小时内达到峰值抑制，在单次给药和每日一次给药14天后，所有剂量(25mg, 100mg和400mg)均超过93%。在这些剂量的阿格列汀，DPP-4的抑制作用在14天后的24小时保持在81%以上。

吡格列酮

临床研究表明，吡格列酮可改善胰岛素抵抗患者的胰岛素敏感性。吡格列酮增强细胞对胰岛素的反应性，增加胰岛素依赖性葡萄糖的处理，并改善肝脏对胰岛素的敏感性。在2型糖尿病患者中，吡格列酮降低胰岛素抵抗导致血浆葡萄糖浓度降低、血浆胰岛素浓度降低和A1C值降低。在对照临床试验中，吡格列酮与磺脲类、二甲双胍或胰岛素联合使用时，对血糖控制有附加效应临床研究]。血脂异常的患者被纳入吡格列酮的临床试验。总体而言，接受吡格列酮治疗的患者血清甘油三酯平均降低，HDL胆固醇平均升高，LDL和总胆固醇没有一致的平均变化。没有确凿的证据表明吡格列酮对大血管有益警告和注意事项和不良反应]。

在一项为期26周的安慰剂对照、剂量范围单药治疗研究中，吡格列酮15mg、30mg和45mg剂量组的平均血清甘油三酯下降，而安慰剂组的平均血清甘油三酯增加。接受吡格列酮治疗的患者比安慰剂治疗的患者平均高密度脂蛋白胆固醇升高的程度更大。与安慰剂相比，接受吡格列酮治疗的患者LDL和总胆固醇没有一致性差异(表7）.

表7所示。血脂26周，安慰剂对照，单药，剂量范围研究

	安慰剂	吡格列酮 15毫克 每天一次	吡格列酮 30毫克 每天一次	吡格列酮 45毫克 每天一次
甘油三酸酯(mg / dL)	N = 79	N = 79	N = 84	N = 77
基线(平均)	263	284	261	260
与基线的变化百分比(调整后的平均值*)	4.8%	-9%__	-9.6%__	-9.3%__
高密度脂蛋白胆固醇(mg/dL)	N = 79	N = 79	N = 83	N = 77
基线(平均)	42	40	41	41
与基线的变化百分比(调整后的平均值*)	8.1%	14.1%__	12.2%	19.1%__
低密度脂蛋白胆固醇(mg/dL)	N = 65	N = 63	N = 74	N = 62
基线(平均)	139	132	136	127
与基线的变化百分比(调整后的平均值*)	4.8%	7.2%	5.2%	6％
总胆固醇(mg/dL)	N = 79	N = 79	N = 84	N = 77
基线(平均)	225	220	223	214
与基线的变化百分比(调整后的平均值*)	4.4%	4.6%	3.3%	6.4%
*根据治疗相互作用调整基线、合并中心和合并中心 __P <0.05

在另外两项单药治疗研究(16周和24周)和磺脲类药物(16周和24周)、二甲双胍(16周和24周)或胰岛素(16周和24周)联合治疗研究中脂质结果与上述数据基本一致。

药物动力学

吸收和生物利用度

阿格列汀和吡格列酮

在OSENI的生物等效性研究中，单剂量联合片剂(12.5 mg/15 mg或25 mg/45 mg)后，阿格列汀和吡格列酮组分的血药浓度曲线下面积(AUC)和最大浓度(Cmax)与健康受试者空腹条件下阿格列汀(12.5 mg或25 mg)与吡格列酮(分别为15 mg或45 mg)片同时服用。

与食物一起服用OSENI 25mg / 45mg，对阿格列汀或吡格列酮的总体暴露量没有显著影响。因此，OSENI可以与食物一起服用，也可以不服用。

Alogliptin

阿格列汀的绝对生物利用度约为100%。阿格列汀与高脂肪饮食同时服用导致阿格列汀总暴露量和峰值暴露量没有显著变化。因此，阿格列汀可与食物一起或不与食物一起使用。

吡格列酮

口服盐酸吡格列酮后，两小时内观察到吡格列酮浓度达到峰值。食物会略微延迟达到血清浓度峰值(Tmax)的时间至3至4小时，但不会改变吸收程度(AUC)。

分布

Alogliptin

健康受试者单次静脉输注12.5 mg阿格列汀，终末期分布体积为417 L，说明药物在组织内分布良好。

阿格列汀有20%与血浆蛋白结合。

吡格列酮

平均表观V_d单次给药后吡格列酮的/F为0.63±0.41 (mean±SD) L/kg体重。吡格列酮在人血清中广泛与蛋白结合(>99%)，主要与血清结合白蛋白。吡格列酮也能与其他血清蛋白结合，但与其他血清蛋白的结合率较低亲和力。代谢产物M-III和M-IV也与血清白蛋白广泛结合(>98%)。

新陈代谢

Alogliptin

阿格列汀不接受广泛的治疗新陈代谢60%到71%的剂量以不变的药物形式随尿液排出。两种微量代谢物在口服[¹⁴C] alogliptin,N-去甲基化，M-I(小于母体化合物的1%)，和N-乙酰化阿格列汀，M-II(小于母体化合物的6%)。M-I是一种活性代谢物，是DPP-4的抑制剂，类似于母体分子;M-II对DPP-4或其他dpp相关酶没有任何抑制活性。在体外数据表明CYP2D6和CYP3A4是阿格列汀代谢受限的原因之一。

阿格列汀主要作为R)-对映体(99%以上)，很少或不发生手性转化在活的有机体内致(年代)对映体。(年代)-对映体在25mg剂量下检测不到。

吡格列酮

吡格列酮被羟基化和氧化广泛代谢;代谢物也部分转化为葡萄糖醛酸盐或硫酸盐缀合物。代谢物M-III和M-IV是人体内主要的循环活性代谢物。每天服用一次吡格列酮后，在7天内达到吡格列酮及其主要活性代谢物M-III(吡格列酮酮衍生物)和M-IV(吡格列酮羟基衍生物)的稳态血清浓度。在稳态时，M-III和M-IV的血清浓度等于或大于吡格列酮。在稳定状态下，在健康志愿者和2型糖尿病患者中，吡格列酮约占吡格列酮总血清浓度(吡格列酮加活性代谢物)峰值的30%至50%，占总AUC的20%至25%。

吡格列酮、M-III和M-IV的最大血清浓度(Cmax)、AUC和谷血清浓度(Cmin)随着每天给药15mg和30mg而成比例增加。

在体外数据表明多种CYP亚型参与吡格列酮的代谢。涉及的细胞色素P450异构体是CYP2C8和较小程度的CYP3A4，还有其他各种异构体，主要包括肝外CYP1A1。在活的有机体内吡格列酮与强CYP2C8抑制剂吉非罗齐联合使用的研究表明，吡格列酮是CYP2C8底物[见剂量和给药方法和药物的相互作用]。尿6β-hydroxycortisol /皮质醇在接受吡格列酮治疗的患者中测量的比率显示，吡格列酮不是强CYP3A4酶诱诱剂。

排泄和消除

Alogliptin

消除的主要途径[¹⁴[C]阿格列汀衍生的放射性通过肾脏排泄产生(76%)，其中13%通过粪便回收，总回收率达到给予放射性剂量的89%。阿格列汀肾清除率(9.6 L/hr)表明肾小管分泌活跃，全身清除率为14.0 L/hr。

吡格列酮

口服给药后，约有15%至30%的吡格列酮从尿液中回收。吡格列酮的肾脏消除可以忽略不计，药物主要作为代谢物及其偶联物排出体外。据推测，大部分口服剂量被排泄到体内胆汁要么保持不变，要么作为代谢产物在粪便中被排出。

吡格列酮及其代谢物(M-III和M-IV)的平均血清半衰期分别为3 ~ 7小时和16 ~ 24小时。吡格列酮具有表观清除率CL/F，计算为5 ~ 7l /hr。

特殊人群

肾功能损害

Alogliptin

进行了一项单剂量、开放标签的研究，以评估阿格列汀50mg在慢性肾功能损害患者中的药代动力学，并与健康受试者进行了比较。

在轻度肾功能损害患者(肌酐清除率[CrCl]≥60 ~ <90 mL/min)中，观察到阿格列汀的血浆AUC增加约1.2倍。由于这种幅度的增加被认为与临床无关，因此不建议对轻度肾功能损害患者调整剂量。

在中度肾功能损害患者(CrCl≥30 ~ <60 mL/min)中，观察到阿格列汀的血浆AUC大约增加了两倍。为了维持与肾功能正常患者相似的OSENI全身暴露量，中度肾功能损害患者的OSENI推荐剂量为12.5 mg/ 15mg、12.5 mg/ 30mg或12.5 mg/ 45mg，每日一次。

严重肾损害患者(CrCl≥15 ~ <30 mL/min)终末期肾病（ESRD) (CrCl < 15ml /min或需要透析)，观察到阿格列汀的血浆AUC分别增加了大约3倍和4倍。在三个小时的透析过程中，透析除去了大约7%的药物。OSENI不推荐用于严重肾功能损害或终末期肾病患者。这些患者可考虑根据个人需要同时使用吡格列酮和阿格列汀6.25 mg，每日一次。

吡格列酮

中度(肌酐清除率30 ~ 50ml /min)至重度(肌酐清除率< 30ml /min)肾功能损害患者与肾功能正常者相比，吡格列酮、M-III和M-IV的血清消除半衰期保持不变。因此，肾损害患者不需要调整剂量。

肝损伤

Alogliptin

与健康受试者相比，中度肝功能损害患者(Child-Pugh分级B)的阿格列汀总暴露量约低10%，峰值暴露量约低8%。这些减少的幅度被认为没有临床意义。严重肝功能损害(Child-Pugh分级C)的患者尚未被研究。使用OSENI时要小心肝脏疾病(见特定人群使用和警告和注意事项]。

吡格列酮

与健康对照相比，肝功能受损受试者(Child-Pugh分级B级和C级)的吡格列酮和总吡格列酮(吡格列酮，M-III和MIV)的平均峰值浓度降低了约45%，但平均AUC值没有变化。因此，肝损害患者不需要调整剂量。

有上市后的报告肝衰竭使用吡格列酮和临床试验一般排除血清ALT >参考范围上限2.5倍的患者。肝病患者慎用[见]警告和注意事项]。

性别

Alogliptin

没有必要根据性别调整阿格列汀的剂量。性别对阿格列汀的药代动力学没有任何临床意义的影响。

吡格列酮

与男性相比，女性吡格列酮的平均Cmax和AUC值增加了20%至60%。在对照临床试验中，女性的糖化血红蛋白从基线下降的幅度通常大于男性(糖化血红蛋白平均差0.5%)。由于治疗应个体化，以达到血糖控制，不建议根据性别单独调整剂量。

老年

Alogliptin

没有必要根据年龄调整阿格列汀的剂量。年龄对阿格列汀的药代动力学没有任何临床意义的影响。

吡格列酮

在健康老年受试者中，吡格列酮和总吡格列酮的峰值血清浓度无显著差异，但AUC值比年轻受试者高约21%。老年受试者吡格列酮的平均终末半衰期(约10小时)也比年轻受试者(约7小时)更长。这些变化的程度不会被认为与临床相关。

儿科

Alogliptin

尚未对阿格列汀在儿科患者中的药代动力学进行研究。

吡格列酮

吡格列酮在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。吡格列酮不推荐用于儿科患者特定人群使用]。

种族和民族

Alogliptin

没有必要根据种族调整阿格列汀的剂量。种族(白人、黑人和亚洲人)对阿格列汀的药代动力学没有任何临床意义的影响。

吡格列酮

不同种族人群的药代动力学数据尚不可得。

药物的相互作用

阿格列汀25 mg / d与CYP2C8底物、吡格列酮45 mg / d / d共给药12天，对吡格列酮及其活性代谢物的药代动力学无临床意义。

虽然已经对OSENI的单个成分(阿格列汀和吡格列酮)进行了此类研究，但尚未对OSENI进行特异性药代动力学药物相互作用研究。

Alogliptin

药物相互作用的体外评价

在体外研究表明，阿格列汀既不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的诱导剂，也不是临床相关浓度的CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4和CYP2D6的抑制剂。

药物相互作用的体内评估

阿格列汀对其他药物药动学的影响

在临床研究中，阿格列汀并未显著增加以下药物的全身暴露，这些药物被CYP同型酶代谢或随尿液排出(图1）.根据上述药代动力学研究的结果，不建议调整阿格列汀的剂量。

图1所示。阿格列汀对其他药物药动学暴露的影响

*华法林每日1次，稳定剂量为1mg至10mg。阿格列汀对凝血酶原时间(PT)和国际标准化比值(INR)无显著影响。 **以咖啡因(1A2底物)、甲苯丁胺(2C9底物)、右美沙芬(2D6底物)、咪达唑仑(3A4底物)和非索非那定(P-gp底物)为鸡尾酒。

其他药物对阿格列汀药动学的影响

当阿格列汀与以下药物同时使用时，阿格列汀的药代动力学没有临床意义的变化(图2)。

图2。其他药物对阿格列汀药动学暴露的影响

吡格列酮

表8所示。吡格列酮对其他药物全身暴露的影响

	Coadministered药物
吡格列酮给药方案(mg)*	名称和剂量	AUC变化__		Cmax的变化__
45毫克 (N = 12)	华法令阻凝剂‡
	基于PT和INR值的每日负荷和维持剂量快速值=35±5%	R-Warfarin	↓3%	R-Warfarin	↓2%
		S-Warfarin	↓1%	S-Warfarin	↓1%
45毫克 (N = 12)	地高辛
	0.200 mg每日2次(负荷剂量)，然后0.250 mg每日(维持剂量，7天)	↑15%		↑17%
每天45毫克，持续21天 (N = 35)	口服避孕药
	[乙炔雌二醇(EE) 0.035 mg加诺瑞辛酮(NE) 1 mg] 21天	EE	↓11%	EE	↓13%
		不	% 3%	不	↓7%
45毫克 (N = 23)	盐酸非索非那定
	60毫克，每天两次，连续7天	↑30%		↑37%
45毫克 (N = 14)	格列吡嗪
	每天5毫克，连续7天	↓3%		↓8%
每天45毫克，连续8天 (N = 16)	二甲双胍
	1000mg单次给药，8天	↓3%		↓5%
45毫克 (N = 21)	咪达唑仑
	第15天单次给药7.5 mg	↓26%		↓26%
45毫克 (N = 24)	雷尼替丁
	150毫克，每日两次，连续7天	% 1%		% 1%
每天45毫克，连续4天 (N = 24)	硝苯地平呃
	每天30毫克，连续4天	↓13%		↓17%
45毫克 (N = 25)	阿托伐他汀钙
	每天80毫克，连续7天	↓14%		↓23%
45毫克 (N = 22)	茶碱
	每天两次，每次400毫克，连续7天	% 2%		% 2%
*除非另有说明，否则每天七天 __%变化(有/没有共给药和无变化=0%);“↑”和“↓”分别表示暴露量增加和减少 ‡吡格列酮对凝血酶原时间无显著影响

表9所示。合用药物对吡格列酮全身暴露的影响

共同给药和给药方案	吡格列酮
	剂量方案 (毫克)*	人AUC__	人Cmax__
吉非罗齐600毫克，每日两次，连用2天 (N = 12)	30 mg单剂	↑3.4倍‡	↑6%
酮康唑200毫克，每日2次，连用7天 (N = 28)	45毫克	↑34%	↑14%
利福平，每天600毫克，连续5天 (N = 10)	30 mg单剂	↓54%	↓5%
非索非那定60毫克，每日两次，连用7天 (N = 23)	45毫克	↑1%	0%
雷尼替丁150毫克，每日两次，连用4天 (N = 23)	45毫克	↓13%	↓16%
硝苯地平ER每日30毫克，连用7天 (N = 23)	45毫克	↑5%	↑4%
阿托伐他汀每日80毫克，连用7天 (N = 24)	45毫克	↓24%	↓31%
茶碱400毫克，每日两次，连用7天 (N = 22)	45毫克	↓4%	↓2%
托吡酯96毫克，每日2次，连用7天§ (N = 26)	30毫克§	↓15%¶	0%
*除非另有说明，否则每天七天 __平均比率(有/没有共给药，未变化= 1倍)%变化(有/没有共给药，未变化=0%);“↑”和“↓”分别表示暴露量增加和减少 ‡吡格列酮的半衰期在吉非罗齐存在下从6.5小时增加到15.1小时[见剂量和给药方法和药物的相互作用］ §表示在22天的研究中，从第14天起每日两次最高剂量的托吡酯同时服用的时间 ¶活性代谢物进一步减少;M-III占60%，M-IV占16%

动物毒理学和/或药理学

吡格列酮

口服吡格列酮的小鼠(100 mg/kg)、大鼠(4 mg/kg及以上)和狗(3 mg/kg)均观察到心脏增大(按mg/m计算，吡格列酮分别是小鼠、大鼠和狗MRHD的11倍、1倍和2倍)²）.在一项为期一年的大鼠研究中，口服剂量为160 mg/kg(约为MRHD的35倍)的大鼠出现了因明显心功能障碍导致的药物相关早期死亡²）.在一项为期13周的研究中，猴子口服8.9 mg/kg及以上的剂量(大约是MRHD的四倍)，心脏增大²)，但在52周的口服剂量高达32mg /kg(大约是基于mg/m的MRHD的13倍)的研究中没有出现这种情况²）.

临床研究

在单独饮食和运动或单独二甲双胍控制不充分的2型糖尿病患者中，研究了阿格列汀和吡格列酮的联合用药。

目前还没有使用OSENI进行的临床疗效研究;然而，OSENI与阿格列汀和吡格列酮合用的生物等效性已被证明，阿格列汀和吡格列酮合用的有效性已在4项3期疗效研究中得到证实。

在2型糖尿病患者中，与单独使用阿格列汀或吡格列酮相比，OSENI治疗在A1C方面产生了具有临床意义和统计学意义的改善。与治疗2型糖尿病药物的典型试验一样，OSENI的A1C平均降低似乎与基线时A1C升高的程度有关。

阿格列汀和吡格列酮在饮食和运动控制不充分的2型糖尿病患者中的联合应用

在一项为期26周的双盲、主动对照研究中，共有655名单独饮食和运动控制不充分的患者(平均基线A1C=8.8%)被随机分为单独阿格列汀25mg、单独吡格列酮30mg、阿格列汀12.5 mg联合吡格列酮30mg或阿格列汀25mg联合吡格列酮30mg每日一次。与单独使用阿格列汀25mg或单独使用吡格列酮30mg相比，阿格列汀25mg与吡格列酮30mg联合使用A1C和FPG较基线有统计学意义的改善(表10）.阿格列汀25mg与吡格列酮30mg每日1次联合用药，与单独使用阿格列汀25mg或吡格列酮30mg相比，从第2周到第26周，空腹血糖(FPG)显著降低。接受阿格列汀25mg与吡格列酮30mg共给药的患者中有3%，单独接受阿格列汀25mg的患者中有11%，单独接受吡格列酮30mg的患者中有6%需要血糖恢复。

A1C的改善不受性别、年龄或基线BMI的影响。

单独使用吡格列酮和与阿格列汀联合使用时，体重的平均增加量相似。

表10。饮食和运动控制不充分的患者阿格列汀和吡格列酮联合给药26周血糖参数研究*

	Alogliptin 25毫克	吡格列酮 30毫克	阿格列汀25mg +吡格列酮30mg
糖化血红蛋白(%)	N = 160	N = 153	N = 158
基线(平均)	8.8	8.8	8.8
与基线(调整平均值)的变化__）	1	-1.2	-1.7
与阿格列汀25mg(调整平均值)的差异__95%置信区间)			-0.8‡(-0.5)
与吡格列酮30mg(调整平均值)的差异__95%置信区间)			-0.6‡(-0.8, -0.3)
达到A1C≤7%的患者百分比(n/ n)	24% (40/164)	34% (55/163)	63% (103/164)‡
台塑(mg / dL)	N = 162	N = 157	N = 162
基线(平均)	189	189	185
与基线(调整平均值)的变化__）	-26年	-37年	-50年
与阿格列汀25mg(调整平均值)的差异__95%置信区间)			-25年‡(-34, -15)
与吡格列酮30mg(调整平均值)的差异__95%置信区间)			-13年‡(-22 4)
*使用最后一次观察结转的意向治疗人群 __最小二乘意味着根据治疗、地理区域和基线值进行调整 ‡与阿格列汀25 mg或吡格列酮30 mg比较，P <0.01

单用二甲双胍控制不充分的2型糖尿病患者阿格列汀与吡格列酮的联合应用

在第二项为期26周的双盲安慰剂对照研究中，共有1554名已经接受二甲双胍治疗的患者(平均基线A1C=8.5%)被随机分为12个双盲治疗组:安慰剂组;12.5毫克或25毫克阿格列汀单独;单独服用15毫克，30毫克或45毫克吡格列酮;或12.5毫克或25毫克阿格列汀与15毫克，30毫克或45毫克吡格列酮联合使用。在治疗期间，患者维持稳定剂量的二甲双胍(中位剂量=1700 mg)。阿格列汀和吡格列酮联合使用与安慰剂、单独使用阿格列汀或在背景二甲双胍治疗中单独使用吡格列酮相比，在A1C和FPG方面有统计学意义的改善(表11，图3）.接受阿格列汀25mg联合吡格列酮15mg、30mg或45mg治疗的患者，33%接受安慰剂治疗的患者，13%接受阿格列汀25mg治疗的患者，以及10%、15%或9%单独接受吡格列酮15mg、30mg或45mg治疗的患者需要血糖恢复。

A1C的改善不受性别、年龄或基线BMI的影响。

单独使用吡格列酮和与阿格列汀联合使用时，体重的平均增加量相似。

表11所示。2型糖尿病患者阿格列汀和吡格列酮单用和联用26周血糖参数*

	安慰剂	Alogliptin 25毫克	吡格列酮 15毫克	吡格列酮 30毫克	吡格列酮45mg	Alogliptin 25毫克 + 吡格列酮 15毫克	Alogliptin 25毫克 + 吡格列酮 30毫克	Alogliptin 25毫克 + 吡格列酮 45毫克
糖化血红蛋白(%)	N = 126	N = 123	N = 127	N = 123	N = 126	N = 127	N = 124	N = 126
基线(平均)	8.5	8.6	8.5	8.5	8.5	8.5	8.5	8.6
从基线更改 (调整后的意思__95%置信区间)	-0.1	-0.9	-0.8	-0.9	1	-1.3‡	-1.4‡	-1.6‡
与吡格列酮不同 (调整后的意思__95%置信区间)	-	-	-	-	-	-0.5‡ (-0.7, -0.3)	-0.5‡ (-0.7, -0.3)	-0.6‡ (-0.8, -0.4)
区别于阿格列汀 (调整后的意思__95%置信区间)	-	-	-	-	-	-0.4‡ (-0.6, -0.1)	-0.5‡ (-0.7, -0.3)	-0.7‡ (-0.9, -0.5)
患者(%)达到A1C≤7%	6％ (8/129)	27% (35/129)	２６％ (33/129)	30％ (38/129)	36% (47/129)	55% (71/130)‡	53% (69/130)‡	60% (78/130)‡
台塑(mg / dL)	N = 129	N = 126	N = 127	N = 125	N = 129	N = 130	N = 126	N = 127
基线(平均)	177	184	177	175	181	179	179	178
从基线更改 (调整后的意思__95%置信区间)	7	-19年	-24年	-29年	-32年	-38年‡	-42年‡	-53年‡
与吡格列酮不同 (调整后的意思__95%置信区间)	-	-	-	-	-	-14年‡ (-24 5)	-13年‡ (-23年,3)	-20年‡ (-30, -11)
区别于阿格列汀 (调整后的意思__95%置信区间)	-	-	-	-	-	-19年‡ (-29, -10)	-23年‡ (-33, -13)	-34年‡ (-44, -24)
*使用最后一次观察结转的意向治疗人群 __最小二乘意味着根据治疗、地理区域二甲双胍剂量和基线值进行调整 ‡与单药吡格列酮和阿格列汀比较，P≤0.01

图3。阿格列汀和吡格列酮单用和阿格列汀联合吡格列酮加用二甲双胍后第26周A1C与基线的变化

阿格列汀加药治疗二甲双胍联合吡格列酮控制不充分的2型糖尿病患者

在一项为期52周的主动比较研究中，共有803例未充分控制的患者(平均基线A1C=8.2%)，目前的吡格列酮30 mg和二甲双胍方案至少每天1500 mg或最大耐受剂量，随机分组接受阿格列汀25 mg的添加或吡格列酮30 mg至45 mg的滴定。单盲，安慰剂磨合期。患者维持稳定剂量的二甲双胍(中位剂量=1700 mg)。在52周的治疗期间，未能达到预先设定的高血糖目标的患者接受血糖救助治疗。

与吡格列酮和二甲双胍联合使用，阿格列汀25mg在降低糖化血红蛋白和FPG方面，与吡格列酮从30mg滴定到45mg相比，在第26周和第52周具有统计学上的优势(表12，仅显示第52周的结果)。在接受阿格列汀25mg联合吡格列酮30mg和二甲双胍治疗的患者中，11%的患者和接受吡格列酮30mg至45mg联合二甲双胍剂量滴定的患者中，22%的患者需要血糖救助。

A1C的改善不受性别、年龄、种族或基线的影响身体质量指数。两个治疗组的平均体重增加相似。脂质效应是中性的。

表12。阿格列汀作为二甲双胍和吡格列酮联合治疗的主动控制研究中的52周血糖参数*

	阿格列汀25mg +吡格列酮30mg +二甲双胍	吡格列酮45mg +二甲双胍
糖化血红蛋白(%)	N = 397	N = 394
基线(平均)	8.2	8.1
与基线(调整平均值)的变化__）	-0.7	-0.3
与吡格列酮45mg +二甲双胍的差异(调整平均__95%置信区间)	-0.4‡(-0.5, -0.3)	-
达到A1C≤7%的患者百分比(n/ n)	33% (134/404)§	21% (85/399)
台塑(mg / dL)	N = 399	N = 396
基线(平均)	162	162
与基线(调整平均值)的变化__）	-15年	4
与吡格列酮45mg +二甲双胍的差异(调整平均__95%置信区间)	-11年§(-16 6)	-
*使用最后一次观察的意向治疗人群 __最小二乘是指根据治疗、基线值、地理区域和基线二甲双胍剂量进行调整 ‡二甲双胍加吡格列酮在0.025的单侧显著水平上不逊色，且在统计学上优于二甲双胍加吡格列酮 §与吡格列酮45mg +二甲双胍比较，P <0.001

阿格列汀对噻唑烷二酮的附加治疗

进行了一项为期26周的安慰剂对照研究，以评估阿格列汀作为吡格列酮补充治疗2型糖尿病患者的有效性和安全性。共有493例单独噻烷二酮或联合二甲双胍或磺脲类药物控制不充分的患者(平均基线A1C=8%)被随机分配接受阿格列汀12.5 mg、阿格列汀25 mg或安慰剂。患者在治疗期间维持稳定剂量的吡格列酮(中位剂量=30 mg)，而在随机化之前也接受过二甲双胍(中位剂量=2000 mg)或磺脲类(中位剂量=10 mg)治疗的患者在治疗期间维持联合治疗。所有患者在随机分组前进入为期四周的单盲安慰剂磨合期。随机分组后，所有患者继续接受饮食和运动指导。在26周的治疗期间，未能达到预先设定的高血糖目标的患者接受血糖救助。

与添加安慰剂相比，在吡格列酮治疗的基础上添加阿格列汀25mg，每日一次，在第26周的A1C和FPG较基线有显著改善(表13)。接受阿格列汀25mg的患者中有9%和接受安慰剂的患者中有12%需要血糖救助。

A1C的改善不受性别、年龄、基线BMI或基线吡格列酮剂量的影响。当阿格列汀与吡格列酮联合使用时，体重的平均增加在阿格列汀和安慰剂之间相似。脂质效应是中性的。

表13。阿格列汀作为吡格列酮补充治疗的安慰剂对照研究中26周的血糖参数*

	阿格列汀25mg +吡格列酮±二甲双胍±磺脲	安慰剂+吡格列酮±二甲双胍±磺脲
糖化血红蛋白(%)	N = 195	N = 95
基线(平均)	8	8
从基线更改 (调整后的意思__）	-0.8	-0.2
与安慰剂的区别 (调整后的意思__95%置信区间)	-0.6‡(-0.8, -0.4)	-
达到A1C≤7%的患者百分比(n/ n)	49% (98/199)‡	34% (33/97)
台塑(mg / dL)	N = 197	N = 97
基线(平均)	170	172
从基线更改 (调整后的意思__）	-20年	6
与安慰剂的区别 (调整后的意思__95%置信区间)	-14年‡(-23 5)	-
*使用最后一次观察的意向治疗人群 __最小二乘法是指根据治疗、基线值、地理区域、基线治疗方案(吡格列酮、吡格列酮+二甲双胍或吡格列酮+磺脲类)和基线吡格列酮剂量进行调整 ‡P <0.01

心血管安全性试验

随机、双盲、安慰剂对照心血管结果试验(EXAMINE)评估阿格列汀的心血管风险。该试验比较了主要不良心血管事件(梅斯)在阿格列汀(N=2701)和安慰剂(N=2679)之间注意标准糖尿病的治疗方法动脉粥样硬化血管疾病(ASCVD)。该试验是事件驱动的，对患者进行随访，直到累积了足够数量的主要结局事件。

符合条件的患者是基线血糖控制不足(例如，HbA1c >6.5%)并因急性冠状动脉综合征事件住院的2型糖尿病成人患者(例如:急性心肌梗死或不稳定心绞痛(需要住院治疗)前15至90天随机化。阿格列汀的剂量是基于每次剂量基线时估计的肾功能和给药建议[见]剂量和给药方法]。从急性冠状动脉综合征事件到随机化的平均时间约为48天。

人口的平均年龄为61岁。大多数患者为男性(68%)，高加索人(73%)，并从美国以外招募(86%)。亚洲和黑人患者分别占总人口的20%和4%。在随机分组时，患者被诊断为2型糖尿病在大约9年的时间里，87%的人有前科心肌梗死14%的人目前是吸烟者。高血压(83%)和肾损害(27%)，eGFR≤60 ml/min/1.73 m²)很普遍。共存条件。使用药物治疗糖尿病(例如，二甲双胍73%，磺酰脲54%，胰岛素41%)和ASCVD(例如，他汀类药物94%，阿司匹林93%，肾素血管紧张素系统阻滞剂88%，β受体阻滞剂87%)在基线随机分配到阿格列汀和安慰剂的患者之间相似。在试验期间，可以调整治疗糖尿病和ASCVD的药物，以确保对这些疾病的护理符合当地实践指南制定的标准护理建议。

检查的主要终点是首次发生MACE的时间，MACE定义为心血管死亡和非致死性心肌的复合梗死(MI)，或非致命的中风。本研究旨在排除MACE风险比预先规定的风险边际1.3。研究药物的中位暴露时间为526天，95%的患者随访至研究完成或死亡。

表14显示了主要MACE复合终点的研究结果以及各组成部分对主要MACE终点的贡献。置信区间的上界为1.16，排除了大于1.3的风险边际。

表14。检查中的MACE患者

首次心血管死亡事件、非致死性心肌梗死或非致死性卒中(MACE)的组合	Alogliptin		安慰剂		风险比
	患者人数 （%）	每百人收费 PY *	患者人数 （%）	每百人收费 PY *	(98%置信区间)
	N = 2701		N = 2679
	305 (11.3)	7.6	316 (11.8)	7.9	0.96 (0.80, 1.16)
简历死亡	89 (3.3)	2.2	111 (4.1)	2.8
非致死性心肌梗死	187 (6.9)	4.6	173 (6.5)	4.3
非致命的中风	29 (1.1)	0.7	32 (1.2)	0.8
*病人年数(PY)

基于Kaplan-Meier的累积事件概率在图4中给出了治疗组首次出现主要MACE复合终点的时间。安慰剂和阿格列汀的曲线在整个研究期间重叠。在两个治疗组中，观察到的MACE发生率在随机分组后的前60天内最高(14.8 MACE / 100 PY)，从第60天到第一年末下降(8.4 MACE / 100 PY)，随访一年后最低(5.2 MACE / 100 PY)。

图4。观察到的MACE累积率

治疗组之间的全因死亡率相似，随机分配到阿格列汀组的患者记录有153例(每100 PY 3.6例)，随机分配到安慰剂组的患者记录有173例(每100 PY 4.1例)。阿格列汀组患者中有112例死亡(每100 PY 2.9例)，安慰剂组患者中有130例(每100 PY 3.5例)被判定为心血管死亡。

患者信息

OSENI
(OH-senn-ee)
(阿格列汀和吡格列酮)片

在您开始服用OSENI之前，请仔细阅读本用药指南，并在每次重新服用时仔细阅读。可能会有新的消息。这些信息不能代替你和你的医生谈论你的医疗状况或治疗。如果您对OSENI有任何疑问，请咨询您的医生或药剂师。

关于OSENI，我应该知道的最重要的信息是什么?

OSENI会导致严重的副作用，包括:

在开始服用OSENI之前:

告诉你的医生你是否有过心脏衰竭或者你的肾脏有问题。

如果你有以下任何症状，立即打电话给你的医生:

1. 心力衰竭:心力衰竭意味着你的心脏不能很好地泵血。OSENI会导致心力衰竭，导致你的身体保持额外的液体(液体潴留)，从而导致肿胀(水肿)和体重增加。过多的体液会使一些心脏问题恶化或导致心力衰竭。

   这些可能是心力衰竭的症状。

   • 呼吸越来越急促或呼吸困难，尤其是当你躺下的时候
   • 体重异常迅速的增加
   • 水肿肿胀或液体潴留，尤指在脚、脚踝或腿部
   • 不寻常的疲劳
2. 胰腺炎:胰腺的炎症(胰腺炎):阿格列汀，OSENI中的一种药物，可能导致胰腺炎，这可能很严重。某些医疗条件使你更容易得胰腺炎。

在开始服用OSENI之前:

告诉你的医生你是否有过:

• 胰腺炎
• 血液中甘油三酯水平高
• 肾脏问题
• 你的石头胆囊(结石)
• 肝脏问题
• 的历史酗酒

如果你的胃(腹部)疼痛严重且无法消失，立即停止服用OSENI并打电话给你的医生。从腹部到背部都可能感到疼痛。疼痛可能伴有呕吐，也可能不伴有呕吐。这些可能是胰腺炎的症状

OSENI是什么?

• OSENI包含2种处方糖尿病药物，阿格列汀(NESINA)和吡格列酮(ACTOS)。
• OSENI是一种处方药，与饮食和运动一起使用，可以改善成人2型糖尿病患者的血糖(葡萄糖)控制。
• OSENI不适合有1型糖尿病。

目前尚不清楚OSENI对18岁以下儿童是否安全有效。不建议儿童使用OSENI。

谁不应该服用OSENI?

如果你有以下情况，不要服用奥赛尼:

• 有严重的心力衰竭
• 对阿格列汀(NESINA)、吡格列酮(ACTOS)或OSENI中的任何成分过敏，或对阿格列汀或吡格列酮有严重过敏(超敏)反应。有关OSENI成分的完整列表，请参阅本用药指南的末尾。

OSENI严重过敏反应的症状可能包括:

• • 脸部、嘴唇、喉咙和皮肤其他部位肿胀
  • 吞咽或呼吸困难
  • 皮肤上凸起的红色区域(荨麻疹)
  • 皮疹、瘙痒、剥落或脱皮

如果你有这些症状，立即停止服用OSENI并联系你的医生或去最近的医院急诊室。

在OSENI治疗之前和治疗期间，我应该告诉我的医生什么?

在你开始服用欧塞尼之前，如果你有下列情况，请告诉你的医生:

• 心脏衰竭
• 有一种糖尿病性眼病这会导致眼后部肿胀(黄斑水肿)
• 有肾脏或肝脏问题吗
• 患有或曾经患有胰腺炎症(胰腺炎)
• 患有或曾经患过癌症膀胱
• 有其他健康问题吗?
• 怀孕或计划怀孕。目前还不清楚OSENI是否会伤害你未出生的宝宝。和你的医生谈谈在你怀孕或计划怀孕期间控制血糖的最好方法。
• 是绝经前的女性，没有规律或根本没有月经。OSENI可能会增加你怀孕的机会。在服用OSENI时，与你的医生谈谈避孕的选择。如果您在服用欧塞尼期间怀孕，请立即告知您的医生。
• 正在哺乳或计划哺乳。目前还不清楚OSENI是否会进入你的母乳，是否会对你的宝宝造成伤害。和你的医生谈谈在母乳喂养期间控制血糖水平的最佳方法。

告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。

了解你服用的药物。在你开始服用一种新药之前，把它们列一个清单给你的医生和药剂师看。

OSENI可能影响其他药物的作用方式，而其他药物也可能影响OSENI的作用方式。在开始或停止使用其他类型的药物之前，请咨询医生。

我应该怎样服用欧赛尼?

• 完全按照医生的建议服用OSENI。
• 每天服用OSENI 1次，有或没有食物。
• 吞下奥塞尼片剂前，不要折断或切开。
• 你的医生可能需要改变OSENI的剂量来控制你的血糖。不要改变你的剂量，除非你的医生告诉这样做。
• 如果你错过了一剂药，记得就尽快服用。如果你不记得，直到你的下一次剂量，跳过错过的剂量，并在你的正常时间服用下一剂。不同时服用2剂OSENI。
• 我
• 如果你服用了过多的OSENI，立即打电话给你的医生或中毒控制中心1-800-222-1222。
• 如果你的身体在压力如发烧、感染、意外或手术，你的糖尿病药物的剂量可能需要改变。马上给你的医生打电话。
• 坚持你的饮食和锻炼计划，并按照医生的指示检查你的血糖。
• 您的医生可能会在您开始OSENI之前和治疗期间根据需要进行某些血液检查。你的医生可能会根据你的血液测试结果，根据你的肾脏工作情况，改变你的OSENI剂量。
• 你的医生会通过定期的血液检查来检查你的糖尿病，包括你的血糖水平和你的血压糖化血红蛋白。
• 当你服用欧塞尼时，医生应该定期检查你的眼睛。

OSENI可能有哪些副作用?

OSENI会导致严重的副作用，包括:

如果您有这些症状，请停止服用OSENI并立即联系您的医生或前往最近的医院急诊室

• 看到“关于OSENI，我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 严重过敏(超敏)反应;如:
  • 脸部、嘴唇、喉咙和皮肤其他部位肿胀
  • 吞咽或呼吸困难
  • 皮肤上凸起的红色区域(荨麻疹)
  • 年代
  • 皮疹，瘙痒，剥落或脱皮
• 肝脏问题。如果出现以下无法解释的症状，请立即致电医生或前往最近的医院急诊室:
  • 恶心或呕吐
  • 胃疼
  • 不寻常的或无法解释的疲劳
  • 食欲不振
  • 尿色深
  • 你的皮肤变黄或眼睛变白
• 骨折。通常在女性的手、上臂或脚上。向你的医生咨询如何保持骨骼健康。
• 膀胱癌。有可能会增加膀胱癌当你服用OSENI时。如果你正在接受膀胱癌的治疗，你不应该服用OSENI。如果你有以下任何膀胱癌的症状，立即告诉你的医生:
  • 你的尿液中有血或红色
  • 小便需求增加
  • 小便时疼痛
• 低血糖(低血糖症)。如果你在服用OSENI的同时服用另一种会导致低血糖的药物，比如磺脲类药物或胰岛素，那么你患低血糖的风险就会更高。服用OSENI时，磺脲类药物或胰岛素的剂量可能需要降低。如果你有低血糖的症状，你应该检查你的血糖并治疗低血糖，然后打电话给你的医生。低血糖的症状和体征包括:
  • 颤抖或感到紧张
  • 出汗
  • 快速的心跳
  • 视力的改变
  • 饥饿
  • 头疼
  • 情绪变化
  • 混乱
  • 头晕
• 伴有眼后部肿胀的糖尿病性眼病(黄斑水肿)。如果你的视力有任何变化，立即告诉你的医生。医生应该定期检查你的眼睛。
• 排卵从女性卵巢释放卵子(排卵)导致怀孕排卵可能发生在没有规律月经的绝经前妇女服用OSENI时。这可以增加你怀孕的机会。
• 关节痛。一些服用DPP-4抑制剂(OSENI中的一种药物)的人可能会出现严重的关节疼痛。如果你有严重的关节痛，打电话给你的医生。
• 皮肤反应。一些服用DPP-4抑制剂的人，也就是OSENI中的一种药物，可能会出现一种叫做大疱的类天疱疮可能需要去医院治疗。如果出现水泡或皮肤外层破裂，请立即告知医生(侵蚀）.你的医生可能会告诉你停止服用OSENI。

OSENI最常见的副作用包括闷或流鼻涕和喉咙痛，背部疼痛感冒样症状(上呼吸道感染)。

告诉你的医生，如果你有任何副作用困扰你或没有消失。

这些还不是OSENI可能产生的全部副作用。欲了解更多信息，请咨询您的医生或药剂师。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储osni ?

• 将OSENI储存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)之间。
• 保持容器密封，避免受潮和潮湿。

将OSENI和所有药物放在儿童够不着的地方。

关于安全有效使用OSENI的一般信息

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要在没有处方的情况下服用OSENI。不要将OSENI传染给其他人，即使他们有与你相同的症状。这可能会伤害他们。

本用药指南总结了有关OSENI的最重要信息。如果您想了解更多信息，请咨询您的医生。您可以向您的医生或药剂师询问有关OSENI的信息，这些信息是为卫生专业人员编写的。

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。