描述
布地奈德，ORTIKOS的活性成分，是一种合成物皮质类固醇。布地奈德在化学上被指定为(RS)-11β， 16α， 17,21-四羟基孕酮-1,4-二烯-3,20-二酮环16,17-缩醛与丁醛。布地奈德是由两种引物(22R和22S)混合而成。布地奈德的分子式为C25H34O6它的分子量是430.5。其结构公式为:
 |
布地奈德是一种白色到灰白色粉末，几乎不溶于水和庚烷，很少溶于乙醇，易溶于氯仿。在pH为5时，辛醇与水的分配系数为1.6 × 103.离子强度0.01。
每个口服缓释胶囊含有6毫克和9毫克布地奈德，USP(微细化)和以下非活性成分:柠檬酸乙酰三丁酯、玉米淀粉、乙基纤维素水分散体、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物分散体、聚山梨酯80、辛甲基硅油乳液、蔗糖、滑石粉和柠檬酸三乙酯。
胶囊壳含有明胶、氧化铁黑(6毫克)、氧化铁红、氧化铁黄、十二烷基硫酸钠和二氧化钛。
印迹油墨含有黑色氧化铁、氢氧化钾和紫胶。
迹象
轻至中度活动性克罗恩病的治疗
ORTIKOS适用于8岁及以上患者的轻至中度活动性克罗恩病，累及回肠和/或升结肠。
轻至中度克罗恩病临床缓解期的维持
ORTIKOS适用于将成人累及回肠和/或升结肠的轻至中度克罗恩病的临床缓解维持3个月。
剂量和给药方法
政府的指令
- 每天早上服用一次ORTIKOS。
- 整个吞下奥提科斯。不要咀嚼或压碎。
- 在ORTIKOS治疗期间避免饮用葡萄柚汁[见]药物的相互作用]。
轻至中度活动性克罗恩病的治疗
ORTIKOS的推荐剂量为:
成年人
每日一次口服9毫克，持续8周。对于反复发作的活动性疾病，可给予8周的ORTIKOS疗程。
体重超过25公斤的8至17岁儿科患者
每天口服一次9mg，持续8周，然后每天服用6mg，持续2周。
轻至中度克罗恩病临床缓解期的维持
成人在活动性疾病治疗8周后，一旦患者症状得到控制(CDAI小于150)，推荐剂量为ORTIKOS 6mg，每日一次口服，维持临床缓解至3个月。如果症状在3个月后仍然得到控制，建议尝试逐渐减少直至完全停止。持续使用ORTIKOS 6mg治疗超过3个月没有显示出提供实质性的临床益处。
轻至中度活动性克罗恩病累及回肠和/或升结肠的患者已从口服强的松龙转为ORTIKOS，无肾上腺功能不全的报道。由于泼尼松龙不应突然停用，减量应与开始ortikos治疗同时开始。
如何提供
剂型及剂量
延长释放胶囊:
- 6毫克:硬明胶胶囊，浅灰色的瓶盖和粉红色的瓶身上印有“061”，瓶身用黑色墨水，含有白色至灰白色的颗粒。
- 9mg:硬明胶胶囊，粉红色的瓶盖和粉红色的瓶身上用黑色墨水印着“062”，含有白色到灰白色的颗粒。
储存和处理
- ORTIKOS 6毫克硬明胶胶囊，浅灰色瓶盖和粉红色瓶身，瓶盖和瓶身用黑色墨水印着“061”，内含白色至灰白色颗粒。
瓶子30's与儿童防盖国防委员会55566-1002-1
- ORTIKOS 9毫克硬明胶胶囊，粉红色瓶盖和粉红色瓶身以黑色墨水印上“062”字样，内含白色至灰白色颗粒。
瓶子30's与儿童防盖国防委员会55566-1020-1
储存在20°至25°C(68°至77°F);偏差允许在15°至30°C(59°至86°F)[见USP控制的室温]。
保持容器密封。
制造商:太阳制药工业有限公司Halol-Baroda高速公路，Halol-389 350，古吉拉特邦，印度。修订日期:2019年10月
副作用
下列具有临床意义的不良反应在标签的其他地方有描述:
- 皮质亢进和肾上腺轴抑制[见]警告和注意事项］
- 从其他全身性皮质类固醇转移过来的患者的类固醇戒断症状[见]警告和注意事项］
- 感染风险增加[见警告和注意事项］
- 其他皮质类固醇作用[见警告和注意事项］
临床试验经验
由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也不能反映实际中观察到的不良反应率。
ORTIKOS的安全性已通过对另一种或布地奈德产品进行充分和良好对照的研究得到证实临床研究]。以下是布地奈德在这些充分且控制良好的研究中的不良反应。
成年人
以下数据反映了520名克罗恩病患者的布地奈德暴露，包括520名在安慰剂对照临床试验中每天暴露9mg(总日剂量)8周和145名每天暴露6mg一年。520例患者中男性占38%，年龄17 ~ 74岁。
轻至中度活动性克罗恩病的治疗
布地奈德的安全性在651名轻度至中度克罗恩病患者住院8周的5项临床试验中进行了评估。表1列出了最常见的不良反应，发生率大于或等于5%的患者。
表1:8周临床试验常见不良反应*
| 不良反应 | 布地奈德 9毫克 n = 520 |
安慰剂 n = 107 |
强的松__ 40毫克 n = 145 |
比较器‡ n = 88 |
| 数量 （%） |
数量 （%） |
数量 （%） |
数量 （%） |
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| 头疼 | 107 (21) | 19 (18) | 31日(21) | 11 (13) |
| RespiratoryInfection | 11 (13) | 7 (7) | 20 (14) | 5 (6) |
| 恶心想吐 | 57 (11) | 10 (9) | 18 (12) | 7 (8) |
| 背部疼痛 | 36 (7) | 10 (9) | 17 (12) | 5 (6) |
| 消化不良 | 31日(6) | 4 (4) | 17 (12) | 3 (3) |
| 头晕 | 38 (7) | 5 (5) | 18 (12) | 5 (6) |
| 腹部疼痛 | 32 (6) | 18 (17) | 6 (4) | 10 (11) |
| 肠胃气胀 | 30 (6) | 6 (6) | 12 (8) | 5 (6) |
| 呕吐 | 29日(6) | 6 (6) | 6 (4) | 6 (7) |
| 乏力 | 25 (5) | 8日(7) | 11 (8) | 0 (0) |
| 疼痛 | 24 (5) | 8日(7) | 17 (12) | 2 (2) |
| *在任何治疗组中大于或等于5%的患者发生。 __泼尼松龙减量方案:第1 - 2周40mg，之后每周减量5mg;或第1至2周40毫克，第3至4周30毫克，此后逐渐减少，每周5毫克。 ‡这种药物在美国还没有被批准用于治疗克罗恩病。 |
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5项短期临床试验中，有4项试验通过主动询问患者报告的高皮质症状和体征发生率见表2。
表2:8周治疗临床试验中高皮质症体征/症状的总结和发生率
| 征兆/症状 | 布地奈德9毫克 n = 427 |
安慰剂 n = 107 |
强的松* 40毫克 n = 145 |
| 人数(%) | 人数(%) | 人数(%) | |
| 总计 | 145例(34%) | 29 (27%) | 69例(48%) |
| 痤疮 | 63 (15) | 14 (13) | 33 (23)__ |
| 容易擦伤 | 63 (15) | 12 (11) | 13 (9) |
| 月亮的脸 | 46 (11) | 4 (4) | 53 (37)__ |
| 肿胀的脚踝 | 32 (7) | 6 (6) | 13 (9) |
| 多毛症 | 22日(5) | 2 (2) | 5 (3) |
| 水牛驼峰 | 6 (1) | 2 (2) | 5 (3) |
| 皮肤条纹 | 4 (1) | 2 (2) | 0 |
| *泼尼松龙减量方案:1-2周40mg，之后以5mg/周逐渐减量;或在第1至2周40毫克，第3至4周30毫克，此后逐渐减少至每周5毫克。 __与布地奈德9mg相比有统计学上的显著差异 ‡包括毛发生长增加，局部和一般毛发生长增加 |
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轻至中度克罗恩病临床缓解期的维持
布地奈德的安全性在233名成人患者中进行了四项长期临床试验(52周)，以维持轻度至中度克罗恩病患者的临床缓解。共有145名患者接受布地奈德治疗，每日一次，剂量为6mg。
布地奈德6mg /天1次在克罗恩病维持期的不良反应与布地奈德9mg /天1次短期治疗活动性克罗恩病的不良反应相似。在长期临床试验中，以下不良反应发生率大于或等于5%，未列在表1中:腹泻(10%);鼻窦炎(8%);病毒感染(6%);关节痛(5%)。
长期维持性临床试验中主动询问患者报告的高皮质症状/体征见表3。
表3:长期临床试验中高皮质症体征/症状的总结和发生率
| 征兆/症状 | 布地奈德 6毫克 n = 145 |
安慰剂 n = 143 |
| 人数(%) | 人数(%) | |
| 容易擦伤 | 15 (10) | 5 (4) |
| 痤疮 | 14 (10) | 3 (2) |
| 月亮的脸 | 6 (4) | 0 |
| 多毛症 | 5 (3) | 1 (1) |
| 肿胀的脚踝 | 3 (2) | 3 (2) |
| 水牛驼峰 | 1 (1) | 0 |
| 皮肤条纹 | 0 | 0 |
上述长期维持性临床试验中高皮质症状/体征的发生率与短期治疗性临床试验相似。
治疗和维持临床试验中较少见的不良反应
在短期治疗临床研究中使用布地奈德9mg(每日总剂量)和/或长期维持临床试验中使用布地奈德6mg(每日总剂量)的成人患者中发生的较少见的不良反应(小于5%)，其发生率按系统器官类别列出如下:
心脏疾病:心悸、心动过速
眼部疾病:眼睛异常，视力异常
一般疾病和行政现场情况:虚弱，胸痛，依赖性水肿，面部水肿，流感样紊乱，不适，发热
胃肠道功能紊乱:肛门紊乱、肠炎、胃脘痛、胃肠瘘、舌炎、痔疮、肠梗阻、舌水肿、牙齿紊乱
感染和侵扰:耳部感染-没有特别说明，支气管炎，脓肿，鼻炎，尿路感染，鹅口疮
调查:体重增加了
代谢和营养紊乱:需求增加
肌肉骨骼和结缔组织疾病:关节炎，痉挛，肌痛
神经系统紊乱:运动亢进，感觉异常，震颤，眩晕，嗜睡，健忘症
精神障碍:躁动、困惑、失眠、紧张、睡眠障碍
肾脏和泌尿系统疾病:排尿困难，尿频，夜尿
生殖系统和乳房疾病:月经间出血，月经紊乱
呼吸、胸部和纵隔疾病:呼吸困难，咽部紊乱
皮肤及皮下组织疾病:脱发、皮炎、湿疹、皮肤紊乱、出汗增多、紫癜
血管疾病:冲洗、高血压
骨密度
一项随机、开放、平行组的多中心安全性临床试验特别比较了布地奈德(每天少于9毫克)和泼尼松龙(每天少于40毫克)在2年内根据疾病严重程度调整剂量时对骨密度的影响。在steroid-naïve患者中，布地奈德的骨密度下降明显低于强的松龙，而类固醇依赖患者和既往类固醇使用者的治疗组之间没有差异。强的松龙治疗后，与皮质亢进相关的症状发生率显著增高。
临床化验结果
不论与布地奈德的关系如何，在大于或等于1%的临床试验中报告了以下可能具有临床意义的实验室变化:低钾血症、白细胞增多、贫血、血尿、脓尿、红细胞沉降率升高、碱性磷酸酶升高、非典型中性粒细胞、c反应蛋白升高和肾上腺功能不全。
儿科患者——轻中度活动性克罗恩病的治疗
8至17岁儿童患者报告的不良反应，体重超过25公斤，与上述成人患者的不良反应相似。
上市后经验
在批准后使用另一种布地奈德口服制剂期间报告了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。
免疫系统疾病:过敏反应
神经系统紊乱:良性颅内高压
精神障碍:情绪波动
药物的相互作用
CYP3A4抑制剂
布地奈德是CYP3A4的底物。避免与CYP3A4抑制剂一起使用。同时口服强效CYP3A4抑制剂(酮康唑)导致全身暴露量增加8倍。CYP3A4抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、利托那韦、茚地那韦、沙奎那韦、红霉素和环孢素)可增加全身布地奈德浓度[见]临床药理学]。
葡萄柚汁
避免饮用葡萄柚汁与ORTIKOS。摄入抑制scyp3a4活性的西柚汁会增加布地奈德的全身暴露临床药理学]。
警告
的一部分“预防措施”部分
预防措施
肾上腺皮质亢进和肾上腺轴抑制
当长期使用皮质类固醇时，可能会出现皮质亢进和肾上腺轴抑制等全身效应。皮质类固醇可以降低下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)对压力的反应。在患者接受手术或其他应激情况下，建议补充全身皮质类固醇。由于ORTIKOS含有皮质类固醇，因此应遵循有关皮质类固醇的一般警告停用其他全身性皮质类固醇患者的类固醇停药症状，感染风险增加，其他皮质类固醇效应]。
患有克罗恩病的儿童患者比患有克罗恩病的成人患者有稍高的布地奈德全身性暴露和增加的皮质醇抑制特定人群使用和临床药理学]。
中度至重度肝功能损害患者(Child-Pugh分级分别为B级和C级)由于全身暴露量增加，可能会增加高皮质和肾上腺轴抑制的风险。中度和重度肝功能损害患者避免使用ORTIKOS。(见特定人群使用]。
从其他全身性皮质类固醇转移的患者的类固醇停药症状
监测从具有高全体性作用的皮质类固醇治疗转为全体性作用较低的皮质类固醇治疗(如布地奈德)的患者，因为可能出现类固醇治疗停药引起的症状，包括急性肾上腺轴抑制或良性颅内高压。这些患者可能需要监测肾上腺皮质功能，并应谨慎减少具有高全身效应的皮质类固醇治疗的剂量。
用布地奈德替代全身性皮质类固醇可能会暴露过敏(例如，鼻炎和湿疹)，这些过敏以前是由全身性药物控制的。
感染风险增加
服用抑制免疫系统药物的患者比健康人更容易受到感染。例如，水痘和麻疹对于易感患者或使用免疫抑制剂量皮质类固醇的患者来说，可能会有更严重甚至致命的病程。对于没有患过这些疾病的患者，应特别注意避免接触。
皮质类固醇给药的剂量、途径和持续时间如何影响发生弥散性感染的风险尚不清楚。基础疾病和/或既往皮质类固醇治疗对风险的影响也尚不清楚。如果暴露，可能需要适当使用水痘带状疱疹免疫球蛋白(VZIG)或静脉注射免疫球蛋白(IVIG)治疗。如果暴露于麻疹，可能需要使用混合肌内免疫球蛋白(IG)进行预防。(见VZIG和IG的处方信息)。如果出现水痘，可以考虑使用抗病毒药物治疗。
活动性或静止性结核感染、未经治疗的真菌、细菌、全身性病毒或寄生虫感染或眼部单纯疱疹患者应谨慎使用皮质类固醇。
其他皮质类固醇作用
监测高血压、糖尿病、骨质疏松、消化性溃疡、青光眼或白内障患者，或有糖尿病或青光眼家族史的患者，或任何其他皮质类固醇可能产生不良影响的患者。
患者咨询信息
建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息）.
肾上腺皮质亢进和肾上腺轴抑制
告知患者ORTIKOS可能导致皮质亢进和肾上腺轴抑制，如果从全身皮质类固醇转移到ORTIKOS，应按照医疗保健提供者的指示，遵循逐渐减少的时间表[见]警告和注意事项,)。告知患者用ortikos替代全身性皮质类固醇可能会暴露过敏(如鼻炎和湿疹)，这些过敏以前是由全身性药物控制的。
感染风险增加
建议患者避免接触水痘或麻疹患者，如果接触，应立即咨询其医疗保健提供者。告知患者他们患各种感染的风险增加;包括现有结核病、真菌、细菌、病毒或寄生虫感染或单纯眼疱疹的恶化，如果出现任何感染症状，请联系医疗保健提供者[见]警告和注意事项]。
怀孕
告知女性患者，ORTIKOS可能会对胎儿造成伤害，并告知其医疗保健提供者已知或怀疑怀孕[见]特定人群使用]。
政府
建议患者:
- 每天早上服用一次ORTIKOS。
- 整粒吞下ORTIKOS胶囊。不要咀嚼或压碎。
- 在ORTIKOS治疗期间避免饮用葡萄柚汁[见]药物的相互作用]。
临床前毒理学
致癌，诱变，生育障碍
布地奈德在大鼠和小鼠中进行了致癌性研究。在一项对Sprague-Dawley大鼠进行的为期两年的研究中，布地奈德导致雄性大鼠脑胶质瘤发生率显著增加，口服剂量为50mcg /kg(约为人体体表面积最大推荐剂量的0.05倍)。此外，雄性大鼠在25微克/千克(约为人体体表面积最大推荐剂量的0.023倍)及以上时，原发性肝细胞肿瘤的发生率增加。在雌性大鼠中，口服剂量高达50 mcg/kg(约为人体体表面积最大推荐剂量的0.05倍)未见致瘤性。在另一项为期两年的雄性布拉格-道利大鼠研究中，布地奈德口服剂量为50mcg /kg(约为人体体表面积最大推荐剂量的0.05倍)时未引起胶质瘤。然而，口服剂量为50mcg /kg(约为人体体表面积最大推荐剂量的0.05倍)时，肝细胞肿瘤发生率显著增加。同时使用的参考皮质类固醇(强的松龙和曲安奈德)显示类似的结果。在一项为期91周的小鼠研究中，布地奈地口服剂量高达200微克/千克(约为人体体表面积最大推荐剂量的0.1倍)时，没有引起治疗相关的致癌性。
布地奈德在Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞正向基因突变(TK)试验、人淋巴细胞染色体畸变试验黑腹果蝇性连锁隐性致死试验、大鼠肝细胞UDS试验和小鼠微核试验。
在大鼠中，布地奈德皮下剂量高达80微克/千克(约为人体体表面积最大推荐剂量的0.07倍)时，对生育能力没有影响。然而，在皮下剂量为20微克/千克(约为人体体表面积最大推荐剂量的0.02倍)及以上时，它会导致幼崽的产前生存能力和出生时和哺乳期的生存能力下降，同时母体体重增加减少。当剂量为5微克/千克时(约为人体体表面积最大推荐剂量的0.005倍)，没有发现这种影响。
特定人群使用
怀孕
风险概述
关于布地奈德在孕妇中使用的有限发表的研究报告;然而，这些数据不足以说明与药物相关的重大出生缺陷和流产风险。有临床方面的考虑(见临床考虑）.在怀孕大鼠和家兔的动物生殖研究中，器官发生期间皮下施用布地奈德的剂量分别约为人类最大推荐剂量的0.5倍或0.05倍，导致胎儿丢失增加，幼仔体重减少和骨骼异常。在这些剂量水平下，在大鼠和家兔中均观察到母性毒性[见]数据]。根据动物数据，建议孕妇注意对胎儿的潜在风险。
估计主要出生缺陷和所指人群流产的背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国的一般人群中，临床确认的妊娠中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。
临床考虑
疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险
一些已发表的流行病学研究表明，在疾病活动度增加(包括大便频率增加和腹痛)期间，克罗恩病妇女的不良妊娠结局(包括早产和低出生体重儿)存在关联。患有克罗恩病的孕妇应被告知控制疾病的重要性。
胎儿/新生儿不良反应
在怀孕期间接受皮质类固醇的母亲所生的婴儿可能发生肾上腺素减退。应仔细观察婴儿肾上腺素减退的迹象，如喂养不良、易怒、虚弱和呕吐，并进行相应的管理警告和注意事项]。
数据
动物的数据
布地奈德对家兔和大鼠具有致畸性和胚胎致死性。
在一项对怀孕大鼠进行的胚胎-胎儿发育研究中，从妊娠第6-15天开始，在器官发生期间皮下给药布地奈德，大鼠的皮下剂量高达约500微克/千克(约为人体体表面积最大推荐剂量的0.5倍)，对胎儿发育和存活有影响。在一项胚胎-胎儿发育研究中，在妊娠期6-18天的器官发生期间给药的妊娠兔中，皮下剂量高达约25微克/公斤(约为人体体表面积最大推荐剂量的0.05倍)，母体流产率增加，对胎儿发育的影响和产仔体重的减少。在兔皮下剂量为5微克/千克(约为人体体表面积最大推荐剂量的0.01倍)和大鼠皮下剂量为500微克/千克(约为人体体表面积最大推荐剂量的0.5倍)时，观察到母体毒性，包括体重增加的减少。
在一项围产期和产后发育研究中，大鼠在交媾后第15天至产后第21天皮下注射布地奈德，布地奈德对分娩没有影响，但对后代的生长发育有影响。此外，在暴露于MRHD的0.02倍(以mg/m为基础，母体皮下剂量为20微克/千克/天或更高)时，后代存活率降低，存活后代在出生和哺乳期间的平均体重下降。这些发现发生在母体毒性存在的情况下。
泌乳
风险概述
口服布地奈德(包括ORTIKOS)尚未进行哺乳研究，也没有关于该药对母乳喂养婴儿的影响或该药对乳汁产生影响的信息。一项已发表的研究报告称，在母体吸入布地奈德后，母乳中存在布地奈德数据）.母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对ORTIKOS的临床需要以及ORTIKOS对母乳喂养的婴儿或潜在母亲状况的任何潜在不良影响一起考虑。
数据
一项已发表的研究报告称，在母体吸入布地奈德后，母乳中存在布地奈德，导致婴儿剂量约为母体体重调整剂量的0.3%至1%，奶/血浆比率在0.4至0.5之间。未检测到布地奈德的血浆浓度，在母亲吸入布地奈德后的母乳喂养婴儿中未发现不良事件。在上述研究中，ORTIKOS的推荐日剂量(每日高达9mg)高于母亲吸入布地奈德(每日高达800 mcg)。口服布地奈德每日剂量为9mg(单次和重复剂量药代动力学研究)后的最大布地奈德血浆浓度约为5nmol /L至10nmol /L，比上述吸入研究中每日剂量为800mcg的稳定吸入布地奈德的1nmol /L至2nmol /L高10倍。假设吸入剂量和口服剂量之间的外推系数在所有剂量水平上都是恒定的，在治疗剂量下，布地奈德暴露于哺乳儿童可能比吸入布地奈德高出10倍。
儿童使用
ORTIKOS的安全性和有效性已在8至17岁、体重超过25公斤的儿童患者中得到证实，用于治疗涉及回肠和/或升结肠的轻至中度活动性克罗恩病。成人口服布地奈德的充分和良好对照研究的证据支持在该年龄组使用ORTIKOS，另外还有两项临床研究的数据，涉及149名儿科患者，治疗时间长达8周，一项药代动力学研究涉及8名儿科患者[见]不良反应，临床药理学和临床研究]。
观察到的口服布地奈德在儿科患者中的安全性与已知的成人安全性一致，没有发现新的安全性问题[见]不良反应]。
ORTIKOS在8岁以下儿童患者中治疗轻至中度活动性克罗恩病累及回肠和/或升结肠的安全性和有效性尚未得到证实。ORTIKOS在儿科患者中维持轻至中度克罗恩病临床缓解的安全性和有效性尚未得到证实。一项开放标签研究评估了口服布地奈德作为5 - 17岁儿童患者维持治疗的安全性和耐受性，并没有确定维持临床缓解的安全性和有效性。
全身性皮质类固醇，包括ORTIKOS，可能导致儿童患者生长速度降低。儿童克罗恩病患者的平均全身暴露和皮质醇抑制比成人克罗恩病患者高17%[见]警告和注意事项和临床药理学]。
老年使用
口服布地奈德的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的患者来确定他们的反应是否与年轻患者不同。在接受口服布地奈德临床研究的651例患者中，17例(3%)大于或等于65岁，没有一例大于74岁。其他报道的临床经验尚未确定老年和年轻患者之间的反应差异。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，这反映了肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更大频率。
肝损伤
中度至重度肝功能损害(Child-Pugh分级分别为B级和C级)的患者由于全身暴露于布地奈德的增加，可能会增加高皮质和肾上腺轴抑制的风险警告和注意事项]。中度和重度肝功能损害患者避免使用ORTIKOS。轻度肝功能损害患者无需调整剂量(child - pugha类)。
临床药理学
作用机制
布地奈德是一种抗炎皮质类固醇，具有较高的糖皮质作用和较弱的矿化皮质作用，布地奈德对糖皮质激素受体的亲和力是皮质醇的200倍左右，是强的松龙的15倍左右，这反映了该药的内在效力。
药效学
糖皮质激素治疗，包括ORTIKOS，与内源性皮质醇浓度的抑制和下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能的损害有关。在儿童和成人患者中，血浆皮质醇的AUC0-24降低百分比与全身暴露于布地奈德之间存在正相关。
成年人
在一项交叉研究中，比较了健康志愿者口服布地奈德和泼尼松龙5天后的血浆皮质醇抑制情况。强的松龙20 mg /天的血浆皮质醇浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)在24小时内的平均下降(78%)大于布地奈德9 mg /天的45%。
儿科患者
比较布地奈德对儿童患者(n=8，年龄9 - 14岁)和成人患者(n=6)在口服布地奈德9mg，每日1次，连续7天后内源性皮质醇浓度的影响。与治疗前的基线值相比，布地奈德治疗后，儿科患者皮质醇AUC平均下降64%(±18%)，成人患者平均下降50%(±27%)[见]警告和注意事项，不良反应和特定人群使用]。
在随机、双盲、主动对照研究中，研究了8 ~ 17岁轻度至中度活动性克罗恩病患儿对促肾上腺皮质激素刺激(即ACTH刺激试验)的反应临床研究]。布地奈德口服9毫克，每日1次或泼尼松龙，从1毫克/公斤开始逐渐减少剂量，8周后，布地奈德组对ACTH反应正常的患者比例为6%，泼尼松龙组为零;早晨p-皮质醇大于5微克/分升的患者比例布地奈德组为50%，泼尼松龙组为22%。布地奈德组早晨平均p-皮质醇为6.3微克/分升，泼尼松龙组为2.6微克/分升(表4)。
表4:刺激ACTH后内源性皮质醇水平达到峰值(高于18微克/分升)的8至17岁儿童患者的比例，以及服用OralBudesonide或泼尼松龙8周后对ACTH刺激的正常反应
| 布地奈德 | 强的松 | |
| 血浆皮质醇峰值高于18微克/分升 | ||
| 在基线 | 91% (20/22) | 91% (21/23) |
| 第8周 | 25% (4/16) | 0% (0/18) |
| 对ACTH刺激的正常反应* | ||
| 在基线 | 73% (16/22) | 78% (18/23) |
| 第8周 | 6% (1/16) | 0% (0/18) |
| *对ACTH刺激的正常反应包括3个标准，如cosyntropinlabel所定义的:1)早晨皮质醇水平高于5微克/分升;2) ACTH刺激后皮质醇水平比早晨(刺激前)水平至少增加7mcg/dL;ACTH刺激后皮质醇水平高于18微克/分升。在基线静脉注射或肌肉注射0.25 mg共syntropin后30分钟和治疗后第8周测量皮质醇浓度。 | ||
药物动力学
吸收
口服布地奈德后，个体患者达到浓度峰值的时间在2.5至8小时之间。布地奈德在患者和不健康受试者中的平均口服生物利用度范围为9%至21%，表明该药物的首次消除率很高。
布地奈德的药代动力学在3mg ~ 15mg剂量范围内重复给药后呈剂量正比关系。重复给药后未见布地奈德积聚。
健康受试者口服布地奈德9 mg，连续5 d后，布地奈德血药浓度平均峰值为5.3±1.8nmol/L，血药浓度时间曲线下稳态面积为37.0±14.6 nmol·hr/L。
活动期克罗恩病患者口服布地奈德9 mg，每日1次，平均峰血药浓度和AUC分别为4.0±2.1 nmol/L和35.0±19.8 nmol·h/L。
同时服用高脂肪膳食使布地奈德达到浓度峰值的时间延迟了1小时，总暴露量增加了约25%。
分布
布地奈德的平均分布体积(Vss)在健康受试者和患者中在2.2 L/kg和3.9 L/kg之间变化。在1 nmol/L至230 nmol/L的浓度范围内，估计血浆蛋白结合率为85%至90%，与性别无关。的红细胞/血浆分割比在临床相关浓度下约为0.8。
消除
布地奈德在健康成人的血浆清除率为0.9 L/min至1.8 L/min。克罗恩病患者静脉给予布地奈德后的平均血浆清除率为1.0 L/min。这些血浆清除值接近估计的肝血流量，因此，表明布地奈德是一种高肝清除药物。静脉注射剂量后的血浆消除半衰期在2至3.6小时之间，在健康成人和克罗恩病患者之间没有差异。
新陈代谢
吸收后，布地奈德接受高首过率新陈代谢(80% ~ 90%)。在体外非人肝微粒体实验表明，布地奈德主要通过cyp3a4快速而广泛地转化为其两种主要代谢物，6β-羟基布地奈德和16α-羟基泼尼松龙。这些代谢物的皮质类固醇活性与母体化合物相比可以忽略不计(小于1/100)。在活的有机体内健康受试者静脉注射剂量的调查结果与上述结论一致在体外发现。
排泄
布地奈德以代谢物形式随尿液和粪便排出。口服和静脉注射微粉[3.H]-布地奈德，大约60%的放射性回收是在尿液中发现的。主要代谢物，包括6β-羟基布地奈德和16α-羟基强的松龙，主要以完整或结合形式排出体外。尿中未检出布地奈德。
特定的人群
年龄:儿科人群(8岁及以上)
研究了布地奈德在9 ~ 14岁儿童患者(n=8)口服布地奈德和静脉给药后的药代动力学。布地奈德每日1次，口服9毫克，连续7天，布地奈德血药浓度达到峰值的中位时间为5小时，平均血药浓度峰值为6.0±3.5 nmol/L。平均AUC为41.3±12.2 nmol·h/L，比同一研究中克罗恩病成人患者的AUC高17%。平均绝对口服可得性为9.2% (3 ~ 17%;N =4)。
布地奈德单次静脉给药后(n=4)，平均分布容积(V)为2.2±0.4 L/kg，平均清除率为0.81±0.2 L/min。3例儿童患者的平均消除半衰期为1.9小时。儿童患者经静脉给药后的体重标准化清除率为20.5 mL/min/kg，而成人患者为15.9 mL/min/kg警告和注意事项，特定人群使用]。
肝功能损害患者
对于轻度(Child-Pugh A级，n=4)或中度(Child-Pugh B级，n=4)肝功能损害患者，布地奈德4mg单次口服。中度肝功能损害患者的AUC比肝功能正常的健康人高3.5倍，轻度肝功能损害患者的AUC约高1.4倍。Cmax值也有类似的增长[见]警告和注意事项]。轻度肝损害患者的全身暴露增加被认为与临床无关。严重肝损害患者(child - pughc级)未被研究特定人群使用]。
药物相互作用研究
布地奈德通过CYP3A4代谢。有效的CYP3A4抑制剂可使布地奈德的血浆浓度增加数倍。相反，CYP3A4的诱导可能导致布地奈德血浆浓度的降低。
布地奈德对其他药物的影响
酮康唑
在一项开放、非随机、交叉研究中，6名健康受试者被给予布地奈德10 mg单次剂量，或单独或与酮康唑100 mg每日两次的最后一次酮康唑治疗联合使用。与单独使用布地奈德相比，联合使用酮康唑导致布地奈德AUC增加8倍[见]药物的相互作用]。
葡萄柚汁
在一项开放、随机、交叉研究中，8名健康受试者口服布地奈德3mg，或单独服用，或与600ml浓缩布地奈德合用葡萄柚果汁(主要抑制肠道中的CYP3A4活性)粘膜)，在每日4次服药的最后一次。与单独服用布地奈德相比，同时服用葡萄柚汁可使布地奈德的生物利用度增加2倍药物的相互作用]。
口服避孕药(CYP3A4底物)
在一项平行研究中，布地奈德的药代动力学在接受含地孕酮0.15 mg和炔雌醇30 mcg口服避孕药的健康女性受试者和未接受口服避孕药的健康女性受试者之间无显著差异。布地奈德4.5 mg，每日一次(推荐剂量的一半)，持续一周，不影响乙炔雌二醇(cyp3a4底物)的血浆浓度。未研究布地奈德9mg每日1次对血浆乙炔雌二醇浓度的影响。
奥美拉唑
在一项对11名健康受试者进行的双盲、随机、安慰剂对照研究中，研究了奥美拉唑20mg每日1次治疗5 - 6天对布地奈德口服9mg单剂量布地奈德药代动力学的影响。奥美拉唑20mg每日1次对布地奈德的吸收和药代动力学无影响。
西咪替丁
在一项开放、非随机、交叉研究中，研究了西咪替丁对布地奈德药代动力学的潜在影响。6名健康受试者给予西咪替丁1克每日(餐服200毫克，夜服400毫克)，分2次，每次3天。布地奈德4mg单独给药或在西咪替丁治疗期的最后一天给药。同时使用西咪替丁可使布地奈德血药浓度和AUC分别增加52%和31%。
临床研究
ORTIKOS的安全性和有效性基于另一种口服布地奈德产品用于克罗恩病患者的充分和良好控制的成人研究。以下是布地奈德在这些条件下进行的充分和控制良好的研究的结果。
轻至中度活动性克罗恩病的治疗
成年人
对994例轻中度活动性克罗恩病患者口服布地奈德的疗效进行了评价回肠和/或提升结肠在5个8周的随机双盲研究中。研究患者年龄在17 - 85岁之间(平均35岁)，40%为男性，97%为白人。在这5项研究中，克罗恩病活动性指数(CDAI)是确定疗效的主要临床评估指标。1cdai是一种经过验证的指数，基于患者的主观评价(液体或非常软便的频率，腹痛评分和一般健康状况)客观的观察(肠外症状的数量，止泻药物的需要，腹部肿块的存在，体重和血细胞比容）.临床改善，定义为治疗8周后评估的CDAI评分小于或等于150，是这5项口服布地奈德比较疗效研究的主要疗效变量。这些研究的安全性评估包括对不良反应的监测。使用了皮质亢进的潜在症状清单。
一项研究(研究1)比较了每天早上9毫克布地奈德与比较物的疗效。基线时，中位CDAI为272。布地奈德每日9mg在第8周的临床改良率显著高于对照药。见表5。
表5:治疗8周后临床改善率(CDAI小于等于150)
| 临床研究 | 布地奈德 | 比较器* | 安慰剂 | 强的松 | |
| 每日9毫克 | 每天两次，每次4.5毫克 | ||||
| 1 | 62/91 (69%)__ | 37/83 (45%) | |||
| 2 | 31/61 (51%)‡ | 13/64 (20%) | |||
| 3. | 38/79 (48%) | 41/78 (53%) | 13/40 (33%) | ||
| 4 | 35/58 (60%) | 25/60 (42%) | 35/58 (60%) | ||
| 5 | 45/86 (52%) | 56/85 (65%) | |||
| *这种药物在美国未被批准用于治疗克罗恩病。 __与比较国相比P =0.0004。 ‡与安慰剂相比P =0.001。 |
|||||
进行了两项安慰剂对照临床试验(研究2和3)。研究2涉及258名患者，测试了布地奈德分级剂量(1.5 mg每日两次，4.5 mg每日两次，或7.5 mg每日两次)与安慰剂的效果。基线时，中位CDAI为290。每日两次1.5毫克组(数据未显示)与安慰剂组无法区分。每日两次的4.5 mg组与安慰剂组有统计学差异(表5)，而当每日布地奈德剂量增加到每天15 mg时，没有发现额外的益处(数据未显示)。研究3为三臂平行组研究。各组分别给予布地奈德9mg每日1次，布地奈德4.5 mg每日2次和安慰剂治疗，疗程为8周，随后是2周的双盲逐渐减少期。基线时的中位CDAI为263。布地奈德每日9mg和每日两次4.5 mg的剂量水平与安慰剂均无统计学差异(表5)。布地奈德治疗累及回肠和/或升结肠的轻至中度活动性克罗恩病的推荐剂量为每日9mg，每日1次，持续8周[见]剂量和给药方法]。
两项临床试验(研究4和5)比较了口服布地奈德和口服强的松龙(初始剂量为每天40毫克)。研究4为三臂平行组研究。各组分别给予布地奈德9 mg，每日1次，布地奈德4.5 mg，每日2次，强的松龙40 mg(逐渐剂量)治疗，疗程8周，随后是4周的双盲逐渐剂量期。基线时，中位CDAI为277。在研究4中，布地奈德每日9mg组和泼尼松龙组的临床改善率相同(60%)。在研究5中，布地奈德组患者的临床改善比强的松龙组少13%(无统计学差异)(表5)。
患者血浆正常的比例皮质醇在第8周，布地奈德组(大于150 nmol/L)的数值(60% ~ 66%)明显高于泼尼松龙组(26% ~ 28%)。
儿科患者(8至17岁)
在一项随机、双盲、主动对照研究中，评估了口服布地奈德治疗8 - 17岁、体重大于25 kg、伴有轻度至中度活动性克罗恩病(定义为克罗恩病活动性指数(CDAI)≥200)累及回肠和/或升结肠的儿科患者的有效性。这项研究比较了布地奈德9mg每日一次和泼尼松龙，从1mg/kg开始逐渐给药。22例患者接受布地奈德治疗，24例患者接受强的松龙治疗。治疗8周后，55% (95% CI: 32%， 77%)布地奈德治疗的患者达到终点(CDAI≤150)，而泼尼松龙治疗的患者为68% (95% CI: 47%， 89%)。平均每天液体或非常软的粪便数量(在7天内评估)从基线的1.49下降到布地奈德治疗后的0.96，从基线的2.00下降到泼尼松龙治疗后的0.52。平均每日腹痛评分(0=无，1=轻度，2=中度，3=重度)在布地奈德治疗后从基线的1.49下降到0.54，在强的松龙治疗8周后从基线的1.64下降到0.38。
布地奈德在成人中的充分和良好对照研究以及在儿科患者中进行的安全性和药代动力学研究的证据支持在该年龄组使用布地奈德。
轻至中度克罗恩病临床缓解期的维持
成年人
口服布地奈德用于临床维持的疗效缓解在四项为期12个月的双盲、安慰剂对照试验中进行评估，其中380名患者被随机分组，每天接受一次3mg或6mg布地奈德或安慰剂治疗。患者年龄从18岁到73岁(平均37岁)。60%的患者是女性，99%是高加索人。入组时平均CDAI为96。在这四项临床试验中，大约75%的入组患者患有纯回肠疾病。结肠镜检查未进行后续治疗。每天6mg布地奈德延长复发时间，定义为CDAI增加至少60个单位至总分大于150或因疾病恶化而停药。在这4项研究的汇总人群中，服用安慰剂的患者复发的中位时间为154天，服用布地奈德6mg /天的患者复发的中位时间为268天。布地奈德6mg /天相对于安慰剂，在4项研究的合并人群中，3个月时症状控制丧失的患者比例降低(28%对45%安慰剂组)。
参考文献
1.张建军，李建军，李建军，等。克罗恩病活动指数的研究进展。胃肠病学1976;70(3): 439 - 444。
患者信息
ORTIKOS™
(or-TEE-kos)
布地奈德缓释胶囊，口服
在您开始服用ORTIKOS之前，请阅读此患者信息。可能会有新的消息。这些信息不能代替你和你的医疗保健提供者谈论你的医疗状况或你的治疗。
什么是ORTIKOS?
ORTIKOS是一种处方皮质类固醇药物，用于治疗轻度至中度克罗恩病小肠(回肠)和部分回肠大肠(升结肠):
- 在8岁及以上患有活动性克罗恩病的人群中
- 在成人中帮助防止症状复发长达3个月
目前尚不清楚ORTIKOS对于8岁以下儿童或体重在55磅(25公斤)或以下的8至17岁儿童治疗影响部分小肠和部分大肠的轻至中度活动性克罗恩病是否安全有效。
目前尚不清楚ORTIKOS在儿童中是否安全有效，以帮助防止影响部分小肠和部分大肠的轻度至中度罗恩病的症状复发。
不要服用ORTIKOS，如果:
- 你对布地奈德或奥提科斯的任何成分过敏。有关ORTIKOS的完整成分列表，请参阅本小册子的末尾。
在您服用奥的斯之前，请告知您的医疗保健提供者，如果您有任何其他健康状况，包括:
- 肝脏有问题。
- 我们打算做手术。
- 有水痘或麻疹或者最近接触过患水痘或麻疹的人。
- 感染。
- 有糖尿病或青光眼或者有糖尿病或青光眼家族史。
- 有白内障。
- Have或had肺结核。
- 有高血压（高血压）.
- 减少了骨密度（骨质疏松症）.
- 有胃溃疡。
- 怀孕或计划怀孕。奥提科斯可能会伤害你未出生的宝宝。告诉你的医疗保健提供者，如果你在怀孕期间服用ORTIKOS，对你未出生的宝宝可能有什么风险。如果你怀孕了，或者认为你可能在使用ORTIKOS治疗期间怀孕，请立即告诉你的医疗保健提供者。
- 正在哺乳或计划哺乳。目前还不知道ORTIKOS是否会进入你的母乳，或者是否会影响你的宝宝。如果你服用ortikos，和你的医疗保健提供者谈谈喂养宝宝的最佳方式。
告诉你的医生你服用的所有药物包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。奥的斯和其他药物可能会相互影响，产生副作用。
我该如何服用奥提科斯?
- 完全按照你的医疗保健提供者的建议服用奥提科斯。
- 您的医疗保健提供者会告诉您服用多少ORTIKOS胶囊。如果需要，您的医疗保健提供者可能会更改您的剂量。
- 每天早上服用1次。
- 整粒服用ORTIKOS胶囊。吞下ORTIKOS胶囊前不要咀嚼或压碎。如果你服用了太多的ORTIKOS胶囊，立即打电话给你的医疗保健提供者或去附近的医院急诊室。
服用ORTIKOS时应该避免什么?
- 在使用ORTIKOS治疗期间不要喝葡萄柚汁。喝葡萄柚汁可以增加血液中的ORTIKOS水平。
奥提科斯可能有哪些副作用?
ORTIKOS可能会导致严重的副作用，包括:
- 血液中含有过多皮质类固醇药物的影响(高皮质)。长期使用fortikos会导致血液中含有过多的皮质类固醇药物。如果你有以下症状和体征，告诉你的医疗保健提供者:
- 肾上腺抑制。当ORTIKOS长期服用(慢性使用)时，可能会发生肾(肾上腺)抑制。这是一种肾上腺不能产生足够的类固醇激素的情况。肾上腺抑制的症状包括:疲倦、虚弱、恶心、呕吐和低血压。告诉你的医疗服务提供者，如果你是压力或在ORTIKOS治疗期间有任何肾上腺抑制症状。
- 过敏加重。如果你服用某些其他的皮质类固醇药物来治疗过敏，换成ortikos可能会导致你的过敏复发。这些过敏可能包括一种叫做湿疹的皮肤状况或鼻子内的炎症(鼻炎）.告诉你的医疗保健提供者，如果你的任何过敏变得更严重，而服用ORTIKOS。感染风险增加。
- ORTIKOS会削弱你的免疫系统。服用削弱免疫系统的药物会使你更容易感染。在服用欧提科斯时，避免与患有传染性疾病的人接触，如水痘或麻疹。如果你接触过任何患水痘或麻疹的人，立即告诉你的医疗保健提供者。
- 告诉您的医疗保健提供者在使用ORTIKOS治疗期间的任何感染迹象或症状，包括:
- 发热
- 发冷
- 疼痛
- 感觉累了
- 疼痛
- 恶心和呕吐
ORTIKOS对成人最常见的副作用包括:
- 头疼
- 呼吸道感染(呼吸道感染)
- 恶心想吐
- 背部疼痛
- 消化不良
- 头晕
- 胃区(腹部)疼痛
- 气体
- 呕吐
- 疲劳
- 疼痛
ORTIKOS对儿童最常见的副作用8至17岁，体重超过55磅(25公斤)的人，与成年人最常见的副作用相似。
如果你有任何困扰你的副作用，告诉你的医疗保健提供者。
这些并不是奥提科斯所有可能的副作用。欲了解更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。
打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
我应该如何存储ORTIKOS?
- 将ORTIKOS储存在室温68°至77°F(20°至25°C)之间。
- 将ORTIKOS保存在密封的容器中。
将奥的斯和所有药物放在儿童拿不到的地方。
关于安全有效使用ORTIKOS的一般信息。
有时，处方药物的用途与患者信息单张中列出的用途不同。不要在没有处方的情况下使用ORTIKOS。不要给其他人服用ORTIKOS，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。您可以向您的医疗保健提供者或药剂师询问有关ORTIKOS的信息，这些信息是为健康专业人员编写的。
ORTIKOS的成分是什么?
活性成分:布地奈德
活性成分:柠檬酸乙酰三丁酯，玉米淀粉，乙基纤维素水分散体，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物分散体，聚山梨酯80，西甲硅氧烷乳液，蔗糖，滑石粉，和三乙基柠檬酸盐。
胶囊壳包含明胶、氧化铁黑(6毫克)、氧化铁红、氧化铁黄、十二烷基硫酸钠和二氧化钛。
该患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准。
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