Orkambi

描述

ORKAMBI片剂的有效成分为lumacaftor，其化学名称为:3-[6-({1-(2,2-二氟-1,3-苯并二醇-5基)环丙基]羰基}氨基)-3-甲基吡啶-2-基]苯甲酸和ivacaftor, a雌性生殖道它的化学名称是N-(2,4-)di -4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide tertbutyl-5-hydroxyphenyl) 1日。发光因子的分子式为C₂₄H₁₈F₂N₂O₅对于ivacaftor是C₂₄H₂₈N₂O_3.．lumacaftor和ivacaftor的分子量分别为452.41和392.49。结构公式为:

Lumacaftor是一种白色至灰白色粉末，几乎不溶于水(0.02 mg/mL)。Ivacaftor是一种白色至灰白色粉末，几乎不溶于水(<0.05微克/毫升)。

ORKAMBI是一种粉红色椭圆形薄膜包衣片剂，口服，含有200毫克lumacaftor和125毫克ivacaftor。每片ORKAMBI含有200毫克lumacaftor和125毫克ivacaftor，以及以下非活性成分:纤维素、微晶;croscarmellose钠;琥珀酸羟丙纤维素;硬脂酸镁;聚维酮;还有十二烷基硫酸钠。片剂膜衣含有胭脂红、FD&C Blue #1、FD&C Blue #2、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石粉和二氧化钛。油墨中含有氢氧化铵、氧化铁黑、丙二醇和紫胶。

ORKAMBI也可作为粉红色椭圆形薄膜包衣片剂口服，含有100mg lumacaftor和125mg ivacaftor。每片ORKAMBI含有100毫克lumacaftor和125毫克ivacaftor，以及以下非活性成分:纤维素、微晶;croscarmellose钠;琥珀酸羟丙纤维素;硬脂酸镁;聚维酮;还有十二烷基硫酸钠。片剂膜衣含有胭脂红、FD&C Blue #1、FD&C Blue #2、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石粉和二氧化钛。油墨中含有氢氧化铵、氧化铁黑、丙二醇和紫胶。

ORKAMBI也可作为白色或灰白色颗粒口服，并包裹在单位剂量包装中，每包含有100mg / 125mg或150mg / 188mg的lumacaftor。ORKAMBI口服颗粒每包单位剂量含有lumacaftor 100毫克/ 125毫克或150毫克/ 188毫克，以及以下非活性成分:纤维素、微晶;croscarmellose钠;琥珀酸羟丙纤维素;聚维酮;十二烷基硫酸钠。

迹象

ORKAMBI适用于1岁及以上CFTR基因F508del突变纯合的囊性纤维化(CF)患者的治疗。如果患者的基因型未知，则应使用fda批准的CF突变检测来检测CFTR基因的两个等位基因上是否存在F508del突变。

使用限制

除了F508del突变纯合子外，ORKAMBI在CF患者中的有效性和安全性尚未得到证实。

剂量和给药方法

成人和1岁及以上儿童患者的推荐剂量

ORKAMBI在成人和1岁及以上儿童患者中的推荐剂量基于患者的年龄和体重，如表1所示。

表1:1岁及以上患者ORKAMBI的推荐口服剂量

年龄	重量	ORKAMBI每日剂量(每12小时)
		早晨剂量	晚上剂量
1 - 2年	7公斤至<9公斤	1包lumacaftor 75毫克/ivacaftor 94毫克颗粒	1包lumacaftor 75毫克/ivacaftor 94毫克颗粒
	9公斤至<14公斤	1包100mg / 125mg颗粒剂	1包100mg / 125mg颗粒剂
	≥14公斤	1包150毫克/ 188毫克颗粒剂	1包150毫克/ 188毫克颗粒剂
2 - 5年	< 14公斤	1包100mg / 125mg颗粒剂	1包100mg / 125mg颗粒剂
	≥14公斤	1包150毫克/ 188毫克颗粒剂	1包150毫克/ 188毫克颗粒剂
6 - 11岁	-	2片lumacaftor 100mg /ivacaftor 125mg (lumacaftor 200mg /ivacaftor 250mg /剂)	2片lumacaftor 100mg /ivacaftor 125mg (lumacaftor 200mg /ivacaftor 250mg /剂)
12岁及以上	-	2片lumacaftor 200mg /ivacaftor 125mg (lumacaftor 400mg /ivacaftor 250mg /剂)	2片lumacaftor 200mg /ivacaftor 125mg (lumacaftor 400mg /ivacaftor 250mg /剂)

ORKAMBI口服颗粒的给药说明

每包口服颗粒的全部内容应与一茶匙(5毫升)适合年龄的软食物或液体混合，并将混合物完全消耗。软性食物或液体的一些例子包括puré水果或蔬菜，调味酸奶或布丁，苹果酱，水，牛奶，母乳，婴儿配方奶粉或果汁。食物应放在室温或以下。每包只供一次使用。一旦混合，该产品已被证明在一小时内是稳定的，因此应在此期间摄入。

ORKAMBI片剂和口服颗粒剂与含脂肪食物一起给药

含脂肪的膳食或零食应在所有配方给药之前或之后食用。适当的含脂食物包括鸡蛋、牛油果、坚果、黄油、花生酱、奶酪披萨、母乳、婴儿配方奶粉、全脂乳制品(如全脂牛奶、奶酪和酸奶)等。

错过剂量

如果患者错过了一次剂量，并在6小时内记起了错过的剂量，患者应与含脂肪的食物一起服用该剂量。如果在正常给药时间后超过6小时，患者应跳过该剂量并恢复正常计划进行下一剂量。不应服用双倍剂量来弥补忘记的剂量[见]临床药理学和患者咨询信息]。

肝损害患者的剂量调整

肝功能损害患者的剂量调整见表2。

尚未对严重肝功能损害患者(Child-Pugh Class C)进行研究，但预计暴露量高于中度肝功能损害患者。因此，在权衡治疗的风险和益处后，谨慎使用，最大剂量为早晨1片，晚上1片或更少，或严重肝功能损害患者每天1包口服颗粒一次或更少剂量和给药方法，特定人群使用，临床药理学,患者咨询信息]。

表2:肝功能损害患者的推荐剂量

	年龄段	重量	早....	晚上
轻度(Child-Pugh Class A)	1 - 2年	7公斤至<9公斤	1包lumacaftor 75毫克/ivacaftor 94毫克口服颗粒	1包lumacaftor 75毫克/ivacaftor 94毫克口服颗粒
		9公斤至<14公斤	1包100mg / 125mg口服颗粒剂	1包100mg / 125mg口服颗粒剂
		≥14公斤	1包150毫克/ 188毫克口服颗粒剂	1包150毫克/ 188毫克口服颗粒剂
	2 - 5年	< 14公斤	1包100mg / 125mg口服颗粒剂	1包100mg / 125mg口服颗粒剂
		≥14公斤	1包150毫克/ 188毫克口服颗粒剂	1包150毫克/ 188毫克口服颗粒剂
	6 - 11岁	-	2片lumacaftor 100mg /ivacaftor 125mg (lumacaftor 200mg /ivacaftor 250mg /剂)	2片lumacaftor 100mg /ivacaftor 125mg (lumacaftor 200mg /ivacaftor 250mg /剂)
	12岁及以上	-	2片lumacaftor 200mg /ivacaftor 125mg (lumacaftor 400mg /ivacaftor 250mg /剂)	2片lumacaftor 200mg /ivacaftor 125mg (lumacaftor 400mg /ivacaftor 250mg /剂)
中度(孩子-	1 - 2年	7公斤至<9公斤	1包lumacaftor 75毫克/ivacaftor 94毫克口服颗粒	每隔一天1包75毫克/ 94毫克口服颗粒
(B类)		9公斤至<14公斤	1包100mg / 125mg口服颗粒剂	每隔一天1包100mg / 125mg口服颗粒剂
		≥14公斤	1包150毫克/ 188毫克口服颗粒剂	每隔一天1包150毫克/ 188毫克口服颗粒
	2 - 5年	< 14公斤	1包100mg / 125mg口服颗粒剂	每隔一天1包100mg / 125mg口服颗粒剂
		≥14公斤	1包150毫克/ 188毫克口服颗粒剂	每隔一天1包150毫克/ 188毫克口服颗粒
	6 - 11岁	-	2片lumacaftor 100mg /ivacaftor 125mg (lumacaftor 200mg /ivacaftor 250mg /剂)	1片lumacaftor 100mg /ivacaftor 125mg
	12岁及以上	-	2片lumacaftor 200mg /ivacaftor 125mg (lumacaftor 400mg /ivacaftor 250mg /剂)	1片lumacaftor 200mg /ivacaftor 125mg
严重(Child-Pugh C级)	1 - 2年	7公斤至<9公斤	1包lumacaftor 75mg /ivacaftor 94mg口服颗粒*	N/A
		9公斤至<14公斤	1包100mg / 125mg口服颗粒剂*
		≥14公斤	1包150毫克/ 188毫克口服颗粒*
	2 - 5年	< 14公斤	1包100mg / 125mg口服颗粒剂*
		≥14公斤	1包150毫克/ 188毫克口服颗粒*
	6 - 11岁	-	lumacaftor 100mg /ivacaftor 125mg *片	lumacaftor 100mg /ivacaftor 125mg *片
	12岁及以上	-	1片lumacaftor 200mg /ivacaftor 125mg *	1片lumacaftor 200mg /ivacaftor 125mg *
*或更少。

CYP3A抑制剂患者的剂量调整

当已经服用ORKAMBI的患者开始使用CYP3A抑制剂时，不需要调整剂量。然而，当目前正在服用强CYP3A抑制剂的患者开始使用ORKAMBI时，根据年龄减少治疗第一周的ORKAMBI剂量如下[见]剂量和给药方法和药物的相互作用]：

• 1至5岁:每隔一天1包颗粒剂
• 6岁及以上:每日1片

在这一周之后，恢复推荐的每日剂量。

如果ORKAMBI中断超过1周，然后在服用强CYP3A抑制剂时重新开始，根据年龄减少治疗第一周重新开始的ORKAMBI剂量如下:

• 1至5岁:每隔一天1包颗粒剂
• 6岁及以上:每日1片

在这一周之后，恢复推荐的每日剂量。

如何提供

剂型及剂量

• 片剂:lumacaftor 100mg、ivacaftor 125mg;粉红色，椭圆形，薄膜包衣，固定剂量组合片含有100毫克lumacaftor和125毫克ivacaftor。每块碑的一面用黑色墨水印着“1V125”字样，另一面则是普通的。
• 片剂:lumacaftor 200 mg、ivacaftor 125 mg;粉红色，椭圆形，薄膜包衣，固定剂量组合片含有200毫克lumacaftor和125毫克ivacaftor。每块碑的一面用黑色墨水印着“2V125”字样，另一面则是普通的。
• 口服颗粒:单位剂量包装，每包含有75毫克/ 94毫克或100毫克/ 125毫克或150毫克/ 188毫克的lumacaftor;以单位剂量包装的白色至灰白色小颗粒供应。

储存和处理

ORKAMBI(lumacaftor 200毫克/ivacaftor 125毫克)以粉红色椭圆形片剂供应;每片含有200毫克lumacaftor和125毫克ivacaftor，一面用黑色墨水印着“2V125”，另一面则是普通的，包装如下:

112 -“计数药片盒，包含4周的供应(4周装7条吸塑条，每条4片)。国防委员会51167-809-01

ORKAMBI (lumacaftor 100mg /ivacaftor 125mg)为粉红色椭圆形片剂;每片含有100mg lumacaftor和125mg ivacaftor，一面用黑色墨水印着“1V125”，另一面则是普通的，包装如下:

112 -“计数药片盒，包含4周的供应(4周装7条吸塑条，每条4片)。国防委员会51167-700-02

ORKAMBI(lumacaftor/ivacaftor)口服颗粒为白色至灰白色小颗粒，并按如下单位剂量包装:

56支纸盒(每包含56个单位剂量的75毫克/ 94毫克lumacaftor)国防委员会51167-122-01
56支纸盒(每包含56个单位剂量的lumacaftor 100mg /ivacaftor 125mg)国防委员会51167-900-01
56支纸盒(每包含56个单位剂量的150毫克/ 188毫克lumacaftor)国防委员会51167-500-02

储存在20°C -25°C(68°F -77°F);允许在15°C -30°C(59°F -86°F)范围内移动[见USP控制室温]。

为顶点制药公司50 Northern Avenue Boston, MA 02210制造。修订日期:2022年9月

副作用

以下不良反应在标签的其他部分有更详细的讨论:

• 用于晚期肝病患者[见]警告和注意事项］
• 肝脏相关事件[见警告和注意事项］
• 呼吸事件[参见警告和注意事项］
• 对血压的影响[见警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

ORKAMBI的总体安全性是基于来自1108名CFTR基因F508del突变为纯合子的12岁及以上CF患者的汇总数据，这些患者在2项双盲、安慰剂对照的3期临床试验中接受了至少一剂研究药物，每项试验治疗24周(试验1和2)。

此外，还进行了以下临床试验:

• 一项为期24周的开放标签试验(试验3)，在58名6至11岁的CF患者中进行了F508del-CFTR突变纯合。
• 一项为期24周的安慰剂对照试验(试验4)，在204名6至11岁的F508del-CFTR突变纯合子患者中进行。
• 一项为期24周的开放标签试验(试验5)，在46名年龄在12岁及以上的F508del-CFTR纯合子突变和晚期肺部疾病(ppFEV)患者中进行₁< 40)。
• 一项为期24周的开放标签试验(试验6)，在60名2至5岁的F508del-CFTR突变纯合子患者中进行。
• 一项为期24周的开放标签试验(试验7)，在46名年龄在1至2岁的F508del-CFTR突变纯合子患者中进行。

在1108例患者中，在试验1和试验2的汇总分析中，49%为女性，99%为高加索人;369名患者每12小时接受ORKAMBI治疗，370名患者接受安慰剂治疗。

在接受ORKAMBI治疗的患者中，由于不良事件而过早停药的患者比例为5%，接受安慰剂治疗的患者为2%。

严重不良反应，无论研究者是否认为与药物相关，在接受ORKAMBI治疗的患者中更频繁发生，包括肺炎、咯血、咳嗽、血肌酸磷酸激酶升高和转氨酶升高。这种情况发生在1%或更少的患者中。

表3显示，在两项双盲安慰剂对照试验中，接受ORKAMBI治疗的CFTR基因F508del突变纯合子的12岁及以上CF患者中，不良反应发生率≥5%，其发生率也高于接受安慰剂治疗的患者。

表3:在2项为期24周的安慰剂对照3期临床试验中，orkambii治疗的CFTR基因F508del突变纯合的12岁及以上患者中，药物不良反应发生率≥5%

不良反应 (称呼)	ORKAMBI N = 369 (%)	安慰剂 N = 370 (%)
呼吸困难	48 (13)	29日(8)
鼻咽炎	48 (13)	40 (11)
恶心想吐	46 (13)	28日(8)
腹泻	45 (12)	31日(8)
上呼吸道感染	37 (10)	20 (5)
乏力	34 (9)	29日(8)
呼吸不正常	32 (9)	22日(6)
血肌酸磷酸激酶升高	27日(7)	20 (5)
皮疹	25日(7)	7 (2)
肠胃气胀	24日(7)	11 (3)
鼻液溢	21日(6)	15 (4)
流感	19日(5)	8 (2)

两项针对F508del-CFTR突变纯合子的6至11岁CF患者的儿科试验的安全性与试验1和试验2相似，一项针对58名患者的24周开放标签多中心安全性试验(试验3)和一项针对204名患者的24周安慰剂对照临床试验(试验4)(103名患者每12小时接受lumacaftor 200 mg/ivacaftor 250 mg, 101名患者接受安慰剂)。未在表3中列出的不良反应，发生率高于安慰剂≥3%的≥5%的lumacaftor/ivacaftor治疗患者发生的不良反应包括:咳嗽(17.5% vs 5.9%)、鼻塞(16.5% vs 7.9%)、头痛(12.6% vs 8.9%)、上腹痛(12.6% vs 6.9%)和痰量增加(10.7% vs 2.0%)。

在一项为期24周、开放标签、多中心的研究中，60名2至5岁的CF患者(F508del-CFTR突变纯合子)的安全性与在6岁及以上患者的研究中观察到的相似临床药理学]。

在一项为期24周、开放标签、多中心的研究中，46名年龄在1至2岁、F508del-CFTR突变纯合子的CF患者(试验7)的安全性与在2岁及以上患者的研究中观察到的相似临床药理学]。

关于试验中选定的不良反应的详细信息如下。

所选药物不良反应描述

肝脏相关不良反应

在试验1和2中，最大转氨酶(ALT或AST)水平>8、>5和>3倍ULN升高的发生率在接受ORKAMBI治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者之间相似。接受ORKAMBI治疗的3例患者出现肝脏相关的严重不良反应，其中2例报告为转氨酶升高，1例报告为肝性脑病，而安慰剂组则没有。在这3例患者中，1例转氨酶升高(>3倍ULN)与胆红素升高>2倍ULN相关。ORKAMBI停药或中断治疗后，转氨酶降至<3倍ULN。

在接受ORKAMBI治疗的6例既往肝硬化和/或门脉高压患者中，1例患者肝功能恶化，ALT、AST、胆红素升高，肝性脑病发生。该事件在开始给药后5天内发生，并在停用ORKAMBI后解决警告和注意事项]。

在为期24周的开放标签临床试验中，58名6至11岁的患者(试验3)，最大转氨酶(ALT或AST)水平>8、>5和>3倍ULN的发生率分别为5%、9%和19%。没有患者的总胆红素水平>2 × ULN。所有转氨酶升高的患者在中断治疗后维持或成功恢复Lumacaftor/ivacaftor的剂量，只有1例患者永久停止治疗。

在为期24周的安慰剂对照临床试验中，204名6至11岁的患者(试验4)，最大转氨酶(ALT或AST)水平>8、>5和>3倍ULN的发生率在lumacaftor/ivacaftor患者中分别为1%、5%和13%，在安慰剂治疗的患者中分别为2%、3%和8%。没有患者的总胆红素水平>2 × ULN。lumacaftor/ivacaftor组的2例患者和安慰剂组的2例患者由于转氨酶升高而永久停止治疗。

在为期24周的开放标签临床试验中，60例2至5岁的患者(试验6)，最大转氨酶(ALT或AST)水平>8、>5和>3倍ULN的发生率分别为8.3%(5/60)、11.7%(7/60)和15.0%(9/60)。没有患者的总胆红素水平>2 × ULN。3例患者由于转氨酶升高而永久停止了lumacaftor/ivacaftor治疗。

在为期24周的开放标签临床试验中，46例1至2岁的患者(试验7)，最大转氨酶(ALT或AST)水平>8、>5和>3倍ULN的发生率分别为2.2%(1/46)、4.3%(2/46)和10.9%(5/46)。没有患者的总胆红素水平>2 × ULN。1例患者因转氨酶升高而永久停止lumacaftor/ivacaftor治疗。

呼吸不良反应

在试验1和试验2中，与接受安慰剂治疗的患者(14%)相比，接受ORKAMBI治疗的患者(22%)更常见呼吸症状相关不良反应(例如，胸部不适、呼吸困难和呼吸异常)。这些不良反应的发生率在接受ORKAMBI治疗且治疗前FEV较低的患者中更为常见₁．在接受ORKAMBI治疗的患者中，大多数事件发生在治疗的第一周警告和注意事项]。

在一项为期24周的开放标签临床试验中，46名12岁及以上的晚期肺部疾病(ppFEV)患者(试验5)₁<40)[平均ppFEV。₁基线时为29.1(范围:18.3至42.0)]，呼吸道症状相关不良反应的发生率为65%[见警告和注意事项]。

在为期24周的开放标签临床试验(试验3)中，58名6至11岁的患者(平均基线ppFEV)₁为91.4)，呼吸道症状相关不良反应发生率为3%(2/58)。

在为期24周的安慰剂对照临床试验(试验4)中，6至11岁的患者(平均ppFEV)₁基线时为89.8[范围:48.6至119.6])，lumacaftor/ivacaftor患者的呼吸症状相关不良反应发生率为11%，安慰剂患者为9%。ppFEV的下降₁在治疗开始时进行连续给药后肺活量测定评估。在lumacaftor/ivacaftor患者中，与给药前相比，给药后4-6小时的绝对变化在第1天为-7.7，在第15天为-1.3。给药后的下降在第16周得到缓解。

月经异常

在试验1和试验2中，ORKAMBI治疗的女性患者中合并月经异常不良反应(如闭经、痛经、月经过多、月经不规则)的发生率(10%)比安慰剂(2%)更常见。在接受ORKAMBI治疗的女性患者中，使用激素避孕药的患者(27%)比不使用激素避孕药的患者(3%)更常发生这些事件[见]警告和注意事项和药物的相互作用]。

血压升高

在试验1和试验2中，1.1%(4/369)接受ORKAMBI治疗的患者报告了与血压升高相关的不良反应(例如高血压，血压升高)，而接受安慰剂治疗的患者没有报告不良反应。

在接受ORKAMBI治疗的患者中，至少两次出现收缩压>140 mmHg或舒张压>90 mmHg的患者比例分别为3.6%和2.2%，而接受安慰剂治疗的患者比例分别为1.6%和0.5%[见]警告和注意事项]。

上市后经验

由于上市后反应是由不确定规模的人群自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

在使用ORKAMBI治疗的CF患者中，既往存在肝硬化并门脉高压，上市后出现肝功能失代偿，包括肝衰竭导致死亡的病例有报道[见]警告和注意事项]。

药物的相互作用

其他药物影响Lumacaftor/Ivacaftor的可能性

CYP3A抑制剂

lumacaftor/ivacaftor与伊曲康唑(一种强CYP3A抑制剂)联合给药，对lumacaftor的暴露没有影响，但使ivacaftor的暴露增加了4.3倍。由于lumacaftor对CYP3A的诱导作用，在稳态下，ivacaftor的净暴露量预计不会超过在不使用lumacaftor的情况下，每12小时150 mg的剂量(ivacaftor单药治疗的批准剂量)。因此，当正在服用ORKAMBI的患者开始使用CYP3A抑制剂时，不需要调整剂量。然而，当服用强CYP3A抑制剂的患者开始使用ORKAMBI时，在治疗的第一周减少推荐的ORKAMBI剂量，以允许lumacaftor的稳态诱导效应。在此期间，继续使用推荐的每日剂量[见剂量和给药方法]。

强CYP3A抑制剂的例子包括:

• 酮康唑，伊曲康唑，泊沙康唑，伏立康唑。
• telithromycin,克拉霉素。

当与中度或弱CYP3A抑制剂一起使用时，不建议调整剂量。

CYP3A诱导剂

lumacaftor/ivacaftor与利福平(一种强CYP3A诱诱剂)联合使用对lumacaftor暴露的影响很小，但使ivacaftor暴露(AUC)降低了57%。这可能会降低ORKAMBI的有效性。因此，不建议与强CYP3A诱导剂，如利福平、利福布汀、苯巴比妥、卡马西平、苯妥英和圣约翰草(贯叶连翘)共同给药警告和注意事项和临床药理学]。

当与中度或弱CYP3A诱导剂一起使用时，不建议调整剂量。

Lumacaftor/Ivacaftor对其他药物的潜在影响

CYP3A基质

Lumacaftor是CYP3A的强诱导剂。lumacaftor与ivacaftor(一种敏感的CYP3A底物)共同给药，减少了约80%的ivacaftor暴露。给药ORKAMBI可减少作为CYP3A底物的药品的全身暴露，从而降低该药品的治疗效果。

ORKAMBI不建议与敏感CYP3A底物或治疗指数较窄的CYP3A底物同时给药警告和注意事项和临床药理学]例如:

• 苯二氮卓类:咪达唑仑，三唑仑(考虑这些苯二氮卓类药物的替代品)。
• 免疫抑制剂:环孢素、依维莫司、西罗莫司和他克莫司(避免使用ORKAMBI)。

CYP2B6和CYP2C底物

体外研究表明，lumacaftor具有诱导CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19的潜力;体外也观察到对CYP2C8和CYP2C9的抑制作用。此外，体外研究表明，ivacaftor可能抑制CYP2C9。因此，ORKAMBI与CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19底物合用可能会改变这些底物的暴露。

地高辛和其他P-gp底物

体外实验结果显示，lumacaftor对P-gp有抑制作用，并能激活妊娠素- x受体(PXR)，表明lumacaftor具有抑制和诱导P-gp的作用。此外，一项ivacaftor单药治疗的临床研究表明，ivacaftor是P-gp的弱抑制剂。因此，ORKAMBI与P-gp底物同时使用可能会改变这些底物的暴露。

监测地高辛的血药浓度，滴定地高辛的剂量以获得预期的临床效果。

抗过敏药和全身皮质类固醇

ORKAMBI可能会减少孟鲁司特的暴露，从而降低其疗效。建议不调整孟鲁司特的剂量。当与ORKAMBI合用时，合理地采用适当的临床监测。

同时使用ORKAMBI可能会减少强的松和甲基强的松的暴露和有效性。可能需要更高剂量的这些全身性皮质类固醇来获得预期的临床效果。

抗生素

同时使用ORKAMBI可能会减少克拉霉素、红霉素和特利霉素的暴露，这可能会降低这些抗生素的有效性。考虑替代这些抗生素，如环丙沙星、阿奇霉素和左氧氟沙星。

抗真菌

同时使用ORKAMBI可减少伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑和伏立康唑的暴露量和有效性。不建议将ORKAMBI与这些抗真菌药物同时使用。如果需要这些药物，密切监测患者的突破性真菌感染。考虑使用氟康唑等替代药物。

抗炎药

同时使用ORKAMBI可能会减少布洛芬的暴露和有效性。可能需要更高剂量的布洛芬才能获得预期的临床效果。

抗抑郁药

同时使用ORKAMBI可能会降低西酞普兰、艾司西酞普兰和舍曲林的暴露量和有效性。可能需要更高剂量的抗抑郁药来获得预期的临床效果。

激素避孕

ORKAMBI可能会减少激素避孕暴露，降低有效性。激素避孕药，包括口服、注射、透皮和植入式，当与ORKAMBI联合使用时，不应依赖于作为有效的避孕方法。

ORKAMBI与激素避孕药同时使用增加了月经异常事件[见]不良反应]。避免同时使用，除非益处大于风险。

口服降糖

同时使用ORKAMBI可能会减少瑞格列奈的暴露和有效性，并可能改变磺脲的暴露。可能需要调整剂量以获得所需的临床效果。二甲双胍不建议调整剂量。

质子泵抑制剂，H2阻滞剂，抗酸剂

ORKAMBI可能减少质子泵抑制剂如奥美拉唑、埃索美拉唑和兰索拉唑的暴露和有效性，并可能改变雷尼替丁的暴露。可能需要调整剂量以获得所需的临床效果。碳酸钙抗酸剂不建议调整剂量。

华法令阻凝剂

ORKAMBI可能改变华法林的暴露。当需要华法林与ORKAMBI合用时，监测国际标准化比值(INR)。

不需要调整剂量的伴随用药

当ORKAMBI与阿奇霉素、阿唑南、布地奈德、头孢他啶、西替利嗪、环丙沙星、粘菌素、粘菌素、dornase alfa、氟替卡松、异丙托品、左氧氟沙星、胰酶、胰酶、沙丁胺醇、沙美特罗、磺胺甲恶唑和甲氧苄啶、噻托溴铵和妥布霉素同时服用时，不建议调整ORKAMBI或伴随用药的剂量。基于代谢和消除途径，ORKAMBI预计不会影响这些药物的暴露。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

用于晚期肝病患者

肝功能恶化，包括肝性脑病，在晚期肝病患者中有报道。在接受ORKAMBI治疗的CF患者中，已有肝硬化合并门脉高压的报道，包括肝功能失代偿，导致死亡。对于晚期肝病患者谨慎使用ORKAMBI，且仅在预期获益大于风险的情况下使用。如果在这些患者中使用ORKAMBI，应在治疗开始后密切监测并减少剂量[见]剂量和给药方法和不良反应]。

Liver-related事件

在接受ORKAMBI治疗的CF患者中，有与转氨酶升高相关的严重不良反应的报道。在某些情况下，这些升高与伴随的血清总胆红素升高有关。

建议在开始ORKAMBI前评估ALT、AST和胆红素，在治疗的第一年每3个月评估一次，之后每年评估一次。对于有谷丙转氨酶、谷丙转氨酶或胆红素升高史的患者，应考虑更频繁的监测。出现ALT、AST或胆红素升高的患者应密切监测，直到异常消退。

对于ALT或AST >5倍正常值上限(ULN)的患者，当不伴有胆红素升高时，应中断给药。当胆红素升高>2倍ULN时，ALT或AST升高>3倍ULN的患者也应中断给药。转氨酶升高后，考虑恢复给药的益处和风险[见]不良反应]。

呼吸事件

与接受安慰剂的患者相比，在开始ORKAMBI期间，呼吸事件(例如，胸部不适、呼吸困难和呼吸异常)在患者中更为常见。这些事件会导致药物停药，并且可能很严重，特别是对于晚期肺部疾病患者(百分比预测FEV)₁< 40)。ppFEV患者的临床经验₁<40是有限的，建议在治疗开始时对这些患者进行额外的监测[见]不良反应]。

对血压的影响

在一些接受ORKAMBI治疗的患者中观察到血压升高。所有接受ORKAMBI治疗的患者应定期监测血压[见]不良反应]。

药物的相互作用

CYP3A底物

Lumacaftor是CYP3A的强诱导剂。ORKAMBI的管理可能会减少作为CYP3A底物的药物的全身暴露，这可能会降低治疗效果。不建议与敏感CYP3A底物或治疗指数较窄的CYP3A底物合用。

ORKAMBI可能会大大减少激素避孕药的使用，降低其有效性，并增加月经相关不良反应的发生率，例如闭经、痛经、月经过多、月经不规律(使用激素避孕药的妇女为27%，而未使用激素避孕药的妇女为3%)。激素避孕药，包括口服、注射、透皮和植入式避孕药，当与ORKAMBI联合使用时，不应依赖于作为有效的避孕方法不良反应，药物的相互作用,临床药理学]。

强CYP3A诱导剂

Ivacaftor是CYP3A4和CYP3A5同工酶的底物。ORKAMBI与强CYP3A诱导剂(如利福平)联合使用可显著减少干扰素暴露，这可能降低ORKAMBI的治疗效果。因此，不建议与强CYP3A诱导剂(如利福平、圣约翰麦汁[贯叶连翘])联合给药[见]药物的相互作用和临床药理学]。

白内障

非先天性晶状体混浊的病例已报道在儿童患者接受ORKAMBI和ivacaftor, ORKAMBI的一个组成部分。虽然在某些情况下存在其他风险因素(如使用皮质类固醇和暴露于辐射)，但不能排除可归因于干扰素的可能风险[见]特定人群使用]。建议在开始ORKAMBI治疗的儿科患者进行基线和随访眼科检查。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息）.

晚期肝病

告知患者，一些接受ORKAMBI治疗的晚期肝病患者出现肝功能恶化，包括肝性脑病。在接受ORKAMBI治疗的CF患者中，已有肝硬化合并门脉高压的报道，包括肝功能失代偿，导致死亡。(见警告和注意事项]。

肝功能异常及检查

告知患者使用ORKAMBI治疗的患者出现肝功能异常。在开始ORKAMBI治疗前，每3个月进行一次血液检查以测量转氨酶(ALT和AST)和胆红素，此后每年进行一次。如果患者出现与肝毒性相符的症状，建议他们联系医疗保健提供者[见]警告和注意事项]。

呼吸事件

告知患者，在开始ORKAMBI治疗期间，胸部不适、呼吸困难和呼吸异常更为常见，特别是在晚期肺部疾病患者中，如果出现任何这些症状，请联系他们的医疗保健提供者[见]警告和注意事项]。

对血压的影响

告知患者，在一些接受ORKAMBI治疗的患者中观察到血压升高，建议在治疗期间定期监测血压，如果出现血压升高或注意到已有高血压升高，请联系医疗保健提供者[见]警告和注意事项]。

CYP3A抑制剂和诱导剂的药物相互作用

• 建议患者告知他们的医疗保健提供者所有伴随的药物，草药和膳食补充剂。建议患者在开始ORKAMBI治疗后的第一周内避免使用葡萄柚产品剂量和给药方法，警告和注意事项和药物的相互作用]。
• 指导月经后患者(包括有生育潜力的女性)采用其他避孕方法，因为激素避孕药不应作为一种有效的避孕方法。ORKAMBI可能会降低激素避孕药的有效性，并且与ORKAMBI合用会增加月经相关不良反应的发生率[见]警告和注意事项，不良反应,药物的相互作用]。

白内障

告知患者，在一些接受ORKAMBI的儿童和青少年中发现了晶状体(白内障)的异常。建议儿科患者及其护理人员在开始ORKAMBI治疗前和治疗期间接受眼科检查。建议儿科患者和/或他们的照顾者联系他们的医疗保健提供者，如果他们经历视力变化[见]警告和注意事项]。

政府

告知患者ORKAMBI应与含脂肪食物一起服用。典型的CF日粮可以满足这一要求。含脂肪的食物包括鸡蛋、牛油果、坚果、黄油、花生酱、奶酪披萨、母乳、婴儿配方奶粉、全脂乳制品(如全脂牛奶、奶酪和酸奶)等[见]剂量和给药方法和临床药理学]。

告知患者和护理人员，ORKAMBI口服颗粒应与一茶匙(5ml)适合年龄的软性食物或液体混合，并完全食用，以确保整个剂量的递送。食物或液体应处于或低于室温。一旦混合，该产品已被证明在一小时内是稳定的，因此应在此期间食用。一些适当的软性食物或液体的例子可能包括puré水果或蔬菜、调味酸奶或布丁、苹果酱、水、牛奶、母乳、婴儿配方奶粉或果汁。

告知患者，如果漏服某一剂量，且患者在6小时内记得漏服的剂量，则应与含脂肪的食物一起服用该剂量。如果在正常给药时间后超过6小时，患者应跳过该剂量并恢复正常计划进行下一剂量。应告知患者不要服用双倍剂量来弥补忘记的剂量剂量和给药方法]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

没有对ORKAMBI进行致癌性、诱变性或生育力损害的研究;然而，研究可用于单个组件，lumacaftor和ivacaftor，如下所述。

Lumacaftor

对Sprague-Dawley大鼠进行为期两年的研究，对转基因Tg进行为期26周的研究。以rasH2小鼠为实验对象，观察其致癌性。在口服剂量高达1000mg /kg/天的大鼠(雄性和雌性分别约为lumacaftor AUC的MRHD的5倍和13倍)中没有观察到致瘤性的证据。未观察到Tg的致瘤性。雌性和雄性小鼠分别口服剂量高达1500和2000 mg/kg/天的lumacaftor。在细菌基因突变Ames试验、仓鼠卵巢细胞体外染色体畸变试验和小鼠体内微核试验中，Lumacaftor基因毒性均为阴性。

口服剂量为1000 mg/kg/天的Lumacaftor对雄性和雌性大鼠的生育能力和生殖性能指标没有影响(分别约为Lumacaftor AUC的MRHD的3倍和8倍)。

Ivacaftor

在小鼠和大鼠身上进行了为期两年的研究，以评估ivacaftor的致癌潜力。在小鼠和大鼠中，分别口服高达200mg /kg/天和50mg /kg/天的ivacaftor剂量(根据ivacaftor及其代谢物的总auc，大约相当于MRHD的3倍和10倍)未观察到致瘤性证据。

在细菌基因突变的Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞的体外染色体畸变试验和小鼠体内微核试验中，Ivacaftor基因毒性均为阴性。

Ivacaftor口服剂量为200mg /kg/天(根据Ivacaftor及其代谢物的总auc计算，约为MRHD的15倍和7倍)时，雄性和雌性大鼠的生育能力和生殖性能指标受损。在200 mg/kg/天的剂量下，雌性小鼠延长的死亡时间增加。在妊娠前和妊娠早期给药200 mg/kg/天(约为MRHD的7倍，基于Ivacaftor及其代谢物的总auc)时，Ivacaftor还增加了所有不能存活胚胎的雌性数量，减少了大鼠的黄体、着床和存活胚胎。在200 mg/kg/天的剂量下，雄性和雌性大鼠的生育能力和生殖能力受损是由于严重的毒性。口服剂量≤100mg /kg/天(根据ivacaftor及其代谢物的auc总和，约为MRHD的8倍和5倍)对男性或女性的生育能力和生殖性能指标没有影响。

特定人群使用

怀孕

风险概述

来自临床试验和上市后报告的关于ORKAMBI或其单个成分(lumacaftor或ivacaftor)在孕妇中使用的人体数据有限且不完整，无法告知药物相关风险。在动物生殖研究中，在器官发生过程中，妊娠大鼠和家兔口服lumacaftor，其剂量约为人类最大推荐剂量(MRHD)的8倍(大鼠)和5倍(家兔)，但未显示出致畸性或对胎儿发育的不良影响。在器官发生期间，妊娠大鼠和家兔口服ivacaftor的剂量是MRHD暴露量的7倍(大鼠)和45倍(家兔)，但对胎儿发育没有致畸性或不良影响。从器官发生到哺乳期的妊娠大鼠口服lumacaftor或ivacaftor后，未观察到不良发育影响，其剂量分别产生母体暴露量约为MRHD暴露量的8倍和5倍数据）.目前还没有同时使用lumacaftor和ivacaftor的动物生殖研究。

该人群主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

数据

动物的数据

在一项对怀孕大鼠进行的胚胎-胎儿发育研究中，在妊娠期7-17天的器官发生期间给药，在高达MRHD 8倍的剂量下(以AUC为基础，母体口服剂量高达2000 mg/kg/天)，Lumacaftor不会致畸，也不会影响胎儿发育或存活。在一项胚胎-胎儿发育研究中，在妊娠7-19天器官发生期间给药的妊娠兔中，暴露于MRHD的5倍(以AUC为基础，母亲口服剂量高达200mg /kg/天)时，lumacaftor不会致畸，也不会影响胎儿发育或存活。在一项对怀孕雌性大鼠进行的产前和产后发育研究中，从妊娠第6天到哺乳第20天给药，暴露量高达MRHD的8倍(以AUC为基础，母亲口服剂量高达1000mg /kg/天)时，lumacaftor对分娩或后代的生长发育没有影响。在妊娠大鼠和家兔中观察了子宫肿块的胎盘转移。

在一项对怀孕大鼠进行的胚胎-胎儿发育研究中，在妊娠期7-17天的器官发生期间给药，Ivacaftor不会致畸，在高达MRHD 7倍的剂量下(基于母体口服剂量高达200mg /kg/天的Ivacaftor及其代谢物的总auc)，也不会影响胎儿存活。在一项胚胎-胎儿发育研究中，在妊娠7-19天器官发生期间给药的怀孕兔中，暴露于MRHD的45倍(以母体口服剂量高达100 mg/kg/天的ivacaftor AUC为基础)时，ivacaftor不会致畸，也不会影响胎儿发育或存活。在一项对怀孕雌性大鼠进行的产前和产后发育研究中，从妊娠第7天到哺乳第20天，暴露于MRHD的5倍(基于母体口服剂量高达100 mg/kg/天的ivacaftor及其代谢物的总auc)时，ivacaftor对后代的分娩或生长发育没有影响。当母体中毒剂量为MRHD的7倍时，胎儿体重下降(基于母体口服剂量为200 mg/kg/天时ivacaftor及其代谢物的总auc)。在妊娠大鼠和家兔中观察了干扰素的胎盘移植。

泌乳

风险概述

目前还没有关于母乳中存在lumacaftor或ivacaftor的信息，对母乳喂养的婴儿的影响，或对产奶量的影响。lumacaftor和ivacaftor都排泄到哺乳期大鼠的乳汁中;然而，由于哺乳生理的物种特异性差异，动物哺乳数据可能无法可靠地预测人乳中的水平(见数据）.母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对ORKAMBI的临床需求以及ORKAMBI或潜在母体疾病对母乳喂养儿童的任何潜在不良影响一并考虑。

数据

Lumacaftor

在大鼠单次口服(100mg /kg)的¹⁴产后9至11天给予哺乳期母亲C-lumacaftor (dam)。牛奶中lumacaftor的暴露值(AUC0-24h)约为血浆水平的40%。

Ivacaftor

在大鼠单次口服(100mg /kg) ivacaftor后，证实了ivacaftor的乳泌¹⁴产后9至10天给予哺乳期母亲(坝)。乳汁中活化剂的暴露值(AUC0-24h)约为血浆水平的1.5倍。

生殖潜能的女性和男性

ORKAMBI可能会减少激素避孕暴露，降低有效性。激素避孕药，包括口服、注射、透皮和植入式避孕药，当与ORKAMBI联合使用时，不应依赖于作为有效的避孕方法警告和注意事项和药物的相互作用]。

儿童使用

ORKAMBI在1岁及以上儿科患者中的安全性和有效性已得到证实。在这些年龄组中使用ORKAMBI的证据来自对12岁及以上患者进行的充分和良好对照的ORKAMBI研究[见]临床研究和不良反应]，并附有以下补充资料:

• 在人群药代动力学分析的支持下，12岁及以上患者CFTR基因F508del突变纯合子对1至11岁儿童患者的疗效外推表明，12岁及以上患者和1至11岁患者的药物暴露水平相似[见]临床药理学]。
• 安全性数据来自一项为期24周的开放标签临床试验，共有58名患者年龄在6至11岁，平均年龄为9岁(试验3)，以及一项为期24周的安慰剂对照临床试验，共有204名患者年龄在6至11岁(试验4)。试验3评估了筛选ppFEV的受试者₁≥40[平均ppFEV]₁基线91.4(范围:55至122.7)]。试验4用筛选ppFEV评估受试者₁平均ppFEV≥70₁基线89.8[范围:48.6至119.6])。ORKAMBI在6 - 11岁儿童患者中的安全性与12岁及以上患者的安全性相似不良反应]。在试验3中，肺活量测定(ppFEV)₁)被评估为计划的安全终点。ppFEV组内LS均值相对于基线的绝对变化₁在第24周是2.5个百分点。在第26周的安全随访中(计划停药后)ppFEV₁也进行了评估。组内LS平均ppFEV绝对变化₁从第24周到第26周下降了3.2个百分点。
• 从试验6中获得了额外的安全性数据，这是一项为期24周的开放标签临床试验，纳入了60名筛查时年龄在2至5岁之间的患者(基线时平均年龄3.7岁)。试验6的安全性与6岁及以上患者的安全性相似不良反应]。
• 从试验7中获得了额外的安全性数据，这是一项为期24周的开放标签临床试验，纳入了46例筛查时年龄为1至2岁的患者(平均基线年龄18.1个月)。试验7的安全性与2岁及以上患者的安全性相似不良反应]。

ORKAMBI在1岁以下CF患者中的安全性和有效性尚未确定。

非先天性晶状体混浊的病例已报道在儿童患者接受ORKAMBI和ivacaftor, ORKAMBI的一个组成部分。虽然在某些情况下存在其他风险因素(如使用皮质类固醇和暴露于辐射)，但不能排除可归因于干扰素的可能风险[见]警告和注意事项]。

幼年动物毒性数据

在一项幼鼠毒理学研究中，ivacaftor从出生后7天至35天给予大鼠，在所有剂量水平下均观察到白内障，范围为MRHD的0.3至2倍(基于口服剂量为10-50 mg/kg/天的ivacaftor及其代谢物的总auc)。这一发现并未在老年动物中观察到。

老年使用

CF主要是儿童和年轻人的疾病。ORKAMBI的临床试验没有包括足够数量的65岁及以上的患者，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。

肝损伤

没有剂量的调整是必要的,有轻微肝损伤患者(儿童类)。剂量减少到2平板电脑在早上和晚上1平板电脑推荐6岁以上患者对中度肝损伤(儿童类B)。剂量减少到1包口服颗粒每天早上和晚上1包口服颗粒每隔一天建议患者年龄在2到5岁中肝损伤(儿童B类)。

尚未对严重肝功能损害患者(Child-Pugh Class C)进行研究，但预计暴露量高于中度肝功能损害患者。因此，在权衡治疗的风险和益处后，谨慎使用，最大剂量为早晨1片，晚上1片或更少，或严重肝功能损害患者每天1包口服颗粒一次或更少警告和注意事项，不良反应，临床药理学,患者咨询信息]。

肾功能损害

ORKAMBI尚未在轻度、中度或重度肾损害患者或终末期肾病患者中进行研究。轻中度肾功能损害患者无需调整剂量。严重肾功能损害(肌酐清除率小于或等于30ml /min)或终末期肾病患者慎用ORKAMBI。

严重肺功能障碍患者

3期试验(试验1和试验2)临床研究])纳入了29例在ppFEV下接受ORKAMBI的患者₁基线时<40。该亚组的治疗效果与ppFEV患者的治疗效果相当₁≥40岁。

器官移植患者

ORKAMBI尚未在接受器官移植的CF患者中进行研究。由于潜在的药物-药物相互作用，不建议移植患者使用药物的相互作用]。

过量

没有过量使用ORKAMBI的报告。

在一项评估ORKAMBI对心电图(ECGs)影响的试验中，最高重复剂量为lumacaftor 1000 mg每日一次/ivacaftor 450 mg每12小时给药49名健康受试者7天。与lumacaftor 600mg /ivacaftor 250mg给药期和安慰剂相比，报告的不良事件发生率增加≥5%，包括:头痛(29%)、转氨酶增加(18%)和全身皮疹(10%)。

ORKAMBI用药过量没有特定的解毒剂。过量的治疗包括一般的支持措施，包括监测生命体征和观察患者的临床状态。

禁忌症

一个也没有。

临床药理学

作用机制

CFTR蛋白是存在于多个器官上皮细胞表面的氯离子通道。F508del突变导致蛋白质错误折叠，导致细胞加工和运输缺陷，靶向蛋白质降解，从而减少细胞表面CFTR的数量。与野生型CFTR蛋白相比，少量的F508del-CFTR到达细胞表面的稳定性较差，通道打开概率较低(门控活性缺陷)。

Lumacaftor提高了F508del-CFTR的构象稳定性，增加了成熟蛋白在细胞表面的加工和运输。Ivacaftor是一种CFTR增强剂，通过增强CFTR蛋白在细胞表面的通道打开概率(或门控)来促进氯离子运输的增加。体外研究表明，在原代人支气管上皮培养物和其他携带F508del-CFTR突变的细胞系中，lumacaftor和ivacaftor均直接作用于CFTR蛋白，增加了F508del-CFTR在细胞表面的数量、稳定性和功能，导致氯离子转运增加。体外反应不一定与体内药效学反应或临床获益相对应。

药效学

汗液氯化物评价

在一项双盲、安慰剂对照、2期临床试验中，对18岁及以上的CF患者(F508del突变纯合子或杂合子)评估了相关剂量的lumacaftor单独或联合ivacaftor对汗液氯化物的影响。在该试验中，10名患者(F508del纯合子)完成了lumacaftor单独400mg q12h的剂量，持续28天，随后添加了ivacaftor 250mg q12h，再持续28天，25名患者(F508del纯合子或杂合子)完成了安慰剂的剂量。单独使用lumacaftor 400mg q12h与安慰剂相比，从基线到第28天的汗液氯化物平均变化的治疗差异为-8.2 mmol/L (95% CI -14， -2)。lumacaftor 400 mg/ivacaftor 250 mg/ q12h与安慰剂联合使用的治疗差异，从基线到第56天，与安慰剂相比，汗液氯化物的平均变化为-11 mmol/L (95% CI -18， -4)。

在一项为期24周的开放标签临床试验(试验3)中，58名6至11岁的CF患者(F508del为纯合子)接受lumacaftor 200mg /ivacaftor 250mg q12h，持续24周，评估了lumacaftor/ivacaftor对汗液氯化物的影响。使用lumacaftor/ivacaftor治疗的患者在第15天汗液氯化物减少，并持续到第24周。与基线相比，组内LS平均绝对变化在第15天为-20.4 mmol/L，在第24周为-24.8 mmol/L。此外，在2周的洗脱期后，还对汗液氯化物进行了评估，以评估非药物反应。2周洗脱期后第24周至第26周，组内LS平均绝对变化为21.3 mmol/L。

在一项为期24周的开放标签临床试验(试验6)中，60名2至5岁的CF患者(F508del为纯合子)接受lumacaftor 100mg /ivacaftor 125mg / 12acaftor每12小时或lumacaftor 150mg /ivacaftor 188mg每12小时，持续24周，评估了lumacaftor/ivacaftor对汗液氯化物的反应变化。lumacaftor/ivacaftor治疗在第4周显示汗液氯化物减少，并持续到第24周。第24周时，汗液氯化物与基线相比的平均绝对变化为 - 31.7 mmol/L (95% CI: -35.7， -27.6)。此外，在2周的洗脱期后，还对汗液氯化物进行了评估，以评估非药物反应。2周洗脱期后第24周至第26周，汗液氯化物的平均绝对变化增加了33.0 mmol/L (95% CI: 28.9, 37.1;P < 0.0001)。

在一项为期24周的开放标签临床试验(试验7)中，对46例1至2岁的CF患者(F508del纯合子)进行了评估，这些患者接受了lumacaftor 75 mg/ivacaftor 94 mg(筛查时体重为7公斤至<9公斤)、lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg(筛查时体重为9公斤至<14公斤)、lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg(筛查时体重≥14公斤)，每12小时一次，持续24周。lumacaftor/ivacaftor治疗在第4周显示汗液氯化物减少，并持续到第24周。第24周时汗液氯化物与基线相比的平均绝对变化为-29.1 mmol/L (95% CI: -34.8， -23.4)。此外，在2周的洗脱期后，还对汗液氯化物进行了评估，以评估非药物反应。2周洗脱期后第24周至第26周的汗液氯化物平均绝对变化为27.3 mmol/L (95% CI: 22.3, 32.3)。

汗液氯化物水平的降低与肺功能(ppFEV)的改善之间没有直接的相关性₁）.

心脏电生理学

在168名健康受试者的随机、安慰剂和活性对照(莫西沙星400 mg)平行、全面的QT间期研究中，评估了多剂量lumacaftor 600 mg每日1次/ivacaftor 250 mg q12h和lumacaftor 1000 mg每日1次/ivacaftor 450 mg q12h对QTc间期的影响。lumacaftor 600 mg每日1次/ ivvacaftor 250 mg q12h和lumacaftor 1000 mg每日1次/ ivvacaftor 450 mg q12h剂量组QTc间隔均无显著变化。在lumacaftor/ivacaftor治疗中，平均心率比基线最大降低高达每分钟8次(bpm)。在试验1和试验2中，在开始使用ORKAMBI (lumacaftor 400mg /ivacaftor 250mg q12h)的患者中观察到类似的心率下降。

药物动力学

健康成人志愿者中lumacaftor的暴露量(AUC)大约是CF患者暴露量的2倍。ivacaftor在健康成人志愿者和CF患者中的暴露量相似。每天两次给药后，健康受试者中lumacaftor和ivacaftor的稳态血浆浓度通常在治疗约7天后达到，lumacaftor的积累比约为1.9。由于lumacaftor对CYP3A的诱导作用，ivacaftor的稳态暴露量低于第1天。

表4:Lumacaftor和Ivacaftor在CF患者稳态下的平均(SD)药动学参数

	药物	Cmax(μg / mL)	t½* (h)	AUC0-12h(μg•h /毫升)
Lumacaftor 400mg q12h/	Lumacaftor	25.0 (7.96)	25.2 (9.94)	198 (64.8)
Ivacaftor 250mg q12h	Ivacaftor	0.602 (0.304)	9.34 (3.81)	3.66 (2.25)
*基于lumacaftor 200mg q12h/ivacaftor 250mg q12h在健康受试者中的研究。

吸收

当单剂量的lumacaftor/ivacaftor与含脂肪的食物一起服用时，lumacaftor的暴露量约为禁食状态下的2倍，ivacaftor的暴露量约为3倍。

在lumacaftor与ivacaftor联合多次口服给药后，在每24小时200 mg至每12小时400 mg的范围内，lumacaftor的暴露量通常与剂量成正比增加。lumacaftor的中位数(范围)tmax约为4.0小时(2.0;9)在联邦政府。

ivacaftor与lumacaftor联合多次口服给药后，ivacaftor的暴露量通常随着剂量的增加而增加，从每12小时150 mg增加到每12小时250 mg。ivacaftor的中位(范围)tmax约为4.0小时(2.0;6.0)在联邦政府。

分布

Lumacaftor约99%与血浆蛋白结合，主要是白蛋白。进食状态CF患者每24小时口服200 mg，连续28天，表观分布容积平均值(±SD)为86.0 (69.8)L。

Ivacaftor约99%与血浆蛋白结合，主要是α - 1-酸性糖蛋白和白蛋白。

消除

在CF患者中，lumacaftor的半衰期约为26小时。CF患者的典型表观清除率CL/F (CV)估计为2.38 L/hr(29.4%)。在健康受试者中，lumacaftor与lumacaftor联合使用的半衰期约为9小时。对于CF患者，ivacaftor与lumacaftor联合使用时的典型CL/F (CV)估计为25.1 L/hr(40.5%)。

新陈代谢

Lumacaftor在人体中不被广泛代谢，大部分Lumacaftor随粪便排出。体外和体内数据表明，lumacaftor主要通过氧化和葡萄糖醛酸化代谢。

Ivacaftor在人体内被广泛代谢。体外和体内数据表明，ivacaftor主要由CYP3A代谢。M1和M6是ivacaftor在人体内的两种主要代谢产物。

排泄

口服lumacaftor后，大部分lumacaftor(51%)随粪便排出。尿中lumacaftor及其代谢物的消除很少(尿液中仅回收了总放射性的8.6%，其中0.18%为未改变的母体)。

单独口服ivacaftor后，大部分ivacaftor(87.8%)经代谢转化后从粪便中排出。在尿中，干扰素及其代谢物的消除程度极低(在尿中仅回收了总放射性的6.6%)。

特定的人群

儿科患者

基于群体药代动力学(PK)分析，得出以下关于成人和儿童人群之间暴露的结论:

表5:按年龄组划分的平均(SD)辐射因子和干扰素暴露量

年龄段	重量	剂量	平均发光因子(SD)* AUCSS (μg•h/mL)	平均活性因子(SD)** AUCSS (μg•h/mL)
患者年龄1 ~ <2岁	7公斤至<9公斤	Lumacaftor 75mg /ivacaftor 94mg每12小时。	234	7.98
	9公斤至< 14公斤	Lumacaftor 100mg /ivacaftor 125mg每12小时。	191 (40.6)	5.35 (1.61)
	≥14公斤	Lumacaftor 150mg /ivacaftor 188 mg每12小时。	116	5.82
患者年龄2 - 5岁	< 14公斤	Lumacaftor 100mg /ivacaftor 125mg每12小时。	180 (45.5)	5.92 (4.61)
	≥14公斤	Lumacaftor 150mg /ivacaftor 188 mg每12小时。	217 (48.6)	5.90 (1.93)
患者年龄6至11岁	-	Lumacaftor 200mg /ivacaftor 250mg每12小时。	203 (57.4)	5.26 (3.08)
患者年龄12 ~ <18岁	-	Lumacaftor 400mg /ivacaftor 250mg每12小时。	241 (61.4)	3.90 (1.56)
*平均lumacaftor (SD) AUCss与服用ORKAMBI片剂的12岁及以上患者的平均AUCss相当 **平均lumacaftor (SD) AUCss与服用ORKAMBI片剂的12岁及以上患者的平均AUCss相当

男女患者

ORKAMBI的药代动力学通过对lumacaftor与ivacaftor联合使用的临床研究数据进行群体PK分析进行评估。结果显示，lumacaftor和ivacaftor的药代动力学参数在男性和女性之间无临床相关差异。

肾脏损害患者

ORKAMBI在肾功能损害患者中的药代动力学研究尚未进行特定人群使用]。

肝功能损害患者

在多次给药10天后，中度肝功能受损的受试者(Child-Pugh分级B，评分7 - 9)与人口统计学匹配的健康受试者相比，lumacaftor/ivacaftor的暴露量(AUC0-12h)约高出50%，lumacaftor和ivacaftor的Cmax约高出30%。接受ORKAMBI的轻度(Child-Pugh A级，评分5 - 6)或重度肝功能损害(Child-Pugh C级，评分10 - 15)患者尚未进行药代动力学研究剂量和给药方法，警告和注意事项，不良反应,特定人群使用]。

药物相互作用研究

药物相互作用研究是用lumacaftor/ivacaftor和其他可能共同给药的药物或通常用作药代动力学相互作用研究探针的药物进行的[见]药物的相互作用]。

Lumacaftor/Ivacaftor可能影响其他药物

Lumacaftor是CYP3A的强诱导剂。lumacaftor与ivacaftor(一种敏感的CYP3A底物)联合使用可减少80%的ivacaftor暴露。Ivacaftor单药治疗时是CYP3A的弱抑制剂。lumacaftor/ivacaftor治疗的净效应是强CYP3A诱导[见]药物的相互作用]。

体外实验结果显示，lumacaftor抑制P-gp并激活PXR，具有抑制和诱导P-gp的潜能。ivacaftor单药治疗的临床研究表明，ivacaftor是P-gp的弱抑制剂。因此，ORKAMBI与P-gp底物同时使用可能会改变这些底物的暴露[见]药物的相互作用]。

体外研究表明，lumacaftor具有诱导CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19的潜力;体外也观察到对CYP2C8和CYP2C9的抑制作用。体外研究表明，ivacaftor可能抑制CYP2C9。因此，与CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19底物同时使用ORKAMBI可能会改变这些底物的暴露[见]药物的相互作用]。

其他药物可能影响Lumacaftor/Ivacaftor

Lumacaftor暴露不受伴随的CYP3A诱导剂或抑制剂的影响。当ivacaftor与lumacaftor联合给药时，伴随的CYP3A诱导剂减少了ivacaftor的暴露，而伴随的CYP3A抑制剂增加了ivacaftor的暴露剂量和给药方法，警告和注意事项,药物的相互作用]。

联合用药对lumacaftor和ivacaftor暴露的影响见表5剂量和给药方法，警告和注意事项,药物的相互作用]。

表6:其他药物对Lumacaftor 200mg q12h/Ivacaftor 250mg q12h的影响

流行性流感减毒活疫苗药物	共给药剂量	对PK的影响*	Lumacaftor与Ivacaftor无效应的平均比值(90% CI) =1.0
			AUC	Cmax
CYP3A酶抑制剂:	200毫克每日一次	↔Lumacaftor	0.97 (0.91, 1.02)	0.99 (0.92, 1.05)
伊曲康唑		↑Ivacaftor	4.30° (3.78, 4.88)	3.64° (3.19, 4.17)
CYP3A诱导物:	600毫克每日一次	↔Lumacaftor	0.87 (0.81, 0.93)	0.96 (0.87, 1.05)
利福平		↑Ivacaftor	0.43 (0.38, 0.49)	0.50 (0.43, 0.58)
其他:	750 mg q12h	↔Lumacaftor	0.86 (0.79, 0.95)	0.88 (0.80, 0.97)
环丙沙星		↔Ivacaftor	1.29 (1.12, 1.48)	1.29 (1.11, 1.49)
*↑=增加，↓=减少，↔不变。 †在没有lumacaftor的情况下，ivacaftor的净暴露量预计不会超过150mg / 12小时的剂量，这是ivacaftor单药治疗的批准剂量。CI =置信区间;药代动力学。

临床研究

剂量范围

临床项目的剂量范围主要包括一项双盲、安慰剂对照、多队列试验，该试验包括97名年龄在18岁及以上的CF (F508del突变纯合子)高加索患者，并筛查ppFEV₁≥40岁。在该试验中，76名患者(F508del突变纯合子)随机接受lumacaftor，每日剂量分别为200mg、400mg、600mg或400mg，每小时12次，连续28天，随后添加ivacaftor 250 mg每小时12次，27名患者(F508del突变纯合子或杂合子)接受安慰剂。在最初的28天lumacaftor单药治疗期间，lumacaftor治疗显示ppFEV呈剂量依赖性降低₁与安慰剂相比。从第1天到第28天ppFEV的变化₁与安慰剂相比，200毫克每日一次、400毫克每日一次、600毫克每日一次和400毫克q12h lumacaftor剂量分别为0.24、-1.4、-2.7和-4.6。在每12小时添加激活剂250 mg后，ppFEV从第1天到第56天的变化₁与安慰剂相比，分别为3.8、2.7、5.6和4.2。

汗液氯化物也在本试验中被评估。在lumacaftor单药治疗的最初28天，与安慰剂相比，从第1天到第28天，每天200毫克、每天400毫克、每天600毫克和每12小时400毫克的lumacaftor剂量，氯化物汗液的变化分别为-4.9、-8.3、-6.1和-8.2 mmol/L。在每12小时加入250 mg的ivacaftor后，与安慰剂相比，从第1天到第56天，汗液氯化物的变化分别为-5.0，-9.8，-9.5和-11 mmol/L。

这些数据支持了验证性试验中lumacaftor 400mg /ivacaftor 250mg q12h (ORKAMBI)和lumacaftor 600mg每日一次/ivacaftor 250mg q12h的评价。

确认

在两项随机、双盲、安慰剂对照、为期24周的临床试验(试验1和试验2)中评估了ORKAMBI对CFTR基因F508del突变纯合子的CF患者的疗效，试验1和试验2纳入了1108名临床稳定的CF患者，其中369名患者每天接受两次ORKAMBI治疗。

试验1评估了549例年龄在12岁及以上(平均年龄25.1岁)且ppFEV的CF患者₁筛查时平均ppFEV在40-90之间₁基线60.7(范围:31.1至94.0)]。试验2评估了559例年龄在12岁及以上(平均年龄25.0岁)的ppFEV患者₁筛查时平均ppFEV在40-90之间₁60.5at基线(范围:31.3至99.8)]。有微生物定植史的患者，如伯克cenocepacia，伯克霍尔德菌;或脓肿分枝杆菌排除有3项及以上肝功能异常(ALT、AST、AP、GGT≥3倍ULN或总胆红素≥2倍ULN)者。

两项试验中的患者以1:1:1的比例随机分配，接受ORKAMBI (lumacaftor 400 mg q12h/ivacaftor 250 mg q12h;或lumacaftor 600毫克每日一次/ivacaftor 250毫克每小时12小时)或安慰剂。患者在服用研究药物的同时服用含脂肪食物24周，同时服用规定的CF治疗(如支气管扩张剂、吸入抗生素、dornase alfa和高渗盐水)。

两项试验的主要疗效终点是肺功能的变化，由ppFEV从基线的绝对变化确定₁在第24周，评估第16周和第24周治疗效果的平均值。在这两项试验中，ORKAMBI治疗导致ppFEV的统计学显著改善₁．ORKAMBI与安慰剂在ppFEV平均绝对变化方面的治疗差异₁试验1 (P=0.0003)和试验2 (P<0.0001)与基线(以第16周和第24周的平均治疗效果评估)的差异分别为2.6个百分点[95% CI(1.2, 4.0)]和3.0个百分点[95% CI(1.6, 4.4)]。这些变化持续了24周的治疗期间(图1)。ppFEV的改善₁观察结果与年龄、疾病严重程度、性别和地理区域无关。

图1:每次访问时预测FEV百分比与基线的绝对变化₁在试验1和试验2中。

关键的次要疗效变量包括ppFEV相对于基线的变化₁在第24周，评估第16周和第24周治疗效果的平均值;第24周BMI相对基线的绝对变化;第24周囊性纤维化问卷修订(CFQ-R)呼吸域评分相对基线的绝对变化，衡量与CF患者相关的呼吸症状，如咳嗽、产痰和呼吸困难;ppFEV相对于基线变化≥5%的患者比例₁使用第16周和第24周的平均值;以及第24周肺部恶化的数量。为了这些试验的目的，肺恶化被定义为由于12个预先指定的肺体征/症状中的4个或更多而改变抗生素治疗(静脉注射、吸入或口服)。

表7:试验1和试验2的其他疗效终点总结*

		试验1		试验2
		安慰剂 (n = 184)	ORKAMBI LUM 400 mg q12h/IVA 250 mg q12h (n = 182)	安慰剂 (n = 187)	ORKAMBI LUM 400 mg q12h/IVA 250 mg q12h (n = 187)
ppFEV的相对变化1第24周†(%)	治疗的区别 (95%置信区间)	-	4.3 (1.9, 6.8) p =0.0006‡	-	5.3 (2.7, 7.8) p <0.0001‡
BMI在第24周的绝对变化 (公斤/ m²)	治疗的区别 (95%置信区间)	-	0.1 (-0.1, 0.3)	-	0.4 (0.2, 0.5) p =0.0001‡
24周时CFQ-R呼吸域评分(分)的绝对变化	治疗的区别 (95%置信区间)	-	1.5 (-1.7, 4.7)	-	2.9 (-0.3, 6.0)
ppFEV相对变化≥5%的患者比例1第24周†	％	22%	37%	23%	41%
	优势比 (95%置信区间)	-	2.1 (1.3, 3.3)	-	2.4 (1.5, 3.7)
到第24周肺部恶化次数	事件数量 (每48周收费)	112 (1.1)	73 (0.7)	139 (1.2)	79 (0.7)
	率比 (95%置信区间)	-	0.7 (0.5, 0.9)	-	0.6 (0.4, 0.8)
*在每个试验中，在每个积极治疗组中对主要终点和次要终点与安慰剂进行分层测试;在每一步，P≤0.0250，所有之前的检验也满足这个水平的显著性为统计学显著性。 †在第16周和第24周评估治疗效果的平均值。 ‡表示经分层检验程序证实具有统计学意义。其他疗效指标被认为无统计学意义。

患者信息

ORKAMBI
(or-KAM-bee)
(lumacaftor和ivacaftor)片剂和口服颗粒剂

ORKAMBI是什么?

ORKAMBI是一种处方药，用于治疗CFTR基因中有两个F508del突变拷贝(F508del/F508del)的1岁及以上人群的囊性纤维化(CF)。

ORKAMBI不应用于除CFTR基因中有两个F508del突变拷贝的人以外的人群。

目前尚不清楚ORKAMBI对1岁以下儿童是否安全有效。

如果您正在服用某些药物或草药补充剂，如:

• 抗生素:利福平(RIFAMATE®，RIFATER®)或利福丁(MYCOBUTIN®)。
• 癫痫药物:苯巴比妥、卡马西平(TEGRETOL®、CARBATROL®和EQUETRO®)或苯妥英(DILANTIN®、PHENYTEK®)。
• 镇静和抗焦虑药物:三唑仑(HALCION®)或咪达唑仑(DORMICUM®、HYPNOVEL®和VERSED®)。
• 免疫抑制药物:环孢素、依维莫司(ZORTRESS®)、西罗莫司(RAPAMUNE®)或他克莫司(ASTAGRAF XL®、ENVARSUS®XR、PROGRAF®、PROTOPIC®)。
• 圣约翰草(贯叶连翘）.

如果您服用上述任何药物或草药补充剂，请在服用ORKAMBI之前咨询您的医生。

在服用ORKAMBI之前，请告诉您的医生您的所有医疗状况，包括:

• 有或曾经有肝脏问题。
• 肾脏有问题。
• 肺部有问题。
• 做过器官移植手术。
• 正在使用避孕措施(激素避孕药，包括口服、注射、透皮或植入式形式)。在服用ORKAMBI时，不应使用激素避孕药作为避孕方法。与您的医生讨论服用ORKAMBI时应该使用的最佳避孕方法。
• 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚ORKAMBI是否会伤害您未出生的宝宝。你和你的医生应该决定是否在怀孕期间服用ORKAMBI。
• 正在母乳喂养或计划母乳喂养。目前尚不清楚ORKAMBI是否会进入母乳。你和你的医生应该决定是否在母乳喂养期间服用ORKAMBI。

ORKAMBI可能会影响其他药物的工作方式，而其他药物可能会影响ORKAMBI的工作方式。告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药和非处方药、维生素和草药补充剂，因为与某些药物一起服用时可能需要调整ORKAMBI的剂量。

如果你不确定，请向你的医生或药剂师索取这些药物的清单。特别是告诉你的医生，如果你服用:

• 抗真菌药物包括酮康唑(如NIZORAL®)、伊曲康唑(如SPORANOX®)、泊沙康唑(如NOXAFIL®)或伏立康唑(如vfind®)。
• 抗生素包括特红霉素(如KETEK®)，克拉红霉素(如BIAXIN®)，或红霉素(如ERY-TAB®)。

了解你服用的药物。当你得到一种新药时，把它们列一个清单给你的医生和药剂师看。

我应该如何服用ORKAMBI?

• 完全按照医生的建议服用ORKAMBI。
• 请务必将ORKAMBI片剂或颗粒剂与含有脂肪的食物一起服用。含脂肪的食物包括鸡蛋、牛油果、坚果、黄油、花生酱、奶酪披萨、母乳、婴儿配方奶粉、全脂乳制品(如全脂牛奶、奶酪和酸奶）.
• 每12小时服用一次ORKAMBI。
• 如果你在平时服药的6小时内错过了一次剂量，请尽快与含脂肪的食物一起服用。
• 如果你错过了一次剂量，而且是在你通常服用的时间之后6个多小时，那就只跳过这一次剂量，在你通常服用的时候再服用下一次剂量。不要同时服用2剂以弥补错过的剂量。
• 如果停用ORKAMBI超过1周，请告知医生。您的医生可能需要更改您服用的ORKAMBI或其他药物的剂量。

ORKAMBI片剂(适用于6岁及以上):

• 每个ORKAMBI盒子包含4个每周的纸箱。
• 每个纸箱包含7条吸塑条。
• 每个吸塑条含有4片，所以你可以在早上服用2片，晚上服用2片。
• 您可以沿着虚线切开，将早晨和晚上的剂量分开。
• 要服用早晨的剂量，从吸泡条上剥开背面的纸(不要把药片推过背面)，取出2片ORKAMBI药片，并与含脂肪的食物一起服用。
• 在上次服药后12小时，打开另一条吸泡条(不要将片剂推过背部)，取出2片ORKAMBI片剂，并与含脂肪的食物一起服用。

ORKAMBI口服颗粒(1 - 6岁以下):

• 拿着上面有切口的包。
• 轻轻摇动包装使ORKAMBI颗粒沉淀。
• 沿着切线撕开或切开包装。
• 小心地将包装中的所有ORKAMBI颗粒倒入1茶匙(5毫升)软食物或液体在一个小容器(如一个空碗)。
  • 食物或液体应在室温或以下。
  • 软性食物或液体的例子包括puréed水果或蔬菜、调味酸奶或布丁、苹果酱、水、牛奶、母乳、婴儿配方奶粉或果汁。
• 将ORKAMBI颗粒与食物或液体混合。
• 混合后，在1小时内给予ORKAMBI。

确保所有的药都吃完了。在服用ORKAMBI颗粒之前或之后给孩子吃含脂肪的食物(见上面的例子)。

服用ORKAMBI时应避免哪些事项?

不吃不喝葡萄柚在您使用ORKAMBI治疗的第一周内，请不要使用这些产品。食用或饮用葡萄柚产品会增加血液中ORKAMBI的含量。

ORKAMBI可能有哪些副作用?

ORKAMBI可能会导致严重的副作用，包括:

• 严重肝病患者肝功能恶化。肝功能恶化可能很严重，甚至会导致死亡。如果你被告知有这种情况，请咨询你的医生肝脏疾病因为你的医生可能需要调整ORKAMBI的剂量。
• 血液中肝酶含量高，这可能是接受ORKAMBI的人肝损伤的迹象。你的医生会给你做血液检查，检查你的肝脏。
  • 在启动ORKAMBI之前
  • 在服用ORKAMBI的第一年，每3个月一次
  • 当你服用ORKAMBI时

如果你有以下任何肝脏问题的症状，立即打电话给你的医生:

• • 右胃上部疼痛或不适
  • 皮肤变黄或眼睛(腹部)区域变白
  • 食欲不振
  • 恶心或呕吐
  • 尿液呈深琥珀色
  • 混乱
• 呼吸困难例如，当人们开始使用ORKAMBI时，呼吸困难，呼吸短促或胸闷，特别是对于肺功能较差的人。如果您的肺功能不佳，您的医生可能会在您开始使用ORKAMBI时更密切地监测您。如果你有呼吸困难、呼吸短促或胸闷，立即打电话给你的医生。
• 血压升高在一些接受ORKAMBI的患者中在使用ORKAMBI治疗期间，您的医生应监测您的血压。如果你血压升高，马上打电话给你的医生。
• 晶状体异常(白内障)在一些接受ORKAMBI的儿童和青少年中如果您是儿童或青少年，您的医生应该在使用ORKAMBI治疗之前和期间进行眼科检查，以寻找白内障。

ORKAMBI最常见的副作用包括:

• 呼吸问题，如呼吸短促和胸闷
• 恶心想吐
• 腹泻
• 乏力
• 血液中一种叫做肌酸磷酸激酶
• 皮疹
• 气体
• 普通感冒,包括喉咙痛闷热的;流鼻涕
• 流感或类似流感的症状
• 月经不规律，错过或不正常的时期(月经)和月经出血量增加

对儿童有额外的副作用

在儿童中看到的副作用与在成人和青少年中看到的相似。儿童常见的其他副作用包括:

• 咳痰
• 鼻塞
• 头疼
• 胃疼
• 痰增多

这些并不是ORKAMBI所有可能的副作用。打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储ORKAMBI?

• 将ORKAMBI储存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)。
• 请不要在包装上的截止日期后使用ORKAMBI。

将ORKAMBI和所有药物放在儿童接触不到的地方。

关于安全有效使用ORKAMBI的一般信息。

有时，处方药物的用途与患者信息单张中列出的用途不同。不要在没有处方的情况下使用ORKAMBI。不要给其他人服用ORKAMBI，即使他们有与您相同的症状。这可能会伤害他们。您可以向您的药剂师或医生询问有关ORKAMBI的信息，这些信息是为卫生专业人员编写的。

ORKAMBI的成分是什么?

ORKAMBI平板电脑

有效成分:lumacaftor和ivacaftor

无活性成分:纤维素、微晶;croscarmellose钠;hypromellose醋酸琥珀酸;硬脂酸镁;聚维酮;还有十二烷基硫酸钠。

片剂膜衣含有:胭脂红、FD&C Blue #1、FD&C Blue #2、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石粉、二氧化钛。

印刷油墨含有:氢氧化铵、氧化铁黑、丙二醇、和虫胶．ORKAMBI口服颗粒

有效成分:lumacaftor和ivacaftor

无活性成分:纤维素、微晶;croscarmellose钠;琥珀酸羟丙纤维素;聚维酮;还有十二烷基硫酸钠。

该患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准。