Orenitram

描述

奥瑞曲仑是一种口服缓释渗透片剂。奥瑞曲仑被配制成曲前列素的二氯胺盐，曲前列素的三环联苯类似物。化学名称是醋酸，2 -[[(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-羟基-1-[(3S)-3-羟基辛基]- 1h -苯并[f]吲哚-5-基]氧]-，与2,2'-亚胺obis[乙醇](1:1)络合。分子式是C₂₃H₃₄O₅. c₄H₁₁没有₂，分子量为495.65，其结构式如下:

奥瑞曲仑片剂有四种剂量，分别含有0.125毫克曲前列尼(相当于0.159毫克曲前列尼二唑胺)、0.25毫克曲前列尼(相当于0.317毫克曲前列尼二唑胺)、1毫克曲前列尼(相当于1.27毫克曲前列尼二唑胺)或2.5毫克曲前列尼(相当于3.17毫克曲前列尼二唑胺)。该配方还含有木糖醇、麦芽糊精、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、醋酸纤维素、柠檬酸三乙酯、聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇和滑石粉。此外，片剂可能含有着色剂FD&C蓝#2、氧化铁黄和氧化铁红。印迹油墨含有紫胶釉、乙醇、异丙醇USP、氧化铁黑、正丁醇和丙二醇。

Orenitram设计用于使用渗透片剂技术以接近零级速率释放曲前列素。所述片剂芯涂有半透膜，并且通过所述膜具有激光钻孔孔。在与水接触后(例如，摄入后)，芯片通过半透膜吸收水分。水溶解了水溶性曲前列烯二胺和水溶性渗透赋形剂，从而在膜内产生静水压力，最终迫使药物以可控的速率通过片剂排出。

迹象

肺动脉高压

奥伦昔仑用于治疗肺动脉高压(PAH) (WHO第1组)以延缓疾病进展和提高运动能力。

确定有效性的研究主要包括具有WHO功能II-III级症状和病因的特发性或遗传性PAH(66%)或与结缔组织病相关的PAH(26%)患者。

剂量和给药方法

推荐剂量

与食物一起服用奥仑仑。奥仑片整片吞下;不要压碎、劈开或咀嚼。

奥瑞尼特仑的推荐起始剂量为0.125 mg每日三次(TID)与食物一起服用，间隔约8小时或0.25 mg每日两次(BID)与食物一起服用，间隔约12小时。

滴定0.125 mg TID或0.25或0.5 mg BID，频率不要超过每3至4天。增加剂量至最高耐受剂量。

如果不能耐受剂量增加，可以考虑放慢滴定速度。如果出现无法忍受的药理作用，以0.125 mg TID或0.25 mg BID的增量减少剂量。避免突然停止[参见警告和注意事项]。

从皮下或静脉给药途径过渡曲前列替尼

减少重调素的剂量，同时增加奥伦曲仑的剂量。如果耐受，remdulin的剂量可以减少到每天30 ng/kg/min，奥瑞曲仑的剂量可以同时增加到每天6 mg (2mg TID)。根据患者静脉注射(IV)/皮下注射(SC)曲前列素的剂量(ng/kg/min)和体重(kg)，可以用下面的公式来估计奥瑞尼特仑的目标总日剂量(mg)。

奥瑞曲仑总日剂量(mg) = 0.0072 × remdulin剂量(ng/kg/min) ×体重(kg)

肝损害患者的剂量调整

轻度肝功能损害患者(Child Pugh Class A)起始BID为0.125 mg，每3 - 4天增加0.125 mg BID剂量。中度肝功能损害患者避免使用奥瑞曲仑(Child Pugh Class B)。严重肝功能损害患者(Child Pugh Class C)由于全身暴露增加而禁用奥瑞曲仑禁忌症，特定人群使用,临床药理学]。

CYP2C8抑制剂的剂量调整

当与强CYP2C8抑制剂(如吉非齐尔)联合给药时，初始剂量为BID 0.125 mg, BID 0.125 mg的剂量增加不超过每3至4天。

中断和终止

如果漏服了一剂药物，患者应尽快补服，并配以食物。如果患者错过了两次或两次以上的剂量，以较低的剂量重新开始并重新滴定。

如果无法口服药物的患者计划短期治疗中断，可考虑暂时皮下或静脉输注曲前列替尼。使用以下公式计算静脉给药曲前列斯蒂尼的总日剂量(mg):

remdulin (ng/kg/min) = 139 ×奥瑞曲仑总日剂量(mg) /体重(kg)

停用奥瑞曲仑时，每日减少剂量0.5至1mg[见]警告和注意事项]。

如何提供

剂型及剂量

奥瑞曲仑缓释片有以下五种剂型:

• 0.125 mg[印有UT 0.125字样的白色片剂]
• 0.25 mg[印有UT 0.25的绿色片剂]
• 1mg[印有UT - 1的黄色片剂]
• 2.5毫克[印有UT 2.5的粉红色片剂]
• 5mg[印有UT 5的红色片剂]

储存和处理

Orenitram是一种8mm的圆形双凸片剂，通过颜色和印刷识别强度，供应如下:

强度	颜色	平板印刷	NDC # 100支瓶	NDC # 10计数瓶	NDC # 10计数纸盒(单位剂量泡罩)
0.125毫克	白色	UT 0.125	66302-300-01	66302-300-10	66302-300-02
0.25毫克	绿色	UT 0.25	66302-302-01	66302-302-10	66302-302-02
1毫克	黄色的	UT 1	66302-310-01	66302-310-10	66302-310-02
2.5毫克	粉红色的	UT 2.5	66302-325-01	66302-325-10	66302-325-02
5毫克	红色的	UT 5	66302-350-01	66302-350-10	66302-350-02

存储

储存在20-25°C(68-77°F)，允许远足到15-30°C(59-86°F)[见]USP控制室温]。请放在儿童接触不到的地方。

研究三角公园，北卡罗莱纳州27709。修订日期:2021年5月

副作用

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

在一项为期12周的安慰剂对照单药研究中(研究1;世卫组织第一组;功能等级II-III)，以及一项事件驱动、安慰剂对照的联合治疗研究(研究4;世卫组织第一组;功能等级I-III)，最常报道的不良反应包括:头痛、腹泻、恶心和潮红。

研究1中的奥利尼特仑患者(N=151)在随机分组时获得0.25 mg片剂。在研究1中，约91%的此类患者出现了不良反应，但只有4%的患者因不良反应而停止治疗(相比之下，接受安慰剂的患者为3%)。研究4共纳入690例患者，346例接受奥瑞尼特仑治疗，344例接受安慰剂治疗。总体而言，在研究4中，19%接受奥瑞尼特仑治疗的患者因不良事件而停止治疗(相比之下，接受安慰剂治疗的患者为4%)。在研究4中，奥瑞曲仑的暴露时间长达5.1年，中位暴露时间为1.2年。表1总结了研究1或研究4中报告的奥伦特仑治疗比安慰剂治疗发生率至少高出5%的不良事件。

表1:在研究1或研究4中，奥瑞曲仑治疗的不良事件发生率比安慰剂治疗至少高5%

反应	研究1 N = 228一个		研究4 N = 690
	Orenitram n = 151	安慰剂 n = 77	Orenitram n = 346	安慰剂 n = 344
头疼	63%	19%	75%	35%
腹泻	30％	16%	69%	29%
恶心想吐	30％	18%	40％	23%
呕吐	17%	16%	36%	10％
冲洗	15%	6%	45％	8%
下颌疼痛	11%	4％	18%	3%
四肢疼痛	14%	8%	18%	9％
低钾血	9％	3%	4％	3%
腹部不适	6%	0％	8%	4％
上腹部疼痛	5%	3%	12%	5%
一个包括主要分析人群中的所有受试者

在一项长期、开放标签、扩展的研究中，824名患者接受了奥伦昔仑的治疗，平均持续时间约为2年。约70%的患者继续使用奥伦昔仑治疗至少一年。一年平均剂量为4.2 mg BID。不良反应与安慰剂对照试验中观察到的相似。

在一项开放标签研究中，奥瑞尼特仑的安全性也得到了评估。该研究中的安全性与三个关键研究中观察到的相似。

上市后经验

在批准后使用奥伦特仑期间，发现了以下不良反应:头晕、消化不良、呕吐、肌痛和关节痛。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

药物的相互作用

CYP2C8抑制剂对treprostiil的影响

在健康成人志愿者中联合使用奥瑞曲仑和CYP2C8酶抑制剂吉非齐可增加曲前列素的暴露量。将奥瑞曲仑的起始剂量降至BID 0.125 mg，并以BID 0.125 mg为递增剂量，每3 - 4天使用一次[见]剂量和给药方法和临床药理学]。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

突然戒断后多环芳烃症状加重

突然停药或突然大量减少奥瑞曲仑剂量可能导致多环芳烃症状恶化。

用于盲端眼袋患者

片剂外壳不溶解。在憩室病患者中，奥瑞曲仑片剂可进入憩室。

患者咨询信息

参见fda批准的患者标签(患者信息)。

告诉患者

• 突然停止治疗可导致多环芳烃症状恶化。
• 与食物一起服用奥仑仑。
• 整片吞下奥瑞尼特仑。不要劈开、咀嚼、压碎或打碎。不要服用损坏或破碎的药片。
• 片剂的生物惰性成分在胃肠道运输过程中保持完整，并作为不溶性外壳在粪便中消除。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

在小鼠和大鼠的致癌性研究中，曲前列胺没有显示出任何致癌作用。口服曲前列胺二唑胺治疗Tg。雄性rasH2小鼠每天0、5、10和20 mg/kg/天，雌性rasH2小鼠每天0、3、7.5和15 mg/kg/天，持续26周，肿瘤发生率没有显著增加。给Sprague Dawley大鼠口服0、1、3和10 mg/kg/天，持续104周，肿瘤发生率没有显著增加。以AUC为基础，在男性和女性中使用的最高剂量水平下获得的暴露量分别约为人体在3.5 mg BID剂量下暴露量的13倍和18倍。

高剂量曲前列地尼的体外遗传毒性研究没有显示出任何诱变或致裂作用。Treprostinil diolamine在大鼠微核实验中进行了体内测试，并没有诱导微核多染红细胞的发生率增加。

在大鼠中，当剂量达到10mg /kg/天时，曲前列胺二唑胺对生殖性能或精子活力没有影响。在AUC基础上，该剂量水平下的暴露量约为3.5 mg BID剂量下人体暴露量的6倍(男性)至11倍(女性)。

特定人群使用

怀孕

风险概述

孕妇使用奥伦特仑的病例报告中有限的已发表数据不足以评估与药物相关的重大出生缺陷、流产或不良母婴结局的风险。肺动脉高压对母亲和胎儿都有危险(见临床考虑)。动物生殖研究表明口服曲前列胺对胎儿有不良影响。在大鼠中，器官发生期间妊娠大鼠给药剂量≥10 mg/kg/天(按AUC计算，约为人类给药剂量为3.5 mg BID的15倍)，可导致妊娠率降低，着床后损失增加，胎儿生存能力和生长能力下降。在家兔中，当剂量≥1.5 mg/kg/天时，观察到致畸性和胎儿生存能力和生长能力下降(以AUC为基础，约为3.5 mg BID剂量下人类暴露量的7倍)(见动物的数据)。

对于指定人群的主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

临床考虑

疾病相关的母体和胚胎-胎儿风险

妊娠期肺动脉高压会增加产妇心力衰竭、中风和死亡、早产、低出生体重和死胎的风险。

数据

动物的数据

在怀孕大鼠中，在给药的头4天，给药10、20和30 mg/kg/天的曲前列烯二氯胺，观察到体重增加和食物消耗的可逆、剂量依赖性下降。在一项剂量范围研究中，给药20和30毫克/公斤/天的动物怀孕率降低了17%。20和30 mg/kg/d各1只母鼠无活胎。在最终研究中(0、5、10和20 mg/kg/天)，有4例与治疗相关的死亡，给药20 mg/kg/天的大鼠妊娠率降低32%。给药10 mg/kg/天的动物妊娠率下降8%。在这两项研究中，在给予10至30 mg/kg/天的动物中，观察到植入后损失增加，并且在剂量水平≥10 mg/kg/天时，平均活产数显着减少。未观察到的不良反应水平为5mg /kg/天(母体、胎儿生存力和生长)和20mg /kg/天(致畸性)，这是确定研究中测试的最高剂量。以AUC为基础，5和20 mg/kg/天剂量下的暴露量分别是人体3.5 mg BID剂量下暴露量的8倍和33倍。

F₁在5和10 mg/kg/d剂量下，大鼠的交配指数下降。对身体发育、反射发育、探索行为、学习记忆和性成熟的影响水平为10 mg/kg/d。未观察到F₁后代总体发育(基于体重)为雌性10 mg/kg/天，雄性≤2.5 mg/kg/天;未观察到的F₁生殖性能为2.5 mg/kg/天(按AUC计算，约为3.5 mg BID剂量下人类暴露量的4倍)。

在怀孕家兔中，母体的主要不良反应是胃肠道紊乱;观察到平均体重、体重增加和食物摄入量呈剂量依赖性下降。在给药后阶段，效果被逆转。在一项剂量范围研究中，给药4毫克/公斤/天的动物怀孕率降低了17%。观察到植入后损失呈剂量依赖性增加。给药剂量为4 mg/kg/d的2只母鼠产仔无活胎;给药4 mg/kg/天的动物平均胎重略有下降。在确定的研究中，给药0.5至3mg /kg/天的曲前列烯二氯胺显著降低了动物的平均胎儿体重。在1.5和3mg /kg/d剂量下，少数胎儿出现外胎和软组织畸形，胎儿骨骼畸形总量显著增加。未观察到不良反应水平小于0.5 mg/kg/天(母体)、1.5 mg/kg/天(胎儿生存力和生长)和0.5 mg/kg/天(致畸性)。 The 0.5 mg/kg/day dose represents about 3 times the human exposure at the dose of 3.5 mg BID on an AUC basis.

泌乳

风险概述

没有关于人乳中存在曲前列氨的数据，对母乳喂养的婴儿的影响，或对产奶量的影响。

儿童使用

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

与年轻患者相比，65岁及以上患者使用奥瑞尼特仑的绝对和相对不良事件发生率略高。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，因为老年患者肝功能或心功能下降、合并疾病或其他药物治疗的频率更高。

肝功能损害患者

肝损害患者全身暴露于曲前列汀有显著增加[见]剂量和给药方法，禁忌症,临床药理学]。

肾脏损害患者

肾损害患者不需要调整剂量。奥仑不能通过透析去除[见]临床药理学]。

过量

临床试验中过量使用奥伦曲仑的体征和症状反映了其剂量限制性药理作用，包括严重头痛、恶心、呕吐、腹泻和低血压。治疗附和着。

禁忌症

严重肝功能损害(Child Pugh Class C)[见]特定人群使用和临床药理学]。

临床药理学

作用机制

treprostiil的主要药理作用是直接扩张肺和全身动脉血管床，抑制血小板聚集，抑制平滑肌细胞增殖。

药效学

在一项240名健康成年志愿者的临床试验中，单剂量吸入54 μg(临床目标剂量)和84 μg(超治疗吸入剂量)可使校正后的QTc间隔延长约10毫秒。随着曲前列烯浓度的降低，QTc效应迅速消退。奥瑞曲仑尚未在全面的QTc研究中得到评价。

药物动力学

在PAH患者中，在0.5 ~ 15mg BID的剂量范围内，曲前列炔的药代动力学与全身暴露(AUC0-t)呈剂量正比关系。在使用BID方案重复给药后，全身暴露于treprostinil的积累是最小的，峰谷比约为7。然而，TID方案将在相同的总日剂量下将峰谷波动减少到约2.5。

吸收

奥瑞曲仑的绝对口服生物利用度约为17%。曲前列汀的最大浓度发生在奥伦曲仑给药后约4至6小时。BID和TID方案达到稳态浓度的时间约为1至2天。

奥瑞曲仑的吸收受食物影响。与健康志愿者的禁食条件相比，在高脂肪、高热量的饮食后服用奥伦特仑，曲前列素的autin增加了49%，Cmax平均增加了13%。在健康志愿者中，口服奥瑞曲仑1mg后，曲前列素的相对生物利用度不会因膳食类型(从250到500卡路里)而显著改变。

当奥瑞尼特仑1mg与酒精以0.5 mg/kg的剂量或相当于3份(同时或相对于酒精消耗±1小时)一起给药时，与单独给药奥瑞尼特仑相比，曲前列素暴露量没有显著变化(增加10%至20%)。

分布

在0.01 ~ 10 μg/mL的treprostinil浓度范围内，Orenitram的treprostinil成分与人血浆蛋白高度结合，约96%。

代谢与排泄

在使用[14C]曲前列烯的健康志愿者中进行的一项研究中，曲前列烯在分子侧链上通过氧化、氧化裂解、脱水和葡萄糖醛酸偶联被广泛代谢。Treprostinil主要由CYP2C8代谢，少量由CYP2C9代谢。与静脉给药相比，口服给药没有发现新的主要代谢物。仅1.13%和0.19%以不变的母药形式随粪便和尿液排出体外。根据体外研究，treprostiil不抑制或诱导主要的CYP酶药物的相互作用]。

特定的人群

肝损伤

在轻度(n=8)肝功能损害的受试者中，单次服用1mg奥瑞曲仑导致的平均Cmax和AUC0-inf分别是健康受试者的1.6倍和2.1倍。中度损伤组(n=8)对应的比值分别为4.0和4.8倍，重度损伤组(n=6)对应的比值分别为4.8和7.6倍[见]剂量和给药方法，禁忌症,特定人群使用]。

肾功能损害

在需要透析的严重肾功能损害患者中(n=8)，在透析前和透析后给予单剂量1 mg奥瑞曲仑可导致AUC0-inf与健康受试者相比没有显著改变。

药物的相互作用

药物相互作用研究结果如图1所示。只有对于强CYP2C8抑制剂，相互作用才会影响剂量[见]剂量和给药方法]。

图1:与单独给药奥瑞曲仑相比，联合给药对全身暴露曲前列汀1 mg的影响

华法令阻凝剂

在健康志愿者中进行了一项药物相互作用研究，remdulin与华法林(25mg /天)共同给药。两种药物对treprostiil的药代动力学均无显著影响。此外，treprostinil不影响华法林的药代动力学或药效学。R型和s型华法林的药代动力学研究国际标准化比率(INR)健康受试者给予单剂量25 mg华法林后，以10 ng/kg/min的输注速率持续皮下输注曲前列素不受影响。

临床研究

肺动脉高压的临床试验

进行了四项多中心、随机、双盲研究，并在349例(研究1)、350例(研究2)、310例(研究3)和690例(研究4)患者中对奥瑞尼特仑和安慰剂进行了比较多环芳烃．

研究1(在没有血管扩张剂的情况下观察到的效果)

研究1是一项为期12周的随机(奥伦特仑与安慰剂的比例为2:1)、双盲、安慰剂对照、奥伦特仑在目前未接受PAH治疗的WHO 1组PAH患者中的国际疗效和安全性研究。主要疗效终点是从基线到第12周的6分钟步行距离(6MWD)的安慰剂校正变化。根据临床反应和研究药物耐受性，研究药物剂量滴定至最大BID 12mg。研究1纳入了349例未接受任何PAH药物治疗的患者(总体分析人群)。在研究开始时，受试者只服用1毫克的片剂，随后在研究过程中依次服用0.5和0.25毫克的片剂。主要分析人群包括228例患有访问到0.25毫克片剂随机化．患者每天服用奥瑞尼特仑或安慰剂两次，在为期12周的试验过程中，剂量逐渐调整以达到效果。患者均属于WHO功能II类(~33%)和III类(~66%)特发性或可遗传的多环芳烃(~ 75%),胶原蛋白血管疾病相关性多环芳烃(~19%)，或多环芳烃与艾滋病毒(1%)或先天性心脏缺陷(5%)或其他疾病(~6%)。患者的平均基线6MWD约为330米。在初步分析人群中，17%的患者停药奥伦特仑，而14%的患者停药安慰剂。

试验的主要疗效终点是主要分析人群12周时6MWD的变化。对研究1结果的分析表明，与接受安慰剂的患者相比，接受奥瑞尼特仑的患者的6MWD中位数变化比接受安慰剂的患者改善了约23米(p=0.013)，如图2所示。在第12周，奥瑞尼特仑组与基线相比的组内中位数变化为+25米，安慰剂组为-5米(N=228)。在第4周、第8周和第12周，奥瑞尼特组的平均剂量(±SD)分别为BID 2.3±1.3、3.2±1.9和3.4±1.9 mg，最大剂量为BID 12 mg。第12周的6MWD变化分布也在观测值范围内绘制(图3)。

图2:主要分析人群按访视估计的治疗效果(研究1)

图3:主要分析人群第12周6MWD变化峰值分布图(研究1)

在按年龄、性别、疾病定义的不同亚群中估计经安慰剂校正的6MWD中位治疗效果病因，以及基线6MWD(图4)。

图4:在主要分析人群的不同亚组中，安慰剂校正的中位治疗效果(95% CI)在第12周与基线相比的6MWD变化(研究1)

研究2和3(对ERA、PDE-5抑制剂或两者均无影响)

研究2 (N=350)和研究3 (N=310)是为期16周、随机、双盲、安慰剂对照的奥瑞尼特仑对WHO第1组PAH患者的国际疗效和安全性研究。主要疗效终点是安慰剂校正后从基线到第16周的6MWD变化。患者分为WHO功能II类(~23%)和III类(~77%)，有特发性或遗传性PAH(~66%)，胶原血管疾病相关PAH(~29%)，或PAH与HIV(1%)或先天性心脏缺陷(4%)相关。患者平均基线6MWD约为340米。大约40%的患者同时接受ERA和PDE-5抑制剂。在第16周的运动测试中，结果没有显示出益处，中位数为6MWD。

研究4(单一背景多环芳烃治疗的效果)

在一项国际、多中心、双盲、事件驱动的研究中，世卫组织第1组PAH患者以1:1的比例随机分配到奥伦特仑或安慰剂(研究4)中，奥伦特仑对PAH进展的影响得到了证实。主要疗效终点是首次临床恶化(发病率或死亡率)事件发生的时间。根据临床反应和研究药物耐受性，研究药物剂量从0.125 mg TID开始滴定至最大12mg TID。研究4共纳入690例患者(主要疗效分析人群)，他们目前正在接受单一批准的PAH治疗(PDE-5抑制剂或可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)) [72%];时代[28%])。中位年龄为43岁，多数患者为白人(52%)和女性(79%)。大多数患者在WHO功能II级(63%)中风险较低，平均(±SD)基线6MWD为396(±96)米。大多数患者患有特发性或遗传性PAH(63%)或胶原血管疾病相关PAH(26%)。

在第24周接受奥瑞尼特仑治疗的患者中位剂量为3.6 mg TID，该剂量持续增加至约60周，奥瑞尼特仑的中位剂量约为5mg TID。

与接受安慰剂治疗的患者相比，奥伦特仑治疗导致首次临床恶化事件发生的时间显著增加，这与事件发生风险降低相关(HR=0.75 [95% CI;0.57、0.99);p = 0.039;图5)。奥瑞尼特仑的有益作用主要归因于疾病进展的延迟——定义为6MWD下降15%，加上WHO功能等级的增加或右脑体征或症状的恶化心脏衰竭(hr =0.39) [95% ci;0.23、0.66);图6)，但对临床恶化的其他组成部分没有影响(表2)。

图5:主要分析人群临床恶化事件发生时间的Kaplan-Meier图(研究4)

表2:主要终点事件(研究4)

			Orenitram % N = 346	安慰剂% N = 344	Hr (95% ci)
临床恶化			26	36	0.75 (0.57, 0.99)
这些中的任何一个	全因死亡率		4.3	4.1
	因PAH住院		10	10
	第四吸入/ PGI2		0.6	1.5
	长期临床反应不理想		5.5	5.8
	疾病进展		5.5	14.5	0.39 (0.23, 0.66)
	这→	6MWD减少15%	5.5	14.5
	加上这些中的一个	世卫组织职级增加	2.6	8.1
		RHF症状加重	2.9	6.4
6MWD - 6分钟步行距离;CI—置信区间;HR -风险比;静脉注射PGI2 -前列环素;PAH -肺动脉高压;RHF -右心衰;世界卫生组织

图6:主要分析人群疾病进展时间Kaplan-Meier图(研究4)

根据年龄、性别、基线6MWD、WHO功能分类、疾病病因、地理区域和背景治疗定义的各种亚组，治疗效果从时间到疾病进展引起的首次临床恶化事件是一致的(图7)。

图7:主要分析人群中不同亚组疾病进展时间亚组分析的森林图(研究4)

肺动脉高压的长期治疗

来自安慰剂对照研究的患者(N=824)进入了一项长期、不受控制的开放标签研究扩展研究。奥伦特仑的平均暴露时间约为2年，最大暴露时间约为6年。在6个月(n=649)、12个月(n=433)和24个月(n=238)时，奥瑞尼特仑的剂量持续增加，BID分别为3.6±2.7、4.2±3.1和5±3.7 mg，最大BID为21 mg。终止研究的原因包括不良事件(16%)、疾病进展(15%)、死亡(13%)和撤回同意(7%)。在完成12个月疗效评估的522名受试者中，与基线相比，他们的平均6MWD提高了24米(单药治疗患者为30米，奥伦特仑与ERA和/或PDE-5抑制剂联合使用时为20米)。在仍在研究中的患者中，1年、2年和3年的总生存率分别为92%、87%和82%，无进展生存率(进展定义为死亡、停药或增加PAH治疗)为74%、61%和47%。在没有对照组的情况下，这些数据必须谨慎解读。

重调素到奥仑的过渡研究

一项为期24周、多中心、开放标签的研究招募了33名WHO第1组患者，使用稳定剂量的remdulin。所有患者均接受PDE-5抑制剂和/或ERA的背景治疗。患者的WHO功能等级为I或II级，血液动力学在基线时稳定心脏指数>2.2 L/m²，RAP <11 mmHg, PVR <10 Wood units。该研究的主要终点是过渡的安全性和耐受性。成功过渡定义为在第4周(不再接受remdulin)从remdulin过渡到奥瑞尼特仑，并在临床维持奥瑞尼特仑至第24周(通过6MWD和血流动力学测量)。

所有患者从remdulin过渡到Orenitram(中位过渡时间为3天)，31例患者(94%)在5天内(范围2至29天)完成过渡。两名受试者停止使用奥伦曲仑。治疗24周后，6MWD和血流动力学保持稳定。在没有对照组的情况下，这些数据必须谨慎解读。

患者信息

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