Orbactiv四世

描述

ORBACTIV (oritavancin)注射用含有oritavancin二磷酸，一种半合成脂糖肽抗菌药物。

oritavancin的化学名称是[4 ' R]-22- o-(3-氨基-2,3,6-三脱氧-3- c -甲基-α- l-arabino六吡喃基)- N3′-[(4′-氯[1,1′-联苯]-4-基)甲基]万古霉素磷酸[1:2][盐]。二磷酸奥立万素的实验式为C₈₆H₉₇N₁₀O₂₆Cl_3.•2 h_3.阿宝₄相对分子质量是1989.09。其化学结构表示如下:

ORBACTIV是一种无菌的白色到灰白色的冻干粉，用于静脉输注，含有奥利塔万星二磷酸，甘露醇(一种非活性成分)和磷酸(调节pH 3.1至4.3)。每50毫升容量的玻璃小瓶含有449毫克奥瑞妥万星二磷酸(相当于405毫克奥瑞妥万星，超过5毫克则确保撤下400毫克奥瑞妥万星)，400毫克奥瑞妥万星(相当于游离碱)。

每个小瓶用无菌注射用水重新配制，并用5%葡萄糖在无菌水中进一步稀释，用于静脉输注。重新配制的溶液和稀释后的输注溶液均应为透明、无色至淡黄色溶液[见剂量和给药方法]。

迹象

急性细菌性皮肤和皮肤结构感染

ORBACTIV®(oritavancin)适用于治疗由以下革兰氏阳性微生物敏感分离株引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)的成人患者:

金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和耐甲氧西林分离株);酿脓链球菌，无乳链球菌，无乳链球菌，血管性链球菌集团(包括美国anginosus， S. intermedius;和美国constellatus),粪肠球菌(仅万古霉素敏感株)。

使用

为减少耐药菌的产生，保持ORBACTIV和其他抗菌药物的有效性，ORBACTIV应仅用于治疗或预防经证实或强烈怀疑由易感菌引起的感染。当培养和敏感性信息可用时，在选择或修改抗菌治疗时应考虑这些信息。在缺乏此类数据的情况下，当地流行病学和易感性模式可能有助于经验性治疗的选择。

剂量和给药方法

剂量和给药概述

oritavancin有两款产品(ORBACTIV和另一款oritavancin产品KIMYRSA™):

• 是否提供不同剂量的奥立万新[见?剂型及剂量]。
• 有不同的推荐输注时间[见剂量和给药方法]。
• 有不同的制备说明，包括重构、稀释和相容稀释剂的差异[见?剂量和给药方法

仔细遵循本处方信息(PI)中ORBACTIV的推荐剂量和剂量制备说明[见剂量和给药]。其他oritavancin产品的相关信息请参考KIMYRSA处方信息。

推荐剂量

ORBACTIV的推荐剂量为1200mg, 18岁及以上患者单次静脉输注3小时警告和注意事项]。

静脉滴注用ORBACTIV的制备

有两种奥利他汀产品(ORBACTIV和另一种奥利他汀产品KIMYRSA)在剂量强度、输注时间、重构和稀释说明以及相容稀释剂方面存在差异。仔细按照本处方信息中规定的合适的ORBACTIV相容稀释剂的重组和稀释说明进行操作。其他oritavancin产品的相关信息请参考KIMYRSA处方信息。

ORBACTIV仅在重组和稀释后用于静脉输注。

三个orbacactiv 400毫克小瓶需要重新配制和稀释，以制备单个1200毫克静脉注射剂量。

重组:应采用无菌技术重组三个ORBACTIV 400mg小瓶。

• 加入40毫升无菌注射用水(WFI)重新配制每瓶，以提供每瓶10毫克/毫升溶液。
• 对于每个小瓶，轻轻旋转内容物以避免起泡，并确保所有ORBACTIV粉末完全溶解以形成重组溶液。
• 在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查非注射药物是否有颗粒物质和变色。每个重组的小瓶应该看起来是一个透明的，无色到淡黄色的溶液，没有可见的颗粒。

稀释:仅用5%葡萄糖注射液(D5W)进行稀释，配制最终静脉输注溶液。不要使用氯化钠注射液稀释，因为它与ORBACTIV不相容，可能导致药物沉淀。由于ORBACTIV中不含防腐剂或抑菌剂，因此在制备最终静脉注射溶液时必须采用无菌技术，如下所示:

• 从1000毫升静脉注射袋中取出并丢弃120毫升的D5W。
• 从三个重组的ORBACTIV小瓶中各取出40 mL，加入D5W静脉注射袋，使袋体积达到1000 mL，得到浓度为1.2 mg/mL。

丢弃每个小瓶中剩余的任何未使用的重组溶液。

静脉输液的储存和使用

稀释后的静脉注射液在室温下保存6小时内用完，在2 - 8°C(36 - 46°F)下冷藏12小时内用完。混合储存时间(瓶中重组溶液和袋中稀释溶液)和3小时输注时间在室温下不超过6小时，在冷藏时不超过12小时。

兼容性

用于3小时输注给药的ORBACTIV溶液仅适用于:

• 5%葡萄糖注射液(D5W)

不兼容

ORBACTIV是静脉给药。ORBACTIV只能用D5W稀释。不要使用氯化钠注射液稀释，因为它与ORBACTIV不相容，可能导致药物沉淀。因此，在氯化钠注射液中混合的其他静脉注射物质、添加剂或其他药物不应添加到ORBACTIV单剂量瓶中，也不应同时通过同一静脉滴注线或通过一个共同的静脉端口输注。

此外，在碱性或中性pH下配制的药物可能与ORBACTIV不相容。ORBACTIV不应与常用静脉药物同时通过一个共同的静脉通道给药。如果使用同一静脉导管连续输注其他药物，则应在用D5W输注ORBACTIV之前和之后冲洗导管。

如何提供

剂型及剂量

ORBACTIV是无菌的，白色到灰白色的冻干粉，含有400毫克奥利塔万星(奥利塔万星二磷酸)，装在单剂量透明玻璃小瓶中，在静脉给药前必须重新配制并进一步稀释。

储存和处理

ORBACTIVoritavancin (NDC 70842-140-01)是一种无菌的白色到灰白色冻干粉，装在单剂量透明玻璃小瓶中，含有400mg oritavancin (NDC 70842-140-01)，包装在一个纸箱中，每盒3瓶(国防委员会70842-140-03)。

ORBACTIV小瓶应储存在20°C至25°C(68°F至77°F);允许在15°C至30°C(59°F至86°F)范围内的偏移[见USP，受控室温(CRT)]。

销售单位:Melinta Therapeutics, LLC Lincolnshire, IL 60069 USA。修订日期:2022年1月

副作用

以下不良反应也在标签的警告和注意事项部分进行了讨论:

过敏反应[参见警告和注意事项]

输液相关反应[见警告和注意事项]

Clostridioides固执的-相关腹泻[参见警告和注意事项]

骨髓炎(见警告和注意事项]

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在ORBACTIV临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物临床试验中的不良反应率进行比较，也不能反映实际情况。

ORBACTIV已在两项双盲对照ABSSSI临床试验中进行了评估，其中976名成年患者接受单次静脉注射剂量为1200 mg的ORBACTIV治疗，983名患者接受静脉注射万古霉素治疗，疗程为7至10天。接受ORBACTIV治疗的患者中位年龄为45.6岁，年龄在18 - 89岁之间，其中8.8%的患者年龄≥65岁。接受ORBACTIV治疗的患者以男性为主(65.4%)，白种人占64.4%，非洲裔美国人占5.8%，亚裔占28.1%。在给药后60天内对安全性进行评估。

在合并的ABSSSI临床试验中，有57/976例(5.8%)患者使用ORBACTIV治疗，58/983例(5.9%)患者使用万古霉素治疗。两个治疗组中最常见的严重不良反应是蜂窝织炎:ORBACTIV组11/976(1.1%)，万古霉素组12/983(1.2%)。

在合并的ABSSSI临床试验中，接受单次1200mg剂量ORBACTIV的患者最常报告的不良反应(≥3%)为:头痛、恶心、呕吐、肢体和皮下脓肿以及腹泻。

在合并的ABSSSI临床试验中，有36/976(3.7%)的患者因不良反应而停用ORBACTIV;最常见的导致停药的反应是蜂窝织炎(4/976,0.4%)和骨髓炎(3/976,0.3%)。

表1提供了在合并ABSSSI临床试验中接受ORBACTIV的患者中发生的≥1.5%的不良反应。ORBACTIV组540例(55.3%)，万古霉素组559例(56.9%)出现≥1次不良反应。

表1:在合并ABSSSI临床试验中，接受ORBACTIV的患者中≥1.5%的选定不良反应发生率

不良反应	ORBACTIV N = 976 (%)	万古霉素 N = 983 (%)
胃肠道功能紊乱
腹泻	36 (3.7)	32 (3.4)
恶心想吐	97 (9.9)	103 (10.5)
呕吐	45 (4.6)	46 (4.7)
神经系统紊乱
头晕	26日(2.7)	26日(2.6)
头疼	69 (7.1)	66 (6.7)
一般疾病和给药
输注部位静脉炎	24 (2.5)	15 (1.5)
输液部位反应	19日(1.9)	34 (3.5)
感染和侵扰
脓肿(肢体及皮下)	37 (3.8)	23日(2.3)
调查
丙氨酸转氨酶升高	27日(2.8)	15 (1.5)
谷草转氨酶升高	18 (1.8)	15 (1.5)
心脏疾病
心动过速	24 (2.5)	11 (1.1)

以下选定的不良反应在orbactiv治疗的患者中报告的发生率小于1.5%:

血液和淋巴系统疾病:贫血，嗜酸性粒细胞

一般疾病和行政现场情况:注入的网站红斑外渗,硬化，瘙痒，皮疹，水肿周围

免疫系统紊乱:超敏反应

感染和侵扰:骨髓炎

调查:总胆红素增加;高尿酸血

代谢和营养紊乱:低血糖症

肌肉骨骼和结缔组织疾病:腱鞘炎,肌痛

呼吸、胸部和纵隔疾病:支气管痉挛,喘息

皮肤及皮下组织疾病:荨麻疹，血管性水肿，多形性红斑，瘙痒，白细胞分裂血管炎、皮疹

免疫原性

使用奥利塔万星产品(包括ORBACTIV)后可能产生免疫原性。抗体形成的检测高度依赖于检测的敏感性和特异性。由于测定中的几个因素可能会影响观察到的抗体阳性发生率，因此将下列研究中奥利塔万星的抗体发生率与其他研究或其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

在健康受试者和ABSSSI患者的研究中，使用ORBACTIV和KIMYRSA(以下简称另一种奥利他汶产品)进行间接和直接抗球蛋白试验(IAT/DAT)均为阳性。在一项随机、开放标签、多中心的ABSSSI研究中，9.6%(5/52)接受ORBACTIV治疗的受试者和2%(1/50)接受另一种奥利他汶产品治疗的受试者报告了抗球蛋白检测阳性。Oritavancindependent加拿大皇家银行ORBACTIV组3名受试者在药物存在下检测出抗体。

在一项健康志愿者使用ORBACTIV的多剂量研究中，90%(9/10)的受试者在第二次输注后14天IAT呈阳性。

在一项健康的志愿者研究中，66%(22/32)接受另一种奥利他汶产品的受试者在接受给药后15天的IAT呈阳性，一名受试者在给药后8天的DAT呈阳性。

没有关于……的报道溶血IAT/DAT阳性受试者。如果溶血性贫血使用ORBACTIV治疗后发展为提供适当的护理。阳性IAT可能会干扰之前的交叉匹配输血(见药物的相互作用]。

药物的相互作用

ORBACTIV对CYP底物的影响

一项筛选药物-药物相互作用研究表明，ORBACTIV是几种CYP亚型的非特异性弱抑制剂(CYP2C9和CYP2C19)或诱导剂(CYP3A4和CYP2D6)临床药理学]。一项药物-药物相互作用研究，评估单剂量1200mg ORBACTIV对s -华法林(CYP2C9)药代动力学的相互作用潜力探针底物)显示ORBACTIV对s -华法林Cmax和AUC没有影响。

避免与主要由受影响的CYP450酶之一代谢的药物同时施用ORBACTIV，因为共给药可能会增加或降低这些药物的浓度。如果患者在服用一种可能受影响的化合物的同时服用了ORBACTIV，应密切监测患者是否有毒性或缺乏疗效的迹象(例如，如果患者同时服用ORBACTIV和华法林，应监测患者是否出血)。

药物-实验室相互作用

某些实验室凝血试验的延长

ORBACTIV可能人为延长某些实验室凝固在常用的实验室凝血试验中，通过结合和阻止磷脂试剂激活凝血的作用(见表2)禁忌症和警告和注意事项]。对于需要在给药后指定时间内监测抗凝效果的患者，可进行非磷脂依赖性凝血试验，如Xa因子(显色)测定或其他替代方法抗凝剂可以考虑不需要aPTT监控。

ORBACTIV在体内不干扰凝血。此外，ORBACTIV不影响用于诊断的测试肝素钠诱导血小板减少症(打击)。

表2:受ORBACTIV影响和不影响的凝血试验

被ORBACTIV提升	不受ORBACTIV影响
凝血酶原时间(PT)达12小时	显色因子Xa测定
国际标准化比率(INR)可达12小时	凝血酶时间(TT)
活化部分凝血活素时间(aPTT)高达120小时
活化凝血时间(ACT)可达24小时
硅胶凝块时间(SCT)可达18小时
稀释罗素的毒蛇毒液时间(DRVVT)达72小时
d -二聚体可达72小时

间接和直接抗球蛋白试验阳性(IAT/DAT)

在健康志愿者和ABSSSI患者的研究中，使用奥利塔文星产品(包括ORBACTIV)后，IAT/DAT呈阳性。IAT阳性可能会干扰血液前交叉配型输血(见不良反应]。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

凝血试验干扰

ORBACTIV已被证明可以通过结合和阻止实验室凝血试验中常用的磷脂试剂的作用，人工延长aPTT长达120小时，PT和INR长达12小时，并在单次1200mg剂量给药后延长活化凝血时间(ACT)长达24小时。ORBACTIV也被证明可以提升肺动脉栓塞浓度在给药后72小时。

对于需要在ORBACTIV给药后120小时内监测aPTT的患者，可以考虑非磷脂依赖性凝血试验，如Xa因子(显色)试验或不需要监测aPTT的替代抗凝剂禁忌症和药物的相互作用]。

ORBACTIV在体内对凝血系统无影响。

超敏反应

严重的过敏反应，包括速发型过敏反应据报道，包括ORBACTIV在内的oritavancin产品的使用导致了如果在输液过程中出现急性超敏反应，应立即停用ORBACTIV并采取适当措施支持性护理。在使用ORBACTIV之前，请仔细询问是否有对糖肽的过敏反应。由于交叉敏感的可能性，有以下病史的患者在奥比activ输注期间应仔细监测过敏迹象糖肽过敏。在3期ABSSSI临床试验中，在orbactiv治疗的患者中，超敏反应的中位发作时间为1.2天，这些反应的中位持续时间为2.4天不良反应]。

输液相关反应

ORBACTIV通过静脉输注单剂量给药，总输注时间为3小时，以尽量减少输注相关反应的风险。糖肽类的输注相关反应已被报道抗菌药物，包括奥立万汀产品(如ORBACTIV)，包括上半身潮红、荨麻疹、瘙痒和/或皮疹[见]不良反应]。以胸痛为特征的输液反应，背部疼痛、寒气和地震已观察到使用ORBACTIV，包括在一个疗程中使用一个以上剂量的ORBACTIV后。

停止或减缓输注可能导致这些反应的停止。在一个疗程中使用多于一剂ORBACTIV的安全性和有效性尚未得到证实剂量和给药方法]。

难辨梭状芽胞杆菌引起的腹泻

Clostridioides固执的包括ORBACTIV在内的几乎所有全系统抗菌药物都报道了-相关性腹泻(CDAD)，其严重程度从轻度腹泻到致命结肠炎。使用抗菌剂治疗会改变正常情况植物区系的结肠并可能允许过度生长梭状芽孢杆菌。

梭状芽孢杆菌会产生毒素A和B，导致CDAD的发展。产生高毒素的菌株梭状芽孢杆菌导致发病率和死亡率增加，因为这些感染可能耐火材料可能需要进行抗菌治疗结肠切除术。所有使用抗菌药物后出现腹泻的患者必须考虑CDAD。小心病史是必要的，因为有报道称CDAD发生在使用抗菌剂2个多月后。

如果怀疑或确认CDAD，抗菌药物使用不针对梭状芽孢杆菌可能需要停止使用。适当的液体和电解液管理，补充蛋白质，抗菌治疗梭状芽孢杆菌，应根据临床需要进行手术评估。

同时使用华法林的潜在出血风险

ORBACTIV已被证明可以人为延长凝血酶原时间(PT)和国际标准化比率(INR)持续长达12小时，使得在给药后12小时内华法林抗凝效果的监测不可靠警告和注意事项]。

如果同时使用奥比activ和华法林，应监测患者是否出血药物的相互作用]。

骨髓炎

在3期ABSSSI临床试验中，ORBACTIV治疗组报告的骨髓炎病例多于万古霉素治疗组。监测患者骨髓炎的体征和症状。如果怀疑或诊断为骨髓炎，应进行适当的替代抗菌治疗[见]不良反应]。

耐药细菌的发展

在没有证实或强烈怀疑细菌感染或感染的情况下处方ORBACTIV预防适应症不太可能给病人带来好处，而且增加了耐药细菌产生的风险[见]患者咨询信息]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

在动物身上进行的长期研究尚未确定致癌东方学的潜力。

在一系列试验中，包括Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞体外染色体畸变试验和小鼠体外正向突变试验，均未发现oritavancin具有致突变或致裂潜能淋巴瘤细胞和小鼠体内微核试验。

Oritavancin不影响雄性大鼠(每日剂量高达30mg /kg至少4周)和雌性大鼠(交配前至少2周每日剂量高达30mg /kg)的生育能力或生殖能力。这些每日剂量相当于人体剂量300毫克，或临床剂量的25%。在非临床生育研究中没有评估更高的剂量。

特定人群使用

怀孕

风险概述

目前尚无关于在孕妇中使用ORBACTIV以评估与药物相关的重大出生缺陷风险的数据。流产或者母体或胎儿的不良结局。在动物生殖研究中，妊娠大鼠或家兔在整个器官发生过程中静脉注射最高剂量的奥立万星，其剂量相当于临床单次剂量1200mg的25%，未观察到对胚胎发育或存活的影响数据）.

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

数据

动物的数据

在大鼠和家兔中进行的生殖研究显示，在整个器官发生过程中给予最高剂量的奥立万星，分别为30毫克/公斤/天(妊娠6-17天)和15毫克/公斤/天(妊娠7-19天)，没有证据表明奥立万星对胎儿造成伤害。这些剂量相当于人体剂量300毫克，或临床单次剂量1200毫克的25%。在非临床发育和生殖方面没有评估更高剂量毒理学研究。

泌乳

风险概述

目前还没有关于oritavancin在母乳中的存在、对母乳喂养的孩子的影响或对产奶量的影响的数据。ORBACTIV存在于大鼠的母乳中数据）.当一种药物存在于动物奶中时，这种药物很可能也会存在于人乳中。

母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对ORBACTIV的临床需求以及ORBACTIV或潜在的母体疾病对母乳喂养的孩子的任何潜在不良影响一并考虑。

数据

在哺乳期大鼠单次静脉输注后，放射性标记[¹⁴[C]-oritavancin在乳汁中排泄，并被哺乳幼崽吸收。

儿童使用

ORBACTIV在儿科患者(18岁以下)中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

合并的ORBACTIV 3期ABSSSI临床试验没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。其他报告的临床经验并没有确定老年人和年轻患者之间的反应差异，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。

肾功能损害

轻度或中度肾功能损害患者无需调整ORBACTIV的剂量[见]临床药理学]。ORBACTIV在严重肾功能损害中的药代动力学尚未得到评价。ORBACTIV不能从血液中去除血液透析。

肝损伤

轻度或中度肝功能损害患者不需要调整ORBACTIV的剂量。ORBACTIV在严重肝功能不全患者中的药代动力学尚未研究剂量和给药方法，临床药理学]。

过量

在ORBACTIV临床项目中，没有意外过量使用ORBACTIV的情况。

根据一项体外血液透析研究，ORBACTIV不太可能通过血液透析从血液中去除。在过量的情况下，应采取支持措施。

禁忌症

静脉未分离肝素钠

在给药后120小时(5天)内静脉使用未分离肝素钠是禁忌症，因为在给药后120小时(5天)内，活化的部分凝血活素时间(aPTT)检测结果可能会错误升高警告和注意事项和药物的相互作用]。

超敏反应

ORBACTIV禁忌用于已知对奥利他汶产品过敏的患者。

临床药理学

作用机制

奥利塔万辛是一种抗菌药物微生物学]。

药效学

根据动物感染模型，奥利塔万星的抗菌活性似乎与浓度-时间曲线下面积与最低抑制浓度(AUC/MIC)的比值有关。

来自临床前和临床研究的暴露-反应分析支持临床相关的治疗克-阳性微生物(如:金黄色葡萄球菌单次剂量为1200 mg的ORBACTIV可引起ABSSSI。

心脏电生理学

在一项对135名健康受试者的全面QTc研究中，给药剂量为推荐剂量1200mg的1.3倍，ORBACTIV没有延长QTc间隔到任何临床相关的程度。

药物动力学

人群PK分析来自297名患者的两项ABSSSI三期临床试验的数据。单次给药1200mg后，奥利万新在患者体内的平均(±SD)药代动力学参数见表3。

表3:接受单次ORBACTIV 1200mg治疗ABSSSI患者的平均(±SD) PK参数(n=297)

参数	意思是(±SD)
Cmax(μg / mL)	138(±31.7)
AUC0-24(μg•h /毫升)	1110(±378)
AUC0 -∞(μg•h /毫升)	2800(±801)
Cmax:最大血浆浓度;AUC0-24，从时间0到24小时的血浆浓度-时间曲线下面积，AUC0-∞，从时间0到无穷小时的血浆浓度-时间曲线下面积;SD，标准差。

奥立万新在剂量高达1200mg时表现出线性药代动力学。平均，人口预测的奥利塔万辛浓度-时间分布显示出多指数下降，终末等离子体半衰期长。

分布

Oritavancin约85%与人血浆蛋白结合。

根据种群PK分析，估计种群平均分布总量约为87.6 L，表明奥立万汀在组织中分布广泛。

健康受试者单次800 mg剂量后，皮肤水疱液中奥立万肽暴露量约为血浆暴露量(AUC0-24)的20%。

代谢和排泄

包括体外人肝微粒体研究在内的非临床研究表明，奥立万星不会被代谢。没有对人体进行过物质平衡研究。在人类中，奥立万星在粪便和尿液中缓慢排出，在收集2周后，从粪便和尿液中回收的剂量分别不到1%和5%。

根据群体药代动力学分析，Oritavancin的终末半衰期约为245小时，清除率为0.445 L/h。

特定的人群

轻至中度肾功能损害或轻至中度肝功能损害患者或其他亚群(包括年龄、性别、种族和体重)不需要调整ORBACTIV的剂量。

肾功能损害

oritavancin的药代动力学研究在3期ABSSSI试验中进行，受试者为肾功能正常，CrCL≥80 mL/min (n=238)，轻度肾功能损害，CrCL 50-79 mL/min (n=48)，中度肾功能损害，CrCL 30-49 mL/min (n=11)。人群药代动力学分析表明，轻至中度肾功能损害与奥利万星暴露无临床相关影响。没有专门的研究透析对患者进行了调查。

轻度或中度肾功能损害患者不需要调整ORBACTIV的剂量。奥立万星在严重肾功能损害患者中的药代动力学尚未得到评价。

肝损伤

本研究对20例中度肝功能损害患者(Child-Pugh Class B)进行了药代动力学评价，并与20例性别、年龄、体重匹配的健康受试者进行了比较。在中度肝功能损害的受试者中，奥立万星的药代动力学没有相关的变化。

轻度或中度肝功能损害患者不需要调整ORBACTIV的剂量。oritavancin在严重肝功能不全患者中的药代动力学尚未研究。

年龄，性别，体重和种族

来自3期ABSSSI试验患者的群体药代动力学分析表明，性别、年龄、体重或种族对ORBACTIV暴露没有临床相关影响。在这些亚群中不需要调整ORBACTIV的剂量。

药物的相互作用

体外对人肝微粒体的研究表明，奥利他文可抑制细胞色素P450 (CYP)酶1A2、2B6、2D6、2C9、2C19和3A4的活性。oritavancin对多种CYP异构体的体外抑制可能是可逆的和非竞争性的。体外研究表明，oritavancin既不是外排转运体P-的底物，也不是抑制剂糖蛋白(P-gp)。

抑制或诱导CYP450酶的药物

在健康志愿者(n=16)中进行了一项筛选药物-药物相互作用研究，评估单剂量1200 mg ORBACTIV与几种CYP450酶的探针底物同时使用。结果表明，ORBACTIV是CYP3A4(咪达唑仑的平均AUC降低18%)和CYP2D6(咪达唑仑的平均AUC降低31%)的弱诱导剂右美沙芬右美沙芬给药后尿中右美沙芬浓度的变化。ORBACTIV也是CYP2C19的弱抑制剂(奥美拉唑给药后血浆中奥美拉唑与5- oh -奥美拉唑浓度之比增加15%)，也是CYP2C9的弱抑制剂(华法林的平均AUC增加31%)[见]警告和注意事项,药物的相互作用]。

在筛选药物-药物相互作用研究中，同时给药ORBACTIV导致1-甲基黄嘌呤+ 1-甲基尿酸+ 5-乙酰氨基-6 -甲酰基氨基-3-甲基尿嘧啶(1X + 1U + AFMU)与尿中1,7-二甲基尿酸(17U)浓度之比增加18%咖啡因(CYP1A2探针底物)，给予咖啡因(NAcetyltransferase-2探针底物)后，尿液中AFMU与(1X +1U)浓度之比增加16%。同时使用ORBACTIV没有改变咖啡因代谢物的平均全身暴露量(黄嘌呤氧化酶探针底物)。

本研究对36名健康受试者进行了单次剂量1200mg ORBACTIV对s -华法林药代动力学的影响。s -华法林的药代动力学是在单独给药25 mg单剂量华法林，或在单次给药1200 mg ORBACTIV后开始、24或72小时给药后进行评估的。结果显示，ORBACTIV对s -华法林Cmax和AUC无影响。

微生物学

ORBACTIV是一种半合成的脂糖肽类抗菌药物。ORBACTIV具有浓度依赖性的体外杀菌活性金黄色葡萄球菌，化脓性链球菌,粪大肠。

作用机制

Oritavancin有三种作用机制:(i)通过与茎结合抑制细胞壁生物合成的转糖基化(聚合)步骤肽肽聚糖前体的;(ii)通过结合细胞壁的肽桥接片段抑制细胞壁生物合成的转肽化(交联)步骤;(三)破坏细菌膜的完整性，导致去极化、渗透和细胞死亡。这些多重机制有助于奥利塔万星的浓度依赖性杀菌活性。

电阻

在连续传代研究中，观察到菌株对奥立万星的抗性金黄色葡萄球菌和粪大肠。在临床研究中未观察到对奥立万星的耐药性。与其他抗菌剂的相互作用在体外研究中，奥利塔万星与庆大霉素、莫西沙星或利福平联合使用，对分离的细菌具有协同杀菌活性甲氧西林易受影响金黄色葡萄球菌(MSSA)，用庆大霉素或利奈唑胺对抗异种万古霉素中间体分离株金黄色葡萄球菌(hVISA)， VISA和万古霉素耐药金黄色葡萄球菌(VRSA)，并使用利福平对抗VRSA分离株。体外研究表明，奥利他文和庆大霉素、莫西沙星、利奈唑胺或利福平之间没有拮抗作用。

抗菌活性

奥利塔万星已被证明在体外和临床感染中对下列微生物的大多数分离株都有活性[见]适应症及用法]。

革兰氏阳性细菌

金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林分离株)
链球菌agalactiae
链球菌anginosus集团(包括金丝桃，中脉桃,美国constellatus）
链球菌dysgalactiae
酿脓链球菌
粪肠球菌(仅万古霉素敏感株)

以下体外数据是可用的，但其临床意义尚不清楚。至少90%的以下细菌表现出体外最低抑制浓度(MIC)小于或等于奥立万星对类似生物群分离物的敏感断点。然而，奥利塔万星治疗这些细菌引起的临床感染的疗效尚未在充分和良好控制的临床试验中得到证实。

革兰氏阳性细菌

肠球菌都有效(仅万古霉素敏感株)

药敏试验方法

有关FDA认可的药敏试验解释标准、相关试验方法和质量控制标准的具体信息，请参见:https://www.fda.gov/STIC。

临床研究

急性细菌性皮肤和皮肤结构感染

共有1987名临床记录疑似或证实为革兰氏阳性病原体引起的ABSSSI的成年人被随机分为两个设计相同、随机、多中心、多国家、非效性试验(试验1和试验2)，比较单次静脉注射1200 mg ORBACTIV和静脉注射万古霉素(每12小时1 g或15 mg/kg) 7至10天。主要分析人群(修改意向治疗，mITT)包括所有接受任何研究药物的随机患者。疑似革兰氏阴性和厌氧菌感染的患者可分别联用氨曲南或甲硝唑。患者人口学特征和基线特征在治疗组之间保持平衡。大约64%的患者为白种人，65%为男性。平均年龄45岁，平均体重指数27 kg/m²。在这两项试验中，大约60%的患者来自美国，27%的患者来自亚洲。14%的患者有糖尿病史。两项试验中ABSSSI的类型包括蜂窝织炎/丹毒(40%)、伤口感染(29%)和主要皮肤脓肿(31%)。两项试验的基线感染面积中位数为266.6 cm²。 The primary endpoint in both trials was early clinical response (responder), defined as cessation of spread or reduction in size of baseline lesion, absence of fever, and no rescue antibacterial drug at 48 to 72 hours after initiation of therapy.

表4提供了试验1和试验2在主要分析人群中的主要终点的疗效结果。

表4:使用应答者的ABSSSI试验的临床应答率^1、2治疗开始后48-72小时

	ORBACTIV n / n (%)	万古霉素 n / n (%)	差异(95% CI)3.
试验1	391/475 (82.3)	378/479 (78.9)	3.4 (-1.6, 8.4)
试验2	403/503 (80.1)	416/502 (82.9)	-2.7 (-7.5, 2.0)
148 ~ 72小时内基线病灶停止扩散或缩小，无发热(<37.7°C)，无抢救性抗菌药物。 2在开始治疗后48至72小时死亡的患者，或在开始治疗后48至72小时病变大小增加的患者，或在前72小时内使用非研究抗菌治疗的患者，或在开始研究药物后的前72小时内进行了额外的，计划外的外科手术或缺少测量的患者被归类为无反应。 3.95% CI基于二项分布的正态近似。

在这两项ABSSSI试验中，一个关键的次要终点是评估在开始治疗后48-72小时内病灶面积从基线减少20%或更多的患者百分比。表5总结了两项ABSSSI试验中该终点的结果。

表5:临床缓解率¹在ABSSSI试验中，在治疗开始后48-72小时，病灶面积减少20%或更多

	ORBACTIV n / n (%)	万古霉素 n / n (%)	差异(95% CI)2
试验1	413/475 (86.9)	397/479 (82.9)	4.1 (-0.5, 8.6)
试验2	432/503 (85.9)	428/502 (85.3)	0.6 (-3.7, 5.0)
1在开始治疗后48至72小时死亡的患者，或在开始治疗后48至72小时病变大小增加的患者，或在前72小时内使用非研究抗菌治疗的患者，或在开始研究药物后的前72小时内进行了额外的，计划外的外科手术或缺少测量的患者被归类为无反应。 295% CI基于二项分布的正态近似。

两项试验的另一个次要疗效终点是在第14至24天(盲法治疗结束后7至14天)进行治疗后评估时研究者评估的临床成功。如果患者与原发性ABSSSI部位相关的基线体征和症状(红斑、硬化/水肿、化脓性引流、波动、疼痛、压痛、局部发热/发热增加)完全或几乎完全消退，无需进一步使用抗菌药物治疗，则患者被归类为临床成功。

表6总结了这两项ABSSSI试验中在mITT和临床可评估人群中该终点的发现。值得注意的是，没有足够的历史数据来确定抗菌药物与安慰剂在治疗后访问时的药物作用程度。因此，ORBACTIV与万古霉素基于这些就诊的临床成功率的比较不能用于建立非劣效性结论。

表6:临床成功率¹ABSSSI试验随访时(治疗结束后7-14天)

	ORBACTIV n / n (%)	万古霉素 n / n (%)	差异(95% CI)2
试验1
米特3.	378/475 (79.6)	383/479 (80.0)	-0.4 (-5.5, 4.7)
CE3.	362/394 (91.9)	370/397 (93.2)	-1.3 (-5.0, 2.3)
试验2
米特3.	416/503 (82.7)	404/502 (80.5)	2.2 (-2.6, 7.0)
CE3.	398/427 (93.2)	387/408 (94.9)	-1.6 (-4.9, 1.6)
1如果患者经历了上述基线体征和症状的完全或几乎完全解决，则定义临床成功。 295% CI基于二项分布的正态近似。 3.mITT人群包括所有接受研究药物的随机患者;CE人群包括所有未违反纳入和排除标准、完成治疗并在随访时接受研究者评估的mITT患者。

按基线病原体分类的结果

表7显示了在试验1和试验2的汇总分析中，在微生物意向治疗(microITT)人群中确定基线病原体的患者的结果。表中所示的结果是48至72小时的临床缓解率和随访研究第14至24天的临床成功率。

表7:基线病原体(microITT)的结果

致病源4	48-72小时				学习第14 - 24天
	早期临床反应者1		病灶大小减小≥20%2		临床成功3.
	ORBACTIV n / n (%)	万古霉素 n / n (%)	ORBACTIV n / n (%)	万古霉素 n / n (%)	ORBACTIV n / n (%)	万古霉素 n / n (%)
金黄色葡萄球菌	388/472 (82.2)	395/473 (83.5)	421/472 (89.2)	407/473 (86.0)	390/472 (82.6)	398/473 (84.1)
甲氧西林-敏感	222/268 (82.8)	233/272 (85.7)	231/268 (86.2)	232/272 (85.3)	220/268 (82.1)	229/272 (84.2)
耐甲氧西林-	166/204 (81.4)	162/201 (80.6)	190/204 (93.1)	175/201 (87.1)	170/204 (83.3)	169/201 (84.1)
酿脓链球菌	21/31 (67.7)	23/32 (71.9)	24/31 (77.4)	24/32 (75.0)	25/31 (80.6)	23/32 (71.9)
链球菌agalactiae	7/8 (87.5)	12/12 (100.0)	8/8 (100.0)	12/12 (100.0)	7/8 (87.5)	11/12 (91.7)
链球菌dysgalactiae	7/9 (77.8)	6/6 (100.0)	6/9 (66.7)	5/6 (83.3)	7/9 (77.8)	3/6 (50.0)
血管性链球菌群	28/33 (84.8)	40/45 (88.9)	29/33 (87.9)	42/45 (93.3)	25/33 (75.8)	38/45 (84.4)
粪肠球菌	11/13 (84.6)	10/12 (83.3)	10/13 (76.9)	8/12 (66.7)	8/13 (61.5)	9/12 (75.0)
1早期临床反应定义为48-72小时内基线病变停止扩散或缩小、无发热和无救急抗菌药物的复合反应。 2患者在开始治疗后48-72小时内病灶面积较基线减少20%或更多。 3.如果患者经历了上述基线体征和症状的完全或几乎完全解决，则定义临床成功。 4奥立万星组中伴有相关微生物引起ABSSSI的基线菌血症包括4名MSSA患者和7名MRSA患者。这11名受试者中有8名在治疗开始后48至72小时有反应。

患者信息

过敏反应

应告知患者可能发生过敏反应，包括严重的过敏反应，严重的反应需要立即治疗。患者应告知其医疗保健提供者先前对奥利塔万星产品、其他糖肽(万古霉素、替拉万星或达尔巴万星)或其他过敏原的过敏反应。

腹泻

应告知患者，腹泻是包括ORBACTIV在内的抗菌药物引起的常见问题，通常在停药后就会消失。有时，可能会出现频繁的水样或带血腹泻，这可能是更严重的肠道感染的征兆。如果出现严重的水样或血性腹泻，患者应联系他们的医疗保健提供者。

抗菌药物耐药性的研究进展

应告知患者，包括ORBACTIV在内的抗菌药物只能用于治疗细菌感染。它们不治疗病毒感染(例如普通感冒）.当使用ORBACTIV治疗细菌感染时，患者应被告知，尽管在治疗过程的早期感觉好转是常见的，但应完全按照指示服用药物。跳过剂量或未完成整个疗程可能会(1)降低即时治疗的有效性，(2)增加细菌产生耐药性的可能性，并且将来无法用ORBACTIV或其他抗菌药物治疗。