Onglyza

描述

沙格列汀是一种口服活性DPP4酶抑制剂。

沙格列汀一水化合物的化学描述为(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基三环]3.3.1.1^3、7[12 -1基)乙酰基]-2-氮杂环[3.1.0]-3-碳腈一水合物或(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3 -羟基金刚烷-1-基)乙酰基]-2-氮杂环[3.1.0]-3-碳腈水合物。实验式是C₁₈H₂₅N_3.O₂•H₂O，分子量是333.43。结构公式为:

沙格列汀一水为白色至淡黄色或浅棕色，不吸湿，结晶粉末。微溶于水，24℃±3℃，微溶于乙酸乙酯，溶于甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮和聚乙二醇400 (PEG 400)。

口服的每片ONGLYZA薄膜包衣片含有2.79 mg盐酸沙格列汀(无水)，相当于2.5 mg沙格列汀或5.58 mg盐酸沙格列汀(无水)，相当于5mg沙格列汀和以下非活性成分:一水乳糖、微晶纤维素、交联纤维素钠和硬脂酸镁。此外，薄膜涂层含有以下无活性成分:聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化钛、滑石粉和氧化铁。

迹象

单一疗法和联合疗法

ONGLYZA被认为是饮食和运动的辅助，可以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制临床研究]。

使用限制

ONGLYZA不适用于治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒，因为它在这些情况下无效。

剂量和给药方法

推荐剂量

ONGLYZA的推荐剂量为2.5毫克或5毫克，每天一次，不论是否用餐。本品不可劈开或切开。

肾损害患者的剂量

对于eGFR≥45mL/min/1.73 m的患者，不建议调整ONGLYZA的剂量²。

对于eGFR <45mL/min/1.73 m的患者，ONGLYZA的剂量为2.5 mg，每日1次(不论进餐时间)²(其中包括中度或重度肾损害，或终末期肾病(ESRD)需要血液透析的子集)[见]临床药理学和临床研究]。ONGLYZA应在血液透析后使用。ONGLYZA尚未在腹膜透析患者中进行研究。

由于根据肾功能，ONGLYZA的剂量应限制在2.5 mg，建议在开始使用ONGLYZA之前和之后定期评估肾功能。

同时使用强CYP3A4/5抑制剂的剂量调整

当与强细胞色素P450 3A4/5 (CYP3A4/5)抑制剂(如酮康唑、阿他那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和特利霉素)共给药时，ONGLYZA的剂量为2.5 mg，每日1次[见]药物的相互作用和临床药理学]。

与胰岛素促分泌剂(如磺脲类)或胰岛素合用

当ONGLYZA与胰岛素促分泌剂(如磺脲类)或胰岛素联合使用时，可能需要较低剂量的胰岛素促分泌剂或胰岛素，以尽量减少低血糖的风险[见]警告和预防措施]。

如何提供

剂型及剂量

• ONGLYZA(沙格列汀)5mg片剂为粉红色双凸圆形薄膜包衣片剂，单面印“5”，背面印“4215”，蓝色墨水。
• ONGLYZA(沙格列汀)2.5 mg片剂为淡黄色至淡黄色，双凸圆形薄膜包衣片剂，单面印“2.5”，背面印“4214”，蓝色墨水。

储存和处理

ONGLYZA(沙格列汀)片剂两面都有标记，其剂量和包装见表16。

表16:溶利沙片剂介绍

平板电脑的力量	覆膜片剂颜色/形状	平板电脑的标记	包大小	NDC代码
5毫克	粉红色双凸，圆形	一面是“5”，背面是“4215”，用蓝墨水写的	每瓶30瓶	0310-6105-30
			每瓶90瓶	0310-6105-90
2.5毫克	淡黄色到淡黄色双凸，圆形	一面写着“2.5”，背面写着“4214”，用蓝色墨水	每瓶30瓶	0310-6100-30
			每瓶90瓶	0310-6100-90

储存在20°-25°C(68°-77°F);偏差允许在15°-30°C(59°-86°F)[见USP控制的室温]。

分销:阿斯利康制药有限公司Wilmington, DE 1985。修订日期:2019年6月

副作用

下列严重不良反应如下或在处方信息的其他地方描述:

• 胰腺炎(见警告和预防措施]
• 心力衰竭[参见警告和预防措施]
• 同时使用磺脲类药物或胰岛素的低血糖[见]警告和预防措施]
• 过敏反应[参见警告和预防措施]
• 严重和致残的关节痛[见警告和预防措施]
• 大疱性类天疱疮[参见警告和预防措施]

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

疗效试验中的不良反应

表1中的数据来自5个安慰剂对照临床试验[见临床研究]。表中显示的这些数据反映了882例患者暴露于ONGLYZA，平均暴露时间为21周。这些患者的平均年龄为55岁，75岁及以上占1.4%，男性占48.4%。人口中白人占67.5%，黑人或非裔美国人占4.6%，亚洲人占17.4%，其他10.5%和9.8%为西班牙裔或拉丁裔。在基线时，人群平均患有糖尿病5.2年，平均HbA1c为8.2%。基线估计肾功能正常或轻度受损(eGFR≥60mL/min/1.73m)²)。

表1显示了除低血糖外，与使用ONGLYZA相关的常见不良反应。这些不良反应在ONGLYZA组比安慰剂组更常见，至少5%的患者接受了ONGLYZA治疗。

表1:安慰剂对照试验中的不良反应*报告≥5%的患者使用ONGLYZA 5mg治疗，并且比使用安慰剂的患者更常见

	患者百分比
	ONGLYZA 5毫克 N = 882	安慰剂 N = 799
上呼吸道感染	7.7	7.6
尿路感染	6.8	6.1
头疼	6.5	5.9
* 5项安慰剂对照试验包括2项单药治疗试验和1项附加联合治疗试验，分别使用以下药物:二甲双胍、噻唑烷二酮或格列本脲。表中显示的是24周的数据，不考虑血糖恢复情况。

在接受ONGLYZA 2.5 mg治疗的患者中，头痛(6.5%)是唯一报告的不良反应，发生率≥5%，比安慰剂治疗的患者更常见。

在附加的TZD试验中，与安慰剂相比，ONGLYZA 5 mg的外周水肿发生率更高(分别为8.1%和4.3%)。2.5 mg组外周水肿发生率为3.1%。所有报道的外周水肿不良反应均未导致停药。与安慰剂相比，ONGLYZA 2.5 mg和ONGLYZA 5 mg的外周水肿率分别为3.6%和2%，单药治疗为3%，二甲双胍治疗为2.1%和2.1%，格列本脲治疗为2.4%和1.2%，格列本脲治疗为2.2%。

ONGLYZA (2.5 mg、5 mg和10 mg的合并分析)和安慰剂组的骨折发生率分别为1.0和0.6 / 100患者年。10毫克的剂量不是批准的剂量。在接受ONGLYZA治疗的患者中，骨折事件的发生率没有随着时间的推移而增加。因果关系尚未确定，非临床研究尚未证明ONGLYZA对骨骼的不良影响。

一个事件的血小板减少，一致的诊断特发性血小板减少性紫癜，观察到在临床方案。这一事件与ONGLYZA的关系尚不清楚。

在接受ONGLYZA 2.5 mg、ONGLYZA 5 mg和安慰剂治疗的受试者中，因不良反应而停药的比例分别为2.2%、3.3%和1.8%。与过早停药相关的最常见不良反应(至少2名接受ONGLYZA 2.5 mg治疗的受试者或至少2名接受ONGLYZA 5 mg治疗的受试者报告)包括淋巴细胞减少(分别为0.1%和0.5%对0%)、皮疹(0.2%和0.3%对0.3%)、血肌酐升高(0.3%和0%对0%)和血肌酸磷酸激酶升高(0.1%和0.2%对0%)。

与胰岛素同时使用的不良反应

在胰岛素的附加试验中[见临床研究]，不良事件的发生率，包括严重不良事件和因不良事件而停药，除了确诊的低血糖外，ONGLYZA和安慰剂的发生率相似[见]临床试验经验]。

低血糖症

低血糖不良反应以所有低血糖报告为依据。一些患者不需要同时测量血糖或血糖正常。因此，不可能最终确定所有这些报告都反映了真正的低血糖。

在格列本脲的附加研究中，ONGLYZA 2.5 mg组和ONGLYZA 5 mg组报告的低血糖总发生率(13.3%和14.6%)高于安慰剂组(10.1%)。在本研究中，确诊低血糖的发生率(定义为低血糖症状伴有手指血糖值≤50 mg/dL)， ONGLYZA 2.5 mg组和ONGLYZA 5 mg组分别为2.4%和0.8%，安慰剂组为0.7%[见]警告和预防措施]。ONGLYZA 2.5 mg和ONGLYZA 5 mg与安慰剂单药治疗相比，报告的低血糖发生率分别为4%和5.6%和4.1%，与二甲双胍联合治疗为7.8%和5.8%，与TZD联合治疗为4.1%和2.7%，与3.8%。在首次治疗的患者中，给予ONGLYZA 5mg加二甲双胍的低血糖发生率为3.4%，单独给予二甲双胍的患者中报告的低血糖发生率为4%。

在一项主动对照试验中，在单用二甲双胍控制不充分的患者中，比较ONGLYZA 5mg与格列吡嗪的附加治疗，ONGLYZA 5mg的低血糖发生率为3%(13例患者19例事件)，而格列吡嗪5mg的低血糖发生率为36.3%(156例患者750例事件)。在接受onglyza治疗的患者中，没有一例报告了确诊的症状性低血糖(伴有手指血糖≤50 mg/dL)，而35名接受格列吡嗪治疗的患者(8.1%)报告了确诊的症状性低血糖(p<0.0001)。

在胰岛素附加试验中，ONGLYZA 5 mg组报告的低血糖总发生率为18.4%，安慰剂组为19.9%。然而，确诊的症状性低血糖发生率(伴随手指血糖≤50 mg/dL)在5 mg的ONGLYZA组(5.3%)高于安慰剂组(3.3%)。

在二甲双胍加磺脲的附加试验中，ONGLYZA 5 mg组报告的低血糖总发生率为10.1%，安慰剂组为6.3%。在接受onglyza治疗的患者中，有1.6%的患者报告了确诊的低血糖，而安慰剂治疗的患者中没有一例出现低血糖警告和预防措施]。

过敏反应

在5项研究的汇总分析中，截至第24周，接受ONGLYZA 2.5 mg、ONGLYZA 5 mg和安慰剂治疗的患者中分别有1.5%、1.5%和0.4%报告了过敏相关事件，如荨麻疹和面部水肿。在接受ONGLYZA治疗的患者中，这些事件都不需要住院治疗，也没有被调查人员报告为危及生命。在本汇总分析中，一名接受onglyza治疗的患者因全身荨麻疹和面部水肿而停止治疗。

肾功能损害

在SAVOR试验中，5.8%(483/8280)的onglyza治疗组和5.1%(422/8212)的安慰剂治疗组报告了与肾脏损害相关的不良反应，包括实验室变化(即血清肌酐比基线增加一倍和血清肌酐>6 mg/dL)。在ONGLYZA组和安慰剂组中，最常见的不良反应分别包括肾损害(2.1%对1.9%)、急性肾功能衰竭(1.4%对1.2%)和肾功能衰竭(0.8%对0.9%)。从基线到治疗结束，eGFR平均下降2.5 mL/min/1.73m²平均减少2.4 mL/min/1.73m²对于安慰剂治疗的患者。与随机分配给安慰剂的受试者(344/5073,6.8%)相比，更多随机分配给ONGLYZA的受试者(421/5227,8.1%)的eGFR从>50 mL/min/1.73 m下降²(即正常或轻度肾功能损害)≤50ml /min/1.73 m²(即中度或重度肾功能损害)。肾脏不良反应的比例随着基线肾功能的恶化和年龄的增加而增加，与治疗分配无关。

感染

迄今为止，在ONGLYZA的非盲、对照临床试验数据库中，4959例接受ONGLYZA治疗的患者中有6例(0.12%)报告了结核病(每1000患者-年1.1例)，而2868例接受比较剂治疗的患者中没有报告结核病。这6例中有2例经实验室检测得到确认。其余的病例信息有限或被推定为结核病。这6例病例均未发生在美国或西欧。加拿大发生一例病例，患者原籍印度尼西亚，最近访问过印度尼西亚。ONGLYZA治疗至肺结核报告的持续时间为144至929天。4例治疗后淋巴细胞计数均在参考范围内。1例患者在开始使用ONGLYZA之前有淋巴细胞减少症，在整个治疗过程中保持稳定。最后一位患者在报告结核前约4个月有淋巴细胞计数低于正常。没有与使用ONGLYZA相关的自发性结核病报告。 Causality has not been estimated and there are too few cases to date to determine whether tuberculosis is related to ONGLYZA use.

迄今为止，在非盲性对照临床试验数据库中，有一例潜在的机会性感染发生在一名接受ONGLYZA治疗的患者中，该患者在接受大约600天的ONGLYZA治疗后出现疑似食源性致命沙门氏菌败血症。没有与使用ONGLYZA相关的自发性机会性感染的报告。

生命体征

在接受ONGLYZA治疗的患者中，没有观察到有临床意义的生命体征变化。

实验室测试

绝对淋巴细胞计数

使用ONGLYZA观察到的绝对淋巴细胞计数有剂量相关的平均下降。在5项安慰剂对照临床研究的汇总分析中，在24周观察到，基线平均淋巴细胞绝对计数约为2200个细胞/微升，与安慰剂相比，ONGLYZA 5毫克和10毫克分别平均减少约100和120个细胞/微升。与单用二甲双胍相比，首次联合使用ONGLYZA 5mg时观察到类似的效果。与安慰剂相比，2.5 mg的ONGLYZA没有观察到差异。在ONGLYZA 2.5 mg、5 mg、10 mg和安慰剂组中，报告淋巴细胞计数≤750个细胞/微升的患者比例分别为0.5%、1.5%、1.4%和0.4%。在大多数患者中，反复暴露于ONGLYZA后未观察到复发，尽管一些患者在再次暴露后复发减少，导致停止使用ONGLYZA。淋巴细胞计数的减少与临床相关的不良反应无关。10毫克的剂量不是批准的剂量。

在SAVOR试验中，与安慰剂相比，ONGLYZA平均减少了大约84个细胞/微升。

在ONGLYZA和安慰剂组中，淋巴细胞计数下降至≤750个细胞/微升的患者比例分别为1.6%(136/8280)和1.0%(78/8212)。

与安慰剂相比，这种淋巴细胞计数减少的临床意义尚不清楚。当临床指征时，如在不寻常或长期感染的情况下，应测量淋巴细胞计数。ONGLYZA对淋巴细胞异常(如人类免疫缺陷病毒)患者淋巴细胞计数的影响尚不清楚。

上市后经验

在批准后使用ONGLYZA期间发现了其他不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 过敏反应包括过敏反应、血管性水肿和皮肤脱落
• 胰腺炎
• 严重和致残的关节痛
• 大疱的类天疱疮
• 横纹肌溶解

药物的相互作用

强抑制剂CYP3A4/5酶

酮康唑显著增加沙格列汀暴露。其他强效CYP3A4/5抑制剂(如阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和特利霉素)预计沙格列汀的血浆浓度也会出现类似的显著升高。当与强CYP3A4/5抑制剂共给药时，ONGLYZA的剂量应限制在2.5 mg剂量和给药方法和临床药理学]。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

胰腺炎

曾有服用ONGLYZA的患者出现急性胰腺炎的上市后报告。在一项纳入已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或ASCVD多重危险因素参与者的心血管结局试验(SAVOR试验)中，接受ONGLYZA治疗的8240例患者中有17例(0.2%)确诊为急性胰腺炎，而接受安慰剂治疗的8173例患者中有9例(0.1%)确诊为急性胰腺炎。在接受ONGLYZA治疗的患者中，88%(15/17)确定了先前存在的胰腺炎危险因素，而接受安慰剂治疗的患者中，这一比例为100%(9/9)。

用药后观察患者胰腺炎的体征和症状。如果怀疑有胰腺炎，应立即停用ONGLYZA并开始适当的治疗。目前尚不清楚有胰腺炎病史的患者在使用ONGLYZA时是否会增加发生胰腺炎的风险。

心脏衰竭

在一项纳入已确诊ASCVD或ASCVD多重危险因素患者的心血管结局试验(SAVOR试验)中，与随机分配到安慰剂组(228/8212,2.8%)的患者相比，更多随机分配到ONGLYZA组(289/8280,3.5%)的患者因心力衰竭住院。在首次事件发生时间分析中，ONGLYZA组因心力衰竭住院的风险更高(估计风险比:1.27;95% ci: 1.07, 1.51)。既往有心力衰竭病史的受试者和有肾功能损害的受试者因心力衰竭住院的风险较高，与治疗方案无关。

在心力衰竭风险较高的患者开始治疗之前，考虑ONGLYZA的风险和益处。在治疗期间观察患者心力衰竭的体征和症状。告知患者心衰的特征症状，并立即报告这些症状。如果发生心力衰竭，根据目前的护理标准进行评估和管理，并考虑停用ONGLYZA。

同时使用磺脲类药物或胰岛素的低血糖

当ONGLYZA与磺脲类药物或胰岛素(已知可引起低血糖的药物)联合使用时，确诊低血糖的发生率高于安慰剂与磺脲类药物或胰岛素联合使用[见]不良反应]。因此，当与ONGLYZA联合使用时，可能需要较低剂量的胰岛素促分泌剂或胰岛素来降低低血糖的风险[见]剂量和给药方法]。

过敏反应

曾有使用ONGLYZA治疗的患者出现严重过敏反应的上市后报告。这些反应包括过敏反应、血管性水肿和皮肤脱落。这些反应发生在开始使用ONGLYZA治疗后的前3个月内，有些报告发生在首次给药后。

如果怀疑有严重的过敏反应，停止使用ONGLYZA，评估该事件的其他潜在原因，并对糖尿病进行替代治疗[见]不良反应]。

有血管性水肿史的患者使用另一种二肽基肽酶-4 (DPP4)抑制剂时要谨慎，因为尚不清楚这类患者是否易患ONGLYZA的血管性水肿。

严重和致残性关节痛

曾有服用DPP4抑制剂的患者出现严重和致残性关节痛的上市后报告。开始药物治疗后症状出现的时间从一天到几年不等。患者在停药后症状有所缓解。一部分患者在重新使用相同药物或不同的DPP4抑制剂时出现症状复发。考虑DPP4抑制剂作为严重关节疼痛的可能原因，并在适当情况下停药。

大疱的类天疱疮

上市后需要住院治疗的大疱性类天疱疮病例已报道使用DPP-4抑制剂。在报告的病例中，患者通常通过局部或全身免疫抑制治疗和停用DPP-4抑制剂恢复。告知患者在接受ONGLYZA时报告出现水泡或糜烂。如果怀疑是大疱性类天疱疮，应停用ONGLYZA，并考虑转诊皮肤科医生进行诊断和适当治疗。

Macrovascular结果

目前还没有临床研究确定ONGLYZA降低大血管风险的确凿证据。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南)。

用药指南

医疗保健提供者应指导患者在开始ONGLYZA治疗前阅读用药指南，并在每次更新处方时重新阅读。如果患者出现任何异常症状或任何现有症状持续或恶化，应告知其医疗保健提供者。

患者应被告知ONGLYZA和其他治疗方式的潜在风险和益处。还应告知患者遵守饮食指导、定期体育活动、定期血糖监测和糖化血红蛋白检测、低血糖和高血糖的识别和管理以及糖尿病并发症评估的重要性。在发烧、创伤、感染或手术等紧张时期，药物需求可能会发生变化，应建议患者及时寻求医疗建议。

胰腺炎

患者应被告知，在上市后使用ONGLYZA期间有急性胰腺炎的报告。在开始使用ONGLYZA之前，应询问患者是否有胰腺炎的其他危险因素，如胰腺炎病史、酒精中毒、胆结石或高甘油三酯血症。患者还应被告知，持续的严重腹痛，有时放射到背部，可能伴有呕吐，也可能不伴有呕吐，是急性胰腺炎的标志性症状。如果出现持续的严重腹痛，应指示患者立即停用ONGLYZA，并联系他们的医疗保健提供者警告和注意事项]。

心脏衰竭

应告知患者心衰的体征和症状。在开始使用ONGLYZA之前，应询问患者心力衰竭史或其他心力衰竭的危险因素，包括中度至重度肾功能损害。如果患者出现心衰症状，包括呼吸急促、体重迅速增加或足部肿胀，应指示他们尽快联系医疗保健提供者[见]警告和注意事项]。

过敏反应

患者应被告知，在上市后使用ONGLYZA期间，已报告了严重的过敏(超敏反应)反应，如血管性水肿、过敏反应和剥脱性皮肤状况。如果出现这些过敏反应的症状(如皮疹、皮肤脱落或脱皮、荨麻疹、皮肤肿胀或面部、嘴唇、舌头和喉咙肿胀，可能导致呼吸或吞咽困难)，患者必须停止服用ONGLYZA并立即就医。

严重和致残性关节痛

告知患者这类药物可能会导致严重的关节疼痛。出现症状的时间从一天到几年不等。如果发生严重的关节疼痛，指示患者寻求医疗建议[见]警告和注意事项]。

大疱的类天疱疮

告知患者这类药物可引起大疱性类天疱疮。如果出现水泡或糜烂，指示患者寻求医疗建议[见]警告和注意事项]。

错过剂量

应告知患者，如果他们错过了一剂ONGLYZA，他们应该按照规定服用下一剂，除非他们的医疗保健提供者另有指示。应告知患者第二天不要再服用额外的剂量。

政府的指令

应告知患者，ONGLYZA片剂不得分裂或切割。

实验室测试

应告知患者，应通过定期测量血糖和A1C来监测对所有糖尿病治疗的反应，目标是将这些水平降至正常范围。糖化血红蛋白对评估长期血糖控制特别有用。应告知患者可能需要根据一段时间内肾功能检查的变化来调整剂量。

ONGLYZA是阿斯利康集团公司的注册商标。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

在CD-1小鼠和Sprague-Dawley大鼠中进行了为期2年的研究，评估了致癌性。基于AUC，口服沙格列汀50mg /kg、250 mg/kg和600mg /kg小鼠的肿瘤发生率没有增加，达到5mg /天临床剂量的870倍(雄性)和1165倍(雌性)。基于AUC，口服沙格列汀25、75、150和300 mg/kg剂量的大鼠的肿瘤发生率没有增加，达到5mg /天临床剂量的355倍(雄性)和2217倍(雌性)。

诱变

在一系列遗传毒性试验(Ames细菌诱变、人类和大鼠淋巴细胞遗传学、大鼠骨髓微核和DNA修复试验)中，沙格列汀不具有致突变性或致裂性。沙格列汀的活性代谢物在艾姆斯细菌试验中不具有诱变性。

生育能力受损

根据AUC，沙格列汀对雄性和雌性大鼠的生育能力和维持产仔能力没有影响，剂量分别是5毫克临床剂量的603倍和776倍。

特定人群使用

怀孕

风险概述

孕妇使用ONGLYZA的有限数据不足以确定与药物相关的重大出生缺陷或流产风险。妊娠期糖尿病控制不良会给母亲和胎儿带来风险临床考虑]。

在器官发生期间给妊娠大鼠和家兔以及产前和产后给妊娠大鼠和哺乳期大鼠服用沙格列汀时，未观察到与母体毒性无关的不良发育影响[见]数据]。

在HbA1c大于7的孕前糖尿病妇女中，估计主要出生缺陷的背景风险为6 - 10%，而在HbA1c大于10的妇女中，这一风险高达20 - 25%。该人群流产的估计背景风险是未知的。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

临床考虑

与疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险

妊娠期糖尿病控制不良会增加产妇发生糖尿病酮症酸中毒、先兆子痫、自然流产、早产、死产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不良会增加胎儿发生重大出生缺陷、死胎和巨大儿相关疾病的风险。

数据

动物的数据

在胚胎-胎儿发育研究中，沙格列汀被施用于器官发生时期的怀孕大鼠和家兔，相当于人类怀孕的前三个月。根据AUC，在大鼠和家兔中分别暴露1503倍和152倍的临床剂量时，两种动物均未观察到不良发育影响。沙格列汀在怀孕大鼠中给药后穿过胎盘进入胎儿。

在一项产前和产后发育研究中，根据AUC，从妊娠第6天到哺乳期第21天，母体大鼠服用沙格列汀的剂量为临床剂量5mg的470倍，未观察到不良发育影响。

泌乳

风险概述

目前还没有关于ONGLYZA在母乳中的存在、对母乳喂养的婴儿的影响或对乳汁产量的影响的信息。

沙格列汀存在于哺乳期大鼠的乳汁中数据]。母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对ONGLYZA的临床需要以及ONGLYZA对母乳喂养的婴儿或潜在母亲状况的任何潜在不良影响一并考虑。

数据

沙格列汀分泌于哺乳期大鼠的乳汁中，与血浆药物浓度的比例约为1:1。

儿童使用

ONGLYZA在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。此外，尚未进行表征ONGLYZA在儿科患者中的药代动力学的研究。

老年使用

在ONGLYZA的7项双盲对照临床安全性和有效性试验中，11301例随机分配到ONGLYZA的患者中，65岁及以上的患者共有4751例(42.0%)，75岁及以上的患者有1210例(10.7%)。在≥65岁的受试者和较年轻的受试者之间，没有观察到安全性或有效性的总体差异。虽然这一临床经验并没有确定老年人和年轻患者在反应上的差异，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。

沙格列汀及其活性代谢物部分由肾脏排出。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应根据肾功能选择剂量[见]剂量和给药方法和临床药理学]。

肾功能损害

在一项为期12周的随机安慰剂对照试验中，85名患有中度(n=48)或重度(n=18)肾功能损害或终末期肾病(ESRD) (n=19)的受试者服用了ONGLYZA 2.5 mg临床研究]。不良事件的发生率，包括严重不良事件和因不良事件而停药，在ONGLYZA和安慰剂之间相似。在接受ONGLYZA 2.5 mg治疗的受试者中，报告的低血糖总发生率为20%，而在接受安慰剂治疗的受试者中为22%。4名接受onglyza治疗的患者(4.7%)和3名接受安慰剂治疗的患者(3.5%)报告了至少一次确诊的症状性低血糖发作(伴有手指血糖≤50 mg/dL)。

过量

在一项对照临床试验中，健康受试者每天口服一次ONGLYZA，剂量高达每天400mg，持续2周(MRHD的80倍)，没有剂量相关的临床不良反应，对QTc间期或心率没有临床意义的影响。

在过量用药的情况下，应根据患者的临床状况进行适当的支持性治疗。沙格列汀及其活性代谢物通过血液透析去除(23%的剂量超过4小时)。

禁忌症

对ONGLYZA有严重超敏反应史的患者，如过敏反应、血管性水肿或剥脱性皮肤状况的患者禁忌症警告和预防措施和不良反应]。

临床药理学

作用机制

增加的肠促胰岛素激素浓度，如胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和葡萄糖依赖性胰岛素多肽(GIP)，在进食后从小肠释放到血液中。这些激素导致胰岛素以葡萄糖依赖的方式从胰腺细胞释放，但在几分钟内被DPP4酶灭活。GLP-1还能降低胰高血糖素的分泌，减少肝脏葡萄糖的产生。在2型糖尿病患者中，GLP-1的浓度降低，但胰岛素对GLP-1的反应保持不变。沙格列汀是一种竞争性DPP4抑制剂，可减缓肠促胰岛素激素的失活，从而增加其血流浓度，并以葡萄糖依赖的方式降低2型糖尿病患者的空腹和餐后葡萄糖浓度。

药效学

在2型糖尿病患者中，给予ONGLYZA可抑制DPP4酶活性24小时。口服葡萄糖负荷或一餐后，DPP4抑制导致循环活性GLP-1和GIP水平增加2至3倍，胰高血糖素浓度降低，胰腺细胞葡萄糖依赖性胰岛素分泌增加。胰岛素升高和胰高血糖素降低与空腹血糖浓度降低和口服葡萄糖负荷或一餐后葡萄糖漂移减少有关。

心脏电生理学

在一项随机、双盲、安慰剂对照、4向交叉、主动比较研究中，在40名健康受试者中使用莫西沙星，在每日剂量高达40mg (MRHD的8倍)时，ONGLYZA与QTc间隔或心率的临床意义延长无关。

药物动力学

沙格列汀及其活性代谢物5-羟基沙格列汀在健康人与2型糖尿病患者体内的药代动力学相似。沙格列汀及其活性代谢物的Cmax和AUC值在2.5 ~ 400mg剂量范围内呈比例增加。健康受试者单次口服5mg沙格列汀后，沙格列汀及其活性代谢物的平均血浆AUC值分别为78 ng•h/mL和214 ng•h/mL。血浆Cmax值分别为24 ng/mL和47 ng/mL。沙格列汀及其活性代谢物的AUC和Cmax的平均变异性(%CV)均小于25%。

沙格列汀或其活性代谢物在任何剂量水平重复每日一次给药时均未观察到明显的积累。沙格列汀每天一次，剂量范围为2.5 - 400mg，在14天内，沙格列汀及其活性代谢物的清除率没有剂量和时间依赖性。

吸收

每日一次5mg沙格列汀至最大浓度的中位时间(Tmax)为2小时，其活性代谢物为4小时。与禁食相比，高脂肪饮食导致沙格列汀Tmax增加约20分钟。与禁食相比，进餐时给予沙格列汀的AUC增加了27%。ONGLYZA可随餐或不随餐服用。

分布

的在体外沙格列汀及其活性代谢物在人血清中的蛋白结合可以忽略不计。因此，在各种疾病状态下(如肾或肝损害)血液蛋白水平的变化预计不会改变沙格列汀的配置。

新陈代谢

沙格列汀的代谢主要由细胞色素P450 3A4/5 (CYP3A4/5)介导。沙格列汀的主要代谢物也是一种DPP4抑制剂，其效力是沙格列汀的一半。因此，强效CYP3A4/5抑制剂和诱导剂会改变沙格列汀及其活性代谢物的药代动力学[见]药物的相互作用]。

排泄

沙格列汀可通过肾脏和肝脏途径消除。服用单次50毫克的¹⁴c -沙格列汀，24%、36%和75%的剂量分别以沙格列汀、其活性代谢物和总放射性的形式从尿液中排出。沙格列汀的平均肾脏清除率(~ 230 mL/min)大于平均肾小球滤过率(~ 120 mL/min)，表明肾脏有一些活跃的排泄。总共有22%的放射性被从粪便中回收，这相当于沙格列汀剂量的一部分通过胆汁和/或未吸收的药物从胃肠道排出。健康受试者口服单剂量ONGLYZA 5mg后，平均血浆终末半衰期(t_1/2沙格列汀及其活性代谢物分别为2.5和3.1小时。

特定的人群

肾功能损害

我们进行了一项单剂量、开放标签的研究，比较了沙格列汀(10mg剂量)在不同程度慢性肾功能损害受试者和肾功能正常受试者中的药代动力学。10毫克的剂量不是批准的剂量。肾功能损害程度不影响沙格列汀及其代谢物的Cmax。中度肾功能损害受试者(eGFR 30 ~小于45 mL/min/1.73m)²严重肾功能损害(eGFR 15 ~小于30 mL/min/1.73 m)²)和血液透析的ESRD患者，沙格列汀或其活性代谢物的AUC值比肾功能正常受试者的AUC值高出2倍以上。

肝损伤

在肝功能受损的受试者(Child-Pugh A、B和C级)中，沙格列汀的平均Cmax和AUC分别比健康匹配的对照者高8%和77%，单次给药10 mg沙格列汀。10毫克的剂量不是批准的剂量。与健康对照相比，相应的活性代谢物Cmax和AUC分别降低了59%和33%。这些差异被认为没有临床意义。

身体质量指数

在人群药代动力学分析中，体重指数(BMI)未被确定为沙格列汀或其活性代谢物表观清除率的重要协变量，因此不建议根据BMI进行剂量调整。

性别

不建议根据性别调整剂量。沙格列汀的药代动力学在男性和女性之间没有差异。与男性相比，女性对活性代谢物的暴露值比男性高约25%，但这种差异不太可能具有临床相关性。在人群药代动力学分析中，性别未被确定为沙格列汀及其活性代谢物明显清除率的重要协变量。

老年

不建议仅根据年龄调整剂量。老年受试者(65-80岁)沙格列汀的几何平均Cmax和几何平均AUC值分别比年轻受试者(18-40岁)高23%和59%。老年和青年受试者活性代谢物药代动力学的差异一般反映了沙格列汀药代动力学的差异。沙格列汀的药代动力学和活性代谢物在青年和老年受试者中的差异可能是由于多种因素造成的，包括随着年龄的增长肾功能和代谢能力下降。在人群药代动力学分析中，年龄未被确定为沙格列汀及其活性代谢物明显清除率的重要协变量。

种族和民族

不建议根据种族调整剂量。人群药代动力学分析比较了沙格列汀及其活性代谢物在309名白种人和105名非白种人(包括6个种族群体)中的药代动力学。沙格列汀及其活性代谢物的药代动力学在这两个人群中没有显著差异。

药物相互作用研究

药物相互作用的体外评价

沙格列汀的代谢主要由CYP3A4/5介导。

在在体外沙格列汀及其活性代谢物不抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A4，也不诱导CYP1A2、2B6、2C9或3A4。因此，沙格列汀预计不会改变由这些酶代谢的共给药药物的代谢清除率。沙格列汀是p糖蛋白(P-gp)底物，但不是P-gp的显著抑制剂或诱导剂。

药物相互作用的体内评估

表2:共给药对沙格列汀及其活性代谢物5羟基沙格列汀全身暴露的影响

Coadministered药物	共给药剂量*	沙格列汀用量*	几何平均比 (共给药/不给药比例) 无影响= 1.00
				AUC__	Cmax
以下情况无需调整剂量:
二甲双胍	1000毫克	100毫克	saxagliptin	0.98	0.79
			5-hydroxy saxagliptin	0.99	0.88
格列本脲	5毫克	10毫克	saxagliptin	0.98	1.08
			5-hydroxy saxagliptin	ND	ND
Dapagliflozin	10mg单次	5 mg单次	saxagliptin	↓1%	↓7%
			5-hydroxy saxagliptin	↑9%	↑6%
吡格列酮‡	每次45毫克，连续10天	每次10毫克，连用5天	saxagliptin	1.11	1.11
			5-hydroxy saxagliptin	ND	ND
地高辛	第1天q6h 0.25 mg，第2天q12h，连续QD 5天	每天10毫克，连用7天	saxagliptin	1.05	0.99
			5-hydroxy saxagliptin	1.06	1.02
辛伐他汀	每次40毫克，连用8天	每次10毫克，连用4天	saxagliptin	1.12	1.21
			5-hydroxy saxagliptin	1.02	1.08
地尔硫卓	每次360毫克，连用9天	10毫克	saxagliptin	2.09	1.63
			5-hydroxy saxagliptin	0.66	0.57
利福平§	每日600毫克，连用6天	5毫克	saxagliptin	0.24	0.47
			5-hydroxy saxagliptin	1.03	1.39
奥美拉唑	每次40毫克，连续5天	10毫克	saxagliptin	1.13	0.98
			5-hydroxy saxagliptin	ND	ND
氢氧化铝+氢氧化镁+西甲硅氧烷	氢氧化铝:2400毫克氢氧化镁:2400毫克西甲硅氧烷:240毫克	10毫克	saxagliptin	0.97	0.74
			5-hydroxy saxagliptin	ND	ND
法莫替丁	40毫克	10毫克	saxagliptin	1.03	1.14
			5-hydroxy saxagliptin	ND	ND
当与强CYP3A4/5抑制剂共给药时，将ONGLYZA的剂量限制为2.5 mg，每日一次[见]药物的相互作用和剂量和给药方法]:
酮康唑	BID 200毫克，连用9天	100毫克	saxagliptin	2.45	1.62
			5-hydroxy saxagliptin	0.12	0.05
酮康唑	BID 200毫克，连续7天	20毫克	saxagliptin	3.67	2.44
			5-hydroxy saxagliptin	ND	ND
*单次剂量，除非另有说明。10mg的沙格列汀剂量不是批准的剂量。 __单次给药时AUC = AUC(INF)，多次给药时AUC = AUC(TAU) ‡结果排除了一个受试者 §血浆二肽基肽酶-4 (DPP4)活性抑制在24小时剂量间隔内不受利福平影响 ND =不确定;QD =每天一次;Q6h =每6小时;Q12h =每12小时;报价=每天两次;LA =长期代理

表3:沙格列汀对全身用药暴露的影响

Coadministered药物	共给药剂量*	沙格列汀用量*	几何平均比 (加/不加沙格列汀的比例) 无影响= 1.00
				AUC__	Cmax
以下情况无需调整剂量:
二甲双胍	1000毫克	100毫克	二甲双胍	1.20	1.09
格列本脲	5毫克	10毫克	格列本脲	1.06	1.16
吡格列酮‡	每次45毫克，连续10天	每次10毫克，连用5天	吡格列酮	1.08	1.14
			hydroxy-pioglitazone	ND	ND
地高辛	第1天q6h 0.25 mg，第2天q12h，连续QD 5天	每天10毫克，连用7天	地高辛	1.06	1.09
辛伐他汀	每次40毫克，连用8天	每次10毫克，连用4天	辛伐他汀	1.04	0.88
			辛伐他汀酸	1.16	1.00
地尔硫卓	每次360毫克，连用9天	10毫克	地尔硫卓	1.10	1.16
酮康唑	BID 200毫克，连用9天	100毫克	酮康唑	0.87	0.84
炔雌醇和诺格估计	乙炔雌二醇0.035毫克，诺格估计0.250毫克，21天	每天5毫克，连续21天	炔雌醇	1.07	0.98
			norelgestromin	1.10	1.09
			甲基炔诺酮	1.13	1.17
*单次剂量，除非另有说明。10毫克和100毫克的沙格列汀剂量不是批准的剂量。 __单次给药时AUC = AUC(INF)，多次给药时AUC = AUC(TAU) ‡结果包括所有受试者 ND =不确定;QD =每天一次;Q6h =每6小时;Q12h =每12小时;报价=每天两次;LA =长期代理

动物毒理学和/或药理学

沙格列汀在食蟹猴四肢产生不良的皮肤变化(尾巴、手指、阴囊和/或鼻子的结痂和/或溃疡)。皮肤损伤在5毫克临床剂量约20倍的照射下是可逆的，但在某些情况下，在更高的照射下是不可逆的和坏死性的。在与临床剂量5mg相似(1- 3倍)的暴露下，未观察到不良皮肤变化。在沙格列汀的人体临床试验中尚未观察到与猴子皮肤病变的临床相关性。

临床研究

升糖功效试验

ONGLYZA已被研究作为单一治疗和联合二甲双胍、格列本脲和噻唑烷二酮(吡格列酮和罗格列酮)治疗。

共有4148例2型糖尿病患者被随机纳入6项双盲对照临床试验，以评估ONGLYZA的安全性和降糖疗效。在这些试验中，共有3021名患者接受了ONGLYZA的治疗。在这些试验中，平均年龄为54岁，71%的患者为白种人，16%为亚洲人，4%为黑人，9%为其他种族。另外423名患者，包括315名接受ONGLYZA治疗的患者，参加了为期6至12周的安慰剂对照剂量范围研究。

在这六项双盲试验中，ONGLYZA的剂量分别为2.5 mg和5mg，每日一次。其中三项试验还评估了每天10mg的ONGLYZA剂量。每日10mg剂量的ONGLYZA并不比每日5mg剂量提供更大的疗效。10毫克的剂量不是批准的剂量。与对照组相比，5mg和2.5 mg剂量的ONGLYZA治疗在A1C、空腹血糖(FPG)和标准口服葡萄糖耐量试验(OGTT)后2小时餐后血糖(PPG)方面产生了具有临床意义和统计学意义的改善。包括性别、年龄、种族和基线BMI在内的亚组均观察到A1C的降低。

与安慰剂相比，ONGLYZA在体重或空腹血脂方面与基线没有显著变化。

ONGLYZA还在另外5项针对2型糖尿病患者的试验中进行了评估:在858例单用二甲双胍控制不充分的患者中比较ONGLYZA与格列吡嗪的附加治疗，在455例单用胰岛素或胰岛素联合二甲双胍控制不充分的患者中比较ONGLYZA与安慰剂的试验，在257例单用二甲双胍加磺脲控制不充分的患者中比较ONGLYZA与安慰剂的试验，在315例达格列净和二甲双胍控制不充分的患者中比较ONGLYZA与安慰剂的试验。以及一项比较ONGLYZA和安慰剂在170例2型糖尿病和中度或重度肾损害或ESRD患者中的试验。

单药治疗

共有766例饮食和运动控制不充分的2型糖尿病患者(A1C≥7%至≤10%)参加了两项为期24周的双盲安慰剂对照试验，以评估ONGLYZA单药治疗的疗效和安全性。

在第一项试验中，经过2周的单盲饮食、运动和安慰剂引入期，401名患者被随机分配到2.5 mg、5 mg或10 mg的ONGLYZA或安慰剂组。10毫克的剂量不是批准的剂量。在研究期间，未能达到特定血糖目标的患者接受二甲双胍抢救治疗，并在安慰剂或ONGLYZA的基础上进行治疗。对需要抢救的患者进行抢救治疗前的最后一次测量评估疗效。不允许进行ONGLYZA剂量滴定。

与安慰剂相比，每天使用2.5 mg和5mg的ONGLYZA治疗可以显著改善A1C、FPG和PPG(表4)。因血糖控制不足而停止治疗或因满足预定血糖标准而获救的患者比例在ONGLYZA 2.5 mg治疗组为16%，在ONGLYZA 5 mg治疗组为20%，在安慰剂组为26%)。

表4:ONGLYZA单药治疗2型糖尿病患者24周血糖参数的安慰剂对照研究*

效果参数	2.5毫克 N = 102	ONGLYZA 5毫克 N = 106	安慰剂 N = 95
血红蛋白A1C (%)	N = 100	N = 103	N = 92
基线(平均)	7.9	8.0	7.9
与基线(调整平均值)的变化__）	−0.4	−0.5	+ 0.2
与安慰剂的差异(调整平均值)__）	−0.6‡	−0.6‡
95%置信区间	(−0.9−0.3)	(−0.9−0.4)
达到A1C <7%的患者百分比	35% (35/100)	38%§(39/103)	24% (22/92)
空腹血糖(mg/dL)	N = 101	N = 105	N = 92
基线(平均)	178	171	172
与基线(调整平均值)的变化__）	−15	−9	+ 6
与安慰剂的差异(调整平均值)__）	−21§	−15§
95%置信区间	(−−31日10)	(−−25日,4)
餐后2小时葡萄糖(mg/dL)	N = 78	N = 84	N = 71
基线(平均)	279	278	283
与基线(调整平均值)的变化__）	−45	−43	−6
与安慰剂的差异(调整平均值)__）	−39¶	−37§
95%置信区间	(61−−16)	59岁的(−−15)
*研究中最后一次观察的意向治疗人群或需要抢救的患者在二甲双胍抢救治疗前最后一次观察的意向治疗人群 __根据基线值调整的最小二乘平均值 ‡与安慰剂相比p值<0.0001 §p值<0.05 ¶未检测2.5 mg剂量的ONGLYZA的2小时PPG的显著性

第二项为期24周的单药治疗试验用于评估ONGLYZA的一系列给药方案。未接受治疗的糖尿病控制不充分的患者(A1C≥7% ~≤10%)接受了为期2周的单盲饮食、运动和安慰剂引入期。共有365名患者被随机分配到每天早上2.5 mg，每天早上5 mg，每天早上2.5 mg可能滴定到5 mg，或每天晚上5 mg的ONGLYZA或安慰剂。在研究期间未能达到特定血糖目标的患者在安慰剂或ONGLYZA的基础上接受二甲双胍救助治疗;每个治疗组随机分配的患者人数从71到74人不等。

与安慰剂相比，每天早晨5mg或每晚5mg的ONGLYZA治疗均可显著改善A1C(安慰剂校正后的平均降幅分别为- 0.4%和- 0.3%)。与安慰剂相比，每天早上使用2.5 mg ONGLYZA治疗也能显著改善A1C(安慰剂校正后平均降低- 0.4%)。

联合治疗

加用二甲双胍联合治疗

共有743例2型糖尿病患者参与了这项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照试验，以评估ONGLYZA联合二甲双胍治疗单用二甲双胍血糖控制不充分(A1C≥7%和≤10%)的患者的疗效和安全性。为了符合入组资格，患者需要服用稳定剂量的二甲双胍(每天1500- 2550mg)至少8周。

符合资格标准的患者被纳入了一个单盲，为期2周，饮食和运动安慰剂引入期，在此期间，患者接受二甲双胍的研究前剂量，每天高达2500毫克。在引入期之后，符合条件的患者被随机分配到2.5 mg, 5 mg或10 mg的ONGLYZA或安慰剂，以及他们当前剂量的开放标签二甲双胍。10毫克的剂量不是批准的剂量。在研究期间未能达到特定血糖目标的患者在现有研究药物的基础上使用吡格列酮抢救治疗。不允许对ONGLYZA和二甲双胍进行剂量滴定。

与安慰剂加用二甲双胍相比，2.5 mg和5mg的ONGLYZA加用二甲双胍可显著改善A1C、FPG和PPG(表5)。与基线相比，A1C随时间和终点的平均变化如图1所示。因缺乏血糖控制而停药或因满足预定血糖标准而获救的患者比例在2.5 mg加用二甲双胍组为15%，在5 mg加用二甲双胍组为13%，在安慰剂加用二甲双胍组为27%。

表5:ONGLYZA与二甲双胍联合治疗的安慰剂对照研究第24周血糖参数*

效果参数	ONGLYZA 2.5 mg +二甲双胍 N = 192	ONGLYZA 5 mg +二甲双胍 N = 191	安慰剂+二甲双胍 N = 179
血红蛋白A1C (%)	N = 186	N = 186	N = 175
基线(平均)	8.1	8.1	8.1
与基线(调整平均值)的变化__）	−0.6	−0.7	+ 0.1
与安慰剂的差异(调整平均值)__）	−0.7‡	−0.8‡
95%置信区间	(−0.9−0.5)	(−1.0−0.6)
达到A1C <7%的患者百分比	37%§(69/186)	44%§(81/186)	17% (29/175)
空腹血糖(mg/dL)	N = 188	N = 187	N = 176
基线(平均)	174	179	175
与基线(调整平均值)的变化__）	−14	−22	+ 1
与安慰剂的差异(调整平均值)__）	−16§	−23§
95%置信区间	(−−23日9)	(−−30日,16)
餐后2小时葡萄糖(mg/dL)	N = 155	N = 155	N = 135
基线(平均)	294	296	295
与基线(调整平均值)的变化__）	−62	−58	−18
与安慰剂的差异(调整平均值)__）	−44§	−40§
95%置信区间	60岁(−−27)	(56岁的−−24)
*在研究中最后一次观察或在吡格列酮抢救治疗前对需要抢救的患者进行最后一次观察的意向治疗人群 __根据基线值调整的最小二乘平均值 ‡与安慰剂+二甲双胍相比，p值<0.0001 §与安慰剂+二甲双胍比较p值<0.05

图1:在一项安慰剂对照试验中，ONGLYZA与二甲双胍联合治疗的A1C与基线的平均变化*

*包括基线和第24周值的患者。

第24周(LOCF)包括在吡格列酮抢救治疗前对需要抢救的患者进行最后一次观察的意向治疗人群。基线的平均变化根据基线值进行调整。

加用噻唑烷二酮联合治疗

共有565名2型糖尿病患者参与了这项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照试验，以评估ONGLYZA联合噻唑烷二酮(TZD)治疗血糖控制不佳(A1C≥7%至≤10.5%)的患者的有效性和安全性。为了符合入组资格，患者需要服用稳定剂量的吡格列酮(30- 45mg，每日一次)或罗格列酮(4mg，每日一次或8mg，每日一次或分两次服用4mg)至少12周。

符合资格标准的患者被纳入单盲，为期2周，饮食和运动安慰剂引入期，在此期间，患者接受研究前剂量的TZD。在引入期之后，符合条件的患者在当前剂量的TZD基础上随机接受2.5 mg或5 mg的ONGLYZA或安慰剂治疗。在研究期间未能达到特定血糖目标的患者在现有研究药物的基础上使用二甲双胍进行治疗。研究期间不允许使用ONGLYZA或TZD进行剂量滴定。如果研究者认为在医学上是适当的，允许在指定的、相等的治疗剂量下，将TZD方案从罗格列酮改为吡格列酮。

与安慰剂加用TZD相比，ONGLYZA 2.5 mg和5mg加用TZD可显著改善A1C、FPG和PPG(表6)。因缺乏血糖控制而停药或因满足预定血糖标准而获救的患者比例在ONGLYZA 2.5 mg加用TZD组为10%，ONGLYZA 5mg加用TZD组为6%，安慰剂加用TZD组为10%。

表6:ONGLYZA与噻唑烷二酮联合治疗的安慰剂对照研究第24周血糖参数*

效果参数	ONGLYZA 2.5 mg + TZD N = 195	ONGLYZA 5 mg + TZD N = 186	安慰剂+ TZD N = 184
血红蛋白A1C (%)	N = 192	N = 183	N = 180
基线(平均)	8.3	8.4	8.2
与基线(调整平均值)的变化__）	−0.7	−0.9	−0.3
与安慰剂的差异(调整平均值)__）	−0.4§	−0.6‡
95%置信区间	(−0.6−0.2)	(−0.8−0.4)
达到A1C <7%的患者百分比	42%§(81/192)	42%§(77/184)	26% (46/180)
空腹血糖(mg/dL)	N = 193	N = 185	N = 181
基线(平均)	163	160	162
与基线(调整平均值)的变化__）	−14	−17	−3
与安慰剂的差异(调整平均值)__）	−12§	−15§
95%置信区间	(−−20日3)	(−−23日6)
餐后2小时葡萄糖(mg/dL)	N = 156	N = 134	N = 127
基线(平均)	296	303	291
与基线(调整平均值)的变化__）	−55	−65	−15
与安慰剂的差异(调整平均值)__）	−40§	−50§
95%置信区间	(56岁的−−24)	(66−−34)
*研究中最后一次观察的意向治疗人群或需要抢救的患者在二甲双胍抢救治疗前最后一次观察的意向治疗人群 __根据基线值调整的最小二乘平均值 ‡与安慰剂+ TZD相比，p值<0.0001 §与安慰剂+ TZD比较p值<0.05

格列本脲的附加联合治疗

共有768名2型糖尿病患者参加了这项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照试验，以评估ONGLYZA联合磺脲(SU)在入组时血糖控制不充分(A1C≥7.5%至≤10%)的患者中单独使用次大剂量SU的有效性和安全性。为了符合入组资格，患者需要接受2个月或更长时间的次最大剂量的SU治疗。在这项研究中，将ONGLYZA与固定中剂量的SU联合使用与滴定至更高剂量的SU进行了比较。

符合资格标准的患者参加了为期4周的单盲饮食和运动先导期，并给予格列本脲7.5 mg，每日一次。在引入期之后，符合条件的A1C≥7%至≤10%的患者随机分配到2.5 mg或5mg的ONGLYZA加7.5 mg格列本脲组，或安慰剂加10mg的格列本脲总日剂量组。接受安慰剂的患者有资格将格列本脲的剂量上调至每日总剂量15mg。接受ONGLYZA 2.5 mg或5 mg治疗的患者不允许格列本脲增加剂量。在24周的研究期间，如果研究者认为有必要，格列本脲可以在任何治疗组降低一次浓度。在研究期间的前4周，安慰剂加格列本脲组中约92%的患者将最终总日剂量上调至15mg。在研究期间未能达到特定血糖目标的患者在现有研究药物的基础上使用二甲双胍进行治疗。在研究期间不允许对ONGLYZA进行剂量滴定。

与安慰剂加格列本脲组相比，ONGLYZA 2.5 mg和5mg与格列本脲联合用药可显著改善A1C、FPG和PPG(表7)。因缺乏血糖控制而停药或因满足预定血糖标准而获救的患者比例在ONGLYZA 2.5 mg加格列本脲组为18%，ONGLYZA 5 mg加格列本脲组为17%，安慰剂加格列本脲组为30%。

表7:ONGLYZA与格列本脲联合治疗的安慰剂对照研究第24周血糖参数*

效果参数	ONGLYZA 2.5 mg +格列本脲7.5 mg N = 248	ONGLYZA 5mg +格列本脲7.5 mg N = 253	安慰剂+上滴定格列本脲 N = 267
血红蛋白A1C (%)	N = 246	N = 250	N = 264
基线(平均)	8.4	8.5	8.4
与基线(调整平均值)的变化__）	−0.5	−0.6	+ 0.1
与上滴定格列本脲的差异(调整平均值)__）	−0.6‡	−0.7‡
95%置信区间	(−0.8−0.5)	(−0.9−0.6)
达到A1C <7%的患者百分比	22%§(55/246)	23%§(57/250)	9% (24/264)
空腹血糖(mg/dL)	N = 247	N = 252	N = 265
基线(平均)	170	175	174
与基线(调整平均值)的变化__）	−7	−10	+ 1
与上滴定格列本脲的差异(调整平均值)__）	−8§	−10§
95%置信区间	(−−14日1)	(−−17日4)
餐后2小时葡萄糖(mg/dL)	N = 195	N = 202	N = 206
基线(平均)	309	315	323
与基线(调整平均值)的变化__）	−31	−34	+ 8
与上滴定格列本脲的差异(调整平均值)__）	−38§	−42§
95%置信区间	(−50，−27)	(−53，−31)
*研究中最后一次观察的意向治疗人群或需要抢救的患者在二甲双胍抢救治疗前最后一次观察的意向治疗人群 __根据基线值调整的最小二乘平均值 ‡与安慰剂+格列本脲相比，p值<0.0001 §与安慰剂+格列本脲相比，p值<0.05

与二甲双胍联合给药治疗初治患者

在这项为期24周的随机、双盲、主动对照试验中，共有1306名未接受治疗的2型糖尿病患者参与了这项试验，以评估ONGLYZA与二甲双胍共同给药对单独饮食和运动血糖控制不充分(A1C≥8%至≤12%)的患者的疗效和安全性。本研究要求患者未接受治疗。

符合资格标准的患者被纳入单盲，为期1周，饮食和运动安慰剂先导期。患者被随机分为四个治疗组:ONGLYZA 5mg +二甲双胍500mg，沙格列汀10mg +二甲双胍500mg，沙格列汀10mg +安慰剂，或二甲双胍500mg +安慰剂。10mg的沙格列汀剂量不是批准的剂量。ONGLYZA每天给药一次。在使用二甲双胍的3个治疗组中，二甲双胍剂量按耐受性每周增加500 mg /天，以FPG为基础，最大剂量为2000 mg /天。在研究期间未能达到特定血糖目标的患者使用吡格列酮作为辅助治疗。

与安慰剂联合二甲双胍相比，ONGLYZA 5mg联合二甲双胍可显著改善A1C、FPG和PPG(表8)。

表8:ONGLYZA与二甲双胍在首次治疗患者中联合应用的安慰剂对照试验第24周血糖参数*

效果参数	ONGLYZA 5 mg +二甲双胍 N = 320	安慰剂+二甲双胍 N = 328
血红蛋白A1C (%)	N = 306	N = 313
基线(平均)	9.4	9.4
与基线(调整平均值)的变化__）	−2.5	−2.0
与安慰剂+二甲双胍的差异(调整平均__）	−0.5‡
95%置信区间	(−0.7−0.4)
达到A1C <7%的患者百分比	60%§(185/307)	41% (129/314)
空腹血糖(mg/dL)	N = 315	N = 320
基线(平均)	199	199
与基线(调整平均值)的变化__）	−60	−47
与安慰剂+二甲双胍的差异(调整平均__）	−13§
95%置信区间	(−−19日6)
餐后2小时葡萄糖(mg/dL)	N = 146	N = 141
基线(平均)	340	355
与基线(调整平均值)的变化__）	−138	−97
与安慰剂+二甲双胍的差异(调整平均__）	−41§
95%置信区间	(57−−25)
*在研究中最后一次观察或在吡格列酮抢救治疗前对需要抢救的患者进行最后一次观察的意向治疗人群 __根据基线值调整的最小二乘平均值 ‡与安慰剂+二甲双胍相比，p值<0.0001 §与安慰剂+二甲双胍比较p值<0.05

二甲双胍附加联合治疗与格列吡嗪附加联合治疗

在这项为期52周的主动对照试验中，共有858例单独使用二甲双胍血糖控制不充分(A1C >6.5%和≤10%)的2型糖尿病患者被随机分配到使用ONGLYZA或格列吡嗪的双盲治疗组。患者被要求在入组前至少8周服用稳定剂量的二甲双胍(每天至少1500mg)。

符合资格标准的患者被纳入单盲、2周、饮食和运动安慰剂引入期，在此期间，患者接受二甲双胍治疗(根据研究前剂量1500-3000 mg)。在引入期之后，符合条件的患者被随机分配到5mg的ONGLYZA或5mg的格列吡嗪，以及他们目前剂量的开放标签二甲双胍。格列吡嗪加二甲双胍组的患者在试验的前18周进行了格列吡嗪剂量的盲法滴定，直到格列吡嗪的最大剂量为每天20mg。滴定的标准是FPG≤110 mg/dL或格列吡嗪的最高耐受剂量。50%接受格列吡嗪治疗的患者滴定至每日20mg剂量;21%接受格列吡嗪治疗的患者最终每日格列吡嗪剂量为5mg或更少。格列吡嗪的平均每日最终剂量为15mg。

经过52周的治疗，ONGLYZA和格列吡嗪在加入二甲双胍治疗后，A1C平均较基线降低的程度相似(表9)。这一结论可能仅限于基线A1C与试验中相当的患者(91%的患者基线A1C <9%)。

在基线平均体重为89 kg的基础上，与格列吡嗪治疗的患者平均体重增加1.1 kg相比，使用ONGLYZA治疗的患者平均体重减少1.1 kg具有统计学意义(p<0.0001)。

表9:ONGLYZA与格列吡嗪联合二甲双胍的主动对照试验第52周血糖参数*

效果参数	ONGLYZA 5 mg +二甲双胍 N = 428	格列吡嗪+二甲双胍滴定 N = 430
血红蛋白A1C (%)	N = 423	N = 423
基线(平均)	7.7	7.6
与基线(调整平均值)的变化__）	−0.6	−0.7
与格列吡嗪+二甲双胍的差异(调整平均__）	0.1
95%置信区间	(−0.02,0.2)‡
空腹血糖(mg/dL)	N = 420	N = 420
基线(平均)	162	161
与基线(调整平均值)的变化__）	−9	−16
与格列吡嗪+二甲双胍的差异(调整平均__）	6
95%置信区间	(11)§
*使用最后一次观察的意向治疗人群 __根据基线值调整的最小二乘平均值 ‡ONGLYZA +二甲双胍被认为不劣于格列吡嗪+二甲双胍，因为该置信区间的上限小于预先指定的0.35%的非劣效性裕度 §未检验的显著性

胰岛素联合治疗(加或不加二甲双胍)

共有455名2型糖尿病患者参与了这项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照试验，以评估ONGLYZA联合胰岛素治疗血糖控制不佳(A1C≥7.5%和≤11%)的患者(N=141)单独使用胰岛素或胰岛素联合稳定剂量的二甲双胍(N=314)的疗效和安全性。在筛查前≥8周，患者需要使用稳定剂量的胰岛素(每日≥30单位至≤150单位)，每日总剂量变化≤20%。患者进入了中效或长效(基础)胰岛素或预混胰岛素的试验。使用短效胰岛素的患者被排除，除非短效胰岛素作为预混胰岛素的一部分使用。

符合资格标准的患者被纳入单盲，为期四周，饮食和运动安慰剂引入期，在此期间，患者接受胰岛素(和二甲双胍，如果适用)的试验前剂量。在引入期之后，符合条件的患者被随机分配到ONGLYZA 5 mg或安慰剂的附加治疗中。降糖治疗的剂量保持稳定，但如果没有达到特定的血糖目标，或者如果研究者了解到患者自我增加胰岛素剂量超过20%，则患者可以获救并允许调整胰岛素治疗方案。初步疗效分析排除了抢救后的数据。

与附加安慰剂相比，ONGLYZA 5mg的附加治疗从基线到第24周的A1C和PPG有显著改善(表10)。在单独使用ONGLYZA 5mg胰岛素和ONGLYZA 5mg胰岛素联合二甲双胍的患者中，观察到与安慰剂相比，A1C的平均降低幅度相似(分别为- 0.4%和- 0.4%)。因血糖控制不足而停药或获救的患者比例在ONGLYZA组为23%，安慰剂组为32%。

在基线时，接受ONGLYZA 5mg治疗的患者平均每日胰岛素剂量为53个单位，接受安慰剂治疗的患者为55个单位。与基线相比，ONGLYZA 5 mg组每日胰岛素剂量的平均变化为2单位，安慰剂组为5单位。

表10:ONGLYZA与胰岛素联合治疗的安慰剂对照试验第24周血糖参数*

效果参数	ONGLYZA 5毫克+胰岛素 (+ /−二甲双胍) N = 304	安慰剂+胰岛素 (+ /−二甲双胍) N = 151
血红蛋白A1C (%)	N = 300	N = 149
基线(平均)	8.7	8.7
与基线(调整平均值)的变化__）	−0.7	−0.3
与安慰剂的差异(调整平均值)__）	−0.4‡
95%置信区间	(−0.6−0.2)
餐后2小时葡萄糖(mg/dL)	N = 262	N = 129
基线(平均)	251	255
与基线(调整平均值)的变化__）	−27	−4
与安慰剂的差异(调整平均值)__）	−23§
95%置信区间	(−−37岁,9)
*研究中最后一次观察的意向治疗人群或需要胰岛素拯救治疗的患者在胰岛素拯救治疗前的最后一次观察人群 __最小二乘平均值调整基线值和基线二甲双胍使用 ‡与安慰剂+胰岛素相比p值<0.0001 §与安慰剂+胰岛素比较p值<0.05

空腹血糖从基线到第24周的变化也进行了测试，但没有统计学意义。ONGLYZA联合胰岛素组达到A1C <7%的患者比例为17%(52/300)，而安慰剂组为7%(10/149)。未检验显著性。

二甲双胍加磺酰脲的附加联合治疗

共有257名2型糖尿病患者参与了这项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照试验，以评估ONGLYZA联合二甲双胍加磺脲类药物治疗血糖控制不佳(A1C≥7%和≤10%)患者的疗效和安全性。患者在入组前≥8周服用稳定的二甲双胍缓释或速释联合剂量(最大耐受剂量，入组时最小剂量为1500mg)和磺脲类药物(最大耐受剂量，入组时最小剂量为最大推荐剂量的50%)。

符合资格标准的患者进入为期2周的入组期，以评估纳入/排除标准。在2周的入组期后，符合条件的患者被随机分配到双盲的ONGLYZA (5 mg，每日一次)或双盲匹配的安慰剂组，为期24周。在为期24周的双盲治疗期间，患者接受二甲双胍和磺脲类药物，剂量与入组时确定的相同。在出现严重低血糖事件或反复出现轻微低血糖事件的情况下，磺脲类药物的剂量可降低一次。在没有低血糖的情况下，禁止在治疗期间滴定(向上或向下)研究药物。

与安慰剂联合二甲双胍加磺酰脲相比，ONGLYZA联合二甲双胍加磺酰脲可显著改善A1C和PPG(表11)。因缺乏血糖控制而停药的患者比例在ONGLYZA组为6%，在安慰剂组为5%。

表11:ONGLYZA作为二甲双胍加磺脲类药物联合治疗的安慰剂对照试验第24周血糖参数*

效果参数	ONGLYZA 5mg +二甲双胍+磺酰脲 N = 129	安慰剂+二甲双胍+磺脲 N = 128
血红蛋白A1C (%)	N = 127	N = 127
基线(平均)	8.4	8.2
与基线(调整平均值)的变化__）	−0.7	−0.1
与安慰剂的差异(调整平均值)__）	−0.7‡
95%置信区间	(−0.9−0.5)
餐后2小时葡萄糖(mg/dL)	N = 115	N = 113
基线(平均)	268	262
与基线(调整平均值)的变化__）	−12	5
与安慰剂的差异(调整平均值)__）	−17§
95%置信区间	32岁的(−−2)
*使用停药前最后一次观察的意向治疗人群 __根据基线值调整的最小二乘平均值 ‡与安慰剂+二甲双胍+磺脲相比，p值<0.0001 §与安慰剂+二甲双胍+磺脲相比，p值<0.05

空腹血糖从基线到第24周的变化也进行了测试，但没有统计学意义。与安慰剂组的9%(12/127)相比，ONGLYZA联合二甲双胍+磺脲类药物达到A1C <7%的患者比例为31%(39/127)。未检验显著性。

二甲双胍加SGLT2抑制剂的附加联合治疗

共有315例2型糖尿病患者参与了这项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照试验，以评估ONGLYZA联合达格列净(一种SGLT2抑制剂)和二甲双胍在基线HbA1c≥7%至≤10.5%患者中的疗效和安全性。这些受试者的平均年龄为54.6岁，75岁及以上为1.6%，女性为52.7%。人口中白人占87.9%，黑人或非裔美国人占6.3%，亚洲人占4.1%，其他种族占1.6%。在基线时，人群平均患有糖尿病7.7年，平均HbA1c为7.9%。基线时平均eGFR为93.4 mL/min/1.73 m²。患者被要求在入组前至少8周服用稳定剂量的二甲双胍(≥1500mg /天)。完成筛选期的合格受试者进入先导治疗期，包括开放标签二甲双胍和10mg达格列净治疗。在引入期之后，符合条件的患者被随机分配到ONGLYZA 5 mg (N=153)或安慰剂(N= 162)组。

与安慰剂治疗组相比，加用ONGLYZA治疗组的HbA1c较基线有统计学显著性降低(见表12)。

表12:在安慰剂对照试验中，ONGLYZA作为帕格列净和二甲双胍的附加治疗，第24周时HbA1c与基线相比的变化^§

	ONGLYZA 5毫克 (N = 153)__	安慰剂 (N = 162)__
	与达格列净和二甲双胍联合使用
血红蛋白A1C (%)*
基线(平均)	8.0	7.9
与基线(调整平均值)的变化‡） 95%置信区间	−0.5 (−0.6−0.4)	−0.2 (−0.3−0.1)
与安慰剂的差异(调整平均值) 95%置信区间	−0.4¶ (−0.5−0.2)
*协方差分析，包括所有基线后数据，无论是否挽救或停止治疗。对所有缺失第24周数据的受试者，使用多重输入来计算模型估计，以模拟使用安慰剂数据的治疗效果的洗脱。 __随机和治疗患者的数量。 ‡根据基线值调整的最小二乘平均值。 §沙格列汀组有6.5% (n=10)的随机受试者和安慰剂组有3.1% (n=5)的随机受试者在第24周时缺乏基线HbA1c数据的变化。在早期停用研究药物的受试者中，沙格列汀组的9.1%(11人中的1人)和安慰剂组的16.7%(6人中的1人)在第24周测量了HbA1c。 ¶假定值< 0.0001

沙格列汀治疗组在第24周达到HbA1c <7%的已知比例为35.3%，而安慰剂治疗组为23.1%。

肾功能损害

共有170名患者参加了一项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照试验，该试验旨在评估ONGLYZA 2.5 mg每日一次与安慰剂相比，对2型糖尿病合并中度(n=90)或重度(n=41)肾功能损害或ESRD (n=39)患者的疗效和安全性。在该试验中，98%的患者使用背景降糖药物(75%使用胰岛素，31%使用口服降糖药物，主要是磺脲类药物)。

治疗12周后，与安慰剂相比，ONGLYZA 2.5 mg可显著改善A1C(表13)。在ESRD患者亚组中，从基线到第12周，ONGLYZA和安慰剂的A1C降低效果相当。这一发现是不确定的，因为该试验没有足够的动力来显示在肾脏损害的特定亚组中的疗效。

治疗12周后，ONGLYZA组FPG的平均变化为- 12mg /dL，而安慰剂组为- 13mg /dL。与安慰剂相比，在中度肾功能损害患者亚组中，ONGLYZA的FPG平均变化为- 12 mg/dL，在重度肾功能损害患者亚组中为- 4 mg/dL，在ESRD患者亚组中为+44 mg/dL。这些发现是不确定的，因为该试验没有足够的动力来显示在肾脏损害的特定亚组中的疗效。

表13:ONGLYZA在肾脏损害患者的安慰剂对照试验中第12周的A1C *

效果参数	N=85	安慰剂N = 85
血红蛋白A1C (%)	N = 81	N = 83
基线(平均)	8.4	8.1
与基线(调整平均值)的变化__）	−0.9	−0.4
与安慰剂的差异(调整平均值)__） 95%置信区间	−0.4‡ (−0.7−0.1)
*使用最后一次观察的意向治疗人群 __根据基线值调整的最小二乘平均值 ‡p值<0.01

心血管安全性试验

在一项多中心、多国、随机、双盲研究SAVOR中，对ONGLYZA (N=8280)和安慰剂(N=8212)的心血管风险进行了评估，这两项研究均与标准护理联合给药，用于患有动脉粥样硬化性心血管疾病高风险的成年2型糖尿病患者。在随机化的研究对象中，97.5%完成了试验，中位随访时间约为2年。该试验是事件驱动的，对患者进行随访，直到积累了足够数量的事件。

受试者至少40岁，A1C≥6.5%，心血管疾病(男性≥55岁，女性≥60岁，加上至少一个额外的血脂异常、高血压或当前吸烟的危险因素)的多重危险因素(占随机受试者的21%)或确定的心血管疾病(占随机受试者的79%)定义为缺血性心脏病、外周血管疾病或缺血性卒中史。总体而言，各治疗组糖尿病药物的使用是平衡的(二甲双胍69%，胰岛素41%，磺脲类40%，TZDs 6%)。心血管疾病药物的使用也是平衡的(血管紧张素转换酶[ACE]抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂[ARBs] 79%，他汀类药物78%，阿司匹林75%，受体阻滞剂62%，非阿司匹林抗血小板药物24%)。

大多数受试者为男性(67%)和高加索人(75%)，平均年龄为65岁。大约16%的人群有中度(估计肾小球滤过率[eGFR]≥30至≤50 mL/min/1.73 m)²)至重度(eGFR <30 mL/min/1.73 m)²)肾功能损害，13%有心力衰竭病史。受试者2型糖尿病的中位病程约为10年，平均基线A1C水平为8.0%。大约5%的受试者仅在基线时进行饮食和运动治疗。总体而言，各治疗组糖尿病药物的使用是平衡的(二甲双胍69%，胰岛素41%，磺脲类40%，TZDs 6%)。心血管疾病药物的使用也是平衡的(ACE抑制剂或arb 79%，他汀类药物78%，阿司匹林75%，受体阻滞剂62%，非阿司匹林抗血小板药物24%)。

SAVOR的主要分析是首次发生主要心脏不良事件(MACE)的时间。在SAVOR中，主要心脏不良事件被定义为心血管死亡或非致死性心肌梗死(MI)或非致死性缺血性卒中。该研究被设计为一项非劣效性试验，MACE的风险比预先指定的风险边际为1.3，如果证明非劣效性，也可以进行优势比较。

表14显示了SAVOR的结果，包括每个组件对主要复合端点的贡献。两个治疗组的MACE发生率相似:安慰剂组为每100患者年3.8个MACE，而ONGLYZA组为每100患者年3.8个MACE。与安慰剂相比，与ONGLYZA相关的MACE的估计风险比为1.00，可信区间为95.1%(0.89,1.12)。该置信区间的上限为1.12，排除了大于1.3的风险边际。

表14:SAVOR试验各组主要不良心血管事件(MACE)

	ONGLYZA		安慰剂		风险比
	科目数(%)	每100日元汇率	科目数(%)	每100日元汇率	(95.1%置信区间)
心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性缺血性卒中(MACE)首次事件的组合	N = 8280	总PY = 16308.8	N = 8212	总PY = 16156.0
	613 (7.4)	3.8	609 (7.4)	3.8	1.00 (0.89, 1.12)
简历死亡	245 (3.0)	1.5	234 (2.8)	1.4
非致命性心肌梗死	233 (2.8)	1.4	260 (3.2)	1.6
非致死性缺血性中风	135 (1.6)	0.8	115 (1.4)	0.7

基于kaplan - meier的累积事件概率在图2中给出了主要事件首次发生的时间梅斯治疗组的综合终点。在整个试验期间，ONGLYZA组和安慰剂组的曲线都非常接近。估计两组的累积事件概率近似为线性，表明两组的MACE发生率在试验期间是恒定的。

图2:到达第一个MACE的累积时间百分比

99%的受试者在试验中获得了生命状态。在SAVOR试验中有798人死亡。在数字上，ONGLYZA组的患者死亡率(5.1%)高于安慰剂组(4.6%)。各治疗组的全因死亡风险(表15)无统计学差异(HR: 1.11;95.1% ci: 0.96, 1.27)。

表15:SAVOR研究中各治疗组的全因死亡率

	ONGLYZA		安慰剂		风险比
	科目数(%)	每100日元汇率	科目数(%)	每100日元汇率	(95.1%置信区间)
	N = 8280	PY = 16645.3	N = 8212	PY = 16531.5
全因死亡率	420 (5.1)	2.5	378 (4.6)	2.3	1.11 (0.96, 1.27)
简历死亡	269 (3.2)	1.6	260 (3.2)	1.6
Non-CV死亡	151 (1.8)	0.9	118 (1.4)	0.7

患者信息

ONGLYZA^®
(on-GLY-zah)
(沙格列汀)片，口服

关于ONGLYZA我应该知道的最重要的信息是什么?

服用ONGLYZA可能会产生严重的副作用，包括:

1. 胰脏发炎(胰腺炎)这可能很严重甚至会导致死亡

某些医学问题使你更容易得胰腺炎。

在开始服用ONGLYZA之前:

告诉你的医生你是否有过

• 胰脏发炎(胰腺炎)
• 的历史酗酒
• 你的石头胆囊（胆结石）
• 血液中甘油三酯水平高

目前还不清楚这些医学问题是否会使你更容易患胰腺炎。如果您的胃(腹部)疼痛严重且不会消失，请立即停止服用ONGLYZA并与您的医疗保健提供者联系。从腹部到背部都可能感到疼痛。疼痛可能伴有呕吐，也可能不伴有呕吐。这些可能是胰腺炎的症状

2. 心力衰竭。心脏衰竭说明你的心脏不能很好地泵血。

在开始服用ONGLYZA之前:

告诉你的医疗服务提供者，如果你

• 曾经有过心力衰竭或肾脏有问题。

如果您有以下任何症状，请立即联系您的医疗保健提供者:

• 呼吸越来越急促或呼吸困难，尤其是当你躺下的时候
• 肿胀或液体潴留，尤指在脚、脚踝或腿部
• 体重异常迅速的增加
• 不寻常的疲劳

这些可能是心力衰竭的症状。

什么是ONGLYZA?

• ONGLYZA是一种处方药，与饮食和运动一起使用来控制高血糖（高血糖)。2型糖尿病。
• ONGLYZA通过帮助身体提高血糖水平来降低血糖胰岛素饭后。
• ONGLYZA本身不太可能使你的血糖降至危险水平(低血糖症)，因为当你的血糖很低时，它就不起作用了。然而，使用ONGLYZA仍可能发生低血糖。如果你同时服用ONGLYZA和其他药物，你患低血糖的风险会更高糖尿病药物，如a磺酰脲类或胰岛素。
• ONGLYZA不适合有1型糖尿病。
• ONGLYZA不适合有糖尿病酮症酸中毒(血液或尿液中的酮类增加)。

目前尚不清楚ONGLYZA对18岁以下儿童是否安全有效。

谁不应该服用ONGLYZA?

如果有以下情况，不要服用ONGLYZA:

• 对ONGLYZA的任何成分过敏。有关ONGLYZA的完整成分列表，请参阅本用药指南的末尾。

  对ONGLYZA严重过敏反应的症状可能包括:

  • 你的脸、嘴唇、喉咙和其他皮肤部位肿胀
  • 皮肤上凸起的红色区域(荨麻疹)
  • 吞咽或呼吸困难
  • 皮疹、瘙痒、剥落或脱皮

如果您有这些症状，请立即停止服用ONGLYZA并联系您的医疗保健提供者。

在服用ONGLYZA之前，请告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括:

• 肾脏有问题。
• 怀孕或计划怀孕。目前还不知道ONGLYZA是否会伤害你未出生的宝宝。如果你怀孕了，和你的医疗保健提供者谈谈在你怀孕期间控制血糖的最好方法。
• 正在哺乳或计划哺乳。ONGLYZA可能通过您的乳汁传给您的宝宝。与您的医疗保健提供者讨论在服用ONGLYZA期间喂养宝宝的最佳方式。

告诉你的医生你服用的所有药物包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。

了解你服用的药物。当你得到一种新药时，把你的药物清单给你的医疗保健提供者和药剂师看。

ONGLYZA可能会影响其他药物的作用方式，而其他药物可能会影响ONGLYZA的作用方式。如果您将开始或停止某些其他类型的药物，如抗生素或治疗疾病的药物，请联系您的医疗保健提供者真菌或艾滋病毒/艾滋病，因为你的ONGLYZA剂量可能需要改变。

我应该怎么服用ONGLYZA?

• 按照您的医疗保健提供者的指示，每天口服一次。在没有和你的医疗保健提供者讨论之前，不要改变你的剂量。
• ONGLYZA可以在没有食物的情况下服用。
• 不要劈开或切下本品。
• 在…期间压力对身体，如发烧，创伤感染或手术。如果您的药物需求可能发生变化，请立即与您的医疗保健提供者联系。
• 您的医疗保健提供者应该测试您的血液，以测量您的肾脏在使用ONGLYZA治疗之前和期间的工作情况。如果你的肾脏不能正常工作，你可能需要低剂量的ONGLYZA。
• 如果血糖过低(低血糖)，请按照医疗保健提供者的指示进行治疗。如果低血糖对你来说是一个问题，和你的医疗保健提供者谈谈。
• 如果你错过了一剂ONGLYZA，记得就尽快服用。如果差不多到了下一剂的时间，跳过错过的剂量。下次按时服就行了。不要同时服用两剂，除非你的医疗保健提供者告诉你这样做。如果您对错过的剂量有疑问，请咨询您的医疗保健提供者。
• 如果服用过量，请立即致电您的医疗保健提供者或前往最近的医院急诊室。

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  如果您有这些症状，请立即停止服用ONGLYZA并联系您的医疗保健提供者。

• 关节痛。一些服用DPP-4抑制剂(如ONGLYZA)的人可能会出现严重的关节疼痛。如果你有严重的关节疼痛，打电话给你的医疗保健提供者。
• 皮肤反应。一些服用DPP-4抑制剂药物的人，如ONGLYZA，可能会出现一种皮肤反应大疱的类天疱疮可能需要去医院治疗。如果出现水泡或皮肤外层破裂(侵蚀)。您的医疗保健提供者可能会告诉您停止服用ONGLYZA。

ONGLYZA的常见副作用包括:

• 上呼吸道感染
• 尿路感染
• 头疼

低血糖(低血糖症)如果患者同时服用另一种药物治疗糖尿病，如磺脲类药物或胰岛素，可能会变得更糟。如果你正在服用其他糖尿病药物，请告诉你的医生。如果你有低血糖的症状，你应该检查你的血糖并治疗，然后打电话给你的医疗保健提供者。低血糖的症状包括:

• 摇晃
• 饥饿
• 出汗
• 头疼
• 心跳加速
• 情绪变化
• 视力的改变

肿胀或液体潴留在你的手，脚或脚踝(周围水肿)可能会变得更糟的人也服用thiazolidinedione治疗糖尿病。如果您不知道您是否已经在使用这种药物，请咨询您的医疗保健提供者。

这些还不是ONGLYZA可能产生的全部副作用。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储ONGLYZA?

储存ONGLYZA在68°F至77°F(20°C至25°C)。

将ONGLYZA和所有药物放在儿童接触不到的地方。

关于使用ONGLYZA的一般信息

药物有时是针对药物指南中没有提到的情况而开的。不要在没有处方的情况下使用ONGLYZA。不要把ONGLYZA给其他人，即使他们有同样的症状。这可能会伤害他们。

您可以向您的医疗保健提供者询问有关ONGLYZA的其他信息，这些信息是为医疗专业人员编写的。

ONGLYZA的成分是什么?

有效成分:沙格列汀

非活性成分:一水乳糖，微晶纤维素，交联纤维素钠，硬脂酸镁。此外，薄膜涂层含有以下无活性成分:聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化钛、滑石粉和氧化铁。

什么是2型糖尿病?

2型糖尿病是一种你的身体不能产生足够的胰岛素，并且你的身体产生的胰岛素不能正常工作的疾病。你的身体也会产生过多的糖。当这种情况发生时，糖(葡萄糖)在血液中积累。这会导致严重的医疗问题。

治疗糖尿病的主要目标是降低你的血糖，使其尽可能接近正常水平。

高血糖可以通过饮食和运动来降低，必要时还可以服用某些药物。

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。