Onfi

描述

表4。描述

专利名称:	ONFI®
建立了名字:	Clobazam
剂型:	片剂及口服混悬液
给药途径:	口服
既定药物药理类别:	苯二氮
化学名称:	7-Chloro-1-methyl-5-phenyl-1H-1 5 benzodiazepine-2 4 (3 h, 5 h)土卫四
结构式:

氯巴唑是一种白色或近乎白色的结晶粉末，味道微苦;微溶于水，微溶于乙醇，易溶于二氯甲烷。氯巴唑的熔融范围为182℃~ 185℃。分子式是C₁₆H₁₃O₂N₂Cl，分子量是300.7。

每片ONFI含有10毫克或20毫克氯巴唑。片剂还含有非活性成分:玉米淀粉、一水乳糖、硬脂酸镁、二氧化硅和滑石粉。

ONFI也可作为含氯巴唑浓度为2.5 mg/mL的灰白色混悬液口服给药。非活性成分包括硅酸镁铝、黄原胶、一水柠檬酸、二水磷酸氢二钠、西甲硅氧烷乳液、聚山梨酯80、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、丙二醇、三氯蔗糖、麦芽糖醇溶液、浆果香精、纯净水。

迹象

ONFI®(氯巴唑)适用于2岁或以上患者lenox - gastaut综合征(LGS)相关癫痫发作的辅助治疗。

剂量和给药方法

计量信息

每日剂量大于5mg的ONFI应每日两次分次给药;每日5mg剂量可单次给药。根据病人体重给药。根据临床疗效和耐受性对每个体重组进行个体化给药。表1中的每个剂量(例如，体重≤30公斤组5至20毫克)已被证明是有效的，尽管有效性随着剂量的增加而增加[见]临床研究]。剂量递增速度不要超过每周，因为氯巴唑及其活性代谢物的血清浓度分别需要5天和9天才能达到稳定状态。

表1:按体重分组推荐的每日总剂量

	≤30kg重量	> 30kg体重
起始剂量	5毫克	10毫克
第7天开始	10毫克	20毫克
第14天开始	20毫克	40毫克

ONFI的停药或减量

为了减少戒断反应、癫痫发作频率增加和癫痫持续状态的风险，应逐渐减少ONFI的使用或减少剂量。逐渐减少总日剂量，每周减少5-10毫克/天，直到停药。如果患者出现戒断反应，应考虑暂停减量或将剂量增加到先前减量的剂量水平。随后更缓慢地减少剂量[见警告和注意事项和药物滥用和依赖]。

重要的管理说明

指导患者仔细阅读“使用说明”，了解如何正确给药和给药ONFI口服混悬液的完整说明。

口服ONFI片剂

ONFI片剂可与食物一起服用或不服用。

ONFI片剂可以整片服用，也可以按分数分成两半服用，也可以压碎后混合在苹果酱中服用。

ONFI口服混悬液

ONFI口服混悬液可与食物一起服用或不与食物一起服用[见临床药理学]。

每次给药前摇匀ONFI口服混悬液。服用口服混悬液时，仅使用随产品提供的口服给药注射器。每个纸箱包含两个注射器，但剂量只应使用一个注射器。如果第一个注射器损坏或丢失，则保留第二个口服注射器作为替代。在第一次使用之前，将提供的适配器牢固地插入瓶颈，并在瓶的使用期间保持适配器的位置。要提取剂量，请将剂量注射器插入适配器并倒置瓶子，然后缓慢拉回柱塞至规定剂量。将注射器从瓶适配器上取下后，将ONFI口服混悬液缓慢喷入患者嘴角。每次使用后更换瓶盖。当适配器正确放置时，盖子适合适配器。请参阅ONFI口服混悬液“使用说明”，了解如何正确给药和使用ONFI口服混悬液的完整说明。

老年患者的剂量调整

在任何给定剂量下，老年人的血浆浓度通常较高:随着剂量的增加，进展缓慢。对于所有老年患者，起始剂量应为5mg /天。然后根据体重对老年患者进行滴定，但剂量为表1所示剂量的一半，如耐受。如有必要并根据临床反应，可在第21天开始额外滴定至最大剂量(20mg /天或40mg /天，取决于体重)[见]特定人群使用]。

CYP2C19代谢不良者的剂量调整

在CYP2C19代谢不良的患者中，氯巴唑的活性代谢物n -去甲基氯巴唑的水平会升高。因此，对于已知CYP2C19代谢不良的患者，起始剂量应为5mg /天，剂量滴定应根据体重缓慢进行，但在耐受的情况下，剂量应为表1所示剂量的一半。如果有必要并根据临床反应，可以在第21天开始额外滴定至最大剂量(20mg /天或40mg /天，取决于体重组)[见]特定人群使用，临床药理学]。

肾脏损害患者

轻中度肾功能损害患者无需调整剂量。目前尚无严重肾功能损害或终末期肾病(ESRD)患者使用ONFI的经验。目前尚不清楚氯巴唑或其活性代谢物n -去甲基氯巴唑是否可透析特定人群使用，临床药理学]。

肝损害患者的剂量调整

ONFI是肝脏代谢的;然而，关于肝损害对ONFI药代动力学影响的数据有限。由于这个原因，缓慢地增加剂量。对于轻度至中度肝功能损害(Child-Pugh评分5-9)的患者，两个体重组的起始剂量均应为5mg /天。然后根据体重对患者进行滴定，但剂量为表1所示剂量的一半，如耐受。如果有必要并根据临床反应，在第21天开始额外滴定至最大剂量(20mg /天或40mg /天，取决于体重组)。关于ONFI在严重肝功能损害患者中的代谢信息不足。因此，对这些患者不能给出剂量建议[见]特定人群使用，临床药理学]。

如何提供

剂型及剂量

平板电脑口服10毫克和20毫克，并给予功能评分。每个ONFI平板电脑是一个白色到灰白色的椭圆形平板电脑，一边是功能评分，另一边是“1”和“0”或“2”和“0”。

口服悬挂:口服2.5 mg/mL。每瓶含有120毫升的off-white悬浮液。

储存和处理

每一个ONFI片剂含有10毫克或20毫克氯巴唑，为白色或灰白色椭圆形片剂，一面标有功能评分，另一面刻有“1”和“0”或“2”和“0”。

国防委员会67386-314-01: 10毫克刻痕片，每瓶100粒
国防委员会67386-315-01: 20毫克刻痕片，每瓶100粒

ONFI口服悬浮液是一种浆果味的白色液体，装在一个防儿童封闭的瓶子里。口服悬浮液包装有一套分配器，其中包含两个校准的口服剂量注射器和一个瓶子适配器。

储存和分配ONFI口服悬浮液在其原来的瓶子在一个直立的位置。在第一次打开瓶子后90天内使用，然后丢弃任何剩余的。

国防委员会67386-313-21: 2.5 mg/mL，每瓶装120 mL悬浮液。

在20°C至25°C(68°F至77°F)保存片剂和口服混悬液。看到USP控制室温。

片剂:Catalent Pharma Solutions, LLC, Winchester, KY 40391, usa。口服悬浮液:Rosemont Pharmaceuticals, Ltd。For: Lundbeck, Deerfield, IL 60015, usa修订:2023年1月

副作用

在标签的其他部分出现的临床显著不良反应包括:

• 与阿片类药物同时使用的风险[见警告和注意事项］
• 滥用、误用和成瘾[参见警告和注意事项］
• 依赖和戒断反应[见]警告和注意事项］
• 与中枢神经系统抑制剂合用可增强镇静作用[见]警告和注意事项］
• 嗜睡或镇静[参见警告和注意事项］
• 严重的皮肤反应[见禁忌症，警告和注意事项］
• 自杀行为与意念[参见警告和注意事项］
• 新生儿镇静和戒断综合征[见]警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

在开发用于辅助治疗与LGS相关的癫痫发作的过程中，对333名健康志愿者和300名目前或先前诊断为LGS的患者进行了ONFI治疗，其中197名患者接受了12个月或更长时间的治疗。暴露的条件和持续时间差别很大，包括在健康志愿者中进行的单剂量和多剂量临床药理学研究，以及在LGS患者中进行的两项双盲研究(研究1和2)临床研究]。只有研究1包括安慰剂组，允许比较不同剂量ONFI与安慰剂的不良反应率。

一项LGS安慰剂对照临床试验的不良反应导致停药(研究1)

在≥1%的患者中，与ONFI治疗中断相关的不良反应(按频率递减顺序)包括嗜睡、嗜睡、共济失调、攻击、疲劳和失眠。

LGS安慰剂对照临床试验中最常见的不良反应(研究1)

表3列出了在随机、双盲、安慰剂对照、平行组辅助AED治疗15周临床研究(研究1)中，≥5%的onfi治疗患者(在任何剂量下)发生的不良反应，发生率高于安慰剂治疗患者。

表3:不良反应报告≥5%的患者和更频繁的比安慰剂在任何治疗组

	安慰剂 N = 59%	ONFI剂量			所有ONFI N = 179%
		低一个 N = 58%	媒介b N = 62%	高c N = 59%
胃肠道功能紊乱
呕吐	5	9	5	7	7
便秘	0	2	2	10	5
吞咽困难	0	0	0	5	2
一般疾病和行政现场条件
发热	3.	17	10	12	13
易怒	5	3.	11	5	7
乏力	2	5	5	3.	5
感染和侵扰
上呼吸道感染	10	10	13	14	12
肺炎	2	3.	3.	7	4
尿路感染	0	2	5	5	4
支气管炎	0	2	0	5	2
代谢和营养紊乱
食欲下降	3.	3.	0	7	3.
增加食欲	0	2	3.	5	3.
神经系统紊乱
嗜睡或镇静	15	17	27	32	26
嗜眠症	12	16	24	25	22
镇静	3.	2	3.	9	5
嗜睡	5	10	5	15	10
流口水	3.	0	13	14	9
共济失调	3.	3.	2	10	5
精神运动多动	3.	3.	3.	5	4
构音障碍	0	2	2	5	3.
精神疾病
侵略	5	3.	8	14	8
失眠	2	2	5	7	5
呼吸系统疾病
咳嗽	0	3.	5	7	5
一个体重≤30kg，每日最大剂量为5mg;体重>30公斤者10毫克 b体重≤30kg，最大日剂量为10mg;体重>30公斤者20毫克 c体重≤30kg，最大日剂量为20mg;体重>30公斤者40毫克

上市后经验

这些反应是在一个不确定规模的人群中自愿报告的;因此，不可能估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。不良反应按系统器官分类。

血液疾病:贫血，嗜酸性粒细胞增多症，白细胞减少症，血小板减少症

眼部疾病:复视，视力模糊

胃肠道功能紊乱:腹胀

一般疾病和管理现场条件:体温过低

调查:肝酶增加

肌肉骨骼:肌肉痉挛

精神障碍:激动、焦虑、冷漠、混乱、抑郁、谵妄、妄想、幻觉

肾脏和泌尿系统疾病:尿潴留

呼吸系统疾病:吸气，呼吸抑制

皮肤及皮下组织疾病:皮疹，荨麻疹，血管性水肿，面部和嘴唇水肿

药物的相互作用

阿片类药物

同时使用苯二氮卓类药物和阿片类药物会增加呼吸抑制的风险，因为中枢神经系统中控制呼吸的不同受体位点发生作用。苯二氮卓类药物在GABAA位点相互作用，阿片类药物主要在mu受体相互作用。当苯二氮卓类药物和阿片类药物联合使用时，苯二氮卓类药物可能会显著加重阿片类药物相关的呼吸抑制。限制苯二氮卓类药物和阿片类药物同时使用的剂量和持续时间，并密切跟踪患者的呼吸抑制和镇静情况[见]警告和注意事项]。

中枢神经系统抑制剂和酒精

ONFI与其他中枢神经系统抑制剂同时使用可能增加镇静和嗜睡的风险[见]警告和注意事项]。

酒精作为一种中枢神经系统抑制剂，将以类似的方式与ONFI相互作用，并使氯巴唑的最大血浆暴露量增加约50%。因此，提醒患者或其护理人员不要同时使用其他中枢神经系统抑制剂药物或酒精，并注意其他中枢神经系统抑制剂药物或酒精的作用可能会增强[见]警告和注意事项]。

ONFI对其他药物的影响

激素避孕

ONFI是弱CYP3A4诱导剂。由于一些激素避孕药是由CYP3A4代谢的，所以当服用ONFI时，它们的有效性可能会降低。当使用ONFI时，建议使用其他非激素避孕方法[见]临床药理学，患者咨询信息]。

CYP2D6代谢的药物

ONFI抑制CYP2D6。CYP2D6代谢药物的剂量调整可能是必要的[见]临床药理学]。

其他药物对ONFI的影响

强效和中度CYP2C19抑制剂

强效和中度CYP2C19抑制剂可能导致氯巴唑活性代谢物n -去甲基氯巴唑暴露增加。这可能会增加剂量相关不良反应的风险。当与强CYP2C19抑制剂(如氟康唑、氟伏沙明、噻氯匹定)或中度CYP2C19抑制剂(如奥美拉唑)合用时，可能需要调整ONFI的剂量[见]临床药理学]。

药物滥用和依赖

控制物质

ONFI含有氯巴唑，一种附表四管制物质。

滥用

ONFI是一种苯二氮卓类药物和中枢神经系统抑制剂，具有滥用和成瘾的可能性。滥用是指为了达到预期的心理或生理效果而有意地、非治疗性地使用一种药物，即使只有一次。滥用是指个人为了治疗目的故意使用一种药物，而不是按照卫生保健提供者的规定或没有为其开处方的方式使用。吸毒成瘾是一组行为、认知和生理现象，可能包括强烈的吸毒欲望、控制吸毒的困难(例如，不顾有害后果继续吸毒，将吸毒置于其他活动和义务之上)，以及可能的耐受或身体依赖。即使按照处方服用苯二氮卓类药物，也可能使患者面临滥用和误用药物的风险。滥用和误用苯二氮卓类药物可能导致成瘾。

苯二氮卓类药物的滥用和误用通常(但并非总是)涉及使用大于最大推荐剂量的剂量，通常涉及同时使用其他药物、酒精和/或非法药物，这与严重不良后果的发生频率增加有关，包括呼吸抑制、过量或死亡。苯二氮卓类药物通常是滥用药物和其他物质的个人以及有成瘾障碍的个人寻求的[见]警告和注意事项]。

苯二氮卓类药物滥用和/或误用会发生以下不良反应:腹痛、健忘症、厌食症、焦虑、攻击性、共济失调、视力模糊、精神错乱、抑郁、去抑制、定向障碍、头晕、欣快感、注意力和记忆力受损、消化不良、易怒、肌肉疼痛、言语不清、震颤和眩晕。

滥用和/或误用苯二氮卓类药物会发生以下严重不良反应:谵妄、偏执、自杀意念和行为、癫痫发作、昏迷、呼吸困难和死亡。死亡通常与多种物质的使用有关(特别是苯二氮卓类药物与其他中枢神经系统抑制剂，如阿片类药物和酒精)。

世界卫生组织流行病学数据库载有与氯巴唑有关的药物滥用、误用和过量使用的报告。

依赖

身体依赖性

ONFI可能会对持续治疗产生身体依赖。身体依赖是由于反复使用药物而产生的生理适应状态，表现为药物突然停药或显著减少剂量后的戒断体征和症状。突然停药或迅速减少苯二氮卓类药物的剂量，或服用氟马西尼(苯二氮卓类拮抗剂)，可引起急性戒断反应，包括可能危及生命的癫痫发作。在苯二氮卓类药物停药或快速减量后出现戒断不良反应风险增加的患者包括那些服用较高剂量(即更高和/或更频繁的剂量)和使用时间较长的患者[见]警告和注意事项]。在临床试验中，在突然停止ONFI后报告了依赖病例。

为了减少停药反应的风险，应逐渐停止ONFI或减少剂量剂量和给药方法和警告和注意事项]。

急性戒断症状和体征

与苯二氮卓类药物相关的急性戒断体征和症状包括异常不自主运动、焦虑、视力模糊、人格丧失、抑郁、现实丧失、头晕、疲劳、胃肠道不良反应(如恶心、呕吐、腹泻、体重减轻、食欲下降)、头痛、听觉亢进、高血压、易怒、失眠、记忆障碍、肌肉疼痛和僵硬、惊恐发作、畏光、不安、心动过速和震颤。更严重的急性戒断体征和症状，包括危及生命的反应，包括紧张症、抽搐、震颤性谵妄、抑郁、幻觉、躁狂、精神病、癫痫发作和自杀。

长期戒断综合症

与苯二氮卓类药物相关的长期戒断综合征的特征是焦虑、认知障碍、抑郁、失眠、症状、运动症状(如虚弱、震颤、肌肉抽搐)、感觉异常和耳鸣，这些症状在苯二氮卓类药物最初戒断后持续4至6周以上。长期戒断症状可能持续数周至12个月以上。因此，可能难以区分戒断症状与使用苯二氮卓类药物时可能再次出现或持续出现的症状。

宽容

对ONFI的耐受性可通过持续治疗而发展。耐受性是一种生理状态，其特征是反复给药后对药物的反应减少(即，需要更高剂量的药物才能产生低剂量时产生的相同效果)。对ONFI治疗效果的耐受性可能会发展;然而，对苯二氮卓类药物引起的遗忘反应和其他认知障碍几乎没有耐受性。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

与阿片类药物同时使用的风险

同时使用苯二氮卓类药物(包括ONFI)和阿片类药物可能导致深度镇静、呼吸抑制、昏迷和死亡。由于存在这些风险，应将苯二氮卓类药物和阿片类药物的合用处方保留给替代治疗方案不足的患者。

观察性研究表明，与单独使用阿片类药物相比，同时使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物会增加药物相关死亡率的风险。如果决定将ONFI与阿片类药物同时使用，应规定最低有效剂量和最短同时使用时间，并密切跟踪患者呼吸抑制和镇静的体征和症状。当ONFI与阿片类药物一起使用时，建议患者和护理人员注意呼吸抑制和镇静的风险[见]药物的相互作用]。

滥用、误用和上瘾

苯二氮卓类药物的使用，包括ONFI，使使用者面临滥用、误用和成瘾的风险，这可能导致过量或死亡。苯二氮卓类药物的滥用和误用通常(但并非总是)涉及使用超过最大推荐剂量的剂量，并通常涉及同时使用其他药物、酒精和/或非法药物，这与严重不良后果的发生频率增加有关，包括呼吸抑制、过量或死亡[见]药物滥用和依赖]。

在开ONFI处方之前和整个治疗过程中，评估每位患者滥用、误用和成瘾的风险(例如，使用标准化筛查工具)。使用ONFI，特别是高风险患者，需要咨询ONFI的风险和正确使用，同时监测滥用、误用和成瘾的体征和症状。规定最低有效剂量;避免或尽量减少同时使用中枢神经系统抑制剂和其他与滥用、误用和成瘾相关的物质(如阿片类镇痛药、兴奋剂);并建议患者如何妥善处理未使用的药物。如果怀疑有物质使用障碍，对患者进行评估，并酌情进行(或转诊)早期治疗。

依赖和戒断反应

为了减少停药反应的风险，应逐渐停止ONFI或减少剂量剂量和给药方法]。

在苯二氮卓类药物停药或快速减量后出现停药不良反应风险增加的患者包括那些服用较高剂量的患者和那些使用时间较长的患者。

急性戒断反应

继续使用苯二氮卓类药物，包括ONFI，可能导致临床上显著的身体依赖。在继续使用ONFI或服用氟马西尼(一种苯二氮卓类拮抗剂)后突然停药或迅速减少剂量可能导致急性戒断反应，这可能危及生命(例如癫痫发作)[见]药物滥用和依赖]。

长期戒断综合症

在某些情况下，苯二氮卓类药物使用者出现了长期戒断综合征，戒断症状持续数周至12个月以上[见]药物滥用和依赖]。

与中枢神经系统抑制剂合用的镇静增强作用

由于ONFI具有中枢神经系统(CNS)抑制作用，应提醒患者或其护理人员不要同时使用其他中枢神经系统抑制剂药物或酒精，并提醒其他中枢神经系统抑制剂药物或酒精的作用可能会增强[见]药物的相互作用]。

嗜睡或镇静

ONFI引起嗜睡和镇静。在临床试验中，嗜睡或镇静在所有有效剂量下都有报道，并且与剂量相关。

一般来说，嗜睡和镇静在治疗的第一个月内开始，并可能随着持续治疗而减少。开处方者应监测患者的嗜睡和镇静情况，特别是在同时使用其他中枢神经系统抑制剂时。在ONFI的效果确定之前，开处方者应提醒患者不要从事需要精神警觉的危险活动，如操作危险机械或机动车辆。

严重皮肤反应

严重的皮肤反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解(TEN)，在ONFI上市后的儿童和成人中都有报道。应密切监测患者SJS/TEN的体征或症状，特别是在开始治疗的前8周或重新引入治疗时。出现皮疹迹象时应停用ONFI，除非皮疹明显与药物无关。如果体征或症状提示SJS/TEN，则不应恢复使用该药物，应考虑使用替代疗法[见]禁忌症]。

自杀行为与意念

抗癫痫药物(aed)，包括ONFI，会增加因任何适应症服用这些药物的患者产生自杀念头或行为的风险。对于任何适应症使用AED治疗的患者，应监测其抑郁、自杀念头或行为的出现或恶化，和/或情绪或行为的任何异常变化。

对11种不同aed的199项安慰剂对照临床试验(单药和辅助治疗)的汇总分析显示，随机接受其中一种aed治疗的患者与随机接受安慰剂治疗的患者相比，其自杀念头或行为的风险(调整后的相对风险为1.8,95%可信区间[CI]: 1.2, 2.7)约为两倍。在这些中位治疗持续时间为12周的试验中，27,863名接受aed治疗的患者中自杀行为或念头的估计发生率为0.43%，而16,029名接受安慰剂治疗的患者中自杀行为或念头的估计发生率为0.24%，表明每530名接受治疗的患者中大约增加了一例自杀念头或行为。在试验中，接受药物治疗的患者中有4人自杀，而接受安慰剂治疗的患者中没有人自杀，但这个数字太小，无法得出药物对自杀的影响的结论。

早在开始使用aed药物治疗一周后就观察到使用aed产生自杀念头或行为的风险增加，并在评估治疗期间持续存在。由于分析中包括的大多数试验都没有超过24周，因此无法评估24周后自杀念头或行为的风险。

在分析的数据中，各种药物产生自杀念头或行为的风险大体上是一致的。不同作用机制的除颤器和一系列适应症的风险增加表明，该风险适用于任何适应症的所有除颤器。在所分析的临床试验中，这种风险在年龄(5-100岁)之间没有显著差异。表2显示了所有评估的aed的绝对和相对危险度。

表2:合并分析中抗癫痫药物的适应症风险

指示	每1000名患者发生事件的安慰剂患者	每1000名患者中发生事件的药物患者	相对危险度:药物患者的药物事件发生率/安慰剂患者的发生率	风险差异:每1000名患者中发生事件的额外药物患者
癫痫	1.0	3.4	3.5	2.4
精神病学	5.7	8.5	1.5	2.9
其他	1.0	1.8	1.9	0.9
总计	2.4	4.3	1.8	1.9

在临床试验中，自杀念头或行为的相对风险更高癫痫与精神疾病或其他疾病的临床试验相比，但癫痫和精神疾病适应症的绝对风险差异相似。

任何考虑开ONFI或任何其他AED的人都必须平衡自杀念头或行为的风险与未治疗疾病的风险。癫痫和许多其他使用抗癫痫药的疾病本身就与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗过程中出现自杀的想法和行为，开处方者需要考虑这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

应告知患者、其护理人员和家属，aed会增加自杀想法和行为的风险，并应告知他们需要警惕抑郁症状和体征的出现或恶化、情绪或行为的任何异常变化、自杀想法、行为或自残想法的出现。值得关注的行为应立即报告给医疗保健提供者。

新生儿镇静和戒断综合征

妊娠后期使用ONFI可产生镇静作用(呼吸抑郁，嗜睡，张力减退)和/或戒断症状(反射性亢进、易怒、不安、颤抖、哭闹不止、进食困难)新生儿(见特定人群使用]。监测妊娠或分娩期间暴露于ONFI的新生儿镇静迹象，监测妊娠期间暴露于ONFI的新生儿戒断迹象;对这些新生儿进行相应的管理。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南和使用说明）.

与阿片类药物同时使用的风险

告知患者和护理人员，如果ONFI与阿片类药物一起使用，可能会发生潜在的致命的附加效应，除非在医疗保健提供者的监督下，否则不要同时使用此类药物[见]警告和注意事项，药物的相互作用]。

滥用、误用和上瘾

告知患者，使用ONFI，即使按推荐剂量使用，也会使使用者面临滥用、误用和成瘾的风险，这可能导致过量服用和死亡，特别是与其他药物合用时(例如:阿片样物质止痛剂、酒精和/或非法物质。告知患者苯二氮卓类药物滥用、误用和成瘾的体征和症状;如果出现这些体征和/或症状，寻求医疗帮助;以及如何妥善处理未使用的药物[见]警告和注意事项和药物滥用和依赖]。

戒断反应

建议患者或护理人员突然停用aed可能会增加他们的风险癫痫发作。告知患者继续使用ONFI可能导致临床上显著的身体依赖，突然停药或迅速减少ONFI剂量可能导致急性戒断反应，这可能危及生命。告诉病人，在某些情况下，病人服用苯二氮平类药物出现长期戒断症状，戒断症状持续数周至12个月以上。指导患者停止或减少ONFI的剂量可能需要缓慢的逐渐减少[见]警告和注意事项和药物滥用和依赖]。

嗜睡或镇静

建议患者或护理人员在ONFI与其他中枢神经系统抑制剂(如其他苯二氮卓类药物、阿片类药物、三环类抗抑郁药,抗抗组胺药，或酒精[参见警告和注意事项]。

如果适用，告诫患者不要操作危险机械，包括汽车，直到他们有理由确定ONFI不会对他们产生不利影响(例如，损害判断、思考或运动技能)。

超敏反应

告知患者或护理人员对该药或其成分有过敏史的患者禁用ONFI警告和注意事项]。

与激素避孕药的相互作用

当ONFI与激素避孕药同时使用时，建议妇女也使用非激素避孕方法，并在停止ONFI后继续使用这些替代方法28天，以确保避孕的可靠性[见]药物的相互作用，临床药理学]。

严重皮肤反应

告知患者或护理人员服用ONFI的患者有严重的皮肤反应报告。严重的皮肤反应，包括sj/ 10，可能需要在医院治疗，并可能危及生命。如果服用ONFI时出现皮肤反应，患者或护理人员应立即咨询医疗保健提供者[见]警告和注意事项]。

自杀的想法和行为

告知患者、其护理人员及其家属，包括ONFI在内的aed可能会增加自杀念头和行为的风险，并建议他们警惕抑郁症状的出现或恶化、情绪或行为的任何异常变化、自杀念头、行为或自残念头的出现。患者应立即向医疗保健提供者报告其关注的行为[见]警告和注意事项]。

怀孕

建议孕妇在妊娠后期使用ONFI可导致新生儿镇静(呼吸抑制、嗜睡、张力低下)和/或戒断症状(反射亢进、易怒、不安、震颤、无法安慰的哭闹和喂养困难)[见]警告和注意事项和特定人群使用]。指导患者通知他们的医疗保健提供者，如果他们怀孕了。

如果患者在服用ONFI期间怀孕，鼓励他们在北美抗癫痫药物(NAAED)妊娠登记处登记。该登记处正在收集有关妊娠期间抗癫痫药物安全性的信息[见]特定人群使用]。

泌乳

告知患者氯巴唑是ONFI的有效成分，会从母乳中排出。指导患者通知他们的医疗保健提供者，如果他们正在母乳喂养或打算母乳喂养。指导接受ONFI治疗的母乳喂养患者观察婴儿的镇静情况、喂养不良和体重增加情况，如果发现这些迹象，应立即就医[见]特定人群使用]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

在小鼠中，口服氯巴唑(0、6、12或24 mg/kg/天)2年没有导致肿瘤增加。根据体表面积(mg/m²)，测试的最高剂量约为最大推荐人体剂量(MRHD) 40毫克/天的3倍。

在大鼠中，口服氯巴唑2年导致肿瘤的增加甲状腺(滤泡细胞腺瘤和癌)和肝(肝细胞腺瘤)在中、高剂量。低剂量与肿瘤的增加无关，与氯巴唑及其主要活性代谢物n -去甲基氯巴唑的血浆暴露量(AUC)相关，低于MRHD患者的血浆暴露量。

诱变

根据一系列体外(细菌逆转突变、哺乳动物致裂性)和体内(小鼠微核)试验的数据，氯巴唑及其主要活性代谢物n -去甲基氯巴唑的遗传毒性均为阴性。

生育能力受损

在一项生育研究中，雄性和雌性大鼠在交配前和交配期间口服氯巴唑(50,350或750mg /kg/天，对应于口服最大推荐人类剂量(MRHD) 40mg /天(基于mg/m²体表)的12,84和181倍，雌性持续到妊娠第6天精子和前植入在测试的最高剂量下观察到损失。氯巴唑及其主要活性代谢物n -去甲基氯巴唑的血浆暴露量(AUC)低于40mg /天的人体最大推荐剂量时，对大鼠生育能力和早期胚胎发育的无影响水平与之相关。

特定人群使用

怀孕

怀孕注册表

有一个妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于aed(如ONFI)的妇女的妊娠结局。鼓励医疗保健提供者建议服用ONFI的孕妇在北方注册

美国抗癫痫药物(NAAED)妊娠登记，致电1-888-233-2334或在线http://www.aedpregnancyregistry.org/。

风险概述

据报道，怀孕后期使用苯二氮卓类药物的母亲所生的新生儿出现镇静和/或镇静症状新生儿退出(见警告和注意事项和临床考虑]。已发表的关于孕妇接触苯二氮卓类药物的观察性研究的现有数据未报告苯二氮卓类药物与主要出生缺陷之间的明确关联(见数据）.

在器官发生期间给怀孕的大鼠和家兔或在整个妊娠和哺乳期给大鼠服用氯巴唑会导致发育毒性，包括胎儿畸形和死亡率的增加，当氯巴唑及其主要活性代谢物n -去甲基氯巴唑的血浆暴露量低于患者治疗剂量时的预期剂量[见]动物的数据]。其他苯二氮卓类药物的数据表明，可能对动物的神经行为和免疫功能产生长期影响产前以临床相关剂量接触苯二氮卓类药物。只有在对母亲的潜在益处证明对胎儿的潜在风险是合理的情况下，才应该在怀孕期间使用ONFI。告知孕妇和育龄妇女胎儿的潜在风险。

主要出生缺陷的背景风险流产对于指定的人群是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

临床考虑

胎儿/新生儿不良反应

苯二氮卓类药物穿过胎盘，可能导致新生儿呼吸抑制、张力低下和镇静。监测妊娠或分娩期间暴露于ONFI的新生儿镇静、呼吸抑制、张力低下和喂养问题的迹象。监测怀孕期间接触ONFI的新生儿是否有戒断迹象。相应地管理这些新生儿[参见警告和注意事项]。

数据

人类的数据

已发表的关于妊娠期间苯二氮卓类药物使用的观察性研究数据未报告苯二氮卓类药物与主要出生缺陷之间的明确关联。尽管早期的研究报告了增加的风险先天性地西泮和氯二氮环氧化物的畸形，没有一致的模式。此外，最近大多数关于怀孕期间苯二氮卓类药物使用的病例对照和队列研究(对酒精混杂暴露进行了调整)，烟草和其他药物，都没有证实这些发现。

动物的数据

在一项研究中，妊娠大鼠在整个器官发生期间口服氯巴唑(0、150、450或750 mg/kg/天)，所有剂量的胚胎死亡率和胎儿骨骼变异发生率均增加。大鼠胚胎胚胎发育毒性的低效剂量(150 mg/kg/天)与氯巴唑及其主要活性代谢物n -去甲基氯巴唑的血浆暴露量(AUC)有关，低于40mg /天的最大推荐人体剂量(MRHD)。

妊娠兔在器官发生期间口服氯巴唑(0、10、30或75 mg/kg/天)导致胎儿体重下降，胎儿畸形发生率增加(发自肺腑的中剂量和高剂量的，以及高剂量时胚胎死亡率的增加。在所有剂量下，胎儿变异的发生率都有所增加。测试的最高剂量与母体毒性有关(共济失调活动减少)。兔胚胎胚胎发育毒性的低效剂量(10 mg/kg/天)与氯巴唑和n -去甲基氯巴唑在MRHD时的血浆暴露量低于人类相关。

在妊娠和哺乳期给大鼠口服氯巴唑(0、50、350或750 mg/kg/天)导致高剂量的胚胎死亡率增加，中、高剂量的幼鼠存活率降低，并在所有剂量下改变幼鼠的行为(运动活动)。大鼠对产前和产后发育不良影响的低效剂量(50 mg/kg/天)与氯巴唑和n -去甲基氯巴唑在MRHD时的血浆暴露量低于人类相关。

泌乳

风险概述

ONFI在人乳中排泄(见数据）.有报道称，通过母乳接触苯二氮卓类药物的婴儿会出现镇静、喂养不良和体重增加不良的情况。没有关于氯巴唑对牛奶产量影响的数据。母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对ONFI的临床需求以及ONFI或潜在母亲状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响一并考虑。

临床考虑

不良反应如嗜眠症在ONFI上市后的经验中，有婴儿在母乳喂养期间出现喂养困难的报告。通过母乳接触ONFI的婴儿应监测镇静、喂养不良和体重增加不良的情况。

数据

关于哺乳期使用ONFI的科学文献有限。短期服用后，氯巴唑和n -去甲基氯巴唑被转移到母乳中。

生殖潜能的女性和男性

大鼠在交配前、交配期间和妊娠早期给予氯巴唑，导致氯巴唑及其主要活性代谢物n -去甲基氯巴唑血浆暴露对生育能力和早期胚胎发育的不利影响，低于MRHD对人类的影响[见]临床前毒理学]。

儿童使用

对2岁以下患者的安全性和有效性尚未确定。

在一项研究中，在大鼠幼年期(出生后14至48天)口服氯巴唑(0、4、36或120 mg/kg/天)，对生长的不良影响(减少)骨质密度以及骨骼长度)和行为(运动活动和听觉惊吓反应的改变;在高剂量下观察到学习缺陷。停药后对骨密度的影响是可逆的，但对行为没有影响。青少年毒性的无效应水平(36mg /kg/天)与氯巴唑及其主要活性代谢物n -去甲基氯巴唑的血浆暴露量(AUC)有关，低于儿科患者治疗剂量下的预期剂量。

老年使用

ONFI的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。然而，根据群体药代动力学分析，老年受试者似乎比年轻受试者更慢地消除氯巴唑仑。由于这些原因，老年患者的初始剂量应为5mg /天。患者最初应滴定至10- 20mg /天。如果耐受，患者可进一步滴定至每日最大剂量40mg剂量和给药方法，临床药理学]。

CYP2C19代谢不良者

氯巴唑唑的活性代谢物n -去甲基氯巴唑在CYP2C19代谢不良者中的浓度高于广泛代谢者。因此，建议修改剂量[见]剂量和给药方法，临床药理学]。

肾功能损害

在轻度和中度肾功能损害患者中评估ONFI的药代动力学。轻度或中度肾功能损害患者与健康受试者的全身暴露量(AUC和Cmax)无显著差异。轻中度肾功能损害患者无需调整剂量。基本上没有在严重肾功能损害或慢性肾功能不全患者中应用ONFI的经验ESRD。目前尚不清楚氯巴唑或其活性代谢物n -去甲基氯巴唑是否可透析剂量和给药方法，临床药理学]。

肝损伤

ONFI是肝脏代谢的;然而，关于肝损害对ONFI药代动力学影响的数据有限。因此，建议轻中度肝功能损害患者调整剂量(Child-Pugh评分5-9)。关于……的信息不充分新陈代谢ONFI在严重肝功能损害患者中的应用[见]剂量和给药方法，临床药理学]。

过量

苯二氮卓类药物过量的特点是中枢神经系统从困倦到昏迷的抑郁。在轻度到中度的病例中，症状包括嗜睡、精神错乱、构音障碍，嗜睡，催眠状态，反射减弱，共济失调和张力减退。很少出现矛盾或去抑制性反应(包括躁动、易怒、冲动可能出现暴力行为、混乱、不安、兴奋和多嘴。严重过量时，患者可出现呼吸抑制和昏迷。过量的苯二氮卓类药物与其他中枢神经系统抑制剂(包括酒精和阿片类药物)合用可能是致命的警告和注意事项]。血压、心率等明显异常(降低或升高)呼吸速率提出对过量服用涉及其他药物和/或酒精的关注。

在处理苯二氮卓类药物过量时，采用一般支持措施，包括静脉输液和气道维持。氟马西尼，一种特殊的苯二氮卓类受体拮抗剂指的是完全或部分反转的镇静剂苯二氮卓类药物在苯二氮卓类药物过量管理中的作用可导致停药和不良反应，包括癫痫发作，特别是在与增加癫痫发作风险的药物(例如三环和四环)混合过量的情况下抗抑郁药)以及长期使用苯二氮卓类药物和身体依赖的患者。氟马西尼可增加癫痫患者戒断性癫痫发作的风险。氟马西尼是为控制可能危及生命的疾病而接受苯二氮卓类药物治疗的患者的禁药。癫痫持续状态）.如果决定使用氟马西尼，则应将其作为苯二氮卓类药物过量的辅助管理，而不是替代。见氟马西尼注射剂处方信息。

考虑联系中毒帮助热线(1-800-222-1222)或医学毒理学家获取额外的过量管理建议。

禁忌症

对该药或其成分有过敏史的患者禁用ONFI。过敏反应包括严重的皮肤反应[见]警告和注意事项]。

临床药理学

作用机制

clobazam是一种1,5-苯二氮卓类药物，其确切的作用机制尚不完全清楚，但被认为与GABA的苯二氮卓位点结合导致GABA能神经传递的增强有关_一个受体。

药效学

对心电图的影响

在一项随机、评估者盲法、安慰剂和主动对照(莫西沙星400 mg)平行全面QT间期研究中，对280名健康受试者进行了ONFI 20mg和80mg每日两次对QTc间期的影响进行了评估。在一项具有检测小效应能力的研究中，基于Fridericia校正方法的最大安慰剂校正基线校正QTc的单侧95%置信区间的上界低于10 ms，这是监管关注的阈值。因此，在最大推荐剂量的两倍剂量下，ONFI并没有延长QTc间隔到任何临床相关的程度。

药物动力学

氯巴唑的峰值血浆水平(Cmax)和曲线下面积(AUC)在ONFI单次或多次给药后的10- 80mg剂量范围内与剂量成正比。基于群体药代动力学分析，氯巴唑的药代动力学在5-160 mg/天范围内呈线性。氯巴唑转化为n -去甲基氯巴唑其活性约为氯巴唑的1/5。估计的平均消除半衰期(t_1/2氯巴唑和n -去甲基氯巴唑的作用时间分别为36 ~ 42 h和71 ~ 82 h。

吸收

氯巴唑在口服后被迅速和广泛吸收。氯巴唑片在单次或多次给药后，在禁食条件下达到浓度峰值的时间(Tmax)为0.5至4小时。与口服溶液相比，氯巴唑片的相对生物利用度约为100%。在禁食条件下单次给药后，Tmax为0.5 ~ 2小时。基于氯巴唑暴露量(Cmax和AUC)， ONFI片剂和混悬液在禁食条件下具有相似的生物利用度。ONFI片剂与食物一起服用或在苹果酱中碾碎不影响吸收。虽然没有研究，口服悬浮液的口服生物利用度不太可能在饲料条件下受到影响。

分布

氯巴唑具有亲脂性，能在全身迅速分布。稳态分布的表观体积约为100l在体外氯巴唑和n -去甲基氯巴唑的血浆蛋白结合率分别约为80-90%和70%。

代谢与排泄

氯巴唑在肝脏中被广泛代谢，约2%的剂量在尿液中回收，1%作为不变药物在粪便中回收。氯巴唑的主要代谢途径涉及n -去甲基化，主要是通过CYP3A4，其次是CYP2C19和CYP2B6。n -去甲基氯巴唑是一种活性代谢物，是人体内主要的循环代谢物，在治疗剂量下，其血浆浓度比母体化合物高3-5倍。基于动物和在体外受体结合数据，估计n -去甲基氯巴唑与母体化合物的相对效力范围从1/5到相等效力。n -去甲基氯巴嗪被广泛代谢，主要通过CYP2C19代谢。n -去甲基氯巴唑及其代谢物占尿液中药物相关成分总量的94%。单次口服放射性标记药物后，约11%的剂量随粪便排出，约82%随尿液排出。

的多态CYP2C19是具有药理活性的n -去甲基氯巴唑代谢的主要贡献者[见]药物基因组学]。在CYP2C19代谢不良者中，血浆中n -去甲基氯巴唑水平比CYP2C19代谢广泛者高5倍，尿液中n -去甲基氯巴唑水平比CYP2C19代谢广泛者高2- 3倍。

特定人群的药代动力学

年龄

人群药代动力学分析显示，与其他年龄组(2至64岁)相比，老年受试者的氯巴唑清除率较低。老年人的剂量应该调整[见剂量和给药方法]。

性

人群药代动力学分析显示氯巴赞的清除率在女性和男性之间没有差异。

比赛

人群药代动力学分析，包括高加索人(75%);非裔美国人(15%)和亚洲(9%)受试者显示，没有证据表明种族对氯巴唑清除有临床显著影响。

肾功能损害

在轻度(肌酐清除率[CLCR] >50 ~ 80 mL/min;N=6)和中度(CLCR =30 ~ 50ml /min;N=6)肾脏功能障碍，与匹配的健康对照(N=6)，服用多剂量ONFI 20mg /天后。与肾功能正常患者相比，轻、中度肾功能损害患者氯巴唑或n -去甲基氯巴唑的Cmax(3-24%)和AUC(≤13%)变化不显著。严重肾功能损害或ESRD患者未纳入本研究。

肝损伤

有关肝损害对氯巴唑药代动力学影响的资料有限。在一项小型研究中，将9例肝损害患者单次口服20mg ONFI的药代动力学与健康对照组进行了比较(N=6)。氯巴唑的Cmax和平均血浆清除率以及n -去甲基氯巴唑的Cmax与健康对照组相比无显著变化。n -去甲基氯巴唑在这些患者中的AUC值无法获得。调整肝损害患者的剂量[见]剂量和给药方法]。

药物相互作用研究

体外研究

氯巴唑对CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4、UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT2B4均无抑制作用体外。n -去甲基氯巴唑对CYP2C9、UGT1A4、UGT1A6、UGT2B4的抑制作用较弱。

氯巴唑和n-去甲基氯巴唑没有显著提高CYP1A2和CYP2C19活性，但诱导CYP3A4活性呈浓度依赖性。氯巴唑和n -去甲基氯巴唑也使UGT1A1升高信使核糖核酸但浓度远高于治疗水平。氯巴唑或n -去甲基氯巴唑诱导CYP2B6和CYP2C8的潜能尚未被评估。

氯巴唑和n -去甲基氯巴唑不抑制P-糖蛋白(P-gp)，而是P-gp底物。

体内研究

ONFI影响其他药物的可能性

每日一次40mg ONFI对单剂量药代动力学的影响右美沙芬(CYP2D6底物)，咪达唑仑(CYP3A4底物)，咖啡因(CYP1A2底物)和甲苯丁酰胺(CYP2C9底物)探针底物以药物鸡尾酒形式给药(N=18)。

氯巴唑使右美沙芬的AUC和Cmax分别提高了90%和59%，反映了氯巴唑对CYP2D6的抑制作用在活的有机体内。与ONFI一起使用时，CYP2D6代谢的药物可能需要调整剂量。

氯巴唑仑使咪达唑仑的AUC和Cmax分别降低27%和24%，使代谢产物1-羟咪达唑仑的AUC和Cmax分别提高4倍和2倍。当与ONFI联合使用时，这种诱导水平不需要调整主要由CYP3A4代谢的药物的剂量。一些激素避孕药是由CYP3A4代谢的，当服用ONFI时，其有效性可能会降低[见]药物的相互作用]。重复服用ONFI对咖啡因和甲苯丁胺没有影响。

人群药代动力学分析表明氯巴唑不影响丙戊酸(CYP2C9/2C19底物)或拉莫三嗪(UGT底物)的暴露。

其他药物影响ONFI的可能性

酮康唑(一种强CYP3A4抑制剂)400mg，每日一次，连用5天，可使氯巴唑AUC增加54%，而对氯巴唑Cmax的影响不显著。N-去甲基氯巴唑(N=18)的AUC和Cmax无显著变化。

根据药物基因组学数据的推断，强效(如氟康唑、氟伏沙明、噻氯匹定)和中度(如奥美拉唑)CYP2C19抑制剂可能导致氯巴唑的活性代谢物n -去甲基氯巴唑暴露量增加5倍[见]药物基因组学]。当与强或中度CYP2C19抑制剂联合使用时，可能需要调整ONFI的剂量[见]药物的相互作用]。

同时使用抗癫痫药物CYP3A4诱导剂(苯巴比妥、苯妥英和卡马西平)、CYP2C19诱导剂(丙戊酸、苯巴比妥、苯妥英和卡马西平)和CYP2C19抑制剂(非胺酸酯和奥卡西平)的效果通过临床试验数据进行评估。人群药代动力学分析结果显示，这些抗癫痫药物在稳态下对氯巴唑和n -去甲基氯巴唑的药代动力学没有显著影响。

据报道，酒精可使氯巴唑的最大血浆暴露量增加约50%。与ONFI一起服用时，酒精可能具有附加的中枢神经系统抑制作用警告和注意事项，药物的相互作用]。

药物基因组学

多态性CYP2C19是代谢具有药理活性的n -去甲基氯巴唑的主要酶。与CYP2C19广泛代谢者相比，n -去甲基氯巴唑的AUC和C在代谢不良者(如*2/*2受试者)中大约高出3-5倍基因型中间代谢物(例如，*1/*2基因型的受试者)高2倍。的患病率CYP2C19代谢不良的发生率因种族/民族背景而异。已知CYP2C19代谢不良的患者可能需要调整剂量剂量和给药方法]。

对于CYP2C19代谢不良者和广泛代谢者，氯巴唑的全身暴露是相似的。

临床研究

ONFI辅助治疗癫痫发作的有效性与Lennox-Gastaut综合症在两项多中心对照研究(研究1和研究2)中建立。两项研究在疾病特征和伴随的AED治疗方面相似。基线时最常见的AED治疗包括:丙戊酸盐、拉莫三嗪、左乙拉西坦和托吡酯。

研究1

研究1 (N=238)是一项随机、双盲、安慰剂对照的研究，包括4周的基线期、3周的滴定期和12周的维持期。年龄2-54岁、目前或既往诊断为LGS的患者被分为2个体重组(12.5 kg至≤30 kg或>30 kg)，然后根据表5随机分配到安慰剂或三种目标维持剂量中的一种ONFI。

表5所示。研究1:每日总剂量

	≤30kg重量	> 30kg体重
低剂量	每日5毫克	每日10毫克
中等剂量	每日10毫克	每日20毫克
高剂量	每日20毫克	每日40毫克

5毫克/天以上的剂量分两次给药。

主要疗效指标是每周癫痫发作次数减少的百分比(无活力的(强直性或肌阵挛性)，也称为跌落发作，从4周基线期到12周维持期。

预给药基线平均每周降发作安慰剂组、低剂量组、中剂量组和高剂量组的频率分别为98、100、61和105。图1显示了从这个基线开始，每周癫痫发作减少的平均百分比。ONFI各剂量组均优于安慰剂组(p≤0.05)。这种效果似乎是剂量依赖性的。

图1所示。每周癫痫发作频率较基线下降的平均百分比(研究1)

图2显示了研究1中接受ONFI和安慰剂治疗的患者按类别从基线开始的每周下降发作频率的变化。癫痫发作频率增加的患者在左侧显示为“更严重”。癫痫发作频率降低的患者分为五类。

图2。按ONFI和安慰剂分类的癫痫发作反应下降(研究1)

在3个月的维持期内，没有证据表明对ONFI治疗效果产生耐受性。

研究2

研究2 (N=68)是一项高、低剂量ONFI的随机双盲比较研究，包括4周的基线期、3周的滴定期和4周的维持期。年龄2-25岁，目前或既往诊断为LGS的患者按体重分层，然后随机分配到低剂量或高剂量的ONFI，然后进入3周的滴定期。

主要疗效指标是从4周基线期到4周维持期，滴发作(张力性、强直性或肌阵挛性)每周频率减少的百分比。

与低剂量组相比，高剂量组癫痫发作频率的减少在统计学上显著更高(中位数百分比减少93% vs 29%;p < 0.05)。

患者信息

ONFI®
(收费)
氯巴唑片和口服混悬液

关于ONFI，我应该知道的最重要的信息是什么?

• ONFI是一种苯二氮卓类药物。与阿片类药物、酒精或其他中枢神经系统(CNS)抑制剂(包括街头毒品)一起服用苯二氮卓类药物会导致严重的嗜睡、呼吸问题(呼吸抑制)、昏迷和死亡。如果发生以下任何情况，请立即寻求紧急帮助:
  • 呼吸浅或缓慢
  • 呼吸停止(可能导致心脏停止跳动)
  • 过度困倦(镇静)

不要开车或操作重型机械，直到你知道服用ONFI和阿片类药物会对你产生什么影响。

• 滥用、误用和成瘾的风险。苯二氮卓类药物(包括ONFI)存在滥用、误用和成瘾的风险，这可能导致过量服用和严重的副作用，包括昏迷和死亡。
  • 滥用或误用苯二氮卓类药物(包括ONFI)的人会出现昏迷和死亡等严重副作用。这些严重的副作用还包括精神错乱、偏执、自杀的想法或行为、癫痫发作和呼吸困难。如果你有任何这些严重的副作用，立即打电话给你的医疗保健提供者或去最近的医院急诊室。
  • 即使你按照医疗保健提供者的处方服用ONFI，你也可能会上瘾。
  • 严格按照医疗保健提供者的规定服用ONFI。
  • 不要与其他人分享你的ONFI。
  • 将ONFI放在安全的地方，远离儿童。
• 身体依赖和戒断反应。ONFI会导致身体依赖和戒断反应。
  • 不要突然停止服用ONFI。突然停止ONFI可能会导致严重的危及生命的副作用，包括不寻常的动作、反应或表情、癫痫、突然和严重的精神或神经系统变化、抑郁、看到或听到别人看不到或听不到的东西、活动或说话的极端增加、与现实失去联系、自杀的想法或行为。如果你有任何这些症状，立即打电话给你的医疗保健提供者或去最近的医院急诊室。
  • 一些突然停用苯二氮卓类药物的人会出现持续数周到12个月以上的症状，包括焦虑、记忆困难、学习困难、注意力不集中、抑郁、睡眠问题、感觉皮肤下有昆虫在爬、虚弱、颤抖、肌肉抽搐手、胳膊、腿或脚有灼烧感或刺痛感，耳鸣。
  • 身体上的依赖不同于药物成瘾。你的医疗保健提供者可以告诉你更多关于身体依赖和药物成瘾之间的区别。
  • 不要服用超过处方剂量的ONFI或服用超过处方时间的ONFI。
• ONFI会让你昏昏欲睡或头晕目眩，还会减慢你的思维和运动能力。
  • 在你了解ONFI对你的影响之前，不要开车、操作重型机械或做其他危险的活动。
  • 在服用ONFI之前，请不要饮酒或服用其他可能使您昏昏欲睡或头晕的药物，否则请先咨询您的医疗保健提供者。当与引起嗜睡或头晕的酒精或药物一起服用时，ONFI可能会使您的嗜睡或头晕更加严重。
• 当ONFI与其他药物一起服用时，会出现严重的皮肤反应，可能需要停止使用。在没有与您的医疗保健提供者交谈之前，不要停止服用ONFI。
  • 在ONFI治疗期间，任何时候都可能发生严重的皮肤反应，但更有可能在治疗的前8周内发生。这些皮肤反应可能需要立即治疗。
  • 如果你有皮肤水泡、皮疹、口腔溃疡、荨麻疹或任何其他过敏反应，立即打电话给你的医疗保健提供者。
• 像其他抗癫痫药物一样，ONFI可能会导致极少数人产生自杀念头或行为，约为1 / 500。

如果出现以下任何症状，特别是新出现的、更严重的或让您担心的症状，请立即致电您的医疗保健提供者:

• • 关于自杀或死亡的想法
  • 企图自杀
  • 新的或更严重的抑郁症
  • 新的或更严重的焦虑或易怒
  • 感到焦躁不安
  • 活动和说话的急剧增加(躁狂）
  • 睡眠困难(失眠)
  • 新的或更严重的惊恐发作
  • 表现得咄咄逼人、生气或暴力
  • 因危险的冲动或其他不寻常的行为或情绪变化而行动

我如何观察自杀想法和行为的早期症状?

• 注意任何变化，尤其是情绪、行为、思想或感觉上的突然变化。
• 请按照计划与您的医疗保健提供者进行所有后续访问。

如有需要，在两次就诊之间打电话给您的医疗保健提供者，特别是如果您担心症状。

癫痫患者突然停用癫痫药物会导致癫痫发作无法停止(癫痫持续状态)。

自杀的想法或行为可能是由药物以外的因素引起的。如果你有自杀的想法或行为，你的医疗保健提供者可能会检查其他原因。

什么是ONFI?

• ONFI是一种处方药，与其他药物一起用于治疗2岁或以上患者与lenox - gastaut综合征相关的癫痫发作。
• ONFI是一种联邦管制物质(C-IV)，因为它含有氯巴唑仑，可能被滥用或导致依赖。将ONFI保存在安全的地方，以防止误用和滥用。出售或赠送ONFI可能会伤害他人，并且是违法的。告诉你的医疗保健提供者，如果你曾经滥用或依赖酒精、处方药或街头毒品。

目前尚不清楚ONFI对2岁以下儿童是否安全有效。

不要服用ONFI，如果你:

• 对氯巴唑或ONFI中的任何成分过敏。有关ONFI中完整的成分列表，请参阅本用药指南的末尾。

在服用ONFI之前，请告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括:

• 肝脏或肾脏有问题吗
• 有肺部问题(呼吸系统疾病)
• 有或曾经有过抑郁、情绪问题或自杀念头或行为
• 使用避孕药物。ONFI可能会导致你的避孕药物效果降低。和你的医疗保健提供者谈谈最好的避孕方法。
• 怀孕或计划怀孕。
  • 在怀孕后期服用ONFI可能会导致宝宝出现镇静症状(呼吸问题、迟缓、肌肉张力低)，和/或戒断症状(紧张、易怒、不安、颤抖、过度哭泣、喂养问题)。
  • 如果你怀孕了，或者在服用ONFI时认为你怀孕了，立即告诉你的医疗保健提供者。
  • 如果您在服用ONFI期间怀孕，请与您的医疗保健提供者讨论在北美抗癫痫药物妊娠登记处注册的问题。您可以拨打1-888-233-2334登记。有关注册表的更多信息，请访问http://www.aedpregnancyregistry.org。该登记处的目的是收集有关妊娠期间抗癫痫药物安全性的信息。
• 正在哺乳或计划哺乳。ONFI可以进入母乳。
  • 在ONFI治疗期间母乳喂养可能会导致宝宝嗜睡、喂养问题和体重增加减少。
  • 如果您服用ONFI，请与您的医疗保健提供者讨论喂养宝宝的最佳方法。

告诉你的医生你服用的所有药物包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。将ONFI与某些其他药物一起服用可能会导致副作用或影响ONFI或其他药物的效果。在未与您的医疗保健提供者交谈之前，不要开始或停止使用其他药物。

我应该怎样参加ONFI考试?

• 服用ONFI完全按照您的医疗保健提供者告诉您的服用方法。
• 您的医疗保健提供者会告诉您服用多少ONFI以及何时服用。
• ONFI片剂可以整片服用，也可以按分数分成两半服用，也可以压碎后混合在苹果酱中服用。
• ONFI片剂和口服混悬液可随餐或不随餐服用。
• 每次服用ONFI口服混悬液前请摇匀。
• 使用您的ONFI口服混悬液随附的瓶适配器和剂量注射器测量您的ONFI口服混悬液剂量。
• 读了使用说明有关ONFI口服混悬液正确使用方法的信息，请参阅本用药指南的最后部分。
• 如果需要，您的医疗保健提供者可能会更改您的剂量。在未与您的医疗保健提供者交谈之前，不要改变ONFI的剂量。
• 在没有与您的医疗保健提供者交谈之前，不要停止服用ONFI。
• 突然停止ONFI可能会导致严重的问题。
• 如果你服用了太多的ONFI，立即打电话给你的医疗保健提供者或去最近的医院急诊室。

服用ONFI时应该避免什么?

看到“关于ONFI，我应该知道的最重要的信息是什么?”

ONFI可能有哪些副作用?

ONFI可能会导致严重的副作用，包括:参见“关于ONFI我应该知道的最重要的信息是什么?”

ONFI最常见的副作用包括:

• 睡意
• 流口水
• 便秘
• 咳嗽
• 尿痛
• 发热
• 表现得咄咄逼人、生气或暴力
• 失眠
• 口齿不清
• 疲劳
• 呼吸问题

这些还不是ONFI可能产生的所有副作用。打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储ONFI?

• 将ONFI片剂和口服混悬液保存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)。

平板电脑

• 将ONFI片放在干燥的地方。

口服悬挂

• 打开瓶盖后，将瓶盖牢固地更换。
• 储存和分发口服悬浮液在其原来的瓶子在一个直立的位置。在首次开瓶后90天内使用ONFI口服混悬液。
• 90天后，安全扔掉任何未使用的ONFI口服混悬液。
• 将ONFI和所有药物放在儿童接触不到的地方。

关于安全有效使用ONFI的一般信息。

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要在没有处方的情况下使用ONFI。不要把ONFI给其他人，即使他们有和你一样的症状。这可能会伤害他们。您可以向您的药剂师或医疗保健提供者询问有关ONFI的信息，这些信息是为医疗专业人员编写的。

ONFI的成分是什么?

平板电脑

活性成分:clobazam

活性成分:改性玉米淀粉，一水乳糖，硬脂酸镁，硅二氧化硅和滑石粉。

口服悬挂

活性成分:clobazam

活性成分:硅酸镁铝;黄原胶一水柠檬酸二钠氢磷酸二水合物，辛甲硅氧烷乳液，聚山梨酸酯80，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，丙二醇，三氯蔗糖，麦芽糖醇溶液，浆果香精，纯净水。

使用说明

ONFI®
氯巴唑口服混悬液，CIV

在使用ONFI口服混悬液之前和每次补充药液时，请阅读本使用说明。可能会有新的消息。本手册不能代替与您的医疗保健提供者讨论您的医疗状况或治疗。

制备ONFI口服混悬剂

您将需要以下材料:参见图A

• ONFI口服悬浮液瓶
• 瓶适配器
• 口服给药注射器(ONFI口服悬浮液盒中包含2支给药注射器)。
• 只使用一个注射器服用ONFI口服混悬液。如果丢失或损坏注射器，或无法读取标记，请使用另一个注射器。

图一个

步骤1。从盒中取出ONFI口服悬浮液瓶、瓶适配器和1支注射器。

步骤2。每次使用前将瓶子摇匀。见图B

图B

步骤3。打开瓶盖，将瓶子适配器牢牢地插入瓶中，直到适配器的顶部与瓶盖平齐。见图C

图C

一旦瓶子适配器到位，它不应该被移除。

步骤4。检查您的剂量，以毫升(mL)为单位，由您的医疗保健提供者规定。在注射器上找到这个号码。1天内不要服用超过规定的总剂量。见图D

图D

第5步。将柱塞一直向下推，然后将注射器通过瓶适配器的开口插入直立瓶中。见图E

图E

步骤6。注射器就位后，将药瓶倒置。将柱塞拉至所需的ml数(即步骤4中的药液量)，见图F

图F

用白色柱塞上的黑色环测量药物的毫升数。见图G

图G

步骤7。从瓶子适配器上取下注射器。将ONFI口服混悬液直接缓慢地喷入您的嘴角或您的孩子的嘴里，直到注射器中的液体药物全部注射完毕。见图H

图H

步骤8。用适配器盖紧瓶盖。如果盖子不能牢固地安装，检查适配器是否完全插入。见图1

• 在68°F至77°F(20°C至25°C)的直立位置储存和分配ONFI口服悬浮液。
• 首次开瓶后90天内使用ONFI口服混悬液。
• 90天后，安全扔掉任何未使用的ONFI口服混悬液。

图我

第9步。每次使用后请清洗口腔注射器。

• 要清洁口腔注射器，请完全拆卸柱塞。将柱塞直接从桶中拔出。
• 桶和柱塞可以用肥皂和水清洗，冲洗，并允许干燥。
• 不要在洗碗机中清洗口腔注射器。

本说明书已获得美国食品和药物管理局批准。