Ogen

描述

OGEN(雌二醇片)(原哌嗪雌酮硫酸酯)是一种天然雌激素物质，由纯化的结晶雌酮制成，作为硫酸盐溶解，用哌嗪稳定。它易溶于水，几乎没有气味或味道，这些特性非常适合口服。OGEN中哌嗪的含量不足以发挥药理作用。它的加入保证了硫酸雌酮的溶解度、稳定性和均匀效力。雌二醇，分子量:436.56，由雌二醇-1,3,5(10)-三联-17- 1,3 -(亚砜)-与哌嗪(1:1)的化合物表示。结构公式可表示为:

OGEN是口服片剂，含有0.75 mg (OGEN .625)、1.5 mg (OGEN . 1.25)或3 mg (OGEN . 2.5)雌二醇(分别计算为雌酮硫酸钠0.625 mg、1.25 mg和2.5 mg)。

活性成分

每片含有:胶体二氧化硅、磷酸二钾、氢化植物油蜡、羟丙基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、乙醇酸淀粉钠和三聚氰胺。

625还包括:D&C黄10号和FD&C黄6号。

OGEN 1.25还包含:FD&C黄色6号。

OGEN 2.5还包含:FD&C Blue No. 2。

迹象

OGEN疗法指的是:

1. 更年期引起的中重度血管舒缩症状的治疗。
2. 治疗更年期引起的中度至重度外阴和阴道萎缩症状。当处方仅用于治疗外阴和阴道萎缩症状时，应考虑局部阴道产品。
3. 治疗由于性腺功能减退、去势或原发性卵巢功能衰竭引起的雌激素水平低下。
4. 预防绝经后骨质疏松症。当仅为预防绝经后骨质疏松症而开处方时，应仅考虑对有骨质疏松症显著风险的妇女进行治疗，而非雌激素药物应仔细考虑。

降低绝经后骨质疏松风险的主要方法是负重运动，摄入充足的钙和维生素D，必要时进行药物治疗。绝经后的妇女平均每天需要1500毫克的元素钙。因此，在没有禁忌症的情况下，补钙可能对饮食摄入量不达标的女性有帮助。为了确保绝经后妇女每天摄入足够的维生素D，每天可能需要补充400-800国际单位。

剂量和给药方法

当对绝经后有子宫的妇女进行雌激素治疗时，也应开始使用黄体酮以降低患子宫内膜癌的风险。没有子宫的女性不需要黄体酮。单独使用雌激素，或与黄体酮联合使用，应使用最低有效剂量和最短持续时间，与治疗目标和个体妇女的风险相一致。患者应根据临床需要定期重新评估(例如每隔3至6个月)，以确定是否仍有必要治疗。适当的诊断措施，如有指示或随机子宫内膜取样，应采取排除恶性肿瘤的绝经后妇女诊断持续或复发性异常生殖器出血。

1. 对于中度至重度血管舒缩症状和/或更年期引起的中度至重度外阴和阴道萎缩的治疗，应选择能控制症状的最低剂量和方案，并应尽快停药。尝试停药或减量用药应每隔3至6个月进行一次。通常剂量范围:血管舒缩症状-每天一片OGEN .625 (0.75 mg雌二醇)片至两片OGEN . 2.5 (3mg雌二醇)片。应选择能控制症状的最低剂量。如果患者在最近两个月或更长时间内没有月经，则随意开始周期给药。如果患者正在月经，在出血的第5天开始周期给药。外阴和阴道萎缩:每日服用一片OGEN .625 (0.75 mg雌二醇)片或两片OGEN . 2.5 (3mg雌二醇)片，取决于个体患者的组织反应。应选择能控制症状的最低剂量。管理周期性。当处方仅用于治疗中度至重度外阴和阴道萎缩时，应考虑局部阴道产品。
2. 用于治疗因性腺功能减退、去势或原发性卵巢功能衰竭引起的女性雌激素水平低下。常用剂量范围:
   女性性腺机能减退,在理论周期的前三周，每日服用1片OGEN 1.25 (1.5 mg雌二醇)片至3片OGEN 2.5 (3mg雌二醇)片，然后休息8至10天。应选择能控制症状的最低剂量。如果在这段时间结束时仍未出血，则重复相同的剂量计划。产生出血所需的雌激素治疗疗程数可能因子宫内膜的反应性而异。如果没有出现令人满意的停药出血，在月经周期的第三周，除了雌激素外，还可以口服孕激素。
   女性阉割或原发性卵巢功能衰竭在理论周期的前三周，每日服用1片OGEN 1.25 (1.5 mg雌二醇)片至3片OGEN 2.5 (3mg雌二醇)片，然后休息8至10天。根据症状的严重程度和患者的反应，向上或向下调整剂量。为了维持，将剂量调整到最低水平，以提供有效的控制。
   子宫完整的患者应密切监测子宫内膜癌的迹象，并应采取适当的诊断措施，以排除恶性肿瘤，如果持续或反复出现异常阴道出血。
3. 预防绝经后骨质疏松症。每日服用一片OGEN .625 (0.75 mg雌二醇)片，每月31天，疗程25天。当仅为预防绝经后骨质疏松症而开处方时，应仅考虑对有骨质疏松症显著风险的妇女进行治疗，并应仔细考虑非雌激素药物。

如何提供

OGEN(雌二醇片，USP)以OGEN .625 (0.75 mg雌二醇;计为硫酸雌酮钠0.625 mg)，黄色，刻痕片，印号u3772;国防委员会0009-3772-01;OGEN 1.25(雌二醇1.5 mg;计为雌酮硫酸钠1.25 mg)，桃色，刻痕片，U 3773;国防委员会0009-3773-01;OGEN 2.5(雌二醇3mg);以雌酮硫酸钠2.5 mg计)，蓝色，刻痕片，U 3774;国防委员会0009-3774-01。所有三种剂量水平的片剂都是标准化的，以提供统一的雌酮活性，并进行评分以提供剂量灵活性。OGEN的所有片剂尺寸都是每瓶100片。

建议储存:低于77°F(25°C)

分销:Pharamacia & Upjohn Company，辉瑞公司分部，纽约州，纽约州10017。修订日期:2016年7月。

副作用

看到黑框警告，警告,预防措施。

上市后经验

在批准后使用OGEN期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

泌尿生殖系统

子宫异常出血，痛经或盆腔疼痛，子宫平滑肌瘤大小增大;阴道炎(包括阴道念珠菌病)、宫颈分泌物改变、卵巢癌、子宫内膜增生、子宫内膜癌、白带。

乳房

压痛，肿大，疼痛，乳头溢液，溢乳，乳房纤维囊性改变，乳腺癌，男性男性乳房发育。

心血管

深浅静脉血栓、肺栓塞、血栓性静脉炎、心肌梗死、中风、血压升高。

胃肠

恶心、呕吐、腹部痉挛、腹胀、胆汁淤积性黄疸、胆囊疾病发病率增加、胰腺炎、肝血管瘤扩大、缺血性结肠炎。

皮肤

停药后黄褐斑或黄褐斑可能持续存在，多形性红斑，结节性红斑，头皮脱发，多毛症，瘙痒，皮疹。

眼睛

视网膜血管血栓，隐形眼镜不耐受。

中枢神经系统

头痛、偏头痛、头晕、精神抑郁、紧张、情绪障碍、易怒、癫痫加重、痴呆、良性脑膜瘤可能的生长增强。

杂项

体重增加或减少，葡萄糖耐受不良，卟啉症加重，水肿，关节痛，腿抽筋，荨麻疹，血管性水肿，类过敏反应/过敏性反应，哮喘加重，性欲改变，甘油三酯升高。

在接受其他形式激素治疗的患者中也有其他上市后不良反应的报道。

药物的相互作用

药物-实验室相互作用

1. 加速凝血酶原时间，部分凝血活酶时间，血小板聚集时间;血小板计数增高;因子II、VII抗原、VIII抗原、VIII凝血活性、IX、X、XII、VII- X复合体、II-VII- X复合体和β -血栓球蛋白增加;抗Xa因子和抗凝血酶III水平降低，抗凝血酶III活性降低;纤维蛋白原水平和纤维蛋白原活性增高;纤溶酶原抗原和活性增加。
2. 甲状腺结合球蛋白(TBG)水平升高导致循环甲状腺总激素水平升高(通过蛋白结合碘(PBI)、T4水平(通过柱状或放射免疫测定)或T3水平(通过放射免疫测定)。T3树脂摄取减少，反映TBG升高。游离T4和游离T3浓度不变。接受甲状腺替代疗法的妇女可能需要更高剂量的甲状腺激素。
3. 其他结合蛋白可能在血清中升高(例如，皮质类固醇结合球蛋白(CBG)， SHBG)，分别导致循环皮质类固醇和性类固醇增加。游离激素浓度，如睾酮和雌二醇，可能会降低。其他血浆蛋白可能升高(血管紧张素原/肾素底物、α -l-抗胰蛋白酶、铜蓝蛋白)。
4. 血浆高密度脂蛋白(HDL)和高密度脂蛋白胆固醇亚组分浓度升高，低密度脂蛋白(LDL)胆固醇浓度降低，甘油三酯水平升高。
5. 葡萄糖耐量受损。

警告

看到黑框警告。

心血管疾病

据报道，单独使用雌激素治疗会增加中风和深静脉血栓的风险。

据报道，雌激素加黄体酮治疗会增加PE、DVT、卒中和心肌梗死的风险。

如果发生或怀疑任何这些事件，应立即停止雌激素联合或不联合黄体酮治疗。

动脉血管疾病(如高血压、糖尿病、吸烟、高胆固醇血症和肥胖)和/或静脉血栓栓塞(VTE)(如静脉血栓栓塞个人史或家族史、肥胖和系统性红斑狼疮)的危险因素应得到适当管理。

中风

在WHI单独雌激素亚研究中，与接受安慰剂的相同年龄组的女性相比，50 - 79岁的女性每天单独服用CE (0.625 mg)卒中风险显著增加(45 vs 33 / 10,000女性年)。看到临床研究)。风险的增加在第1年表现出来并持续存在。如果发生或怀疑中风，应立即停止雌激素单独治疗。

50至59岁女性的亚组分析显示，单独接受CE (0.625 mg)的女性与接受安慰剂的女性相比，卒中风险没有增加(每10,000名女性年18人对21人)。

在WHI雌激素加黄体酮研究中，50 - 79岁的女性每日服用CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)的卒中风险比同一年龄组服用安慰剂的女性(33 vs 25 / 10000女性年)有统计学显著增加。(见临床研究)。风险的增加在第一年之后就显现出来并持续存在。如果发生或怀疑中风，应立即停止雌激素加黄体酮治疗。

冠心病

在WHI雌激素单独亚研究中，与安慰剂相比，接受雌激素单独治疗的女性对冠心病事件(定义为非致死性心肌梗死、沉默性心肌梗死或冠心病死亡)没有总体影响。(见临床研究)。

50至59岁女性的亚组分析显示，绝经后10年以下女性的冠心病事件(CE [0.625 mg]单独与安慰剂相比)减少无统计学意义(8比16 / 10000女性年)。

在WHI雌激素加黄体酮亚研究中，与接受安慰剂的女性相比，每日服用CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)的女性冠心病事件的风险增加无统计学意义(41对34 / 10,000女性年)。第1年的相对危险度增加，第2 - 5年的相对危险度有下降的趋势。

在心血管疾病二级预防的对照临床试验(心脏和雌激素/黄体酮替代研究;每日CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)治疗无心血管益处。在平均4.1年的随访期间，CE加MPA治疗并没有降低绝经后冠心病妇女冠心病事件的总体发生率。在第一年，CE + mpa治疗组的冠心病事件比安慰剂组多，但在随后的几年中没有。来自最初HERS试验的2,321名妇女同意参加HERS的开放标签扩展，即HERS II。HERS II的平均随访时间为2.7年，总体随访时间为6.8年。CE + MPA组和安慰剂组的女性冠心病事件发生率在HERS、HERS II和总体上是相当的。

静脉血栓栓塞

在WHI雌激素单独亚研究中，与安慰剂相比，每天服用CE (0.625 mg)的女性发生静脉血栓栓塞(DVT和PE)的风险增加(每10,000女性年30 vs 22)，尽管只有DVT风险增加达到统计学意义(每10,000女性年23 vs 15)。静脉血栓栓塞(VTE)风险的增加在治疗的头两年得到证实。(见临床研究)。如果发生静脉血栓栓塞或怀疑静脉血栓栓塞，应立即停止单用雌激素治疗。

在WHI雌激素加黄体酮亚研究中，与接受安慰剂的女性相比，每天接受CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)的女性VTE发生率有统计学意义的2倍(35 vs 17 / 10000女性年)。研究还显示，DVT(26例)和PE(18例)的风险均有统计学上的显著增加(13例/ 10000女性年)。静脉血栓栓塞风险的增加在第一年观察到并持续存在。(见临床研究)。如果发生静脉血栓栓塞或怀疑静脉血栓栓塞，应立即停用雌激素加黄体酮治疗。

如果可行，雌激素应在与血栓栓塞风险增加相关的手术前至少4至6周停止使用，或在长时间固定期间停止使用。

恶性肿瘤

子宫内膜癌

子宫内膜癌的风险增加已报道与使用无对抗雌激素治疗的妇女子宫。据报道，未使用雌激素的人患子宫内膜癌的风险约为未使用雌激素的人的2至12倍，这似乎与治疗时间和雌激素剂量有关。大多数研究表明，使用雌激素少于1年没有显著增加风险。最大的风险似乎与长期使用有关，5至10年或更长时间的风险增加15至24倍，并且这种风险已被证明在停止雌激素治疗后至少持续8至15年。

对所有单独使用雌激素或雌激素加黄体酮治疗的妇女进行临床监测是重要的。应采取适当的诊断措施，包括指征时直接或随机子宫内膜取样，以排除绝经后未确诊的持续或复发性异常生殖器出血妇女的恶性肿瘤。没有证据表明使用天然雌激素会导致子宫内膜风险与使用相同剂量的合成雌激素不同。在雌激素治疗中加入黄体酮已被证明可以降低子宫内膜增生的风险，而子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的前兆。

乳腺癌

提供单独雌激素使用者乳腺癌信息的最重要的随机临床试验是WHI单独每日CE (0.625 mg)的亚研究。在WHI单独雌激素亚研究中，平均随访7.1年后，每天单独服用CE (0.625 mg)与浸润性乳腺癌风险增加无关(相对危险度[RR] 0.80)。(见临床研究)。

提供雌激素加黄体酮使用者乳腺癌信息的最重要的随机临床试验是WHI每日CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)的亚研究。经过平均5.6年的随访，雌激素加黄体酮亚研究报告说，每天服用CE加MPA的妇女患乳腺癌的风险增加。在这个亚研究中，26%的妇女报告说，以前单独使用雌激素或雌激素加黄体酮治疗。浸润性乳腺癌的相对危险度为1.24，绝对危险度为41例/ 10000女性年，与安慰剂组相比，CE + MPA组为33例/ 10000女性年。在先前报告使用激素治疗的女性中，浸润性乳腺癌的相对风险为1.86，绝对风险为46例，而与安慰剂相比，CE + MPA与25例/ 10,000妇女年。在未接受过激素治疗的女性中，浸润性乳腺癌的相对风险为1.09，绝对风险为40例/万名女性年，而服用CE + MPA的女性与服用安慰剂的女性相比为36例/万名女性年。在同一次亚研究中，与安慰剂组相比，CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)组的浸润性乳腺癌更大，更有可能是淋巴结阳性，并且在更晚期被诊断出来。转移性疾病罕见，两组间无明显差异。其他预后因素，如组织学亚型、分级和激素受体状态在两组之间没有差异。(见临床研究)。

与WHI临床试验一致，观察性研究也报告了雌激素加黄体酮治疗在使用数年后增加乳腺癌的风险，而雌激素单独治疗增加的风险较小。风险随着使用时间的延长而增加，并在停止治疗后约5年内恢复到基线水平(只有观察性研究有关于停止治疗后风险的大量数据)。观察性研究还表明，雌激素加黄体酮治疗与单独雌激素治疗相比，患乳腺癌的风险更大，而且更早变得明显。然而，这些研究并没有发现不同的雌激素加黄体酮组合、剂量或给药途径在乳腺癌风险方面有显著差异。

据报道，单独使用雌激素和雌激素加黄体酮会导致乳房x光检查异常的增加，需要进一步评估。所有妇女应每年由保健提供者进行乳房检查，并每月进行乳房自我检查。此外，乳房x光检查应根据患者的年龄、危险因素和先前的乳房x光检查结果来安排。

卵巢癌

WHI雌激素加黄体酮亚研究报告了卵巢癌风险增加的统计无显著性。平均随访5.6年后，CE + MPA组与安慰剂组相比患卵巢癌的相对风险为1.58 (95% CI, 0.77-3.24)。CE + MPA与安慰剂的绝对风险分别为每10,000名女性年4例和3例。在一些流行病学研究中，使用雌激素加黄体酮或仅使用雌激素产品，特别是5年或更长时间，与卵巢癌风险增加有关。然而，在所有流行病学研究中，与风险增加相关的暴露时间并不一致，有些报告没有关联。

可能的痴呆

在WHI的WHIMS雌激素单独辅助研究中，2947名65至79岁的子宫切除妇女被随机分配到每日单独服用CE (0.625 mg)或安慰剂组。

经过平均5.2年的随访，单独使用雌激素组的28名妇女和安慰剂组的19名妇女被诊断出可能患有痴呆症。单独使用ce与安慰剂相比，可能发生痴呆的相对风险为1.49 (95% CI, 0.83-2.66)。单独使用ce与安慰剂的绝对痴呆风险分别为37例/ 10000女性年和25例/ 10000女性年。(见临床研究和预防措施，老年使用)。

在WHIMS的WHI雌激素加黄体酮辅助研究中，4532名65至79岁的绝经后妇女被随机分配到CE加MPA组每日服用CE (0.625 mg)，安慰剂组21名妇女被诊断为可能患有痴呆。CE + MPA与安慰剂的相对风险为2.05 (95% CI, 1.21 - 3.48)。CE + MPA组与安慰剂组发生痴呆的绝对风险分别为45例/ 10000女性年和22例/ 10000女性年。(见临床研究和预防措施，老年使用)。

当WHIMS单雌激素和雌激素加黄体酮辅助研究中两个人群的数据按照WHIMS方案的计划汇总时，报告的可能痴呆的总体相对风险为1.76 (95% CI, 1.19-2.60)。由于两项辅助研究都是在65至79岁的女性中进行的，因此尚不清楚这些发现是否适用于较年轻的绝经后女性。(见预防措施，老年使用)。

胆囊疾病

据报道，接受雌激素治疗的绝经后妇女需要手术的胆囊疾病风险增加2至4倍。

血钙过多

雌激素的使用可能导致乳腺癌和骨转移患者出现严重的高钙血症。如果发生高钙血症，应停止用药，并采取适当措施降低血钙水平。

视觉异常

在接受雌激素治疗的患者中有视网膜血管血栓的报道。如果突然出现部分或完全视力丧失，或突然出现突出、复视或偏头痛，应停药等待检查。如果检查发现乳头水肿或视网膜血管病变，应永久停用雌激素。

遗传性血管性水肿

外源性雌激素可加重遗传性血管性水肿妇女的血管性水肿症状。

预防措施

一般

未做子宫切除术的妇女加用黄体酮

研究表明，在一个雌激素给药周期中添加黄体酮10天或更长时间，或在一个连续的治疗方案中每天使用雌激素，比单独使用雌激素治疗诱导的子宫内膜增生的发生率要低。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的前兆。然而，与单独使用雌激素相比，黄体酮与雌激素联合使用可能存在风险。其中包括增加患乳腺癌的风险。

血压升高

在少数病例报告中，血压的大幅升高归因于对雌激素的特殊反应。在一项大型、随机、安慰剂对照的临床试验中，没有发现雌激素对血压的普遍影响。

高甘油三酯血症

对于先前存在高甘油三酯血症的妇女，雌激素治疗可能与血浆甘油三酯升高导致胰腺炎有关。如果发生胰腺炎，考虑停止治疗。

肝功能损害和/或胆汁淤积性黄疸病史

在肝功能受损的女性中，雌激素可能代谢不良。对于既往使用雌激素或怀孕有过胆汁淤积性黄疸病史的妇女，应谨慎对待，如果复发，应停药。

甲状腺功能减退

雌激素管理导致甲状腺结合球蛋白(TBG)水平升高。甲状腺功能正常的女性可以通过制造更多的甲状腺激素来补偿TBG的增加，从而使游离T4和T3的血清浓度维持在正常范围内。依赖甲状腺激素替代疗法同时接受雌激素的妇女可能需要增加甲状腺替代疗法的剂量。这些妇女应该监测她们的甲状腺功能，以保持她们的游离甲状腺激素水平在可接受的范围内。

液体潴留

雌激素可引起一定程度的液体潴留。有可能受这一因素影响的情况的妇女，如心脏或肾功能不全的妇女，在开雌激素处方时需要仔细观察。

低钙血症

对于甲状旁腺功能减退的患者，应谨慎使用雌激素治疗，因为雌激素诱导的低钙血症可能发生。

子宫内膜异位症加重

少数病例的恶性转化残留子宫内膜植入物已报道在妇女治疗后子宫切除术与单独雌激素治疗。对于已知子宫切除后残留子宫内膜异位症的妇女，应考虑添加黄体酮。

其他情况恶化

雌激素治疗可能导致哮喘、糖尿病、癫痫、偏头痛、卟啉症、系统性红斑狼疮和肝血管瘤的恶化，有这些情况的妇女应谨慎使用。

患者信息

医生被建议讨论的内容患者信息给病人开处方的单张。

实验室测试

血清促卵泡刺激素和雌二醇水平在中重度血管舒缩症状和中重度外阴和阴道萎缩症状的治疗中没有显示出有用的作用。

实验室参数可能有助于指导剂量治疗由于性腺功能减退，去势和原发性卵巢功能衰竭所致的雌激素功能减退。

致癌，诱变，生育障碍

(见黑框警告，警告,预防措施)。

在某些动物物种中，长期持续使用天然和合成雌激素会增加乳腺癌、子宫癌、子宫颈癌、阴道癌、睾丸癌和肝癌的发生频率。

怀孕

怀孕期间不应使用OGEN。(见禁忌症)。在怀孕早期无意中使用雌激素和黄体酮作为口服避孕药的妇女所生的孩子出生缺陷的风险似乎很少或没有增加。

哺乳期妇女

哺乳期不应使用本品。哺乳期妇女服用雌激素已被证明会降低母乳的数量和质量。在接受雌激素治疗的妇女的母乳中发现了可检测到的雌激素。在哺乳期妇女使用本品时应谨慎。

儿童使用

OGEN不适用于儿童。尚未在儿科人群中进行临床研究。

老年使用

没有足够数量的老年患者参与使用OGEN的研究，以确定65岁以上的患者对OGEN的反应是否与年轻受试者不同。

妇女健康倡议研究

在WHI单独雌激素亚研究中(每日CE [0.625 mg]单独与安慰剂对照)，65岁以上女性卒中的相对风险更高。(见临床研究)。

在WHI雌激素加黄体酮亚研究中(每日CE [0.625 mg]加MPA [2.5 mg]与安慰剂相比)，65岁以上女性发生非致死性中风和浸润性乳腺癌的相对风险更高。(见临床研究)。

妇女健康倡议记忆研究

在WHIMS对65 - 79岁绝经后妇女的辅助研究中，与安慰剂相比，单独使用雌激素或雌激素加黄体酮的妇女患痴呆的风险增加。(见临床研究和警告，可能的痴呆)。

由于两项辅助研究都是在65至79岁的女性中进行的，因此尚不清楚这些发现是否适用于较年轻的绝经后女性。(见临床研究和警告，可能的痴呆)。

过量

雌激素过量可引起恶心、呕吐、乳房压痛、腹痛、嗜睡和疲劳，妇女还可能出现戒断性出血。过量的治疗包括在适当的对症治疗机构停止原氮治疗。

禁忌症

有下列情况的妇女不应使用原基因疗法:

1. 未确诊的异常生殖器出血。
2. 已知、怀疑或有乳腺癌病史。
3. 已知或怀疑雌激素依赖性肿瘤。
4. 活动性深静脉血栓、肺动脉栓塞或有这些病史。
5. 活动性动脉血栓栓塞性疾病(例如，中风和心肌梗死)，或有这些病史。
6. 已知对OGEN片有过敏反应或血管性水肿。
7. 已知的肝功能障碍或疾病。
8. 已知的蛋白C，蛋白S，或抗凝血酶缺乏或其他已知的血栓性疾病。
9. 已知或怀疑怀孕。

临床药理学

内源性雌激素在很大程度上负责女性生殖系统和第二性征的发育和维持。尽管循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中，雌二醇是细胞内主要的人类雌激素，并且在受体水平上比其代谢物雌酮和雌三醇更有效。

正常月经周期的成年女性雌激素的主要来源是卵巢卵泡，根据月经周期的不同，卵泡每天分泌70至500微克雌二醇。绝经后，大多数内源性雌激素是由肾上腺皮质分泌的雄烯二酮转化为外周组织中的雌酮而产生的。因此，雌酮和硫酸盐缀合形式，硫酸雌酮，是绝经后妇女中最丰富的循环雌激素。

雌激素通过与雌激素反应组织中的核受体结合而起作用。到目前为止，已经确定了两种雌激素受体。这些在不同组织间的比例不同。

循环雌激素通过负反馈机制调节垂体促性腺激素、黄体生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)的分泌。雌激素的作用是降低绝经后妇女体内这些激素的升高水平。

药物动力学

吸收

雌激素通过皮肤和胃肠道被很好地吸收。当用于局部作用时，吸收通常足以引起全身作用。

分布

外源性雌激素的分布与内源性雌激素相似。雌激素在体内分布广泛，通常在性激素靶器官中浓度较高。雌激素在血液中循环，主要与性激素结合球蛋白(SHBG)和白蛋白结合。

新陈代谢

外源性雌激素的代谢方式与内源性雌激素相同。循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中。这些转变主要发生在肝脏。雌二醇可逆地转化为雌酮，两者都可以转化为雌三醇，雌三醇是一种主要的尿液代谢物。雌激素也通过肝脏中的硫酸根和葡萄糖醛酸缀合物、缀合物进入肠道的胆汁分泌、肠内水解和再吸收进行肠肝再循环。在绝经后妇女中，很大一部分循环中的雌激素以硫酸盐缀合物的形式存在，尤其是硫酸雌酮，它是形成更活跃的雌激素的循环储存库。

排泄

雌二醇、雌酮和雌三醇随葡萄糖醛酸盐和硫酸盐缀合物随尿液排出。

特殊人群

没有在特殊人群中进行药代动力学研究，包括肾或肝损害患者。

药物的相互作用

在体外和在活的有机体内研究表明，雌激素部分由细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)代谢。因此，CYP3A4的诱导剂或抑制剂可能影响雌激素的用药新陈代谢。CYP3A4的诱导剂如圣约翰草(贯叶连翘)制剂、苯巴比妥、卡马西平和利福平可降低血浆雌激素浓度，可能导致治疗效果下降和/或改变子宫出血概要文件。CYP3A4的抑制剂如红霉素，克拉霉素，酮康唑，伊曲康唑，利托那韦和葡萄柚果汁可能会增加血浆中雌激素的浓度，并可能导致副作用。

临床研究

对绝经后骨质疏松的影响

一项为期两年的双盲、安慰剂对照研究结果表明，服用一片OGEN 0.625 mg，连续25天(每月31天的周期)可防止绝经后妇女的椎体骨量丢失。当停止单独使用雌激素治疗时，骨量下降的速度与绝经后立即下降的速度相当。没有证据表明单独使用雌激素治疗可使骨量恢复到绝经前水平。

妇女健康倡议研究

的妇女健康倡议(WHI)在两项亚研究中招募了约27,000名主要健康的绝经后妇女，以评估与安慰剂相比，每日口服CE (0.625 mg)或联合MPA (2.5 mg)在预防某些慢性疾病方面的风险和益处。主要终点是冠状动脉的发病率心脏病[（冠心病(定义为非致死性心肌梗死、无症状性心肌梗死和冠心病死亡)，以浸润性乳腺癌为主要不良结局。“全局指标”包括冠心病、浸润性乳腺癌、中风、PE、子宫内膜癌的最早发生(仅在CE + MPA亚研究中);结肠直肠癌、臀部骨折或因其他原因死亡。这些亚研究没有评估CE单独或CE加MPA对绝经期症状的影响。

WHI雌激素单独亚研究

由于观察到卒中风险增加，WHI雌激素单独亚研究提前停止，并且认为在预定的主要终点中，无法获得关于雌激素单独使用的风险和益处的进一步信息。

雌激素单独亚研究的结果包括10739名女性(平均年龄63岁，50 - 79岁;75.3%白人，15%黑人，6.1%西班牙裔，3.6%其他)，平均随访7.1年，见表1。

表1:whi *单独雌激素亚研究的相对和绝对风险

事件	相对危险度CE vs安慰剂(95% nCI†)	CE N = 5,310	安慰剂 N = 5429
		绝对风险 10000年Women-Years
‡冠心病事件	0.95 (0.78 - -1.16)	54	57
非致命性心肌梗死‡	0.91 (0.73 - -1.14)	40	43
冠心病死亡‡	1.01 (0.71 - -1.43)	16	16
所有中风‡	1.33 (1.05 - -1.68)	45	33
缺血性中风‡	1.55 (1.19 - -2.01)	38	25
深静脉血栓形成‡，§	1.47 (1.06 - -2.06)	23	15
肺栓塞‡	1.37 (0.90 - -2.07)	14	10
浸润性乳腺癌	0.80 (0.62 - -1.04)	28	34
结直肠癌¶	1.08 (0.75 - -1.55)	17	16
髋部骨折‡	0.65 (0.45 - -0.94)	12	19
椎骨折‡§	00.64 (0.440.93)	11	18
下臂/手腕骨折‡，§	0.58 (0.47 - -0.72)	35	59
总骨折‡,§	0.71 (0.64 - -0.80)	144	197
其他原因导致的死亡¶，#	1.08 (0.88 - -1.32)	53	50
总体死亡率‡§	1.04 (0.88 - -1.22)	79	75
全球指数Þ	1.02 (0.92 - -1.13)	206	201
*改编自许多卫生倡议出版物。卫生倡议的出版物可在www.nhlbi.nih.gov/whi上查阅。 †名义置信区间未调整多个外观和多个比较。 ‡结果基于平均随访7.1年的中央裁决数据。 §不包括在全局索引。 结果是基于平均6.8年的随访。 所有死亡，除乳腺癌或结直肠癌、明确或可能的冠心病、PE或脑血管疾病。 ÞA事件子集合并为“全球指数”，定义为最早发生冠心病事件，浸润性乳腺癌，中风，肺栓塞，结肠直肠癌，髋部骨折或其他原因导致的死亡。

对于那些纳入WHI“全球指数”达到统计学意义的结果，单独接受ce治疗的组每10,000名妇女年的绝对超额风险是12例卒中，而每10,000名妇女年的绝对风险降低是7例髋部骨折。“全球指数”中包含的事件的绝对超额风险为每10,000名女性年发生5次事件。在全因死亡率方面，两组之间没有差异。

在平均随访7.1年后，雌激素单独亚研究的最终中央裁决结果显示，与安慰剂相比，单独接受ce治疗的女性原发性冠心病事件(非致死性心肌梗死、无症状性心肌梗死和冠心病死亡)和浸润性乳腺癌发生率没有总体差异。

在平均7.1年的随访后，来自雌激素单独亚研究的卒中事件的中央裁决结果显示，与安慰剂相比，单独接受ce治疗的女性在卒中亚型或严重程度(包括致命卒中)的分布上没有显著差异。单独使用雌激素会增加缺血性中风的风险，并且在所有被检查的妇女亚组中都存在这种过量。

相对于绝经的开始，单独雌激素治疗的开始时间可能会影响总体的风险获益情况。WHI按年龄分层的单独雌激素亚研究显示，在50至59岁的女性中，冠心病风险降低的趋势不显著[危险比(HR) 0.63 (95% CI, 0.36-1.09)]和总死亡率[HR 0.71 (95% CI, 0.46-1.11)]。

WHI雌激素加黄体酮亚研究

WHI雌激素加黄体酮亚组研究提前终止。根据预先设定的停药规则，在平均5.6年的治疗随访后，浸润性乳腺癌和心血管事件风险的增加超过了“全球指数”中规定的益处。“全球指数”中包含的事件的绝对超额风险为每10,000名妇女年19例。

对于那些纳入WHI“全球指数”并在5.6年随访后达到统计学意义的结果，在接受CE + MPA治疗的组中，每10,000名妇女年的绝对额外风险是7例冠心病事件，8例中风，10例pe和8例浸润性乳腺癌，而每10,000名妇女年的绝对风险降低是6例结直肠癌和5例髋部骨折。

雌激素加黄体酮亚研究的结果包括16608名女性(平均63岁，50 - 79岁;83.9%白人，6.8%黑人，5.4%西班牙裔，3.9%其他)见表2。这些结果反映了平均5.6年随访后的中央裁决数据。

表2:whi的雌激素加黄体酮亚组的相对和绝对风险，平均为5.6年*，†

事件	相对危险度CE/MPA vs安慰剂(95% nCI‡)	CE / MPA N = 8,506	安慰剂 n = 8102
		每万名女性年的绝对风险
冠心病事件	1.23 (0.99 - -1.53)	41	34
非致命性心肌梗死	1.28 (1.00 - -1.63)	31	25
冠心病死亡	1.10 (0.70 - -1.75)	8	8
所有的中风	1.31 (1.03 - -1.68)	33	25
缺血性中风	1.44 (1.09 - -1.90)	26	18
深静脉血栓	1.95 (1.43 - -2.67)	26	13
肺栓塞	2.13 (1.45 - -3.11)	18	8
浸润性乳腺癌¶	1.24 (1.01 - -1.54)	41	33
结肠直肠癌	0.61 (0.42 - -0.87)	10	16
子宫内膜癌§	0.81 (0.48 - -1.36)	6	7
宫颈癌§	1.44 (0.47 - -4.42)	2	1
髋部骨折	0.67 (0.47 - -0.96)	11	16
椎骨折§	0.65 (0.46 - -0.92)	11	17
下肢/腕部骨折	0.71 (0.59 - -0.85)	14	62
总骨折§	0.76 (0.69 - -0.83)	152	199
总体死亡率#	1.00 (0.83 - -1.19)	52	32
全球指数Þ	1.13 (1.02 - -1.25)	184	165
*改编自许多卫生倡议出版物。卫生倡议的出版物可在www.nhlbi.nih.gov/whi上查阅。 †结果基于中央裁决数据。 ‡未经多次观察和多次比较调整的名义置信区间。 §不包含在“全局索引”中。 包括转移性和非转移性乳腺癌，原位乳腺癌除外。 所有死亡，除乳腺癌或结直肠癌、明确或可能的冠心病、PE或脑血管疾病。 ÞA事件子集合并为“全球指数”，定义为最早发生冠心病事件，浸润性乳腺癌，中风，肺栓塞，结肠直肠癌，髋部骨折或其他原因导致的死亡。

相对于绝经的开始，雌激素加黄体酮治疗的开始时间可能会影响总体的风险收益概况。WHI按年龄分层的雌激素加黄体酮亚研究显示，在50至59岁的女性中，总体死亡率风险降低的趋势不显著[HR 0.69 (95% CI, 0.44-1.07)]。

妇女健康倡议记忆研究

WHI的WHIMS雌激素单独辅助研究招募了2,947名65至79岁的健康绝经后子宫切除妇女(45%为65至69岁，36%为70至74岁，19%为75岁及以上)，以评估每日CE (0.625 mg)单独与安慰剂相比对可能的痴呆发生率(主要结局)的影响。

在平均5.2年的随访后，ce单独治疗与安慰剂相比可能发生痴呆的相对风险为1.49 (95% CI, 0.83-2.66)。单独使用ce与安慰剂的绝对痴呆风险分别为37例/ 10000女性年和25例/ 10000女性年。本研究定义的可能痴呆包括阿尔茨海默病(AD)、血管性痴呆(VaD)和混合型(同时具有AD和VaD的特征)。在治疗组和安慰剂组中，最常见的痴呆类型是AD。由于这项辅助研究是在65至79岁的女性中进行的，因此尚不清楚这些发现是否适用于较年轻的绝经后女性。(见警告，可能的痴呆和预防措施，老年使用)。

WHIMS雌激素加黄体酮辅助研究纳入了4532名65岁及以上的主要健康绝经后妇女(47%为65至69岁，35%为70至74岁，18%为75岁及以上)，以评估与安慰剂相比，每日CE (0.625mg)加MPA (2.5 mg)对可能的痴呆发生率(主要结局)的影响。

平均随访4年后，CE + MPA可能发生痴呆的相对风险为2.05 (95% CI, 1.21 - 3.48)。CE + MPA组与安慰剂组的绝对痴呆风险分别为45 / 10000女性年和22 / 10000女性年。本研究定义的可能痴呆包括AD、VaD和混合型(同时具有as和VaD的特征)。在治疗组和安慰剂组中，最常见的痴呆类型是AD。由于这项辅助研究是在65至79岁的女性中进行的，因此尚不清楚这些发现是否适用于较年轻的绝经后女性。(见警告，可能的痴呆和预防措施，老年使用)。

当这两个人群的数据按照WHIMS方案的计划汇总时，报告的可能痴呆的总体相对风险为1.76 (95% CI, 1.19-2.60)。在治疗的第一年，两组之间的差异变得明显。目前尚不清楚这些发现是否适用于年轻的绝经后妇女。(见警告，可能的痴呆和预防措施，老年使用)。

患者信息

OGEN®
(雌二醇)片，美国药典

在您开始服用OGEN之前，请阅读此患者信息，并在每次重新服用OGEN处方时阅读您得到的信息。可能会有新的消息。这些信息不能代替您与您的医疗保健提供者谈论您的医疗状况或治疗。

关于雌激素，我应该知道的最重要的信息是什么?

• 单独使用雌激素会增加患子宫癌的机会(子宫服用本品时，如有异常阴道出血，应立即报告。阴道出血更年期可能是子宫癌的警告信号。你的医疗保健提供者应该检查任何不寻常的阴道出血，找出原因。
• 不要单独使用雌激素来预防心脏病、心脏病发作、中风或痴呆(脑功能下降)。
• 单独使用雌激素可能会增加中风的几率血凝块
• 一项针对65岁及以上女性的研究表明，单独使用雌激素可能会增加患痴呆症的几率
• 不要用雌激素和黄体酮来预防心脏病、心脏病发作、中风或痴呆
• 同时使用雌激素和黄体酮可能会增加你患心脏病、中风、乳腺癌或血栓的几率
• 一项针对65岁及以上女性的研究表明，同时使用雌激素和黄体酮可能会增加患痴呆症的几率
• 您和您的医疗保健提供者应定期讨论您是否仍需要使用OGEN治疗

什么是OGEN?

OGEN是一种含有雌性激素雌二醇的药物。

OGEN的用途是什么?

绝经后使用OGEN:

• 减少中度或重度潮热

雌激素是由女性卵巢分泌的激素。女性在45岁到55岁之间，卵巢通常会停止分泌雌激素。体内雌激素水平的下降会导致生活的改变或更年期(每月月经结束)。有时，两个卵巢在手术过程中被切除操作之前自然绝经发生。雌激素水平的突然下降会导致手术绝经”。

当雌激素水平开始下降时，一些女性会出现非常不舒服的症状，比如脸部、颈部和胸部感到温暖，或者突然感到强烈的发热和出汗(“潮热”或“潮热”)。在一些女性中，症状很轻微，她们不需要服用雌激素。在其他女性中，症状可能更严重。

• 治疗阴道内和周围的更年期变化

您和您的医疗保健提供者应该定期讨论您是否仍然需要使用OGEN治疗来控制这些问题。如果你只使用OGEN来治疗你的更年期变化阴道，与你的医疗保健提供者讨论局部阴道产品是否对你更好。

• 帮助减少患骨质疏松症的机会。

骨质疏松症从更年期开始，骨骼变薄，使它们变弱，更容易断裂。如果你使用OGEN只是为了预防更年期引起的骨质疏松症，与你的医疗保健提供者谈谈是否有其他不含雌激素的治疗或药物可能对你更好。

负重运动，如散步或跑步，并服用钙(每天1500毫克的元素钙)和维生素D(每天400-800国际单位)补充剂也可以降低患绝经后骨质疏松症的几率。在开始锻炼和补充之前，与你的医疗保健提供者讨论是很重要的。

您和您的医疗保健提供者应定期讨论您是否仍需要使用OGEN治疗。

OGEN还用于:

治疗绝经前女性卵巢不能自然产生足够雌激素的某些情况

谁不应该服用OGEN?

如果出现以下情况，不要开始服用OGEN:

• 阴道异常出血
• 目前患有或曾经患过某些癌症

雌激素可能会增加患某些类型癌症的几率，包括乳腺癌或子宫癌。如果您患有或曾经患过癌症，请与您的医疗保健提供者讨论是否应该服用OGEN。

中风或心脏病发作

• 目前有或曾经有过血栓
• 目前有或曾经有肝脏问题
• 曾被诊断出出血性疾病
• 是否对OGEN片剂或其成分过敏

请参阅本小册子末尾的成分表。

• 我想你可能怀孕了

告诉你的医疗保健提供者:

• 如果你有不寻常的阴道出血

绝经后阴道出血可能是子宫癌的警告信号。你的医疗保健提供者应该检查任何不寻常的阴道出血，找出原因。

• 关于你所有的健康问题

如果您有某些情况，您的医疗保健提供者可能需要更仔细地检查您，例如哮喘（喘息)，癫痫(癫痫),糖尿病，偏头痛，子宫内膜异位，红斑狼疮心脏、肝脏的问题甲状腺或者血液中钙含量高的人。

• 关于你服用的所有药物

这包括处方药和非处方药、维生素和草药补充剂。一些药物可能会影响OGEN的工作原理。OGEN也可能影响其他药物的作用。

• 如果你要做手术或卧床休息

你可能需要停止服用OGEN。

• 如果你是母乳喂养

OGEN中的激素可以进入你的母乳。

我该如何服用OGEN?

按照您的医疗保健提供者的指示服用OGEN。OGEN有三大优势。定期与您的医疗保健提供者检查，以确保您正在使用适当的剂量。

1.从最低剂量开始，和你的医疗保健提供者谈谈这个剂量对你有多好。

2.在治疗过程中，只要有需要，雌激素的使用剂量就应该尽可能低。最低的有效剂量OGEN的含量还没有确定。您和您的医疗保健提供者应定期(例如，每3至6个月)讨论您正在服用的剂量以及您是否仍然需要使用OGEN治疗。

OGEN可能有哪些副作用?

副作用是根据它们的严重程度和治疗时发生的频率进行分组的。

严重但不常见的副作用包括:

• 心脏病
• 中风
• 血凝块
• 痴呆
• 乳腺癌
• 子宫内膜癌(子宫)
• 卵巢癌
• 高血压
• 高血糖
• 胆囊疾病
• 肝脏问题
• 增大良性的子宫肿瘤(”肌瘤”）

如果您出现以下任何警告信号或任何其他与您有关的不寻常症状，请立即致电您的医疗保健提供者:

• 新的乳房肿块
• 法玛西亚和厄普约翰公司
• 有限责任公司
• 阴道异常出血
• 视力或语言的变化
• 突然出现新的严重头痛
• 胸部或腿部剧烈疼痛，伴有或不伴有呼吸短促、虚弱和疲劳

不太严重但常见的副作用包括:

• 头疼
• 乳房疼痛
• 阴道不规则出血或点滴
• 胃或腹部痉挛，腹胀
• 恶心和呕吐
• 脱发
• 液体潴留
• 阴道酵母菌感染

这些还不是OGEN可能产生的全部副作用。有关更多信息，请向您的医疗保健提供者或药剂师咨询有关副作用的建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我能做些什么来降低我使用OGEN产生严重副作用的机会?

• 定期与您的医疗保健提供者讨论您是否应该继续服用OGEN
• 如果你有子宫，和你的医疗保健提供者谈谈是否添加黄体酮适合你。一般建议有子宫的妇女服用黄体酮，以减少患子宫癌的机会。
• 如果服用OGEN时阴道出血，请立即咨询您的医疗保健提供者
• 有一个骨盆检查、乳房检查及乳房x光检查(乳房x射线)，除非你的医疗保健提供者告诉你其他情况。如果你的家庭成员患有乳腺癌，或者如果你曾经有过乳房肿块或乳房x光检查异常，你可能需要更频繁地进行乳房检查
• 如果你有高血压，那就高胆固醇(血液中的脂肪)，糖尿病超重，或者如果你使用烟草那么你患心脏病的几率就会更高。向你的医疗保健提供者咨询降低患心脏病几率的方法

关于安全有效使用OGEN的一般信息

有时会针对患者信息单张中没有提到的病症开处方。没有处方的情况下不要服用OGEN。不要给其他人服用OGEN，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。

请将OGEN放在儿童接触不到的地方。

本单张提供了有关OGEN最重要信息的摘要。如果您想了解更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。您可以询问有关OGEN的信息，这些信息是为卫生专业人员编写的。您可以拨打免费电话1-888-691-6813获取更多信息。

OGEN的成分是什么?

OGEN含有雌二醇作为活性成分。OGEN也含有胶体硅二氧化碳、氢钾磷酸盐、氢化植物油蜡、羟丙基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、乙醇酸淀粉钠和三聚氰胺。

颜色成分有:

OGEN .625(黄色片剂):D&C黄10号和FD&C黄6号。

OGEN 1.25(桃片):FD&C黄6号。

OGEN 2.5(蓝色片剂):FD&C蓝2号。