Norvir

描述

NORVIR(利托那韦)是一种艾滋病毒蛋白酶与活动对抗人类免疫缺陷病毒(艾滋病毒)。

利托那韦在化学上被命名为10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3,6-二氧基-8,11-双(苯基甲基)-2,4,7,12-四氮杂癸烷-13-酸，5-噻唑基甲酯，[5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]。它的分子式是C₃₇H₄₈N₆O₅年代₂，分子量为720.95。利托那韦的结构式如下:

利托那韦是一种白色到浅褐色的粉末。利托那韦有一种苦涩的金属味。易溶于甲醇和乙醇，溶于异丙醇，几乎不溶于水。

NORVIR片剂可用于口服，剂量为100mg利托那韦，含有以下非活性成分:copovidone、无水二碱性磷酸钙、单月酸山梨醇、胶体二氧化硅和富马酸硬脂酰钠。薄膜涂层的成分为:羟丙纤维素、二氧化钛、聚乙二醇400、羟丙基纤维素、滑石粉、聚乙二醇3350、胶体二氧化硅、聚山梨酯80。

NORVIR口服溶液为每毫升利托那韦80毫克的口服给药，装在薄荷和焦糖口味的容器中。每瓶8盎司的利托那韦含有19.2克。NORVIR口服液还含有乙醇、水、聚氧35蓖麻油、丙二醇、调节pH的无水柠檬酸、糖精钠、薄荷油、奶油焦糖调味剂、FD&C黄6号。NORVIR口服溶液含有约43% (v/v)乙醇和约27% (w/v)丙二醇。

NORVIR口服粉末呈米黄色/淡黄色至黄色，可作为包装口服给药，内含100毫克利托那韦，其中含有以下非活性成分:copovidone、单月酸山梨醇和胶体二氧化硅。

迹象

NORVIR片剂和口服溶液可与其他抗逆转录病毒药物联合用于治疗HIV-1感染。

NORVIR口服粉剂适用于与其他抗逆转录病毒药物联合治疗HIV-1感染的儿科患者。

剂量和给药方法

一般行政建议

• NORVIR必须与其他抗逆转录病毒药物联合使用。
• NORVIR是口服给药。诺韦片剂应整片吞下，不要咀嚼、打碎或碾碎。进餐时服用诺韦。
• 患者可通过在给药后一小时内与巧克力牛奶、Ensure®或Advera®混合来改善NORVIR口服液的味道。
• NORVIR口服粉末应与软性食物混合，如苹果酱或香草布丁，或与液体混合，如水，巧克力牛奶或婴儿配方奶粉[见]剂量和给药方法和使用说明]。NORVIR口服粉末与食物一起服用可减轻其苦味。

一般给药指南

服用每日两次600毫克软凝胶胶囊NORVIR剂量的患者，当从软凝胶胶囊切换到片剂制剂时，可能会出现更多的胃肠道副作用，如恶心、呕吐、腹痛或腹泻，因为片剂制剂相对于软凝胶胶囊可达到更高的最大血浆浓度(Cmax)临床药理学]。患者还应意识到，这些不良事件(胃肠道或感觉异常)可能会随着治疗的继续而减少。

通过喂食管给药

由于NORVIR口服溶液含有乙醇和丙二醇，由于潜在的不相容性，不建议与聚氨酯进料管一起使用。与乙醇和丙二醇相容的饲管，如硅胶和聚氯乙烯(PVC)饲管，可用于NORVIR口服溶液的给药。按照使用喂食管的说明给药。

成人推荐剂量

治疗HIV-1的推荐剂量

NORVIR的推荐剂量为600毫克，每日两次，口服，随餐服用。使用剂量滴定计划可能有助于减少治疗中出现的不良事件，同时维持适当的利托那韦血浆水平。NORVIR的起始剂量不少于300mg，每日两次，每隔2 - 3天增加100mg，每日两次。在完成滴定后，不应超过最大剂量600毫克，每日两次剂量和给药方法]。

孕妇

怀孕期间不建议服用诺韦口服溶液，因为它含有乙醇。NORVIR口服溶液含有赋形剂乙醇(约。43% v/v)和丙二醇(约27% w/v)[见特定人群使用]。

儿科患者的剂量建议

NORVIR必须与其他抗逆转录病毒药物联合使用[见]剂量和给药方法]。1个月以上儿童患者NORVIR的推荐剂量为每平方米350 - 400mg，每日两次，随餐口服，不应超过600mg，每日两次。NORVIR的起始剂量为250mg / m²，每天两次，每隔2 - 3天增加50mg / m²，每天两次。如果患者由于不良事件不能耐受400mg / m²每日两次，则最高耐受剂量可用于与其他抗逆转录病毒药物联合进行维持治疗，然而，应考虑替代治疗[见]剂量和给药方法]。

儿童口服溶液剂量指南

在经后年龄(母亲最后一次月经到分娩的第一天加上出生后经过的时间)达到44周之前，不应给新生儿服用NORVIR口服溶液[见]警告和注意事项]。

NORVIR口服溶液含有赋形剂乙醇(约。43% v/v)和丙二醇(约27% w / v)。应特别注意准确计算NORVIR的剂量、抄写医嘱、配药信息和给药说明，以尽量减少用药错误和过量用药的风险。这对年幼的孩子尤其重要。应考虑给1至6个月大的儿科患者服用的所有药物中乙醇和丙二醇的总量，以避免这些辅料产生毒性[见]警告和注意事项和过剂量]。如有可能，应使用校准过的给药注射器给药。

表1:儿童口服液剂量指南*

体表面积 (m²)	每日两次剂量每平方米250毫克	每日两次，每平方米300毫克	每日两次剂量350mg / m²	每日两次，每平方米400毫克
0.20	0.6毫升 (50毫克)	0.75毫升 (60毫克)	0.9毫升 (70毫克)	1.0毫升 (80毫克)
0.25	0.8毫升 (62.5毫克)	0.9毫升 (75毫克)	1.1毫升 (87.5毫克)	1.25毫升 (100毫克)
0.50	1.6毫升 (125毫克)	1.9毫升 (150毫克)	2.2毫升 (175毫克)	2.5毫升 (200毫克)
0.75	2.3毫升 (187.5毫克)	2.8毫升 (225毫克)	3.3毫升 (262.5毫克)	3.75毫升 (300毫克)
1.00	3.1毫升 (250毫克)	3.75毫升 (300毫克)	4.4毫升 (350毫克)	5毫升 (400毫克)
1．25	3.9毫升 (312.5毫克)	4.7毫升 (375毫克)	5.5毫升 (437.5毫克)	6.25毫升 (500毫克)
1.50	4.7毫升 (375毫克)	5.6毫升 (450毫克)	6.6毫升 (525毫克)	7.5毫升 (600毫克)
*口服溶液的浓度为每毫升80毫克。

体表面积(BSA)的计算方法如下¹：

BSA (m²)=Â√Ht(Cm) x Wt (kg)/ 3600

小儿口服粉用量指南

NORVIR口服粉剂应仅以100mg的剂量增量使用。诺韦粉剂不应用于剂量低于100毫克或在100毫克间隔之间的增量剂量。NORVIR口服溶液是需要剂量小于100mg或在100mg间隔之间增加剂量的患者的首选制剂。

诺韦口服粉的制备

有关NORVIR口服粉的制备和给药的详细信息(见使用说明)。NORVIR口服粉剂只能以100mg的剂量增量使用。

用所需的包数准备剂量。例如，剂量为100毫克时使用一包，剂量为200毫克时使用两包。将每包的全部内容倒入软食品或液体中混合。所有粉末与软性食物或液体混合应在制备后2小时内给药。如果未在配制后2小时内给药，应丢弃混合物并配制新剂量。

处方剂量的NORVIR口服粉剂与水混合后可通过饲管给药(见使用说明)。按照喂食管的说明给药。

药物相互作用引起的剂量调整

当与其他蛋白酶抑制剂(阿扎那韦、达那韦、福samprenavir、沙奎那韦和替普那韦)一起使用时，需要减少NORVIR的剂量。

如果这些蛋白酶抑制剂与减少剂量的利托那韦合用，开处方者应查阅完整的处方信息和临床研究信息警告和注意事项,药物的相互作用]。

如何提供

剂型及剂量

NORVIR平板电脑

白色薄膜包衣的卵形片剂，上面有“a”标志和代码NK，提供100毫克利托那韦。

诺韦口服液

橙色液体，每7.5 mL标记剂量杯含有600 mg利托那韦(每mL 80 mg)。

诺韦口服粉

米色/淡黄色到黄色粉末，儿童耐包装。每包含有100毫克利托那韦。

储存和处理

诺韦(利托那韦)片剂、口服液和口服粉的包装大小、剂量、储存和处理建议见下表。

	诺韦片剂，100毫克利托那韦	NORVIR口服溶液，每毫升利托那韦80毫克	诺韦口服粉，100毫克包
演讲	白色涂膜的卵形片剂，上面有“a”标志和代码NK	橙色液体，琥珀色，多剂量瓶，每7.5 mL标记剂量杯含有600 mg利托那韦	米黄色/淡黄色至黄色粉末，每包100毫克利托那韦
包装尺寸	每瓶30片	240毫升瓶	每箱30个铝箔/层压板，儿童保护包
国防委员会数量	0074-3333-30	0074-1940-63	0074-3399-30
推荐的存储	储存在30°C(86°F)或以下。允许暴露在高达50°C(122°F)的温度下7天。分配在原始容器或USP等效紧密容器(60毫升或更少)。患者使用:将本产品暴露于原装或USP等效密封容器(60 mL或更少)外的高湿度环境中较长时间	储存在室温20°-25°C(68°-77°F)。不要冷藏。每次使用前摇匀。产品应在原容器中储存和配药。避免暴露在过热环境中。盖紧。	储存在30°C(86°F)或以下。

NORVIR片剂和口服溶液由:AbbVie Inc.， North Chicago, IL 60064 USA生产，NORVIR口服粉末为:AbbVie Inc.， North Chicago, IL 60064 USA生产。修订日期:2020年10月

副作用

以下不良反应将在标签的其他部分进行更详细的讨论。

• 药物相互作用[见警告和注意事项]
• 肝毒性(见警告和注意事项]
• 胰腺炎(见警告和注意事项]
• 过敏反应/超敏反应[见警告和注意事项]

当NORVIR与其他蛋白酶抑制剂联合使用时，请参阅该蛋白酶抑制剂的完整处方信息，包括不良反应。

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

成人不良反应

在1755名成年患者中研究了NORVIR单独使用和与其他抗逆转录病毒药物联合使用的安全性。表2列出了在II/IV期联合研究中，大于或等于1%接受NORVIR治疗的成人患者出现的治疗不良反应(可能或可能与研究药物有关)。

在单独使用NORVIR或与其他抗逆转录病毒药物联合使用的患者中，最常见的药物不良反应是胃肠道(包括腹泻、恶心、呕吐、腹痛(上腹和下腹))、神经系统障碍(包括感觉异常和口腔感觉异常)、皮疹和疲劳/虚弱。

表2:在联合II/IV期研究中，接受NORVIR治疗的成人患者中大于或等于1% (N = 1,755)出现治疗后出现的不良反应(可能或可能与研究药物有关)

不良反应	n	％
眼睛疾病
视力模糊	113	6.4
胃肠道功能紊乱
腹部疼痛(上下)*	464	26.4
腹泻包括严重的电解质失衡*	1192年	67.9
消化不良	201	11.5
肠胃气胀	142	8.1
胃肠道出血*	41	2.3
胃食管反流病(GERD)	19	1.1
恶心想吐	1007年	57.4
呕吐*	559	31.9
一般疾病和行政现场情况
疲劳包括虚弱*	811	46.2
肝胆的障碍
血胆红素升高(包括黄疸)*	25	1.4
肝炎(包括AST、ALT、GGT升高)*	153	8.7
免疫系统紊乱
过敏包括荨麻疹和面部水肿*	114	8.2
代谢和营养紊乱
水肿和外周水肿*	110	6.3
痛风*	24	1.4
高胆固醇血症*	52	3.0
高甘油三酯血症*	158	9.0
脂肪代谢障碍获得*	51	2.9
肌肉骨骼和结缔组织疾病
关节痛和背部疼痛*	326	18.6
肌病/肌酸磷酸激酶升高*	66	3.8
肌痛	156	8.9
神经系统紊乱
头晕*	274	15.6
味觉障碍*	285	16.2
感觉异常(包括口腔感觉异常)*	889	50.7
周围神经病变	178	10.1
晕厥*	58	3.3
精神疾病
混乱的*	52	3.0
注意障碍	44	2.5
肾脏和泌尿系统疾病
增加排尿*	74	4.2
呼吸，胸部和纵隔疾病
咳嗽*	380	21.7
口咽痛*	279	15.9
皮肤和皮下组织紊乱
痤疮*	67	3.8
瘙痒*	214	12.2
皮疹(包括红斑性和丘疹性)*	475	27.1
血管疾病
脸红，感觉热*	232	13.2
高血压*	58	3.3
低血压包括体位性低血压*	30.	1.7
外围冷淡*	21	1.2
*代表一个医学概念，包括几个类似的MedDRA PTs

成人实验室异常

表3显示了出现明显实验室异常的成年患者的百分比。

表3:接受NORVIR治疗的患者中超过3%发生化学和血液学异常的成年患者百分比，按研究和治疗组分列

变量	限制	研究245例初治患者			研究247例晚期患者		研究462名Pi-Naive患者
		NORVIR加ZDV	NORVIR	ZDV	NORVIR	安慰剂	NORVIR加沙奎那韦
Chemistrv	高
胆固醇	> 240mg /dL	30.7	44.8	9.3	36.5	8.0	65.2
肌酸磷酸激酶	> 1000 iu / L	9.6	12.1	11.0	9.1	6.3	9.9
GGT	> 300iu / l	1.8	5.2	1.7	19.6	11.3	9.2
血清(AST)	> 180iu / l	5.3	9.5	2.5	6.4	7.0	7.8
血糖(ALT)	> 215 IU / L	5.3	7.8	3.4	8.5	4.4	9.2
甘油三酸酯	> 800mg /dL	9.6	17.2	3.4	33.6	9.4	23.4
甘油三酸酯	> 1500mg /dL	1.8	2.6	-	12.6	0.4	11.3
甘油三酯禁食	> 1500mg /dL	1.5	1.3	-	9.9	0.3	-
尿酸	> 12毫克/分升	-	-	-	3.8	0.2	1.4
血液学	低
血细胞比容	< 30%	2.6	-	0.8	17.3	22.0	0.7
血红蛋白	< 8.0 g/dL	0.9	-	-	3.8	3.9	-
中性粒细胞	≤0.5 × 109/ L	-	-	-	6.0	8.3	-
加拿大皇家银行	< 3.0 x 1012/ L	1.8	-	5.9	18.6	24.4	-
白细胞	< 2.5 x 109/ L	-	0.9	6.8	36.9	59.4	3.5
—无事件上报。

儿科患者的不良反应

NORVIR已在265名大于1个月至21岁的儿科患者中进行了研究。在儿科临床试验中观察到的不良事件概况与成人患者相似。

在参加NORVIR临床试验的儿科患者中，呕吐、腹泻和皮疹/过敏是仅有的中度至重度药物相关临床不良事件，发生率大于等于2%。

儿科患者的实验室异常

在接受NORVIR单独或与逆转录酶抑制剂联合治疗的儿科患者中，超过3%的患者出现以下3-4级实验室异常:中性粒细胞减少症(9%)、高淀粉酶血症(7%)、血小板减少症(5%)、贫血(4%)和AST升高(3%)。

上市后经验

在NORVIR上市后使用期间，报告了以下不良事件(先前未在标签中提及)。由于这些反应是在未知规模的人群中自愿报告的，因此不可能可靠地估计其频率或建立与NORVIR暴露的因果关系。

整体身体

脱水，通常与胃肠道症状相关，有时导致低血压、晕厥或肾功能不全。晕厥、体位性低血压和肾功能不全也有报道，但没有已知的脱水。

利托那韦与麦角胺或二氢麦角胺合用与急性麦角毒性有关，其特征是四肢和其他组织包括中枢神经系统的血管痉挛和缺血。

心血管系统

一度房室传导阻滞、二度房室传导阻滞、三度房室传导阻滞、右束支传导阻滞均有报道警告和注意事项]。

当利托那韦与双吡脲、美西汀、奈法唑酮、氟西汀和受体阻滞剂联合使用时，有心脏和神经系统事件的报道。不能排除药物相互作用的可能性。

内分泌系统

当利托那韦与丙酸氟替卡松或布地奈德联合使用时，有库欣综合征和肾上腺抑制的报道。

神经系统

有上市后癫痫发作的报告。同时,看到心血管系统。

肾脏和泌尿系统疾病

肾结石

皮肤和皮下组织疾病

毒性表皮坏死松解(TEN)有报道。

药物的相互作用

当NORVIR与其他蛋白酶抑制剂(阿扎那韦、达那韦、福samprenavir、沙奎那韦和替普那韦)联合使用时，请参阅该蛋白酶抑制剂的完整处方信息，包括药物相互作用的重要信息。

NORVIR可能影响其他药物

利托那韦是一种细胞色素P450 3A (CYP3A)抑制剂，可能增加主要由CYP3A代谢的药物的血浆浓度。被CYP3A广泛代谢并具有高首过代谢的药物与利托那韦合用时，最容易出现AUC的大幅增加(大于3倍)。因此，禁止NORVIR与高度依赖CYP3A的药物联合使用，且血浆浓度升高与严重和/或危及生命的事件相关。与其他CYP3A底物共给药可能需要调整剂量或额外监测，见表4。

利托那韦也在较小程度上抑制CYP2D6。CYP2D6底物与利托那韦共给药可导致另一种药物AUC增加(高达2倍)，可能需要按比例减少剂量。利托那韦似乎还能诱导CYP3A、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和CYP2B6以及其他酶，包括葡萄糖醛基转移酶。

这些例子是一个指南，不被认为是所有可能与利托那韦相互作用的药物的全面清单。医疗保健提供者应咨询适当的参考资料以获得全面的信息。

已确定的和其他潜在的重要药物相互作用

表4列出了已确定的或具有潜在临床意义的药物相互作用。根据药物相互作用研究或预测的相互作用，可建议改变剂量或治疗方案[见]禁忌症，警告和注意事项,临床药理学来表示相互作用的大小。

表4:已建立的和其他潜在的重要药物相互作用

伴随药物类别:药物名称	对利托那韦及伴随药物浓度的影响	临床评价
HIl-Antiviral代理
HIV-1蛋白酶抑制剂:阿扎那韦 内 fosamprenavir	↑amprenavir ↑atazanavir ↑内	有关与利托那韦合用的详细信息，请参阅fosamprenavir, atazanavir, darunavir的完整处方信息。
HIV-1蛋白酶抑制剂:茚地那韦	↑indinavir	就疗效和安全性而言，这种组合的适当剂量尚未确定。
HIV-1蛋白酶抑制剂:沙奎那韦	↑saquinavir	有关沙奎那韦和利托那韦联合用药的详细信息，请参阅沙奎那韦的完整处方信息。沙奎那韦/利托那韦不建议与利福平联合使用，因为如果这三种药物一起使用有严重肝毒性(表现为肝转氨酶增加)的风险。
HIV-1蛋白酶抑制剂:替普那韦	↑tipranavir	有关替普那韦和利托那韦联合用药的详细信息，请参阅替普那韦的完整处方信息。
非核苷类逆转录酶抑制剂:德拉韦定	↑例如	这种组合的适当剂量在安全性和有效性方面尚未确定。
HIV-1 CCR5 -拮抗剂:马拉维洛克	↑maraviroc	请参阅马拉维洛克的完整处方信息，了解马拉维洛克和含有利托那韦的蛋白酶抑制剂联合给药的详细信息。
整合酶抑制剂:雷替格拉韦	↓raltegravir	利托那韦剂量大于100mg，每日两次时，利托那韦对雷替格拉韦的影响尚未评估，但利托那韦与利托那韦共给药可能会降低雷替格拉韦的浓度。
其他代理
α 1-肾上腺素受体拮抗剂:alfuzosin	↑alfuzosin	由于潜在的低血压禁忌症[见禁忌症]。
防心绞痛的:ranolazine	↑ranolazine	由于潜在的严重和/或危及生命的反应禁忌症[见]禁忌症]。
镇痛药，麻醉药:曲马多，丙氧芬，美沙酮，芬太尼	↑止痛剂 ↓美沙酮 ↑芬太尼	当这些药物与利托那韦合用时，可能需要减少剂量。 可以考虑增加美拉酮的剂量。 当芬太尼与NORVIR同时使用时，建议仔细监测治疗和不良反应(包括可能致命的呼吸抑制)。
麻醉:哌替啶	↓哌替啶/↑非哌替啶(代谢物)	由于代谢产物非奈培啶具有镇痛活性和中枢神经系统兴奋活性(如癫痫发作)，因此不建议增加剂量和长期使用哌替啶与利托那韦同时使用。
抗酒精药物:双硫仑/甲硝唑		利托那韦制剂含有乙醇，当与双硫仑或其他产生这种反应的药物(例如甲硝唑)共同施用时，可产生类似双硫仑的反应。
抗心律失常药:胺碘酮、屈奈酮、氟卡因胺、普罗帕酮、奎尼丁	↑antiarrhytlnnics	潜在的心律失常禁忌症[见]禁忌症]。
抗心律失常药:二丙酰胺，利多卡因，美西汀	↑antiarrhytlnnics	当抗心律失常药物与利托那韦合用时，如果可用，建议进行治疗性浓度监测。
抗癌药物:阿贝马昔利、阿帕鲁胺、达沙替尼、恩科非尼、依鲁替尼、依沃西替尼、奈拉替尼、尼洛替尼、维托克拉克、长春花碱、长春新碱	抗癌药物↓利托那韦#	由于可能丧失病毒学应答和对NORVIR或蛋白酶抑制剂类的可能耐药，阿帕鲁胺是禁忌用药禁忌症]。由于严重不良事件(如QT间期延长)的潜在风险，避免与NORVIR同时使用encorafenib或ivosidenib。如果不能避免恩可非尼与NORVIR同时给药，根据恩可非尼USPI的建议修改剂量。如果不能避免伊沃西尼与NORVIR同时给药，将伊沃西尼的剂量减少到250mg，每天一次。 避免使用奈拉替尼，维妥克拉克斯或依鲁替尼与NORVIR。对于长春新碱和长春碱，当利托那韦与长春新碱或长春碱同时使用时，如果患者出现明显的血液学或胃肠道副作用，应考虑暂时停止使用含有利托那韦的抗逆转录病毒治疗方案。临床医生应该意识到，如果利托那韦的治疗方案被推迟了很长一段时间，为了控制HIV-1病毒载量，应该考虑改变治疗方案，不包括C YP3A或P-gp抑制剂。对于需要与强C YP3A抑制剂(如NORVIR)联合给药的患者，可能需要减少尼洛替尼和达沙替尼的剂量或调整给药间隔。请参考尼罗替尼和达沙替尼处方信息的剂量说明。
抗凝:华法林	↑↓华法林	建议在利托那韦和华法林联合使用期间对INR进行初始频繁监测。
抗凝:rivaroxaban	↑rivaroxaban	避免同时使用利伐沙班和利托那韦。利托那韦和利伐沙班联合用药可能导致出血增加的风险。
抗惊厥药:卡马西平，氯硝西泮，乙砜胺	↓抗惊厥药物	当与利托那韦合用时，可能需要减少这些药物的剂量，如果可用，建议对这些抗惊厥药物进行治疗浓度监测。
抗惊厥药:双丙戊酸，拉莫三嗪，苯妥英	↑抗惊厥药物	当与利托那韦合用时，可能需要增加这些药物的剂量，如果可用，建议对这些抗惊厥药物进行治疗浓度监测。
抗抑郁药:奈法唑酮、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs):如氟西汀、帕罗西汀、三环类药物:如阿米替林、去甲替林	↑抗抑郁药	当这些药物与利托那韦合用时，可能需要减少剂量。
抗抑郁药:安非他酮	↓安非他酮 ↓活性代谢物，羟基安非他酮	同时接受利托那韦和安非他酮治疗的患者应监测是否对安非他酮有足够的临床反应。
抗抑郁药:去郁敏	↑去郁敏	建议减少地西帕明的剂量并监测其浓度。
抗抑郁药:曲唑酮	↑曲唑酮	在曲唑酮和NORVIR联合使用后，观察到恶心、头晕、低血压和晕厥等不良事件。应考虑使用低剂量的曲唑酮。
止吐剂:dronabinol	↑dronabinol	当与利托那韦合用时，可能需要减少屈大麻酚的剂量。
抗真菌: 酮康唑 伊曲康唑 伏立康唑	↑酮康唑 ↑伊曲康唑 ↓伏立康唑	不建议使用大剂量的酮康唑或伊曲康唑(每天超过200毫克)。 伏立康唑和利托那韦每12小时或更大剂量400mg的同时给药是禁忌的，因为可能失去抗真菌反应[见]禁忌症]。应避免伏立康唑和利托那韦100mg同时给药，除非对患者的获益/风险评估证明使用伏立康唑是合理的。
Anti-gout:秋水仙碱	↑秋水仙碱	由于肾脏和/或肝脏损害患者可能发生严重和/或危及生命的反应而禁用[见]禁忌症]。对于肾功能或肝功能正常的患者:
		痛风发作的治疗-利托那韦患者联合给秋水仙碱:0.6 mg(一片)一次剂量，一小时后0.3 mg(半片)。重复用药不得早于三天。预防痛风发作-利托那韦患者联合给药秋水仙碱:如果最初的秋水仙碱方案为0.6 mg /天两次，方案应调整为0.3 mg /天一次。如果原秋水仙碱方案为0.6 mg /天1次，方案应调整为0.3 mg / 2天1次。治疗家族性地中海热(FMF) -利托那韦患者联合给药秋水草碱:每日最大剂量0.6 mg(可按0.3 mg每日两次给药)。
抗感染:克拉霉素	↑克拉霉素	对于肾功能不全的患者，可调整克拉利霉素的剂量如下: 对于CLCR为每分钟30 ~ 60ml的患者，克拉霉素的剂量应减少50%。 对于CLCR小于30ml / min的患者，克拉霉素的剂量应减少75%。 肾功能正常的患者无需调整剂量。
抗:bedaquiline	↑bedaquiline	贝达喹啉只能与利托那韦合用，如果合用的益处大于风险。
抗:利福	利法布汀和利法布汀代谢物	建议将利福汀的剂量减少至少为每日300毫克的常规剂量的四分之三(例如，每隔一天150毫克或每周三次)。可能需要进一步减少剂量。
抗:利福平	↓例如	可能导致丧失病毒学应答。应考虑使用其他抗真菌药物，如利福布汀。
杀寄生虫药:atovaquone	↓atovaquone	临床意义尚不清楚;然而，可能需要增加阿托伐酮的剂量。
杀寄生虫药:奎宁	↑奎宁	当与利托那韦合用时，可能需要减少奎宁的剂量。
抗精神病药:lurasidone 号使用	↑lurasidone ↑哌咪清	由于潜在的严重和/或危及生命的反应禁忌症[见]禁忌症]。 由于可能发生严重和/或危及生命的反应(如心律失常)而禁忌症禁忌症]。
抗精神病药物:奋那嗪，利培酮，噻嗪	↑抗精神病药物	当这些药物与利托那韦合用时，可能需要减少剂量。
抗精神病药:喹硫平	↑喹硫平	服用喹硫平的患者开始使用NORVIR: 考虑替代抗逆转录病毒治疗，以避免喹硫平暴露增加。如果需要联合给药，将喹硫平剂量减少到当前剂量的1/6，并监测喹硫平相关的不良反应。有关不良反应监测的建议，请参考喹硫平处方信息。 服用NORVIR的患者开始使用喹硫平: 关于喹硫平的初始剂量和滴定，请参考喹硫平处方信息。
p受体阻滞剂:美托洛尔，替马洛尔	↑β受体阻断剂	谨慎是必要的，建议对患者进行临床监测。当这些药物与利托那韦合用时，可能需要减少剂量。
支气管扩张剂:茶碱	↓茶碱	可能需要增加茶碱的剂量;应考虑治疗监测。
钙通道阻滞剂:地尔硫卓，硝苯地平，维拉帕米	钙通道阻滞剂	谨慎是必要的，建议对患者进行临床监测。当这些药物与利托那韦合用时，可能需要减少剂量。
地高辛	↑地高辛	利托那韦与地高辛合用可使地高辛水平升高。当利托那韦与地高辛合用时，应谨慎使用，并适当监测血清地高辛水平。
内皮素受体拮抗剂:波生坦	应用波生坦↑	利托那韦患者联合给药波生坦: 在接受利托那韦治疗至少10天的患者中，根据个体耐受性，开始使用波生坦62.5 mg，每日一次或每隔一天一次。 利托那韦在波生坦患者中的联合应用: 在开始使用利托那韦之前至少36小时停用波生坦。 开始服用利托那韦后至少10天后，根据个人耐受性，恢复服用波生坦62.5 mg，每日一次或每隔一天一次。
GnRH受体拮抗剂:鞣花胶	↑elagolix ↓例如	由于潜在的不良事件风险，如骨质流失和肝转氨酶升高，不建议同时使用elagolix 200mg，每日两次和NORVIR超过1个月。限制同时使用150毫克，每日一次和NORVIR至6个月。
麦角衍生物:二氢麦角胺，麦角胺，甲基麦角碱	↑麦角衍生品	禁忌症是由于潜在的急性麦角菌毒性，其特征是血管痉挛和四肢和包括中枢神经系统在内的其他组织缺血[见]禁忌症]。
胃肠运动剂:西沙必利	↑cisapride	潜在的心律失常禁忌症[见]禁忌症]。
丙型肝炎直接抗病毒药物:glecaprevir/pibrentasvir simeprevir	↑glecaprevir ↑pibrentasvir ↑simeprevir	不建议利托那韦与glecaprevir/pibrentasvir或simeprevir合用。
草本产品:圣约翰草(贯叶连翘)	↓例如	由于可能丧失病毒学应答和对NORVIR或蛋白酶抑制剂类的可能耐药而禁用禁忌症]。
脂质调节剂HMG-CoA还原酶抑制剂:洛伐他汀 辛伐他汀	↑洛伐他汀 ↑辛伐他汀	禁忌症由于潜在的肌病，包括横纹肌溶解禁忌症]。
阿托伐他汀 伐	↑阿托伐他汀 ↑伐	仔细滴定阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的剂量，并使用最低必要剂量。如果NORVIR与另一种蛋白酶抑制剂联合使用，请参阅同时使用蛋白酶抑制剂的完整处方信息，了解与阿托伐他汀和瑞舒伐他汀联合给药的详细信息。
微粒体甘油三酯转移蛋白(MTTP)抑制剂:洛米他胺	↑lomitapide	洛米他啶是CYP3A4代谢的敏感底物。CYP3A4抑制剂增加了洛米他啶的暴露，强抑制剂增加了约27倍的暴露。由于潜在的肝毒性，中度或强效C YP3A4抑制剂与利米他胺同时使用是禁忌的禁忌症]
免疫抑制剂:环孢素，他克莫司，西罗莫司(雷帕霉素)	↑免疫抑制剂	当与利托那韦联合使用免疫抑制剂时，建议进行治疗性浓度监测。
激酶抑制剂:福司他替尼(也见上面的抗癌药物)	福司他替尼代谢物R406	监测R406暴露的毒性，导致剂量相关的不良事件，如肝毒性和中性粒细胞减少。可能需要减少福司他替尼的剂量。
长效肾上腺素能受体激动剂:沙美特罗	↑氟替卡松加沙美特罗	不建议同时使用沙美特罗和利托那韦。联合用药可能导致与沙美特罗相关的心血管不良事件风险增加，包括QT间期延长、心悸和窦性心动过速。
口服避孕药或贴片避孕药:乙炔雌二醇	↓乙炔雌二醇	应考虑其他避孕方法。
PDE5抑制剂:阿那非，西地那非，他达拉非，伐地那非	↑avanafil ↑西地那非 ↑他达拉非 ↑伐地那非	西地那非用于治疗肺动脉高压(Revatio®)是禁忌的，因为潜在的西地那非相关不良事件，包括视力异常、低血压、勃起时间延长和晕厥[见]禁忌症]。 不要将利托那韦与阿瓦那非同时使用，因为安全有效的阿瓦那非给药方案尚未建立。 在给接受利托那韦治疗的患者开西地那非、他达拉非或伐地那非时应特别小心。利托那韦与这些药物合用可能导致PDE5抑制剂相关不良事件的增加，包括低血压、晕厥、视力改变和勃起时间延长。 肺动脉高压(PAH)中PDE5抑制剂的应用: 西地那非(Revatio®)是禁忌症禁忌症]。 他达拉非(Adcirca®)与利托那韦联合使用时，建议调整以下剂量: 利托那韦患者联合应用ADCIRCA: 在接受利托那韦治疗至少一周的患者中，开始ADCIRCA剂量为20mg，每日一次。根据个人耐受性增加至每日40毫克。 ADCIRCA患者联合使用利托那韦: 在利托那韦起始治疗期间避免使用ADCIRCA。在开始使用利托那韦前至少24小时停用ADCIRCA。开始使用利托那韦至少一周后，恢复ADCIRCA，每日一次，剂量为20mg。根据个人耐受性增加至每日40毫克。 使用PDE5抑制剂治疗勃起功能障碍: 建议不要超过以下剂量: 西地那非:每48小时25毫克 他达拉非:每72小时10毫克 伐地那非:每72小时2.5毫克 使用时增加对不良事件的监测。
镇静/催眠药物:丁螺环酮，氯硝西泮，地西泮，艾司唑仑，氟拉西泮，唑吡坦	↑镇静剂或安眠药	当这些药物与利托那韦合用时，可能需要减少剂量。
镇静/催眠:三唑仑，口服咪达唑仑	↑三唑仑 ↑咪达唑仑	由于可能延长或增加镇静或呼吸抑制而禁用禁忌症]。
镇静/催眠药:注射咪达唑仑	↑咪达唑仑	联合给药应在确保密切临床监测和适当医疗管理的情况下进行，以防呼吸抑制和/或长时间镇静。应考虑减少咪达唑仑的剂量，特别是在使用咪达唑仑超过一剂的情况下。
兴奋剂:冰毒	↑冰毒	请谨慎使用。当与利托那韦合用时，可能需要减少甲基苯丙胺的剂量。
全身/吸入/鼻用/眼用皮质类固醇:如倍他米松 布地奈德 ciclesonide 地塞米松 fluticasone 甲基强的松龙 mometasone 强的松 去炎松	↑糖皮质激素	与暴露量因强CYP3A抑制剂而显著增加的皮质类固醇合用可增加库欣综合征和肾上腺抑制的风险。应考虑替代皮质类固醇，包括倍氯米松和强的松龙(其PK和/或PD受强C YP3A抑制剂的影响较小，相对于其他研究的类固醇)，特别是长期使用。
#为与阿帕鲁胺相互作用。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

药物相互作用导致严重不良反应的风险

在接受CYP3A代谢药物的患者中开始使用NORVIR(一种CYP3A抑制剂)，或在已经接受NORVIR的患者中开始使用CYP3A代谢药物，可能会增加CYP3A代谢药物的血浆浓度。开始使用抑制或诱导CYP3A的药物可能分别增加或降低NORVIR的浓度。这些相互作用可能导致:

• 临床显著的不良反应，可能导致严重的、危及生命的或致命的事件。
• 临床显著的不良反应，从更多的NORVIR暴露。
• NORVIR治疗效果丧失，并可能产生耐药性。

当NORVIR与其他蛋白酶抑制剂联合使用时，请参阅该蛋白酶抑制剂的完整处方信息，包括重要的警告和注意事项。

预防或管理这些可能的和已知的重大药物相互作用的步骤见表4，包括剂量建议药物的相互作用]。在NORVIR治疗前和治疗期间考虑药物相互作用的可能性;在NORVIR治疗期间复查伴随用药，并监测伴随用药的不良反应[见]禁忌症和药物的相互作用]。

早产儿的毒性

NORVIR口服溶液含有赋形剂乙醇(约。43% v/v)和丙二醇(约27% w / v)。当与丙二醇同时施用时，乙醇竞争性地抑制丙二醇的代谢，这可能导致浓度升高。由于代谢丙二醇的能力下降，早产儿发生丙二醇相关不良事件的风险可能增加，从而导致积聚和潜在的不良事件。上市后危及生命的心脏毒性(包括完全性房室传导阻滞、心动过缓和心肌病)、乳酸性酸中毒、急性肾功能衰竭、中枢神经系统抑制和呼吸系统并发症导致死亡的病例有报道，主要发生在服用洛匹那韦/利托那韦口服溶液的早产儿中，该溶液也含有辅料乙醇和丙二醇。

NORVIR口服溶液不应用于产后早产儿，因为可能有毒性。然而，如果新生儿出生后立即使用NORVIR口服溶液治疗HIV感染的益处大于潜在风险，则应密切监测婴儿血清渗透压和血清肌酐的升高，以及与NORVIR口服溶液相关的毒性，包括:高渗透压、伴或不伴乳酸性酸中毒、肾毒性、中枢神经系统抑制(包括麻木、昏迷和呼吸暂停)、癫痫发作、低张力、心律失常和心电图改变以及溶血。所有给婴儿的药物中乙醇和丙二醇的总量应考虑在内，以避免这些赋形剂的毒性[见]剂量和给药方法和过剂量]。

肝毒性

单独使用NORVIR或与其他抗逆转录病毒药物联合使用NORVIR的患者，肝脏转氨酶升高超过正常、临床肝炎和黄疸上限的5倍(见表3)。潜在的乙型或丙型肝炎患者转氨酶升高的风险可能会增加。因此，对已有肝病、肝酶异常或肝炎的患者给予NORVIR时应谨慎。这些患者应考虑增加AST/ALT监测，特别是在NORVIR治疗的前三个月[见]特定人群使用]。

上市后有肝功能障碍的报告，包括一些死亡。这些通常发生在同时服用多种药物和/或患有晚期艾滋病的患者中。

胰腺炎

在接受NORVIR治疗的患者中观察到胰腺炎，包括那些发生高甘油三酯血症的患者。在某些情况下已经观察到死亡。晚期艾滋病患者发生甘油三酯升高和胰腺炎的风险可能增加[见]警告和注意事项]。如果出现提示胰腺炎的临床症状(恶心、呕吐、腹痛)或实验室值异常(如血清脂肪酶或淀粉酶值升高)，应考虑胰腺炎。表现出这些体征或症状的患者应进行评估，如果诊断为胰腺炎，则应停止NORVIR治疗。

过敏反应/超敏反应

过敏反应包括荨麻疹、轻度皮肤疹、支气管痉挛和血管性水肿。过敏反应，中毒性表皮坏死松解(TEN)和史蒂文斯-约翰逊综合征的病例也有报道。如果出现严重反应，停止治疗。

PR间隔延长

利托那韦延长了一些患者的PR间期。上市后出现二度或三度房室传导阻滞的病例有报道。

NORVIR应谨慎用于有潜在结构性心脏病、先前存在的传导系统异常、缺血性心脏病、心肌病的患者，因为这些患者发生心脏传导异常的风险可能增加。

利托那韦与其他延长PR间期的药物(包括钙通道阻滞剂、β -肾上腺素能阻滞剂、地高辛和阿扎那韦)合用对PR间期的影响尚未评估。因此，利托那韦与这些药物合用时应谨慎，特别是与那些经CYP3A代谢的药物合用时。建议进行临床监测[见]药物的相互作用和临床药理学]。

脂质紊乱

NORVIR单独治疗或与沙奎那韦联合治疗导致总胆固醇和甘油三酯浓度的显著增加不良反应]。甘油三酯和胆固醇检测应在开始NORVIR治疗前进行，并在治疗期间定期进行。血脂紊乱应在临床适当的情况下进行管理，考虑到与NORVIR和HMG辅酶a还原酶抑制剂的任何潜在药物相互作用[见]禁忌症和药物的相互作用]。

糖尿病和高血糖

在接受蛋白酶抑制剂治疗的hiv感染患者的上市后监测中，有新发糖尿病、既往糖尿病加重和高血糖的报道。一些患者需要开始或剂量调整胰岛素或口服降糖药来治疗这些事件。在一些病例中，发生了糖尿病酮症酸中毒。在那些停止蛋白酶抑制剂治疗的患者中，高血糖在一些病例中持续存在。由于这些事件是在临床实践中自愿报告的，因此无法估计频率，蛋白酶抑制剂治疗与这些事件之间的因果关系尚未建立。考虑监测接受NORVIR治疗的患者是否有高血糖、新发糖尿病或糖尿病加重。

免疫重建综合征

有报道称，在接受包括NORVIR在内的抗逆转录病毒联合治疗的hiv感染患者中出现免疫重建综合征。在联合抗逆转录病毒治疗的初始阶段，免疫系统应答的患者可能对惰性或残留的机会性感染(如鸟分枝杆菌感染、巨细胞病毒、吉氏肺囊虫肺炎或结核病)产生炎症反应，这可能需要进一步评估和治疗。

自身免疫性疾病(如graves €™病、多发性肌炎和Guillain-Barré综合征)也有报道在免疫重建的情况下发生，然而，发病时间变化较大，可能在开始治疗数月后发生。

脂肪重新分配

在接受抗逆转录病毒治疗的患者中观察到身体脂肪的重新分配/积累，包括中心性肥胖、颈背脂肪增大(水牛驼峰)、外周消瘦、面部消瘦、乳房增大和“库欣样外观”。这些事件的机制和长期后果目前尚不清楚。因果关系尚未建立。

血友病患者

有报道称，在接受蛋白酶抑制剂治疗的A型和B型血友病患者中，出血增加，包括自发性皮肤血肿和血肿。在一些患者中给予额外的因子VIII。在超过一半的报告病例中，继续或重新引入蛋白酶抑制剂治疗。蛋白酶抑制剂治疗与这些事件之间的因果关系尚未确定。

电阻/抗力移转

已观察到蛋白酶抑制剂之间存在不同程度的交叉耐药。病毒抑制丧失后继续给予利托那韦600毫克，每日两次，可能增加对其他蛋白酶抑制剂交叉耐药的可能性微生物学]。

实验室测试

利托那韦已被证明可增加甘油三酯、胆固醇、SGOT (AST)、SGPT (ALT)、GGT、CPK和尿酸。在开始NORVIR治疗之前，或在治疗期间出现任何临床体征或症状时，应定期进行适当的实验室检测。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息和使用说明）

一般行政信息

[参见剂量和给药]

• 建议患者和护理人员特别注意其剂量的准确制备和给药，以尽量减少意外过量或剂量不足的风险。
• 对于诺韦口服粉剂，建议患者或护理人员阅读并遵循使用说明，以准备正确的剂量。
• 如果儿童的体重发生变化，建议护理人员告知其医疗保健提供者，以确保儿童的NORVIR剂量根据需要进行调整。
• 建议患者在用餐时服用诺韦。
• 对于服用NORVIR片剂的成年患者，不应超过最大剂量600mg，每日两次，随餐口服。
• 建议患者在使用NORVIR期间继续在医生的护理下，并按照规定每天服用NORVIR和其他伴随的抗逆转录病毒治疗。NORVIR必须与其他抗逆转录病毒药物联合使用。建议患者在未咨询医疗保健提供者的情况下不要改变剂量或停止治疗。如果漏服了一剂NORVIR，患者应尽快服用该剂量，然后恢复正常用药计划。但是，如果跳过一次剂量，患者不应再加倍下一次剂量。
• 在病毒抑制丧失后继续给予每日两次600毫克的NORVIR治疗可能会增加对其他蛋白酶抑制剂交叉耐药的可能性。
• NORVIR不能治愈HIV-1感染，患者可能会继续经历与HIV-1感染相关的疾病，包括机会性感染。在使用NORVIR时，患者应在医生的护理下继续使用。

药物的相互作用

• NORVIR可能与某些药物相互作用;因此，应建议患者向医生报告使用任何其他处方药、非处方药或草药产品，特别是圣约翰草。
• 指导接受联合激素避孕的患者在NORVIR治疗期间使用有效的替代避孕方法或额外的屏障方法，因为激素水平可能会降低[见]药物的相互作用，特定人群使用]。

肝毒性

先前存在的肝脏疾病，包括乙型或丙型肝炎，可因使用NORVIR而恶化。这可以看作是转氨酶升高或肝脏失代偿的恶化。建议患者，他们的肝功能测试需要密切监测，特别是在NORVIR治疗的头几个月，如果他们出现肝脏疾病恶化的迹象和症状，包括食欲不振、腹痛、黄疸和皮肤瘙痒，他们应该通知他们的医疗保健提供者警告和注意事项]。

胰腺炎

在接受NORVIR治疗的患者中观察到胰腺炎，包括一些死亡病例。建议患者告知其医疗保健提供者可能提示胰腺炎的体征和症状(恶心、呕吐和腹痛)[见]警告和注意事项]。

过敏反应/超敏反应

据报道，接受NORVIR治疗的患者出现严重程度从轻度到史蒂文斯-约翰逊综合征不等的皮疹。如果患者在服用NORVIR期间出现皮疹，建议他们联系医疗保健提供者警告和注意事项]。

PR间隔延长

NORVIR可能引起心电图改变(如PR延长)。如果患者出现头晕、头晕、心律异常或意识丧失等症状，建议他们咨询医疗保健提供者警告和注意事项]。

脂质紊乱

建议患者使用NORVIR治疗可导致总胆固醇和甘油三酯浓度的显著增加警告和注意事项]。

糖尿病和高血糖

告知患者新发糖尿病或已有糖尿病加重和高血糖的报告，如果患者在服用NORVIR期间出现糖尿病的体征和症状，包括尿频、过度口渴、极度饥饿或异常体重减轻和/或血糖升高，应通知其医疗保健提供者，因为他们可能需要改变糖尿病治疗或新的治疗方法[见]警告和注意事项]。

免疫重建综合征

告知患者，在接受包括NORVIR在内的抗逆转录病毒联合治疗的艾滋病毒感染者中有免疫重建综合征的报道[见]警告和注意事项]。

脂肪重新分配

告知患者，接受抗逆转录病毒治疗的患者体内可能出现脂肪的重新分配或堆积，目前尚不清楚这些情况的原因和长期健康影响[见]警告和注意事项]。

血友病患者

建议血友病患者使用NORVIR等蛋白酶抑制剂治疗时出血可能增加[见]警告和注意事项]。

怀孕期间不建议服用诺韦口服液

建议孕妇在怀孕期间不建议使用NORVIR口服溶液，因为它含有乙醇[见]剂量和给药方法和特定人群使用]。

妊娠暴露登记

告知患者有一个抗逆转录病毒妊娠登记，监测暴露于NORVIR的孕妇的胎儿结局[见]特定人群使用]。

泌乳

指导感染HIV-1的妇女不要母乳喂养，因为HIV-1可以通过母乳传染给婴儿[见]特定人群使用]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

利托那韦在小鼠和大鼠身上进行了致癌性研究。在雄性小鼠中，在每天每公斤50、100或200毫克的剂量下，肝脏腺瘤和合并腺瘤和癌的发病率都有剂量依赖性的增加。根据AUC测量，男性在高剂量下的暴露量约为推荐治疗剂量(600mg，每日两次)下人类暴露量的0.3倍。在测试的剂量下，没有发现女性有致癌作用。女性在高剂量下的暴露量约为人类暴露量的0.6倍。在大鼠中，每天每公斤7、15或30毫克的剂量没有致癌作用。在这项研究中，高剂量的暴露量约为推荐治疗剂量下人类暴露量的6%。根据在动物研究中获得的暴露量，所观察到的影响的重要性尚不清楚。

诱变

然而，利托那韦在一系列体外和体内试验中被发现没有致突变或致裂活性，包括使用Ames细菌反向突变试验美国沙门氏菌感染和大肠杆菌小鼠淋巴瘤试验、小鼠微核试验和人淋巴细胞染色体畸变试验。

生育能力受损

利托那韦在药物暴露下对大鼠的生育能力没有影响，大约是建议治疗剂量的40%(雄性)和60%(雌性)。由于肝毒性，更高的剂量是不可行的。

特定人群使用

当NORVIR与其他蛋白酶抑制剂联合使用时，请参阅联合使用蛋白酶抑制剂的完整处方信息，包括特殊人群使用的重要信息。

怀孕

妊娠暴露登记

有一个妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于NORVIR的妇女的妊娠结局。鼓励医疗保健提供者通过拨打抗逆转录病毒妊娠登记处(APR) 1-800-258-4263对患者进行登记。

风险概述

抗逆转录病毒妊娠登记(APR)的前瞻性妊娠数据不足以充分评估出生缺陷或流产的风险。来自APR的现有数据显示，利托那韦的总体出生缺陷率与亚特兰大大都会先天性缺陷计划(MACDP)中美国参考人群2.7%的主要出生缺陷率相比没有差异[见]数据]。

在动物生殖研究中，没有证据表明口服利托那韦对怀孕的大鼠和家兔有不良的发育结果。在大鼠和家兔的器官发生过程中，在推荐日剂量下，全身暴露量(AUC)比人类暴露量低约1/3。在大鼠产前和产后发育研究中，基于体表面积转换因子，在推荐日剂量下，母体全身暴露于利托那韦的量约为人类暴露量的1/2数据]。

怀孕期间不建议服用诺韦口服溶液，因为没有已知的孕期乙醇暴露安全水平[见]临床考虑，剂量和给药方法和警告和注意事项]。

该人群主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

临床考虑

孕期和产后剂量调整

NORVIR口服液含有约。43%乙醇(v/v)和约。27% (w/v)丙二醇，不建议在怀孕期间使用，因为在怀孕期间没有已知的乙醇暴露安全水平[见]剂量和给药方法和警告和注意事项]。

数据

人类的数据

在美国MACDP参考人群中，利托那韦的总体出生缺缺率与背景出生缺缺率2.7%没有差异。根据对约6100名接受含利托那韦方案治疗的活产婴儿的APR前瞻性报告(包括2800多名妊娠早期暴露的活产婴儿和3200多名妊娠中期和晚期暴露的活产婴儿)。

妊娠早期暴露于含利托那韦方案后的活产出生缺陷患病率为2.3% (95% CI: 1.7%-2.9%)，妊娠中期和晚期暴露于含利托那韦方案后的活产出生缺陷患病率为2.9% (95% CI: 2.3%-3.5%)。虽然胎盘转移的利托那韦和胎儿的利托那韦浓度通常很低，但在脐带血样本和新生儿毛发中观察到可检测到的水平。

动物的数据

在器官发生期间(妊娠第6至17天和第6至19天)，利托那韦分别口服妊娠大鼠(0、15、35和75 mg/kg/天)和家兔(0、25、50和110 mg/kg/天)。在大鼠和家兔中，没有观察到利托那韦致畸的证据，其剂量产生的全身暴露(AUC)相当于人体在推荐日剂量下的暴露量约低1/3。在大鼠中观察到的发育毒性(早期吸收、胎儿体重下降、骨化延迟和发育变异)发生在母体毒性剂量下，暴露量相当于在推荐日剂量下的人类暴露量约低1/3。在大鼠(在母体中毒剂量下)暴露时，隐睾症的发生率也略有增加，暴露量大约比人类在推荐日剂量下暴露量低1/5。根据体表面积换算系数，在家兔中观察到发育毒性(吸收、产仔减少和胎儿体重下降)，母体毒性剂量约为推荐日剂量的1.8倍。在大鼠的产前和产后发育研究中，从妊娠第6天至出生后第20天，利托那韦以0、15、35和60 mg/kg/天的剂量给药。在60 mg/kg/天的剂量下，根据体表面积换算系数，利托那韦剂量相当于推荐日剂量的1/2时，没有发现发育毒性。

泌乳

风险概述

美国疾病控制与预防中心建议感染艾滋病毒的母亲不要用母乳喂养婴儿，以免有产后传播艾滋病毒的风险。

有限的已发表数据报告称，利托那韦存在于人乳中。

没有关于利托那韦对母乳喂养婴儿的影响或药物对产奶的影响的信息。由于潜在的(1)HIV传播(在HIV阴性的婴儿中)，(2)产生病毒耐药性(在HIV阳性的婴儿中)和(3)母乳喂养的婴儿出现严重不良反应，指示母亲在接受NORVIR时不要母乳喂养。

生殖潜能的女性和男性

避孕

使用NORVIR可能会降低联合激素避孕药的疗效。建议使用联合激素避孕药的患者使用有效的替代避孕方法或额外的屏障避孕方法[见]药物的相互作用]。

儿童使用

在年龄大于1个月至21岁的hiv感染患者中，在临床试验期间和通过上市后经验观察到的抗病毒活性和不良事件特征与成人患者相似。

老年使用

NORVIR的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，反映出肝肾心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

肝损伤

对于轻度(Child-Pugh A类)或中度(Child-Pugh B类)肝功能损害的患者，不需要调整利托那韦的剂量。没有关于利托那韦在严重肝功能损害患者中使用的药代动力学或安全性数据(Child-Pugh Class C)，因此，利托那韦不推荐用于严重肝功能损害患者警告和注意事项，临床药理学]。

过量

急性过量-人类过量的经验

人类急性过量使用NORVIR的经验是有限的。一名临床试验患者每天服用1500毫克的NORVIR，持续两天。患者报告感觉异常，在剂量减少后消失。有一例利托那韦过量导致肾衰伴嗜酸性粒细胞增多的上市后病例。

在大鼠中发现的近似致死剂量大于相关人剂量的20倍，在小鼠中发现的近似致死剂量大于相关人剂量的10倍。

过量用药的处理

NORVIR口服液含有约。43%乙醇(v/v)和约。27% (w/v)丙二醇。幼儿摄入超过推荐剂量的产品可能会导致严重的毒性，并可能致命。

过量使用NORVIR的治疗包括一般的支持措施，包括监测生命体征和观察患者的临床状态。过量服用NORVIR没有特定的解毒剂。如有指示，应通过洗胃消除未吸收的药物;应遵守常规的预防措施来维持气道。施用活性炭也可用于帮助去除未吸收的药物。由于利托那韦被肝脏广泛代谢，并且是高度蛋白结合的，透析不太可能对药物的显著去除有益。然而，在利托那韦口服溶液过量的情况下，透析可以去除乙醇和丙二醇。应咨询经认证的毒物控制中心，了解有关过量使用NORVIR管理的最新信息。

禁忌症

• 当NORVIR与其他蛋白酶抑制剂联合使用时，请参阅该蛋白酶抑制剂的完整处方信息，包括禁忌信息。
• 已知对利托那韦或其任何成分过敏(例如，中毒性表皮坏死松解症(TEN)或Stevens-Johnson综合征)的患者禁用NORVIR。
• NORVIR禁忌症与高度依赖CYP3A清除和血浆浓度升高与严重和/或危及生命的反应相关的药物[见]药物的相互作用和临床药理学]。
  • α 1-肾上腺素受体拮抗剂:alfuzosin
  • 防心绞痛的:ranolazine
  • 抗心律失常药:胺碘酮、屈奈酮、氟卡因胺、普罗帕酮、奎尼丁
  • 抗真菌:伏立康唑
  • Anti-gout:秋水仙碱
  • 抗精神病药物:鲁拉西酮、匹莫齐
  • 麦角衍生物:二氢麦角胺，麦角胺，甲基麦角碱
  • 胃肠运动剂:西沙必利
  • HMG-CoA还原酶抑制剂:洛伐他汀，辛伐他汀
  • 微粒体甘油三酯转移蛋白(MTTP)抑制剂:洛米他胺
  • PDE5抑制剂:用于治疗肺动脉高压的西地那非(Revatio®)
  • 镇静/催眠药物:三唑仑，口服咪达唑仑
• NORVIR禁忌与强效CYP3A诱导剂一起使用，在这些药物中，利托那韦血浆浓度的显著降低可能导致病毒学反应的丧失以及可能的耐药性和交叉耐药性[见]药物的相互作用和临床药理学]。
  • 抗癌药物:阿帕鲁胺
  • 草本产品:圣约翰草(贯叶连翘)

临床药理学

作用机制

利托那韦是一种抗逆转录病毒药物微生物学]。

药效学

心脏电生理学

在一项随机、安慰剂和活性(莫西沙星400mg每日一次)对照交叉研究中，对45名健康成人进行了QTcF间隔评估，在第3天的12小时内进行了10次测量。每日两次400mg利托那韦的QTcF与安慰剂基线校正后的最大平均(95%置信上限)时间匹配差异为5.5(7.6)毫秒(msec)。利托那韦400mg每日两次导致第3天的利托那韦暴露量比稳定状态下使用利托那韦600mg每日两次观察到的利托那韦暴露量高约1.5倍。

在同一研究中，接受利托那韦的受试者在第3天也注意到PR间期延长。基线校正后，每日两次400 mg利托那韦的PR间隔与安慰剂的最大平均(95%置信区间)差异为22(25)毫秒[见]警告和注意事项]。

药物动力学

研究了利托那韦在健康志愿者和hiv感染者(CD4大于等于50个细胞/ μL)体内的药代动力学。利托那韦药代动力学特征见表5。

吸收

利托那韦的绝对生物利用度尚未确定。口服600 mg溶液后，利托那韦在禁食和非禁食给药后约2小时和4小时达到峰值浓度(514 KCal;9%的脂肪，12%的蛋白质，79%的碳水化合物)。

诺韦胶囊与诺韦片剂不具有生物等效性。在中等脂肪条件下(857千卡;31%脂肪，13%蛋白质，56%碳水化合物)，与胶囊相比，单次100mg NORVIR片剂给药时，AUC(0-∞)符合等效标准，但平均Cmax增加26%(92.8%置信区间:↑15 -↑39%)。

在禁食条件下，没有关于NORVIR片剂和NORVIR胶囊的比较信息。

在饲喂条件下单次给药100毫克(617千卡，29%来自脂肪的热量)后，NORVIR口服粉末显示出与口服溶液相当的生物利用度。

食物对口腔吸收的影响

NORVIR片剂、口服液和口服粉在喂养条件下的生物利用度比禁食条件下降低。

在给予100mg片剂NORVIR后，与禁食相比，在中等脂肪(857 Kcal, 30%来自脂肪)或高脂肪(917 Kcal, 60%来自脂肪)条件下，利托那韦的Cmax和AUCinf降低了21-23%。

在给予600 mg NORVIR口服溶液后，在非禁食条件下(514 Kcal, 10%来自脂肪)，利托那韦的Cmax和AUCinf相对于禁食条件分别下降23%和7%。在给药后1小时内，用240ml巧克力牛奶、Advera®或Ensure®稀释口服溶液，对利托那韦的吸收程度和速度没有显著影响。

在给予100mg NORVIR口服粉剂后，与禁食相比，在中等脂肪(617千卡，29%来自脂肪)或高脂肪(917千卡，60%来自脂肪)条件下，利托那韦的Cmax和AUCinf降低了23-49%。

新陈代谢

几乎所有的血浆放射性在单次口服600毫克剂量后¹⁴c -利托那韦口服液(n = 5)归因于利托那韦不变。在人类尿液和粪便中发现了五种利托那韦代谢物。异丙基噻唑氧化代谢物(M-2)是主要代谢物，具有与母体药物相似的抗病毒活性;然而，血浆中这种代谢物的浓度很低。利用人肝微粒体的体外研究表明，细胞色素P450 3A (CYP3A)是参与利托那韦代谢的主要异构体，尽管CYP2D6也有助于m - 2的形成。

消除

在一项研究中，五名受试者接受了600毫克的¹⁴c -利托那韦口服液，有11.3±2.8%的剂量排泄到尿中，有3.5±1.8%的剂量作为原药排泄。在该研究中，86.4±2.9%的剂量以粪便排出，33.8±10.8%的剂量以不变的母药排出。多次给药后，利托那韦的蓄积比单次给药时预测的要少，这可能是由于时间和剂量相关的清除率增加。

表5:利托那韦药代动力学特征

参数	N	值(Mean±SD)
Vβ/ F‡	91	0.41±0.25 L/kg
t½		3 - 5小时
CL / F SS __	10	8.8±3.2 L/h
CL / F __	91	4.6±1.6 L/h
CLR	62	< 0.1 L / h
加拿大皇家银行/等离子体比		0.14
绑定*百分比		98 - 99%
†SS =稳态;患者服用利托那韦600mg q12h。 单次利托那韦600 mg剂量。 *主要与人血清白蛋白和α -1酸性糖蛋白结合，利托那韦浓度范围为0.01 ~ 30 μg/mL。

特殊人群

性别、种族和年龄

在成年患者(18至63岁)中未观察到与年龄相关的药代动力学差异。利托那韦在老年患者中的药代动力学尚未研究。

一项关于利托那韦在健康男性和女性体内药代动力学的研究显示，利托那韦的药代动力学没有统计学上的显著差异。由于种族的药代动力学差异尚未确定。

儿科患者

在PACTG研究310中，37名2至14岁的hiv感染患者接受250 mg / m²每日两次至400 mg / m²每日两次的剂量，在PACTG研究345中，41名1个月至2岁的hiv感染患者接受350和450 mg / m²每日两次的剂量，评估了稳态药代动力学。在各个剂量组中，利托那韦的稳态口服清除率(CL/F/m²)在儿科患者中大约比成人患者快1.5至1.7倍。2岁以上儿童患者每日两次服用350 - 400 mg / m²后获得的利托那韦浓度与每日两次服用600 mg(约330 mg / m²)的成人患者获得的浓度相当。以下观察结果显示，2岁以下儿童每日两次以350或450 mg / m²给药利托那韦后的浓度。每日两次，每平方米450毫克的利托那韦暴露量与每日两次每平方米350毫克的利托那韦暴露量相比并不明显增加。利托那韦谷浓度略低于每天服用两次600毫克的成人。小于2岁的儿童在给予350或450 mg / m²每日两次后获得的利托那韦血浆浓度时间曲线下的面积和谷浓度分别比接受600 mg / m²每日两次的成人低约16%和60%。

肾功能损害

利托那韦在肾脏损害患者中的药代动力学尚未研究，然而，由于肾脏清除率可以忽略不计，因此预计肾脏损害患者的全身清除率不会降低。

肝损伤

剂量归一化的稳态利托那韦在轻度肝功能损害受试者中的浓度(400mg，每日两次，n = 6)与给药500mg，每日两次的对照组相似。中度肝功能损害受试者的剂量标准化稳态利托那韦暴露量(400mg，每日两次，n= 6)比肝功能正常受试者(500mg，每日两次，n= 6)低约40%。轻度或中度肝功能损害对利托那韦的蛋白结合无统计学显著影响。轻度或中度肝功能损害患者不建议调整剂量。然而，卫生保健提供者应意识到中度肝功能损害患者利托那韦浓度较低的可能性，并应仔细监测患者的反应。利托那韦尚未在严重肝功能损害患者中进行研究。

怀孕

根据已发表文献的评估，利托那韦在怀孕期间的暴露相对于产后。

药物的相互作用

(见也禁忌症，警告和注意事项,药物的相互作用]

表6和表7总结了利托那韦与多种药物合用对AUC和Cmax的影响，并给出了95%可信区间(95% CI)。有关临床建议的信息，请参见表4药物的相互作用。

表6:药物相互作用-利托那韦在联合用药情况下的药代动力学参数

联合用药	共给药剂量(mg)	NORVIR剂量(mg)	N	AUC % (Cl 95%)	Cmax (Cl 95%)	Cmin (Cl 95%)
克拉霉素	500 ql2h, 4 d	4 . d	22	↑12% (2 23%)	↑15% (2 28%)	↑14% (3 36%)
地达诺新	200ql2h, 4d	600 ql2h, 4 d	12	↔	↔	↔
氟康唑	400单剂，第1天;每天200美元，4天	200小时，4小时	8	↑12% (5 20%)	↑15% (7 22%)	↑14% (0 26%)
氟西汀	30q12h, 8d	600单剂，1 d	16	↑19% (7 34%)	↔	ND
酮康唑	每天200美元，7天	500 ql2h, 10 d	12	t 18% (3 52%)	t 10% (-11年36%)	ND
利福平	每天600或300人，10天	500 ql2h, 20 d	7、9 *	| 35% (7 55%)	| 25% (5 46%)	| 49% (-14年91%)
伏立康唑	400 ql2h, 1 d;然后是200ql2h, 8d	400 ql2h, 9 d		↔	↔	ND
齐多夫定	4 . d	300 q6h, 4 d	10	↔	↔
ND =不确定

表7:药物相互作用-在有NORVIR的情况下共同给药的药代动力学参数

流行性流感减毒活疫苗药物	共给药剂量 (毫克)	NORVIR的剂量 (毫克)	N	AUC % (Cl 95%)	Cmax (Cl 95%)	Cmin (Cl 95%)
阿普唑仑	1、单剂量	500 ql2h, 10 d	12	↓12% (5 30%)	↓16% (5 27%)	ND
Avanafrl	50、单剂	600年ql2h	146	↑13倍	↑2.4倍	ND
克拉霉素14-OH克拉霉素代谢物	500 ql2h, 4 d	4 . d	22	↑77% (56 103%)	↑31% (15 51%)	↑2.8倍 (2.4, 3.3 x)
				↓100%	↓99%	↓100%
地西帕明2-OH地西帕明代谢物	100、单剂	500ql2h, 12d	14	↑145% (103211%)	↑22% (12 35%)	ND
				↓15% (3 26%)	↓67% (62年72%)	ND
地达诺新	200ql2h, 4d	600 ql2h, 4 d	12	↓13% (0 23%)	↓16% (5 26%)	↔
炔雌醇	50 ng单剂	500 ql2h, 16 d	23	↓40% (31 49%)	↓32% 39%(24日)	ND
丙酸氟替卡松鼻喷雾剂	每天200 Meg，每天7 d	100 mg ql2h, 7 d	18	↑大约350 - fold5	↑大约25-fold5	↔
Indinavir1第14天第15天	400 ql2h, 15 d	400 ql2h, 15 d	10	↑6% (-14年29%)	↓51% (40 61%)	↑4倍 (2.8, 6.8 x)
				↓7% (-22年28%)	↓62% (52 70%)	↑4倍 (2.5, 6.5 x)
酮康唑	每天200,7天	500 ql2h, 10 d	12	↑3.4倍 (2.8, 4.3 x)	↑55% (40 72%)	ND
去甲哌啶代谢物	50次口服单剂	500 ql2h, 10 d	8	↓62% (59 65%)	↓59% (42 72%)	ND
			6	↑47% (-24年345%)	↑87% (42 147%)	ND
美沙酮2	5、单剂量	500 ql2h, 15 d	11	↓36% (16 52%)	↓38% 46%(28日)	ND
Raltegravir	400，单剂	100 ql2h, 16 d	10	↓16% (-30年1%)	↓24% (-45年4%)	↓1% (-30年40%)
Rivaroxaban	10、单剂量 (第0及7天)	600年ql2h (第2至7天)	12	↑150% (130 - 170%)7	↑60% (40 - 70%)7	ND
利法布汀25- o -去乙酰利法布汀代谢物	150天，16天	500 ql2h, 10 d	5，	↑4倍 第九(2.8,6.)	↑2.5倍 (1.9, 3.4 x)	↑,留学生 (3.5, 18.3 x)
			11 *	↑38倍 56 x(28日)	↑16倍 (13日20 x)	↑181倍 (ND)
西地那非	100、单剂	500，每日2次，8 d	28	↑11-fold	↑4倍	ND
Simeprevir	每日200毫克，共7天	100mg bid, 15d	12	↑618% (463% - -815%)8	↑370% (284% - -476%)8	↑1335% (929% - -1901%)8
Sulfamethoxazole3	800，单剂	500ql2h, 12d	15	↓20% (16 23%)	↔	ND
他达拉非	20毫克，单次服用	200mg ql2h		↑124%	↔	ND
茶碱	3mg /kg q8h, 15d	500 ql2h, 10 d	13日,11 *	↓43% (42 45%)	↓32% (29岁,34%)	↓57% (55岁,59%)
曲唑酮	50毫克，单次	200mg ql2h，共4次	10	↑2.4倍	↑34%	↔
甲氧苄氨嘧啶3.	160、单剂	500ql2h, 12d	15	↑20% (3 43%)	↔	ND
伐地那非	5毫克	600年ql2h		↑49-fold	↑13倍	ND
伏立康唑	400 ql2h, 1 d;然后是200ql2h, 8d	400 ql2h, 9 d		↓82%	↓66%
	400 ql2h, 1 d;然后是200ql2h, 8d	100ql2h, 9d		↓39%	↓24%
华法林，华法林	5、单剂量	400 ql2h, 12d	12	↑9% (-17年44%)4	↓9% (-16年-2%)4	ND
				↓33% (-38年-27%)4	↔	ND
齐多夫定	4 . d	300 q6h, 4 d	9	↓25% (15 34%)	↓27% (4 45%)	ND
ND =不确定 1利托那韦和因地那韦联合用药15天;第14天，在脂肪含量为15%的早餐后给药 (757千卡)和含9%脂肪的晚餐 (236千卡)，第15天的剂量是在脂肪含量为15%的早餐后给药 (757千卡)和32%脂肪的晚餐 (815千卡)。Indinavir的Cmin也增加了4倍。在禁食条件下，相对于茚地那韦800 mg q8h方案评估了效果。 2与单剂量美沙酮20mg进行剂量标准化比较，评估效果。 3.磺胺甲恶唑与甲氧苄氨嘧啶单片合用。 4R-和s -华法林AUC和Cmax比值CI为90%。 5血浆丙酸氟替卡松暴露的显著增加导致显著降低 血浆皮质醇AUC(86%)。 6对于参考臂:Cmax和AUC(0-inf) N=14，对于测试臂:Cmax N=13, AUC(0-inf) N=4。 7利伐沙班的CI为90% 8西莫普韦的CI为90% (暴露变化以百分比增加表示) ↑表示增加，↓表示减少，↔不变化。 *平行组设计;参赛者分别是接受联合方案和控制方案的受试者。

微生物学

作用机制

利托那韦是一种HIV-1蛋白酶的拟肽抑制剂。抑制HIV蛋白酶使该酶不能加工Gag-Pol多蛋白前体，从而产生非感染性的未成熟HIV颗粒。

细胞培养中的抗病毒活性

利托那韦对急性感染淋巴母细胞样细胞系和外周血淋巴细胞的活性进行了评估。抑制病毒复制50% (EC50)值的药物浓度范围为3.8 ~ 153 nM，这取决于HIV-1分离物和所用细胞。低传代临床分离株平均EC50值为22 nM (n = 13)。在MT4细胞中，利托那韦与二腺苷(ddI)或齐多夫定(ZDV)联合使用显示出对HIV-1的累加效应。测量利托那韦对几种细胞系的细胞毒性的研究表明，需要超过20微米才能抑制50%的细胞生长，从而使细胞培养治疗指数至少为1000。

电阻

在细胞培养中选择了对利托那韦敏感性降低的HIV-1分离株。这些分离株的基因型分析显示，HIV-1蛋白酶基因发生突变，导致氨基酸替换I84V、V82F、A71V和M46I。在为期3至32周的I/II期试验中，对接受利托那韦治疗的选定患者中HIV-1分离株的表型(n = 18)和基因型(n = 48)变化进行监测。从43例患者中获得的分离株中，与hiv - 1病毒蛋白酶相关的替换似乎在V82A/F/T/S, I54V, A71V/T和I36L位置以逐步和有序的方式发生，其次是在另外5个特定氨基酸位置(M46I/L, K20R, I84V, L33F和L90M)的组合替换。对从血浆中分离的游离病毒进行表型和基因型分析的18例患者中，12例在细胞培养中显示对利托那韦的敏感性降低。所有18例患者都有一个或多个病毒蛋白酶基因的替换。V82A/F的替换似乎是必要的，但不足以赋予表型抗性。表型抗性被定义为细胞培养中病毒敏感性比基线下降大于或等于5倍。

对其他抗逆转录病毒药物的交叉耐药性

在蛋白酶抑制剂中，已认识到可变交叉抗性。从6名接受利托那韦治疗的患者中获得的HIV-1系列分离株显示，细胞培养中利托那韦的敏感性降低，但与匹配的基线分离株相比，细胞培养中对沙奎那韦的敏感性未显示出一致的降低。然而，其中两例患者的分离株在细胞培养中显示对茚地那韦的敏感性降低(8倍)。对5例患者的分离株进行了安非那韦和奈非那韦交叉耐药检测;来自3例患者的分离株对奈非那韦的敏感性降低(6- 14倍)，而对安非那韦没有敏感性。利托那韦和逆转录酶抑制剂之间不太可能产生交叉耐药，因为涉及的酶靶点不同。在细胞培养中测试的一个zdv耐药HIV-1分离物对利托那韦保持完全敏感性。

临床研究

NORVIR作为单药治疗或与核苷类逆转录酶抑制剂联合使用的活性已经在1446名患者中进行了评估，这些患者参加了两项双盲随机试验。

既往接受抗逆转录病毒治疗的晚期患者

Study 247是一项随机、双盲试验(开放标签随访)，在hiv感染患者中进行，这些患者至少接受过9个月的抗逆转录病毒治疗，基线CD4细胞计数小于或等于100个细胞/ μL。在每位患者的基线抗逆转录病毒治疗方案中加入每日两次、600毫克的NORVIR或安慰剂，该方案可能由最多两种批准的抗逆转录病毒药物组成。该研究共收集了1090例患者，研究开始时平均基线CD4细胞计数为每μL 32个细胞。在证实了NORVIR治疗的临床益处后，所有患者都有资格在随访期间改用开放标签NORVIR。NORVIR和安慰剂双盲治疗的中位持续时间为6个月。截止开放标签期结束的中位随访时间，随机分配到NORVIR组的患者为13.5个月，随机分配到安慰剂组的患者为14个月。

在Study 247的双盲期，初始随机分配到NORVIR的患者临床疾病进展或死亡的累积发生率为26%，而初始随机分配到安慰剂的患者为42%。这种比率的差异在统计学上是显著的。

研究247中纳入的患者在开放标签随访期结束时的累积死亡率，最初随机分配给NORVIR的患者为18%(99/543)，而最初随机分配给安慰剂的患者为26%(142/547)。这种比率的差异在统计学上是显著的。然而，由于开放标签期结束时的分析包括安慰剂组从安慰剂转为NORVIR治疗的患者，因此无法精确估计NORVIR的生存益处。

在Study 247的双盲期，观察到在第2周和第4周随机分配到NORVIR的患者的CD4细胞计数从基线增加。从第4周到第24周，随机接受NORVIR治疗的患者的平均CD4细胞计数趋于平稳。相比之下，在研究247的双盲期的第24周和基线之间的任何访问中，随机分配到安慰剂的患者的平均CD4细胞计数没有明显变化。

既往未接受抗逆转录病毒治疗的患者

在研究245中，356名抗逆转录病毒初始hiv感染患者(平均基线CD = 364个细胞/ μL)随机接受NORVIR 600 mg，每日两次，齐多夫定200 mg，每日三次，或这些药物的组合。

在研究245的双盲期，从基线到第12周，与齐多夫定组相比，在含有norvir的组中观察到更大的平均CD细胞计数增加。在NORVIR组中，平均CD细胞计数变化随后在第24周趋于平稳，而在齐多夫定组和NORVIR加齐多夫定组中，平均CD细胞计数在第24周逐渐减少。

从基线到第2周，与齐多夫定组相比，含有norvir组血浆HIV-1 RNA水平的平均下降幅度更大。第2周后至第24周，NORVIR和齐多夫定组的平均血浆HIV-1 RNA水平保持稳定，而NORVIR和齐多夫定组的平均血浆HIV-1 RNA水平逐渐回升至基线水平。

参考文献

1.Sewester CS。计算。见:药物事实与比较。密苏里州圣路易斯:J.B. Lippincott Co;1997年1月:第十九。

患者信息

NORVIR®
利托那韦片剂

NORVIR®
(NOR-VEER)(利托那韦)口服溶液

NORVIR®
(norveer)(利托那韦)口服散

关于NORVIR我应该知道的最重要的信息是什么?

• NORVIR可以与其他药物相互作用并引起严重的副作用。重要的是要知道哪些药物不应该与NORVIR一起服用。请参阅“谁不应该服用NORVIR?”

什么是NORVIR?

• NORVIR片剂和口服溶液是处方药，与其他抗病毒药物一起用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV-1)感染者。
• NORVIR口服粉剂是一种处方药，与其他抗病毒药物一起用于治疗感染HIV-1的儿童。

HIV-1是导致艾滋病(获得性免疫缺陷综合征)的病毒。

如果您或您的孩子:不要服用NORVIR:

• 对利托那韦或NORVIR中的任何成分过敏。有关NORVIR的完整成分列表，请参阅本小册子的末尾。
• 如果你服用了下列药物:
• alfuzosin
• apalutamide
• ranolazine
• dronedarone
• 秋水仙碱，如果你有肾脏或肝脏问题。
• lurasidone
• 号使用
• 胺碘酮
• 含麦角菌的药物包括:
• 甲磺酸双氢麦角胺
• 酒石酸麦角胺
• methylergonovine顺丁烯二酸盐
• cisapride
• 氟卡尼
• 洛伐他汀
• 辛伐他汀
• lomitapide
• 西地那非(REVATIO®)仅用于治疗肺部问题，肺动脉高压(PAH)
• 三唑仑
• 口服咪达唑仑
• 普罗帕酮
• 奎尼丁
• 圣约翰麦汁(贯叶连翘)或含有圣约翰麦汁的产品
• 伏立康唑如果你的NORVIR剂量是每12小时400毫克或更多

如果您或您的孩子将这些药物与NORVIR一起服用，可能会发生严重的问题。

在服用NORVIR之前，请告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括您或您的孩子是否:

• 有肝脏问题，包括乙型或丙型肝炎
• 有心脏问题
• 有高血糖(糖尿病)
• 有出血问题或血友病吗
• 怀孕或计划怀孕。
  • NORVIR口服液含有酒精。你不应该在怀孕期间服用NORVIR口服溶液，因为在怀孕期间没有已知的安全水平的酒精暴露。如果您在使用NORVIR治疗期间怀孕，请告知您的医疗保健提供者。
  • NORVIR可能会降低激素避孕的效果。可能怀孕的女性应在NORVIR治疗期间使用另一种有效的节育形式或额外的屏障节育方法。
  • 怀孕注册表:在怀孕期间服用抗病毒药物的妇女有一个妊娠登记。登记的目的是收集有关您和您宝宝的健康信息。与您的医疗保健提供者讨论如何加入此注册表。
• 正在哺乳或计划哺乳。如果你服用诺韦，不要母乳喂养。
  • 如果你感染了HIV-1，你不应该母乳喂养，因为有将HIV-1传给宝宝的风险。
  • 诺韦可能会进入你的母乳。
  • 和你的医疗保健提供者谈谈喂养宝宝的最佳方式。

告诉你的医疗保健提供者你服用的所有药物包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。一些药物与NORVIR相互作用。保留一份药物清单给我们的医疗服务提供者和药剂师看。

• 您可以向您的医疗保健提供者或药剂师索取与NORVIR相互作用的药物清单。
• 不要在没有告诉你的医疗保健提供者的情况下开始服用新药。您的医疗保健提供者可以告诉您将NORVIR与其他药物一起服用是否安全。

我该如何服用NORVIR?

有关如何给药或服用NORVIR口服粉末的信息，请参阅详细的使用说明。

• 按照你的医疗保健提供者告诉你的方式服用NORVIR。
• 在使用NORVIR治疗期间，您应该在医疗保健提供者的护理下。在未与您的医疗保健提供者协商之前，不要改变NORVIR的剂量或停止治疗。
• 如果您的孩子正在服用NORVIR，您孩子的医疗保健提供者将根据您孩子的身高和体重决定正确的剂量。如果您的孩子体重发生变化，请告诉您的医疗保健提供者。如果您的孩子不能耐受NORVIR口服液或NORVIR口服粉，请向您孩子的医疗保健提供者寻求建议。
• 诺韦片剂整片吞下。吞下药片前不要咀嚼、打碎或压碎。如果你不能吞下整个诺韦片剂，告诉你的医疗保健提供者。你可能需要另一种药。
• 进餐时服用诺韦。
• NORVIR口服液是薄荷味或焦糖味的。
  • 你可以单独服用，也可以与8盎司的巧克力牛奶、Ensure®或Advera®混合来改善口感。
  • NORVIR口服溶液应在与这些液体混合后1小时内服用。
  • 询问您的医疗保健提供者、护士或药剂师有关改善NORVIR口服液味道的其他方法。
• 不要用完NORVIR。在用完之前，从您的医疗保健提供者或药房重新获得NORVIR处方。
• 如果你错过了一剂NORVIR，请尽快服用，然后在常规时间服用下一剂。如果差不多到了下次服药的时间，请等待并在正常时间服用下一剂。下次剂量不要加倍。
• 如果你服用了太多的诺韦，立即打电话给当地的中毒控制中心或去最近的医院急诊室。
• 如果你打算通过喂食管服用诺韦口服液，请联系你的医生，因为一些喂食管不建议与含乙醇和/或丙二醇的产品一起使用，比如诺韦。

NORVIR可能有哪些副作用?

NORVIR可能导致严重的副作用，包括:

• 看到“关于NORVIR，我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 肝脏问题。一些同时服用NORVIR和其他抗病毒药物的人出现了可能危及生命的肝脏问题。您的医疗保健提供者应在您与NORVIR联合治疗期间定期进行血液检查。如果你有慢性乙型或丙型肝炎感染，你的医疗保健提供者应该更经常地检查你的血液测试，因为你有更多的机会发展成肝脏问题。如果你有以下任何肝脏问题的迹象和症状，立即告诉你的医疗保健提供者:
  • 食欲不振
  • 右侧肋骨下方疼痛或压痛
  • 皮肤变黄或眼睛变白
  • 皮肤瘙痒
• 胰脏发炎(胰腺炎)。诺韦可引起严重的胰腺问题，这可能导致死亡。如果你有胰腺炎的迹象或症状，立即告诉你的医疗保健提供者，如:
  • 恶心想吐
  • 胃(腹)痛
  • 呕吐
• 过敏反应。有时这些过敏反应会变得很严重，需要去医院治疗。如果你出现皮疹，立即打电话给你的医疗保健提供者。如果出现以下任何严重过敏反应症状，请立即停止服用NORVIR并寻求医疗帮助:
  • 呼吸困难出汗
  • 喘息
  • 头晕或昏厥
  • 喉咙发紧或嘶哑
  • 心跳过快或胸部剧烈跳动(心动过速)
  • 脸部、嘴唇或舌头肿胀
  • 肌肉或关节疼痛
  • 水泡或皮肤损伤
  • 口腔溃疡或溃疡

心脏电活动的变化叫做PR延长。PR延长会导致心律不齐。如果您出现以下症状，请立即告知您的医疗保健提供者:

• • 头晕
  • 头晕
  • 感到昏厥或昏倒
  • 心跳异常
• 胆固醇和甘油三酯水平升高。用NORVIR治疗可能会增加你血液中的胆固醇和甘油三酯水平。在你开始NORVIR治疗之前，你的医疗保健提供者应该给你做血液检查，并定期检查你的胆固醇和甘油三酯水平是否升高。
• 糖尿病和高血糖(hyperglycemia)。一些服用包括NORVIR在内的蛋白酶抑制剂的人可能会出现高血糖，发展为糖尿病，或者你的糖尿病会恶化。在NORVIR治疗期间，如果您发现口渴或尿频增加，请告知您的医疗保健提供者。
• 免疫系统的改变(免疫重建综合症)可能发生在你开始服用HIV-1药物的时候。你的免疫系统可能会变得更强，并开始对抗隐藏在你体内很长时间的感染。如果开始服用HIV-1药物后出现新的症状，请立即致电您的医疗保健提供者。
• 体脂变化可能发生在一些服用HIV-1药物的人身上。这些变化可能包括上背部和颈部(“水牛驼峰”)、乳房和身体中部(躯干)的脂肪量增加。腿部、手臂和面部的脂肪也会减少。这些疾病的确切原因和长期健康影响尚不清楚。
• 血友病患者出血增加。一些血友病患者使用包括NORVIR在内的蛋白酶抑制剂后出血增加。
• 肾结石

NORVIR最常见的副作用包括:

• 腹泻
• 恶心想吐
• 呕吐
• 上下胃(腹)痛
• 手、脚或嘴唇周围有刺痛感或麻木
• 皮疹
• 感到虚弱或疲倦

NORVIR口服液含有大量酒精。如果一个蹒跚学步的孩子不小心喝了超过推荐剂量的

诺维，这可能会使他/她因过量饮酒而生病。如果发生这种情况，立即去最近的急诊室。

这些还不是NORVIR可能产生的全部副作用。打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何储存NORVIR?

• 将诺韦片剂和诺韦口服液存放在药剂师给您的原始容器中。
• 在有效期内使用诺韦片剂、诺韦口服液和诺韦口服粉。

储存诺韦片剂:

• 储存在30°C(86°F)以下。允许暴露在高达50°C(122°F)的温度下7天。
• 不建议在原装容器外暴露于高湿度环境超过2周。

NORVIR口服液储存:

• 室温在20°C到25°C(68°F到77°F)之间。
• 不要冷藏。
• 每次使用前摇匀。
• 远离热源。
• 盖紧瓶盖。

NORVIR口服粉的储存:

• 在30°C(86°F)或以下。

将NORVIR和所有药物放在儿童够不到的地方。

关于NORVIR安全有效使用的一般信息

有时药物的处方用途与病人资料单张所列的用途不同。不要在没有处方的情况下使用NORVIR。不要给其他人服用诺韦，即使他们和你有同样的症状。这可能会伤害他们。您可以向您的药剂师或医疗保健提供者询问有关NORVIR的信息，这些信息是为医疗保健专业人员编写的。

NORVIR的成分是什么?

活性成分:例如

活性成分:

NORVIR平板电脑:Copovidone，无水二碱性磷酸钙，单月桂酸山梨醇，胶体二氧化硅和富马酸硬脂酰钠。

薄膜涂层含有:羟丙纤维素、二氧化钛、聚乙二醇400、羟丙基纤维素、滑石粉、聚乙二醇3350、胶体二氧化硅和聚山梨酯80。

NORVIR口服液:乙醇、水、聚氧35蓖麻油、丙二醇、调节pH的无水柠檬酸、糖精钠、薄荷油、奶油焦糖调味剂、FD&C黄6号。

诺韦口服粉:聚维酮，单月桂酸山梨醇和胶体二氧化硅。

该患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准。

使用说明

NORVIR®
利托那韦口服粉

在您第一次给药或服用NORVIR口服粉剂之前，以及每次您获得新的处方时，请阅读这些使用说明。

可能会有新的消息。如果您有任何问题，请咨询您的医疗保健提供者。

重要的信息

• 你的医疗保健提供者会告诉你NORVIR口服粉末的剂量和你需要多少包。
• 每包含有100毫克的NORVIR口服粉末。
• 当您在药房收到NORVIR口服粉末处方时，请检查确保纸箱没有损坏，包装没有打开。
• 检查纸箱和包装上的有效期是否已过。
• 确保你有足够的NORVIR口服粉末包，以提供完整的剂量。如果您需要更多的NORVIR口服粉，请致电您的医疗保健提供者。不要把药用完。
• NORVIR口服粉末可与食物或液体配制。本使用说明适用于与食物一起配制。
• 可以用液体代替食物，并且可以按照相同的步骤制备剂量。
• 如果您的医疗保健提供者告诉您通过喂食管给予NORVIR口服粉末，请用水混合NORVIR口服粉末。按照您的医疗保健提供者的指示，通过喂食管给予混合物。
• 确保在配制剂量后2小时内给予或服用诺韦口服粉末的全部配制剂量。

有关NORVIR口服粉的更多信息，请参阅处方信息的患者信息部分。

NORVIR口服粉纸盒中包含的项目

图一个

收集准备剂量的物品

如果你的剂量是100毫克或200毫克，你需要1包100毫克的NORVIR口服粉末和2包200毫克的NORVIR口服粉末。

注意:如果你的医生给你开的NORVIR口服粉末的剂量不是100毫克或200毫克，你的医生应该告诉你如何准备你的剂量。一定要按照你的医疗保健提供者告诉你的那样准备你的剂量。

您还需要以下物品来准备与食物一起服用的NORVIR口服粉(不包括在NORVIR口服粉的纸箱中):

• 软的食物，如苹果酱或香草布丁
• 勺子
• 小杯子或小碗

图B

如果您正在准备一剂液体的NORVIR口服粉末，您还需要以下物品(不包括在NORVIR口服粉末的纸箱中):

• 4杯水杯oz。饮用水，婴儿配方奶粉或巧克力牛奶
• 勺子(茶匙或更大)

图C

下面的说明显示了与食物一起准备的剂量，但如果你使用液体，你可以将食物换成液体。

准备你的剂量

步骤1:把你的用品放在一个干净、平坦的表面上，比如桌子。

确保你的小杯子或碗和勺子是干净和干燥的。

步骤2:检查纸箱上的处方标签，了解你需要准备一剂药的包数。

从纸箱中取出规定数量的小包。例如，如果你的剂量是100毫克，拿掉1包，如果你的剂量是200毫克，拿掉2包。

图D

步骤3:在小杯子或碗里放一勺或更多的软食物。

图E

步骤4:轻拍包装，将所有粉末移至包装底部。

完全撕开或剪掉包的顶部，确保包是完全打开的。

图F

步骤5:把包装上的粉末全部倒在软食上。

看看包装里面，确保里面没有粉末。如果里面还有粉末，把包装的开口端放在你的小杯子或碗上，然后再轻拍包装，让所有的粉末都出来。

注意:为了确保给药的诺韦是满剂量的，重要的是不要洒出任何粉末，并且包装中没有任何粉末。

图G

步骤6:用勺子把粉和软的食物混合均匀。

注意:如果将诺韦口服粉末与液体混合，混合物可能看起来浑浊。这没关系。

图H

第七步:给或取这种混合物。

一定要把所有的混合物都拿掉。

如果小杯子、碗或勺子里还有粉，可以在粉里加入更多软性食物并混合。然后把混合物拿出来或拿出来。

如果饮料杯中还有粉末，请在粉末中加入更多的液体并混合。然后把混合物拿出来或拿出来。

注意:混合物必须在与食物或液体混合后2小时内给予。如果在混合后2小时内没有给药，丢弃(扔掉)混合物并准备新的剂量。

图我

如果仅在2小时内服用或给予部分剂量，请与您的医疗保健提供者进行随访。

第八步:把空包扔进垃圾桶。

用温水和肥皂手洗勺子、小杯子或碗或酒杯。

用温水冲洗勺子、小杯子或碗，或酒杯，让其自然风干。

清洗和干燥用于配制诺韦合剂的部位。

洗手并擦干你的手。

本使用说明已获得美国食品和药物管理局批准。