Northera

描述

北甲胶囊含有一种合成物——卓希多巴氨基酸前体口服去甲肾上腺素。化学上，droxidopa是(-)-threo-3-(3,4-二羟基苯基)- l -丝氨酸．其结构公式如下:

Droxidopa是一种无臭，无味，白色或灰白色晶体或结晶粉末。微溶于水，几乎不溶于甲醇、冰醋酸、乙醇、丙酮、乙醚和氯仿。它可溶于稀盐酸。它的分子量是213.19，分子式是C₉HgydF4y2Ba₁₁没有₅．

northern胶囊还含有以下非活性成分:甘露醇、玉米淀粉和硬脂酸镁。胶囊外壳用黑色墨水印刷。黑色油墨含有紫胶釉、乙醇、氧化铁黑、异丙醇、正丁醇、丙二醇和氢氧化铵。胶囊壳含有以下非活性成分:100毫克明胶、二氧化钛、FD&C蓝2号、黑色和红色氧化铁;200毫克-明胶、二氧化钛、FD&C蓝2号、黑黄氧化铁;300毫克明胶，二氧化钛，FD&C蓝1号，FD&C黄5号(酒黄石)，FD&C红40号。northern胶囊的大小、颜色和强度各不相同剂型及剂量]．

迹象

nora适用于原发性自主神经衰竭(帕金森病[PD]、多系统萎缩、单纯自主神经衰竭)、多巴胺-羟化酶缺乏症、非糖尿病性自主神经病变引起的有症状性神经源性直立性低血压(nOH)的成人患者的直立性头晕、头晕或“感觉即将昏厥”。治疗2周以上的有效性尚未确定。应定期评估北方援助方案的持续有效性。

剂量和给药方法

计量信息

northern的推荐起始剂量为100毫克，每日口服三次:早上起床时、中午和下午晚些时候至少在睡前3小时服用(以减少睡眠期间发生仰卧位高血压的可能性)。管理northern始终如一，无论是有食物还是没有食物。从完整的处方信息中省略的部分或小节未列出。

北方胶囊整体。以每24至48小时每日三次100毫克的剂量递增，直至每日三次600毫克的最大剂量(即每日最大总剂量为1800毫克)，直至出现症状反应。

在开始使用northern前和增加剂量后监测仰卧位血压。

错过了一剂northern的患者应按计划服用下一剂。

如何提供

剂型及剂量

northern胶囊有100毫克，200毫克和300毫克的强度，如下所述。

• 100毫克:硬明胶胶囊，白色体上写着“northern”，浅蓝色瓶盖上写着“100”
• 200毫克:硬明胶胶囊，白色体上写着“northern”，浅黄色瓶盖上写着“200”
• 300mg:硬明胶胶囊，白色体上有“northern”字样，浅绿色瓶盖上有“300”字样

NORTHERA胶囊提供以下剂量强度:

100毫克硬明胶，3号胶囊，浅蓝色不透明瓶盖，白色不透明瓶身，瓶身印“北方”字样，瓶盖印“100”字样，内装白色至浅棕色粉末。

200毫克硬明胶，2号胶囊，淡黄色不透明瓶盖，白色不透明瓶身，瓶身印“northern”字样，瓶盖印“200”字样，内装白色至浅棕色粉末。

300毫克硬明胶，1号胶囊，淡绿色不透明瓶盖，白色不透明瓶身，瓶身印“北方”字样，瓶盖印“300”字样，内装白色至浅棕色粉末。

每瓶100毫克(90支)(国防委员会代码# 67386-820-19)
200毫克(每瓶90支)(国防委员会代码# 67386-821-19)
每瓶300毫克(90支)(国防委员会代码# 67386-822-19)

储存和处理

northern胶囊应储存在20°C至25°C(68°F至77°F);偏差允许在15°C至30°C(59°F至86°F)[见USP控制的室温]。

制造商:Patheon, Whitby, ON L1N 5Z5, Canada。修订日期:2021年12月

副作用

以下不良反应在标签的警告和注意事项部分有更详细的说明:

• 仰卧高血压[见警告和注意事项］
• 高热与精神错乱[参见警告和注意事项］
• 可能加重现有的缺血性心脏病、心律失常和充血性心力衰竭[见?警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

northern的安全性评估基于两项为期1 - 2周的安慰剂对照研究(研究301和302)，一项为期8周的安慰剂对照研究(研究306)和两项长期开放标签扩展研究(研究303和304)。在安慰剂对照研究中，共有485名患有帕金森病、多系统萎缩、纯自主神经衰竭、多巴胺β -羟化酶缺乏症或非糖尿病性自主神经病变的患者被随机分组并接受治疗，其中245人接受northern治疗，240人接受安慰剂治疗临床研究]．

安慰剂对照的经验

在三个安慰剂对照试验中，在northern治疗的患者中最常见的不良反应(在northern组中发生率大于5%，在northern组中发生率至少比安慰剂组高3%)是头痛、头晕、恶心和高血压。导致停药的最常见不良反应是高血压或血压升高和恶心。

表1。最常见的不良反应更频繁地发生在northern组

	研究301和研究302 (1 ~ 2周随机治疗)		研究306 (8 ~ 10周随机治疗)
	安慰剂 (N = 132) n (%)	NORTHERA (N = 131) n (%)	安慰剂 (N = 108) n (%)	NORTHERA (N = 114) n (%)
头疼	4 (3.0)	8 (6.1)	8 (7.4)	15 (13.2)
头晕	2 (1.5)	5 (3.8)	5 (4.6)	11 (9.6)
恶心想吐	2 (1.5)	2 (1.5)	5 (4.6)	10 (8.8)
高血压	0	2 (1.5)	1 (0.9)	8 (7.0)

注:n=患者数。研究306显示，与安慰剂组相比，northern组报告的不良反应发生率超过5%，且发生率至少高出3%。

northern的长期开放标签试验

在长期的开放标签扩展研究中，共有422名患者，平均年龄65岁，接受了NORTHERA治疗，平均总暴露时间约为一年。常见的不良事件有跌倒(24%)、尿路感染(15%)、头痛(13%)、晕厥(13%)和头晕(10%)。

上市后经验

以下不良反应是在批准后使用northern时发现的。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

心脏疾病:胸部疼痛

眼部疾病:视力模糊

胃肠道功能紊乱:胰腺炎腹痛、呕吐、腹泻

一般疾病和管理现场条件:乏力

神经系统紊乱:脑血管意外

精神障碍:精神病，幻觉，精神错乱躁动、记忆障碍

药物的相互作用

增加血压的药物

与其他升高血压的药物(如去甲肾上腺素、麻黄碱、米多卡因和曲坦类药物)合用，预计会增加以下风险仰卧的高血压．

帕金森病的药物

二羟基苯丙氨酸-脱羧酶抑制剂可能需要调整剂量。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

仰卧的高血压

nora治疗可能导致或加重nOH患者的仰卧位高血压。建议患者休息或睡觉时抬高床头。在仰卧位和推荐的头抬高睡姿中监测血压。如果仰卧位高血压持续存在，减少或停止northern。如果仰卧位高血压没有得到很好的管理，northern可能会增加风险心血管事件,尤其是中风．

高热和混乱

上市后症状复合体类似于安定药恶性已报道在上市后监测中使用northern。当northern的剂量改变或同时左旋多巴突然减少或停药时，尤其当患者正在服用抗精神病药物时，要仔细观察患者。

NMS是一种罕见但危及生命的综合征，以发热或发热为特征高热肌肉僵硬;非自愿的运动，意识改变，精神状态改变。这种情况的早期诊断对于这些患者的适当管理是重要的。

缺血性心脏病、心律失常和充血性心力衰竭

northern可加重已有的缺血心脏病，心律失常，和充血性心力衰竭．在开始治疗这些疾病的患者之前，应仔细考虑这一潜在风险。

过敏反应

超敏反应包括速发型过敏反应，血管性水肿支气管痉挛,荨麻疹在上市后的经验中也有皮疹的报道。其中一些反应导致紧急治疗。如果过敏反应发生，停药并开始适当的治疗。

本品含有FD&C黄5号(酒黄石)，也可能引起过敏型反应(包括支气管过敏)哮喘)在某些易感人群中。虽然FD&C黄5号(酒黄石)敏感性在一般人群中的总体发生率较低，但它经常出现在同时具有阿司匹林过敏的患者中禁忌症]．

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

长期研究已在小鼠和大鼠中分别以高达1000mg /kg/天和100mg /kg/天的剂量进行，没有任何迹象表明致癌效果。根据每单位体表面积的剂量，这两种剂量分别约为60kg患者最大推荐日总剂量1800毫克的3倍和0.5倍。Droxidopa在中国仓鼠卵巢细胞中具有致裂性(染色体畸变实验)，但在细菌中不具有致突变性(Ames实验)，在小鼠微核实验中不具有致裂性。

对老鼠的研究表明，羟多巴对生育能力没有影响。

特定人群使用

怀孕

风险概述

目前尚无关于孕妇使用northern和重大出生缺陷风险的数据流产．northern a对怀孕的雌性大鼠、家兔及其胎儿没有产生显著的生殖毒性。然而，当怀孕的雌性大鼠在怀孕的第7-17天(胎儿器官发生的时期)，根据体表面积，给其服用的northern剂量分别是60kg患者推荐的最大日剂量(1800毫克)的0.3、1和3倍时，当它们的雄性和雌性后代(仅在胎儿期接触)随后繁殖时，在所有三种剂量下，雌性后代的活胎数呈剂量依赖性减少，而在两种较高剂量下，胚胎/胎儿死亡数量增加(见数据)。

在指定人群中估计的主要出生缺陷和流产的背景风险是未知的。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

数据

动物的数据

在一项对大鼠的多代生殖毒性研究中，研究人员在怀孕第7-17天(胎儿器官发生期)给怀孕的雌性大鼠服用了相当于最大推荐日剂量(1800毫克)0.3倍、1倍和3倍的northern a。在接受两种较高剂量治疗的女性中，观察到体重增加减少、肾脏病变和少量死亡。当它们的雄性和雌性后代(仅在胎儿时期接触过northern a)随后繁殖时，雌性后代在所有三种剂量下都表现出活胎数量的剂量依赖性减少，而在两种较高剂量下，胚胎/胎儿死亡数量增加。

泌乳

风险概述

没有关于母乳中存在northern a或其活性代谢物的信息，northern a对母乳喂养儿童的影响，以及northern a对乳汁生产/排泄的影响。Droxidopa存在于大鼠乳汁中，在口服给药后4小时出现浓度峰值，药物在给药后48小时仍会排泄到乳汁中(见数据)。然而，由于物种特有的哺乳差异生理学在美国，动物哺乳数据通常不能可靠地预测人类的水平。由于可能出现严重不良反应，包括母乳喂养的婴儿体重增加减少，建议妇女在使用northern治疗期间不要母乳喂养。

数据

动物的数据

在大鼠中，口服卓希多巴导致排泄到母乳中，在给药后4小时出现浓度峰值，在给药后48小时仍有排泄。在哺乳期给哺乳母鼠以3倍于推荐最大日剂量1800毫克(以体表面积为基础)的剂量，观察到后代体重增加减少，存活率降低。尽管观察到体重增加减少，但身体发育正常(时间和器官方面)形态)。

儿童使用

northern在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

共有197例75岁或以上的症状性nOH患者被纳入northern临床项目。在这些患者和年轻患者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异，其他报道的临床经验也没有确定老年患者和年轻患者之间的反应差异，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。

肾功能损害

northern及其代谢产物主要通过肾脏清除。轻度或中度肾功能损害(GFR大于30 mL/min)的患者被纳入临床试验，并且没有更高的不良反应频率。northern在严重肾功能损害(GFR小于30 mL/min)患者中的临床应用经验有限。

过量

症状

在上市后监测期间有过量用药的病例报告。一名患者服用7700毫克氯西多巴后，出现了A高血压危象经过治疗，病情迅速好转。另一名每日总剂量为2,700毫克的患者出现高血压和颅内出血出血．

治疗

目前还不知道解药服用过量。如果过量，可能会导致过度高血压停用northern，并给予适当的对症和支持性治疗。建议患者保持站立或坐姿，直到血压降至可接受的限度以下。

禁忌症

对药物或其成分有过敏史的患者禁用northern警告和注意事项]．

临床药理学

作用机制

northern在治疗中的确切作用机制神经源性直立性低血压是未知的。northern是一种合成氨基酸模拟经多巴脱羧酶直接代谢为去甲肾上腺素，广泛分布于全身。northern被认为是通过去甲肾上腺素发挥其药理作用，而不是通过母体分子或其他代谢物。去甲肾上腺素通过诱导外周动脉和静脉升高血压血管收缩．northern a在人体内引起血浆去甲肾上腺素的小而短暂的升高。

药效学

血药浓度峰值与收缩压和舒张压血液的压力。Droxidopa对站立或仰卧位心率无显著影响自主失败．

心脏电生理学

一项专门的QT研究显示，单次口服剂量高达2,000 mg的northern没有观察到QTc间期的延长。

药物动力学

吸收

健康志愿者在给药后1至4小时(平均约2小时)达到droxidopa的峰值血浆浓度(Cmax)。高脂肪膳食对氯西多巴暴露有中等程度的影响，Cmax和血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)分别下降35%和20%。高脂肪饮食会使Cmax延迟约2小时。

分布

临床前研究表明，氯西多巴可以穿过血脑屏障。Droxidopa在100 ng/mL和10,000 ng/mL时的血浆蛋白结合率分别为75%和26%。据估计，卓希多巴在人体内的表观分布容积约为200l。

消除

口服氯西多巴后的总清除率(CL/F)约为400 mL/hr，单次给药300 mg。

新陈代谢

的新陈代谢是由儿茶酚胺途径而不是通过细胞色素P450系统Droxidopa最初被转化为甲氧基化的二羟基苯基丝氨酸(3-OM-DOPS)，这是一种主要的代谢物catechol-O-methyltransferase（COMT的多巴脱羧酶(DDC)转化为去甲肾上腺素，或多巴醛缩酶转化为原儿茶醛。人口服给药后，血浆去甲肾上腺素水平在3至4小时内达到峰值，但通常很低(小于1 ng/mL)，且变化不定，与剂量没有一致的关系。除去甲肾上腺素外，羟西多巴的代谢物对其药理作用的贡献尚不清楚。

排泄

droxidopa在人体内的平均消除半衰期约为2.5小时。droxidopa及其代谢物的主要消除途径是通过肾脏在动物和人类。用放射性标记药物对动物进行的研究表明，口服给药后24小时内，约75%的放射性物质从尿液中排出。

特定的人群

没有临床相关的年龄影响，身体质量指数，或性别对氯西多巴的药代动力学的影响。一项人群药代动力学分析表明，肝功能由天冬氨酸转氨酶(AST),丙氨酸转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶和总胆红素对羟多巴暴露没有影响。对照临床试验包括轻度至中度肾功能损害患者。轻中度肾功能损害患者不需要调整剂量。

药物相互作用研究

没有进行专门的药物-药物相互作用研究。在northern的3期临床试验中，患者同时服用左旋多巴/卡比多巴。多巴胺卡比多巴是一种外周多巴脱羧酶抑制剂，可以阻止northern a在体外转化为去甲肾上腺素中枢神经系统(中枢神经系统)。服用northern a与L-DOPA/dopadecarboxylase inhibitor联合用药的患者，northern a清除率降低，droxidopa总暴露量(AUC)增加约100%，3-OM-DOPS总暴露量增加约50%。然而，在临床试验中发现，清除率的降低与需要不同的治疗剂量或相关不良事件的增加无关。

动物毒理学和/或药理学

在长期慢性毒性研究中，分别给予大鼠300毫克/千克/天和小鼠1,000毫克/千克/天的剂量治疗52周和80周的大鼠和小鼠，肾脏和心脏病变(大鼠和小鼠)和死亡(仅大鼠)的发生率增加。在大鼠和小鼠中，未观察到这些效应的剂量分别是60公斤患者每日最大推荐总剂量1800毫克(基于体表面积)的0.2和0.3倍。

猴子和狗分别以人最大剂量32倍(3000 mg/kg/天)和37倍(2000 mg/kg/天)给予卓希多巴13周，未观察到毒性迹象。

临床研究

神经源性直立性低血压的研究

临床研究(如下所述)检验了northern在短期(1 - 2周)和长期(8周;3个月)。研究301和306B在第1周显示了northern a的治疗效果，但没有一项研究显示治疗超过2周的持续疗效。

研究306B是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、平行组研究，研究对象是有症状的nOH和帕金森病患者。进入研究的患者被要求至少减少20毫米Hg站立后3分钟内收缩压或舒张压分别下降10 mm Hg，以及与神经源性直立性站立相关的症状低血压．该研究的初始剂量滴定期持续长达2周，在此期间，患者接受安慰剂或100至600毫克的northern，每天三次，随后是8周的治疗期。

使用OHSA项目1评分(“头晕，头晕，感觉昏厥，感觉你可能会昏厥”)，在第1周，患者完成了滴定和1周的维持治疗．

共纳入171例患者，其中147例纳入疗效分析。平均年龄72岁，患者多为白种人。在研究期间，94%的安慰剂组患者和88%的northern组患者正在服用多巴脱羧酶抑制剂;17%的安慰剂组患者和26%的northern组患者正在服用氟化可的松。northern组的过早停药率(28%)高于安慰剂组(20%)。

在两组中，平均基线头晕评分为5.1分(总分为11分)。在第1周，患者与安慰剂相比，服用northern的眩晕平均减少了0.9个单位，具有统计学意义(P=0.028)，但效果没有持续到第1周。所有时间点的数据如图1所示。

与安慰剂相比，接受northern治疗的患者在第1周站立后3分钟内的最低站立收缩压(5.6 mm Hg;P= 0.032)。

图1所示。研究306B中OHSA项目1评分按周平均变化

注:该图仅基于观测数据。误差柱为OHSA项目1得分相对基线的平均变化的95%置信区间。

图2显示了OHSA项目1得分从基线到第1周的变化分布。总的来说，这个数字表明，接受northern治疗的患者比接受安慰剂治疗的患者改善更多。

图2。研究306B中OHSA项目1(基线至第1周)变化的患者分布

Study 301是一项多中心、多国、双盲、随机、安慰剂对照、平行组研究，研究对象为症状性神经源性直立性低血压患者。该研究包括初始开放标签剂量滴定期、7天洗脱期和7天随机双盲治疗期。为了符合入组条件，患者需要在站立后3分钟内收缩压或舒张压分别降低至少20或10毫米汞柱。研究内容丰富，只有在滴定期间被确定为“应答者”的患者才被随机分配到northern或安慰剂组。在开放标签剂量滴定期间，患者必须证明OHSA项目1评分至少改善1分，并且站立后收缩压至少增加10mmhg，才能被认为是有反应的。在滴定期间因副作用或其他原因退出的患者也不包括在研究的双盲部分。

患者的初步诊断为帕金森病(n=60)，纯自主神经衰竭(n=36)或多系统萎缩(n=26)。平均年龄60岁，以白种人居多，45%的患者服用多巴脱羧酶抑制剂，29%的患者服用氟化可的松。

使用直立性低血压问卷(OHQ)测量疗效，这是一项患者报告的结果，测量nOH的症状及其对患者进行需要站立和行走的日常活动能力的影响。OHQ包括OHSA项目#1作为几个组成部分之一。治疗效果在OHQ上没有统计学意义(治疗效果为0.4单位，P = 0.19)。

OHSA项目#1(“头晕、头晕、感觉昏厥、感觉自己可能会昏厥”)的平均基线头晕得分为5.2，满分为11分。在治疗的第1周，与安慰剂相比，患者的眩晕平均减少了0.7个单位(P = 0.06)。

研究302 (n=101)是一项安慰剂对照的2周随机停药研究，治疗有症状的nOH患者。研究303 (n=75)是一项研究扩展在研究301和302中，患者接受了他们的滴定剂量的NORTHERA 3个月，然后进入了2周的随机停药期。两项研究均未显示治疗组在其主要终点上有统计学显著差异。考虑到这些数据，2周后northern的有效性是不确定的，患者应定期评估，以确定northern是否继续提供益处。

患者信息

血压升高

告诫患者，northern会导致血压升高，增加仰卧位高血压的风险，这可能导致中风、心脏病发作和死亡。指导患者上身抬高体位休息和睡眠，监测血压。指导患者如何处理观察到的血压升高。为了降低仰卧高血压的风险，除了抬高上半身外，下午晚些时候服用的northern应该在睡前至少3小时服用[见]警告和注意事项]．

伴随的治疗

建议患者同时使用药物治疗其他可能对northern产生附加效应的疾病[见]药物的相互作用]．

过敏反应

如果出现过敏反应、血管性水肿、支气管痉挛、荨麻疹或皮疹等任何超敏反应的体征或症状，建议患者停用northern，并立即就医[见]警告和注意事项]．

泌乳

建议妇女在使用northern治疗期间不要母乳喂养[见特定人群使用]．

食物

病人每次都应以同样的方式服用northern，无论是带餐还是不带餐剂量和给药方法]．

错过剂量

如果漏服一剂，患者应按规定时间服用下一剂，不应加倍剂量。