描述
NIRAVAM (阿普唑仑口腔崩解片)含有阿普唑仑，这是一种三唑啉模拟在1,4苯二氮卓类药物中中枢神经系统活性化合物。
NIRAVAM是一种口服的阿普唑仑制剂，在舌头上迅速分解，不需要水来帮助溶解或吞咽。
阿普唑仑的化学名称是8-氯-1-甲基-6-苯基- 4h -s-三唑[4,3-α][1,4]苯二氮卓。实验式是C17H13CIN4相对分子质量是308.76。结构公式为:
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阿普唑仑为白色结晶粉末，可溶于甲醇或乙醇，但在生理pH值下在水中无明显溶解度。
Niravam平板电脑
每片口腔崩解片含有0.25毫克、0.5毫克、1毫克或2毫克的阿普唑仑和以下非活性成分:胶体二氧化硅、玉米淀粉、交叉烷酮、硬脂酸镁、甘露醇、甲基丙烯酸共聚物、微晶纤维素、天然和人工橘子香精、三氯蔗糖和蔗糖。此外，0.25毫克和0.5毫克片剂含有黄色氧化铁。
剂量和给药方法
剂量应个体化，以获得最大的有益效果。虽然下面给出的通常每日剂量将满足大多数患者的需要，但仍有一些患者需要每天超过4毫克的剂量。在这种情况下，应谨慎增加剂量，以避免不良反应。一般来说，苯二氮卓类药物应在短期内使用。在延长治疗期之前，重新评估是否需要继续治疗。
广泛性焦虑症
开始治疗时剂量为0.25毫克至0.5毫克，每日三次。可每隔3至4天增加剂量以达到最大治疗效果，至最大日剂量为4mg，分次给药。使用尽可能低的有效剂量，并定期重新评估是否需要继续治疗。药物依赖的风险会随着剂量和治疗时间的延长而增加。
当停止治疗或减少每日剂量时，应逐渐减少剂量。虽然没有系统收集的数据来支持特定的停药时间表，但建议每3天减少每日剂量不超过0.5 mg。有些病人可能需要更慢的减量。
恐慌症
许多恐慌症患者的成功治疗需要使用阿普唑仑，剂量大于每天4毫克。在为确定阿普唑仑对惊恐障碍的疗效而进行的对照试验中，每天使用的剂量范围为1毫克至10毫克。所使用的平均剂量约为每天5至6毫克。在参与恐慌障碍发展项目的大约1700名患者中，大约300名患者接受了每天超过7毫克剂量的阿普唑仑，其中大约100名患者接受了每天超过9毫克最大剂量的阿普唑仑。偶尔的病人需要每天10毫克才能达到成功的反应。
剂量滴定
开始治疗时剂量为0.5毫克，每日三次。根据反应情况，剂量可每隔3至4天增加一次，每天的增量不超过1mg。缓慢滴定至每天大于4mg的剂量水平可能是可取的，以便充分表达NIRAVAM的药效学效应。为了减少剂量间症状的可能性，给药次数应在醒着的时间内尽可能均匀地分布(即每天给药三或四次)。
一般来说，治疗应以低剂量开始，以尽量减少对药物特别敏感的患者不良反应的风险。剂量应提前，直至达到可接受的治疗反应(即，惊恐发作的大幅减少或完全消除)、出现不耐受或达到最大推荐剂量。
剂量的维护
对于每天接受剂量大于4mg的患者，应定期重新评估治疗并考虑减少剂量。在一项对照上市后剂量反应研究中，服用阿普唑仑剂量大于4mg /天，持续3个月的患者能够逐渐减少到每日总维持剂量的50%，而没有明显的临床获益损失。由于停药的危险，避免突然停药。(见警告和预防措施，药物滥用及依赖]．
对NIRAVAM有反应的恐慌症患者的必要治疗时间是未知的。在一段时间内不再发作后，可以尝试在仔细监督下逐渐停药，但有证据表明，这通常很难在没有症状复发和/或戒断现象表现的情况下完成。
剂量减少
由于停药的危险，应避免突然停止治疗警告和预防措施，药物滥用及依赖]．
在所有患者中，当停止治疗或减少每日剂量时，剂量应逐渐减少。虽然没有系统收集的数据来支持特定的停药时间表，但建议每三天减少每日剂量不超过0.5 mg。有些病人可能需要更慢的减量。
在任何情况下，必须在密切监督下逐步减少剂量。如果出现明显的戒断症状，重新采用以前稳定的给药方案。稳定后，考虑使用较慢的停药时间表。在一项针对恐慌症患者的上市后停药对照研究中，将推荐的减量方案与较慢的减量方案进行了比较，两组之间减量并完全停止阿普唑仑治疗的患者比例没有差异;然而，较慢的时间表与戒断综合征相关症状的减少有关。每3天减少剂量不超过0.5毫克。一些患者可能从更渐进的停药中获益。有些病人可能对所有的停药方案都有抗药性。
特殊人群的剂量
对于老年患者、晚期肝病患者或衰弱性疾病(如严重肺病)患者，通常的起始剂量为0.25 mg，每日2次或3次。如果需要和耐受，可逐渐增加。老年人可能对苯二氮卓类药物的作用特别敏感。如果在推荐的起始剂量发生不良反应，可以降低剂量。
给患者使用/处理NIRAVAM片剂的说明
在给药之前，用干燥的手将药片从瓶子中取出。立即将NIRAVAM药片放在舌头顶部，在那里它将分解并与唾液一起吞咽。不需要用液体给药。
丢弃装在瓶子里的任何棉花，并重新密封瓶子，以防止引入可能导致药片崩解的水分。
如何提供
剂型及剂量
0.25 mg、0.5 mg、1.0 mg、2.0 mg口腔崩解片评分
储存和处理
NIRAVAM(阿普唑仑口腔崩解片)0.25 mg是黄色的，圆形的，橙色的，有刻痕的一面刻着“SP 321”，有刻痕的一面刻着“0.25”。供货情况如下:每瓶100瓶国防委员会18860-321-01
NIRAVAM(阿普唑仑口腔崩解片)0.5 mg是黄色的，圆形的，橙味的，有刻痕的一面刻着“SP 322”，有刻痕的一面刻着“0.5”。供货情况如下:每瓶100瓶国防委员会18860-322-01
尼拉泮(阿普唑仑口腔崩解片)1毫克是白色的，圆形的，橙色的，有刻痕的一面刻着“SP 323”，有刻痕的一面刻着“1”。供货情况如下:每瓶100瓶国防委员会18860-323-01
尼拉泮(阿普唑仑口腔崩解片)2毫克是白色的，圆形的，橙味的，有刻痕的一面刻着“SP 324”，有刻痕的一面刻着“2”。供货情况如下:每瓶100瓶国防委员会18860-324-01
存储
储存在20°至25°C(68°至77°F);允许在15°至30°C(59°至86°F)之间的偏移[参见USP控制室温]．防止受潮。
在USP/NF中定义的密闭容器中分配。
制造商:Azur Pharma, Inc。美国费城19103作者:CIMA®LABS INC。伊甸草原，MN 55344，美国
副作用
临床试验经验
NIRAVAM治疗最常见的不良反应(发生率≥5%，约为安慰剂的两倍)是:镇静、协调性受损、构音障碍和性欲增加。
以下两表所引用的数据是对参加临床试验的患者在以下情况下发生的不良反应的估计:相对较短的持续时间(四周)安慰剂对照临床研究，剂量为每天4毫克(用于焦虑障碍的管理或短期缓解焦虑症状)和短期(长达10周)安慰剂对照临床研究，剂量为每天10毫克，用于有或没有广场恐怖症的恐慌障碍患者。
由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。
然而，通过对引用数据的比较，可以为处方者估计药物和非药物因素对研究人群不良反应发生率的相对贡献提供一些依据。即使使用这种药物也必须谨慎，因为一种药物可能会减轻一个病人的症状，但会引起另一个病人的症状。(例如，一种抗焦虑药物可以缓解某些受试者的口干[焦虑的一种症状]，但在另一些受试者中却会引起口干。)
表1:阿普唑仑治疗广泛性焦虑症的安慰剂对照试验中报告的不良反应(> 2%，发生率高于安慰剂)
| 广泛性焦虑症 | ||
| 身体系统/不良反应 | 治疗-紧急症状发生率一个 | |
| 阿普唑仑(%) N = 565 |
安慰剂(%) N = 505 |
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| 中枢神经系统 | ||
| 镇静 | 41 | 22 |
| 头晕 | 21 | 19 |
| 头晕 | 2 | 1 |
| 静坐不能 | 2 | 1 |
| 胃肠 | ||
| 口干 | 15 | 13 |
| 增加唾液分泌 | 4 | 2 |
| 心血管 | ||
| 低血压 | 5 | 2 |
| 皮肤的 | ||
| 皮炎/过敏 | 4 | 3. |
| a)纳入1%或以上阿普唑仑患者报告的事件。 b)无报告 |
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除了上表中描述的相对常见(即大于1%)的不良反应外，以下不良反应已被报道与苯二氮卓类药物的使用有关:肌张力障碍、易怒、注意力不集中、厌食症、短暂性失忆或记忆障碍、协调性丧失、疲劳、癫痫、镇静、口齿不清、黄疸、肌肉骨骼无力、瘙痒、复视、音感障碍、性欲改变、月经不规律、大小便失禁和尿潴留。
表2:阿普唑仑在惊恐障碍安慰剂对照试验中报告的不良反应(> 2%且大于安慰剂)
| 恐慌症 | ||
| 身体系统/不良反应 | 治疗-紧急症状发生率一个 | |
| 阿普唑仑(%) N = 1388 |
安慰剂(%) N = 1231 |
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| 中枢神经系统 | ||
| 镇静 | 77 | 43 |
| 疲劳和疲劳 | 49 | 42 |
| 受损的协调 | 40 | 18 |
| 易怒 | 33 | 30. |
| 记忆障碍 | 33 | 22 |
| 认知障碍 | 29 | 21 |
| 构音障碍 | 23 | 6 |
| 性欲减退 | 14 | 8 |
| 精神混乱的状态 | 10 | 8 |
| 增加性欲 | 8 | 4 |
| 性欲变化(未指明) | 7 | 6 |
| 去抑制 | 3. | 2 |
| 爱说话 | 2 | 1 |
| 现实感丧失 | 2 | 1 |
| 胃肠 | ||
| 便秘 | 26 | 15 |
| 增加唾液分泌 | 6 | 4 |
| 皮肤的 | ||
| 皮疹 | 11 | 8 |
| 其他 | ||
| 增加食欲 | 33 | 23 |
| 食欲下降 | 28 | 24 |
| 体重增加 | 27 | 18 |
| 减肥 | 23 | 17 |
| 排尿困难 | 12 | 9 |
| 月经失调 | 10 | 9 |
| 性功能障碍 | 7 | 4 |
| 尿失禁 | 2 | 1 |
| a)纳入1%或以上阿普唑仑患者报告的事件。 | ||
除了上表中描述的相对常见(即大于1%)的不良反应外，以下不良反应已被报道与阿普唑仑的使用有关:癫痫发作、幻觉、人格解体、味觉改变、复视、胆红素升高、肝酶升高和黄疸。
恐慌症与原发性和继发性重度抑郁症以及未经治疗的患者自杀率上升有关[见]警告和预防措施]．
上市后经验
在NIVARAM上市后使用期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。报道的事件包括:肝酶升高、肝炎、肝功能衰竭、Stevens-Johnson综合征、高泌乳素血症、男性乳房发育和溢乳。
药物的相互作用
与其他中枢神经系统抑制剂一起使用
如果NIRAVAM与其他精神药物或抗惊厥药物合用，应仔细考虑所使用药物的药理学，特别是与可能增强苯二氮卓类药物作用的化合物合用。包括NIRAVAM在内的苯二氮卓类药物与其他精神药物、抗惊厥药、抗组胺药、酒精和其他药物共同使用时，会产生附加的中枢神经系统抑制作用，这些药物本身也会产生中枢神经系统抑制作用。
影响唾液流动和胃pH值的药物
由于NIRAVAM在唾液的存在下分解，而配方需要酸性环境才能溶解，因此伴随药物或引起口干或胃pH升高的疾病可能会减慢分解或溶解，从而导致吸收减慢或减少。
与丙咪嗪和去西帕明一起使用
当与NIRAVAM同时使用时，丙咪嗪和地西帕明的稳态血浆浓度可分别增加约30%和20%，剂量高达每天4mg。这些变化的临床意义尚不清楚。
通过细胞色素P450 3A抑制NIRAVAM代谢的药物
NIRAVAM代谢的第一步是由细胞色素P450 3A (CYP3A)催化的羟基化。抑制这种代谢途径的药物可以对NIRAVAM的清除产生深远的影响禁忌症和警告和预防措施]．
基于涉及阿普唑仑的临床研究证明可能具有临床意义的CYP3A抑制剂药物
与下列药物同时使用时，请谨慎使用:
氟西汀氟西汀与阿普唑仑合用使阿普唑仑的最大血浆浓度增加46%，清除率降低21%，半衰期增加17%，精神运动表现下降。
丙氧芬-丙氧苯共给药使阿普唑仑的最大血浆浓度降低6%，清除率降低38%，半衰期增加58%。
口服避孕药联合口服避孕药使阿普唑仑的最大血浆浓度增加18%，清除率降低22%，半衰期增加29%。
基于与阿普唑仑代谢相似的苯二氮卓类药物的临床研究或基于与阿普唑仑或其他苯二氮卓类药物的体外研究证明是CYP3A抑制剂的药物和其他物质
在同时使用NIRAVAM和以下药物时，请谨慎使用:
临床研究的现有数据苯二氮平类药物除了阿普唑仑以外阿普唑仑可能与以下药物相互作用:地尔硫卓，异烟肼，大环内酯物抗生素，比如红霉素还有克拉霉素，还有葡萄柚汁。数据从在体外对阿普唑仑的研究表明，阿普唑仑与舍曲林和帕罗西汀之间可能存在药物相互作用。然而，一项涉及单剂量阿普唑仑1mg和稳定剂量舍曲林(每天50mg至150mg)的体内药物相互作用研究的数据并未显示阿普唑仑的药代动力学有任何临床显着变化。数据从在体外对阿普唑仑以外的苯二氮卓类药物的研究表明，苯二氮卓类药物可能与下列药物相互作用:麦角胺、环孢素、胺碘酮、尼卡地平和硝苯地平。(见警告和预防措施]．
CYP3A诱导剂
卡马西平可增加NIRAVAM新陈代谢因此可以降低血浆中NIRAVAM的水平。
药物滥用和依赖
控制物质
NIRAVAM是附表四管制药物。
依赖
戒断症状与以…标记的特征相似镇静剂在停止使用苯二氮卓类药物(包括NIRAVAM)后，出现了催眠药和酒精。症状从轻微到轻微烦躁不安失眠是一种主要的综合症，可能包括腹部和肌肉痉挛、呕吐、出汗、颤抖和抽搐。在接受减量治疗的患者中，区分停药紧急体征和症状与疾病复发通常是困难的。治疗这些现象的长期策略将因其原因和治疗目标而异。必要时，立即处理戒断症状需要重新开始治疗，剂量足以抑制症状。有其他苯二氮卓类药物不能完全抑制这些戒断症状的报道。这些失败归因于不完全的交叉耐受，但也可能反映了使用替代苯二氮卓类药物的剂量方案不充分或伴随药物的影响。
虽然很难区分焦虑症状的戒断和复发，但时间进程和症状的性质可能会有所帮助。戒断综合征通常包括新症状的出现，往往在逐渐减少或停药后不久出现，并随着时间的推移而减少。在反复出现的恐慌症在美国，与治疗前观察到的症状相似的症状可能早或晚复发，并将持续存在。
虽然戒断现象的严重程度和发生率似乎与治疗剂量和持续时间有关，但据报道，仅在治疗焦虑的推荐剂量范围内(例如，每天0.75 mg至4 mg)短暂使用阿普唑仑治疗后，就出现了戒断症状，包括癫痫发作。在剂量迅速减少或突然停药后，停药的体征和症状往往更为突出。当剂量超过每天4毫克时，戒断性癫痫发作的风险可能会增加[见]警告和预防措施]．
避免突然停药，特别是在个体癫痫发作或癫痫。建议所有需要减少剂量的患者在密切监督下逐渐减少剂量[见]警告和预防措施和剂量和给药方法]．
心理依赖是所有苯二氮卓类药物的风险，包括NIRAVAM。如果剂量大于每天4mg且长期使用，心理依赖的风险也可能增加，有酒精或药物滥用史的患者这种风险进一步增加。一些患者在逐渐减少和停止使用NIRAVAM时遇到了相当大的困难，特别是那些长期接受高剂量治疗的患者。上瘾,倾向个人在接受NIRAVAM时应受到严密监视。与所有抗焦虑药一样，重复处方应仅限于那些在医疗监督下的人。
警告
的一部分预防措施部分。
预防措施
自杀和服药过量
与其他精神药物一样，对于严重抑郁症患者或有理由认为有隐藏自杀想法或计划的患者，通常的预防措施是药物的施用和处方的大小。惊恐障碍与原发性和继发性重度抑郁症有关，未经治疗的患者自杀率增加。
癫痫持续状态
据报道，戒断性癫痫发作与停用阿普唑仑有关。在大多数情况下，只有一个癫痫发作据报道;然而，多次发作和癫痫持续状态也被报道过。
依赖和戒断反应，包括癫痫发作
NIRAVAM是附表四管制药物。使用苯二氮卓类药物，包括NIRAVAM，可能导致身体和心理依赖。一般来说，苯二氮卓类药物应在短期内使用。即使在推荐剂量的相对短期使用后，也存在依赖和戒断症状的风险[见]依赖]．
某些不良临床事件，一些危及生命的，是身体依赖NIRAVAM的直接后果。这些症状包括一系列戒断症状;最重要的是癫痫发作药物滥用及依赖]．自发报告系统的数据表明，在剂量大于每天4mg且治疗时间长(超过12周)的患者中，依赖风险及其严重程度似乎更大。然而，在一项针对恐慌症患者的上市后停药对照研究中，治疗时间(3个月对6个月)对患者逐渐减少至零剂量的能力没有影响。相比之下，服用阿普唑仑剂量大于每天4毫克的患者比服用少于每天4毫克的患者更难以逐渐减少到零剂量。
剂量的重要性和NIRAVAM作为惊恐障碍治疗的风险
由于惊恐障碍的管理通常需要使用平均每日剂量超过4毫克的NIRAVAM，惊恐障碍患者的依赖风险可能高于那些治疗不太严重焦虑的患者。在惊恐障碍患者的随机安慰剂对照停药研究中，经验表明，与安慰剂治疗的患者相比，阿普唑仑治疗的患者出现反弹和戒断症状的比率较高。
疾病复发或复发被定义为惊恐障碍特征症状(主要是惊恐发作)恢复到与开始积极治疗前基线水平大致相等的水平。反弹是指惊恐障碍症状出现的频率或强度比基线时明显增加。戒断症状被确定为那些通常不是惊恐障碍的特征，并且在停药期间第一次出现的频率比基线时更高的症状。
在一项对照临床试验中，63名患者被随机分配到阿普唑仑，并特别寻求戒断症状，以下被确定为戒断症状:感觉知觉增强，注意力不集中，嗅觉障碍，模糊感觉器官，感觉异常，肌肉痉挛，肌肉抽搐腹泻、视力模糊、食欲减退和体重减轻。其他症状，如焦虑和失眠，在停药期间经常出现，但不能确定它们是由于疾病复发、反弹还是停药所致。
在两项为期6至8周的对照试验中，测量了患者停药的能力，71% - 93%的阿普唑仑治疗患者完全停止治疗，而安慰剂治疗患者的这一比例为89% - 96%。在一项恐慌症患者上市后停药的对照研究中，治疗时间(3个月对6个月)对患者逐渐减少至零剂量的能力没有影响。
1980例惊恐障碍患者中有8例在停药或减量后，或在允许阿普唑仑剂量大于4mg /天超过3个月的临床试验中，发现可归因于阿普唑仑的癫痫发作。其中5例明显发生在突然减少剂量或停止每日剂量2至10毫克期间。3例病例发生在与突然剂量减少或停药没有明确关系的情况下。在一个病例中，在从每日6毫克逐渐减少至每3天1毫克后，单剂量1毫克停药后发生癫痫发作。在另外两个例子中，与缩减的关系是不确定的;在这两个病例中，患者在癫痫发作前每天接受3毫克的剂量。以上8例的用药时间为4 ~ 22周。偶尔会有自愿的有报道称患者在服用阿普唑仑后出现癫痫发作。停药后24 - 72小时癫痫发作的风险最大剂量和给药方法]．
服用NIRAVAM的患者要停止治疗，应逐渐减少剂量。每三天减少NIRAVAM的每日剂量不超过0.5 mg[见]剂量和给药方法]．一些患者可能从更慢的剂量减少中获益。在一项针对恐慌症患者的上市后停药对照研究中，将推荐的减量方案与较慢的减量方案进行了比较，两组之间减量至零剂量的患者比例没有差异;然而，较慢的时间表与戒断综合征相关症状的减少有关。
胎儿损伤风险
当孕妇服用苯二氮卓类药物时，可能会对胎儿造成伤害。如果在怀孕期间使用NIRAVAM，或者如果患者在服用此药期间怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害。由于与苯二氮卓类药物的其他成员的经验，假定NIRAVAM能够导致风险增加先天性妊娠早期给孕妇服用时的异常。由于这些药物的使用很少是紧急事项，因此在妊娠早期应尽量避免使用。有生育潜力的妇女在接受治疗时可能怀孕的可能性应予以考虑。患者应被告知，如果他们在治疗期间怀孕或打算怀孕，他们应该与他们的医生沟通关于停药的可取性。
中枢神经系统抑郁和功能受损
因为NIRAVAM有中枢神经系统抑制作用，有可能损害判断力，认知提醒患者不要从事危险的职业或需要完全精神警觉的活动，如操作机械或驾驶机动车辆，直到他们有理由确定NIRAVAM治疗不会对他们产生不利影响。警告患者在使用NIRAVAM治疗期间同时摄入酒精和其他中枢神经系统抑制剂药物。
躁狂
通过细胞色素P450 3A抑制代谢的药物与Niravam相互作用
NIRAVAM代谢的第一步是由细胞色素P450 3A (CYP3A)催化的羟基化。抑制这种代谢途径的药物可能对NIRAVAM的清除有深远的影响。因此，接受强效CYP3A抑制剂治疗的患者应避免使用NIRAVAM。当药物抑制CYP3A的程度较轻但仍很明显时，应谨慎使用NIRAVAM，并考虑适当减量。对于一些药物，与NIRAVAM的相互作用已被临床数据量化;对于其他药物，相互作用是由在体外在同一药理类别中使用类似药物的资料和/或经验。
以下是已知抑制NIRAVAM和/或相关苯二氮卓类药物代谢的药物的例子，可能是通过抑制CYP3A。
有效的CYP3A抑制剂
氮杂茂抗真菌酮康唑和伊曲康唑是有效的CYP3A抑制剂，在体内分别使阿普唑仑的血浆浓度增加3.98倍和2.70倍。不建议阿普唑仑与这些药物同时使用。其他唑类抗真菌药物也应被视为有效的CYP3A抑制剂，不建议与阿普唑仑合用[见]禁忌症]．
包括阿普唑仑在内的临床研究证明是CYP3A抑制剂的药物
在与以下药物合用时，考虑减少NIRAVAM的剂量:
- 奈法唑酮-同时使用奈法唑酮可使阿普唑仑浓度增加两倍。
- 氟伏沙明-氟伏沙明联合用药使阿普唑仑的最大血浆浓度大约增加一倍，使清除率降低49%，半衰期增加71%，并使测量的精神运动表现下降。
- 西咪替丁-合用西咪替丁使阿普唑仑的最大血浆浓度增加86%，清除率降低42%，半衰期增加16%。
其他可能影响阿普唑仑代谢的药物
其他药物可能通过抑制CYP3A影响阿普唑仑的代谢[见]药物的相互作用]．
Interdose症状
据报道，在服用处方维持剂量的阿普唑仑的恐慌症患者中，清晨焦虑和焦虑症状的出现在阿普唑仑剂量之间。这些症状可能反映耐受性的发展或剂量间隔时间长于给药剂量的临床作用持续时间。在任何一种情况下，都假定规定的剂量不足以在整个给药间隔期间维持高于预防复发、反弹或戒断症状所需的血浆水平。在这些情况下，建议将相同的每日总剂量分成更频繁的给药[见]剂量和给药方法]．
剂量减少的风险
当剂量因任何原因减少时，都可能发生戒断反应。这包括有目的的逐渐减少剂量，但也包括无意中减少剂量(例如，患者忘记，患者入院)。因此，应逐渐减少或停用NIRAVAM的剂量剂量和给药方法]．
促进尿酸排泄的影响
阿普唑仑有弱尿尿作用。虽然其他药物与弱尿尿作用已被报道导致急性肾衰竭在美国，还没有因阿普唑仑治疗导致急性肾衰竭的报道。
用于伴发疾病的患者
建议将剂量限制在最小剂量有效剂量阻止…的发展共济失调或者过度镇静，这可能是老年人或虚弱患者的特殊问题。(见剂量和给药方法]．在治疗肾、肝、肺功能受损的病人时，应遵守通常的注意事项。有罕见的严重肺部疾病患者在阿普唑仑治疗开始后不久死亡的报告。阿普唑仑系统消除率降低(例如，血浆半衰期增加)已观察到在酒精肝脏疾病病人和肥胖服用阿普唑仑的病人[见]临床药理学]．
临床前毒理学
致癌、诱变、生育障碍
没有证据表明致癌在阿普唑仑为期2年的生物测定研究中，观察到在剂量为每天30 mg/kg的大鼠(以mg/m²为基础，为每天10 mg人最大推荐剂量的30倍)和在剂量为每天10 mg/kg的小鼠(以mg/m²为基础，为每天10 mg人最大推荐剂量的5倍)中的电位。
阿普唑仑也不具有突变性在体外DNA损伤/碱性洗脱试验或艾姆斯试验，大鼠微核试验呈阴性。
阿普唑仑在每天高达5mg /kg的剂量下对大鼠的生育能力没有损害，这是按mg/m²计算的人体最大推荐剂量每天10mg的5倍。
特定人群使用
怀孕
致畸效应-妊娠D类。
当孕妇服用苯二氮卓类药物时，可能会对胎儿造成伤害。有生育潜力的妇女在接受治疗时可能怀孕的可能性应予以考虑。如果在怀孕期间使用NIRAVAM，或者如果患者在服用此药期间怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害。由于对苯二氮卓类药物的其他成员的经验，假设在妊娠早期给予孕妇时，NIRAVAM能够引起先天性异常的风险增加。由于这些药物的使用很少是紧急情况，因此在妊娠早期应尽量避免使用[见]警告和注意事项]．
Nonteratogenic效果
应该考虑的是，服用苯二氮卓类药物的母亲所生的孩子可能在产后出现药物戒断症状的风险。同时,新生儿据报道，服用苯二氮卓类药物的母亲所生的孩子会出现虚弱和呼吸问题。
分娩和分娩
NIRAVAM在人类劳动和分娩中的潜在影响尚未被研究。然而,围产期妊娠后期暴露于苯二氮卓类药物的新生儿有并发症的报道。研究结果提示过量的苯二氮卓类药物暴露或戒断现象。
哺乳期妇女
苯二氮卓类药物在人乳中排泄。应该假定NIRAVAM是通过人乳排泄的。据报道，哺乳期母亲长期服用安定会导致婴儿嗜睡和体重下降。由于服用NIRAVAM的哺乳婴儿可能出现严重不良反应，应考虑到药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停药。作为一般规则，必须使用NIRAVAM的母亲不应进行护理。
儿童使用
NIRAVAM在18岁以下人群中的安全性和有效性尚未研究。
老年使用
老年人可能对苯二氮卓类药物的影响更敏感。与接受相同剂量的年轻人群相比，由于药物清除率降低，他们的血浆阿普唑仑浓度更高。老年人应使用最小有效剂量的NIRAVAM，以防止共济失调和过度镇静的发生临床药理学和剂量和给药方法]．
在老年患者中，苯二氮卓类药物的吸收、分布、代谢和排泄发生了变化。健康老年受试者的平均半衰期为16.3小时(范围:9.0 - 26.9小时，n=16)，而健康成人受试者的平均半衰期为11.0小时(范围:6.3 - 15.8小时，n=16)。
过量
临床经验
阿普唑仑过量的表现包括嗜眠症精神错乱、协调能力受损、反应能力下降和昏迷。据报道，死亡与阿普唑仑本身的过量有关，就像其他苯二氮卓类药物一样。此外，据报道，过量服用单一苯二氮卓类药物(包括阿普唑仑)和酒精的患者死亡;其中一些患者的酒精水平低于通常与酒精引起的死亡相关的水平。
过量用药的管理
有关阿普唑仑过量管理的最新信息，请联系您所在地区的认证中毒中心(1-800-222-1222或www.poison.org)。如果用药过量，请提供支持性护理，包括密切的医疗监督和监测。治疗应包括处理任何药物过量的一般措施。考虑多种药物过量的可能性。确保有足够的气道;氧化,通风。监测心律和生命体征。使用支持性和对症治疗措施。
氟马西尼，一种特殊的苯二氮卓类受体拮抗剂用于完全或部分逆转苯二氮卓类药物的镇静作用，可用于已知或怀疑苯二氮卓类药物过量的情况。在使用氟马西尼之前，应采取必要措施确保气道、通气和静脉注射访问。氟马西尼是作为苯二氮卓类药物过量适当管理的辅助，而不是替代。用氟马西尼治疗的患者应监测是否再次镇静。呼吸抑郁，及其他剩余治疗后适当时期苯二氮卓类药物的作用。开处方者应意识到氟马西尼治疗有癫痫发作的风险，特别是长期苯二氮卓类药物使用者和周期抗抑郁药过量者。使用前应查阅完整的氟马西尼说明书，包括禁忌症、警告和注意事项。
禁忌症
急性窄角患者禁用NIRAVAM青光眼。NIRAVAM会加剧窄角闭合。NIRAVAM可用于接受适当治疗的开角型青光眼患者
使用强效CYP3A4抑制剂(如酮康唑和伊曲康唑)治疗的患者禁用NIRAVAM，因为这些药物显著损害细胞色素P450 3A (CYP3A)介导的氧化代谢，并可增加阿普唑仑的暴露[见]临床药理学，警告和预防措施,药物的相互作用]．
临床药理学
作用机制
阿普唑仑的确切作用机制尚不清楚。苯二氮卓类药物与大脑γ氨基丁酸(GABA)受体结合并增强GABA介导的突触抑制这些作用可能是阿普唑仑在治疗中有效的原因焦虑性障碍还有恐慌症。
药物动力学
吸收
口服后，阿普唑仑易于吸收。在给药后约1.5至2小时达到血药浓度峰值。当用水服用时，平均Tmax比不用水服用时早约15分钟，Cmax或AUC没有变化。血浆水平与给药剂量成正比;在0.5 mg至3.0 mg的剂量范围内，观察到峰值水平为8.0至37 ng/mL。健康成人服用NIRAVAM后，阿普唑仑的消除半衰期约为12.5小时(范围7.9 - 19.2小时)。
进食高脂肪食物后，平均Cmax降低了约25%，平均Tmax增加了2小时，从2.2小时增加到4.4小时。食物对吸收程度(AUC)和消除半衰期没有影响。
分布
在体外在美国，阿普唑仑与人血清蛋白结合(80%)。血清白蛋白占绑定的大部分。
代谢/取消
阿普唑仑在人体内被广泛代谢，主要通过细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)在血浆中代谢为两种主要代谢物:4-羟基阿普唑仑和α-羟基阿普唑仑。从阿普唑仑中提取的二苯甲酮也在人体中发现。它们的半衰期似乎与阿普唑仑相似。4-羟阿普唑仑和α-羟阿普唑仑相对于阿普唑仑浓度不变的血浆浓度均小于4%。4羟基阿普唑仑和α-羟基阿普唑仑在苯二氮卓受体结合实验和诱导癫痫发作抑制动物模型中的相对效价分别为0.20和0.66。4羟基阿普唑仑和α-羟基阿普唑仑的浓度如此之低，效力也较弱，这表明它们不太可能对阿普唑仑的药理作用起很大作用。二苯甲酮代谢物基本上是无活性的。
阿普唑仑及其代谢物主要通过尿液排出体外。
特殊人群
苯二氮卓类药物的吸收、分布、代谢和排泄的变化已被报道在各种疾病状态下，包括酗酒肝功能受损、肾功能受损。在老年患者中也发现了这种变化。阿普唑仑在健康老年受试者中的平均半衰期为16.3小时(范围:9.0 - 26.9小时，n=16)，而在健康成人受试者中为11.0小时(范围:6.3 - 15.8小时，n=16)。在酒精性肝病患者中，阿普唑仑的半衰期在5.8至65.3小时之间(平均:19.7小时，n=17)，而健康受试者的半衰期在6.3至26.9小时之间(平均=11.4小时，n=17)。在肥胖人群中，阿普唑仑的半衰期为9.9 - 40.4小时(平均21.8小时，n=12)，而健康人群的半衰期为6.3 - 15.8小时(平均10.6小时，n=12)。
由于其与其他苯二氮卓类药物的相似性，人们认为阿普唑仑可以经胎盘通过，并通过乳汁排出体外。
比赛亚洲人的阿普唑仑最大浓度(Cmax)和半衰期比高加索人高约15%和25%。
儿科-阿普唑仑在儿科患者中的药代动力学尚未研究。
性别-性别对阿普唑仑的药代动力学没有影响。
吸烟与不吸烟者相比，吸烟者的阿普唑仑浓度最多可降低50%。
药物之间相互作用
阿普唑仑主要通过细胞色素P450 3A (CYP3A)代谢消除。大多数与阿普唑仑的相互作用都是与抑制或诱导CYP3A的药物相互作用。
有效抑制CYP3A的化合物有望增加血浆中阿普唑仑的浓度。已在体内研究的药物制剂及其对阿普唑仑AUC的增加作用如下:酮康唑，3.98倍;伊曲康唑，2.70倍;奈法唑酮，1.98倍;氟伏沙明，1.96倍;红霉素是红霉素的1.61倍禁忌症，警告和预防措施,药物的相互作用]．
CYP3A诱导剂可能会降低阿普唑仑的浓度，这已经在体内观察到。阿普唑仑的口服清除率(单剂量0.8 mg)从0.90 RMG 0.21 mL/min/kg增加到2.13 RMG 0.54 mL/min/kg，在给药300 mg/d卡马西平10天后，消除时间缩短(从17.1 RMG 4.9到7.7 RMG 1.7 h)[见]药物的相互作用]．然而，与推荐剂量(1000毫克- 1200毫克/天)相比，本研究中使用的卡马西平剂量相当低;通常卡马西平剂量的效果尚不清楚。
阿普唑仑诱导或抑制人肝酶系统的能力尚未确定。然而，这并不是苯二氮卓类药物的一般特性。此外，阿普唑仑不影响凝血酶原或口服华法林钠的男性志愿者血浆华法林水平。
动物毒理学和/或药理学
当大鼠口服阿普唑仑剂量为每天3、10和30mg /kg(以mg/m²为基础，是人类最大推荐剂量每天10mg的3至30倍)2年时，观察到雌性白内障数量有剂量相关增加的趋势，雄性角膜血管化有剂量相关增加的趋势。这些病变直到治疗11个月后才出现。
临床研究
焦虑性障碍
阿普唑仑治疗焦虑症状的疗效在5个短期(4周)、随机、双盲、安慰剂对照研究中得到证实。这些研究包括被诊断为焦虑或焦虑伴有抑郁症状的患者。阿普唑仑的剂量为每天0.5至4毫克。平均每日剂量为1.6至2.4毫克。通过以下心理测量工具:汉密尔顿焦虑评定量表、医生整体印象、目标症状、患者整体印象和自评症状量表，阿普唑仑治疗在统计学上显著优于安慰剂治疗。
恐慌症
阿普唑仑治疗恐慌症的疗效在三个短期(最多10周)、随机、双盲、安慰剂对照研究中得到证实。研究中患者的诊断与需求侧管理-III-R惊恐障碍标准(伴有或不伴有)广场恐怖症）.
在两项研究中，阿普唑仑的平均剂量为每天5毫克至6毫克，在第三项研究中，阿普唑仑的剂量固定在每天2毫克和6毫克。在所有三项研究中，阿普唑仑在定义为“零恐慌发作的患者数量”的变量(范围，37 - 83%符合这一标准)以及全球改善评分上优于安慰剂。在三项研究中的两项中，阿普唑仑在一项变量上优于安慰剂，该变量定义为“每周恐慌发作次数与基线的变化”(范围，3.3 - 5.2)，以及a恐惧症评定量表。在其中一项试验中，在短期治疗期间阿普唑仑得到改善的患者亚组在开放的基础上继续治疗8个月，没有明显的获益损失。
患者信息
所有Niravam用户的咨询信息
为确保苯二氮卓类药物的安全有效使用，应向所有处方NIRAVAM的患者提供以下指导。
- 在给药之前，不要从瓶中取出药片。用手擦干，打开药瓶，取出药片，并立即放在舌头上溶解并与药一起吞下唾液。此片也可与水一起服用。
- 丢弃任何棉花这是包括在瓶子里，并重新密封瓶子，以防止引入水分，可能导致片剂分解。
- 在室温下存放于干燥处。防止受潮。
- 告诉你的医生你现在正在服用的任何酒精和药物，包括你可以在没有处方的情况下购买的药物。在使用苯二氮卓类药物治疗期间，一般不应使用酒精。
- 不建议在怀孕期间使用。因此，如果你怀孕了，如果你计划要孩子，或者如果你在服用此药期间怀孕了，请告知你的医生。
- 如果你正在哺乳，请告知你的医生。
- 在你体验到这种药物对你的影响之前，不要开车或操作有潜在危险的机器等。
- 即使你认为药物“不再起作用”，也不要在没有咨询医生的情况下增加剂量。苯二氮卓类药物，即使在推荐剂量下相对短期使用后，也可能产生情绪和/或身体依赖。
- 不要在没有咨询医生的情况下突然停药或减少剂量，因为即使在相对短期的推荐剂量使用后也会出现戒断症状。你应该遵循逐渐减少剂量的计划。
恐慌症患者的额外咨询信息
每天使用剂量大于4毫克的NIRAVAM，通常是治疗恐慌症所必需的，伴随着您需要仔细考虑的风险。当使用剂量大于每天4毫克时，可能需要也可能不需要，NIRAVAM有可能导致一些患者严重的心理和身体依赖，这些患者可能会发现非常难以终止治疗。在两项为期6至8周的对照试验中，测量了患者停药的能力，接受NIRAVAM治疗的患者中有7%至29%没有完全减少治疗。在一项针对恐慌症患者的上市后停药对照研究中，每天服用剂量大于4毫克的NIRAVAM的患者比每天服用剂量小于4毫克的患者更难以逐渐减少到零剂量。在所有情况下，重要的是，您的医生帮助您以谨慎和安全的方式停止这种药物，以避免过度使用NIRAVAM。
此外，每日剂量大于4mg的延长使用似乎会增加停药后戒断反应的发生率和严重程度。这些通常是轻微的，但可能发生癫痫发作，特别是如果你减少剂量过快或突然停药。癫痫发作可能危及生命。
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