迹象
NEXLETOL适用于需要额外降低LDL-C的杂合子家族性高胆固醇血症或已确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病的成人患者，作为饮食和耐受性最高的他汀类药物治疗的辅助治疗。
使用限制
NEXLETOL对心血管疾病发病率和死亡率的影响尚未确定。
剂量和给药方法
推荐剂量
NEXLETOL的推荐剂量，与最大耐受的他汀类药物治疗相结合，为180毫克，每日口服一次。NEXLETOL可与食物一起服用或不服用。
开始使用NEXLETOL后，在8至12周内分析血脂水平。
如何提供
剂型及剂量
NEXLETOL提供如下:
- 片剂:180毫克，白色至灰白色，椭圆形，一面刻有“180”，另一面刻有“ESP”。
耐来托尔(苯二甲酸)片提供如下:
| 平板电脑的力量 | 描述 | 包配置 | 国防委员会。 |
| 180毫克 | 白色到灰白色，椭圆形，一边是“180”，另一边是“ESP” | 每瓶30片，配有儿童防盖 | 72426-118-03 |
| 每瓶90片，防儿童盖 | 72426-118-09 |
储存和处理
储存于68°F至77°F(20°C至25°C);允许在59°F至86°F(15°C至30°C)范围内的偏移[见USP控制室温]。在原包装中储存和分发。不要丢弃干燥剂。
生产厂家:英国诺森伯兰郡皮拉马尔医疗保健有限公司NE61 3YA英国。制造为:Esperion Therapeutics, Inc. 3891 Ranchero Drive, Suite 150 Ann Arbor, MI 48108。修订日期:2020年2月
副作用
下列具有临床意义的不良反应在说明书的其他地方有说明:
- 高尿酸血(见警告和注意事项］
- 肌腱断裂[参见警告和注意事项］
临床试验经验
由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。
下面描述的数据反映了两项安慰剂对照试验中对NEXLETOL的暴露情况，该试验包括2009名接受NEXLETOL治疗52周(中位治疗持续时间为52周)的患者[见]临床研究]。nexletol治疗患者的平均年龄为65.4岁，29%为女性，3%为西班牙裔，95%为白人，3%为黑人，1%为亚洲人，1%为其他种族。所有患者均接受NEXLETOL 180mg口服，每日一次，外加最大耐受性他汀类药物单独或与其他降脂疗法联合使用。基线时，97%的患者患有临床动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)，约4%的患者诊断为杂合性家族性高胆固醇血症(HeFH)。服用辛伐他汀40mg /天或更高剂量的患者被排除在试验之外。
不良反应导致11%的nexletol治疗患者和8%的安慰剂治疗患者停止治疗。中断NEXLETOL治疗的最常见原因是肌肉痉挛(0.5% vs 0.3%安慰剂)、腹泻(0.4% vs 0.1%安慰剂)和肢体疼痛(0.3% vs 0.0%安慰剂)。表1显示了至少2%的nexletol治疗患者报告的不良反应，并且比安慰剂治疗患者更频繁。
表1:纳列托治疗的ASCVD和HeFH患者的不良反应(≥2%且大于安慰剂)(研究1和2)
| 不良反应 | NEXLETOL +他汀类药物和±其他降脂治疗 (n = 2009) % |
安慰剂 (n = 999) % |
| 上呼吸道感染 | 4.5 | 4.0 |
| 肌肉痉挛 | 3.6 | 2.3 |
| 高尿酸血一个 | 3.5 | 1.1 |
| 背部疼痛 | 3.3 | 2.2 |
| 腹部疼痛或不适b | 3.1 | 2.2 |
| 支气管炎 | 3.0 | 2.5 |
| 四肢疼痛 | 3.0 | 1.7 |
| 贫血 | 2.8 | 1.9 |
| 肝酶升高c | 2.1 | 0.8 |
| 一个高尿酸血症包括高尿酸血症和血尿酸增高。 b腹痛或不适包括腹痛、上腹痛、下腹痛和腹部不适。 c肝酶升高包括AST升高，ALT升高，肝酶升高，肝功能增高。 |
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腱断裂
NEXLETOL与肌腱断裂风险增加相关，在接受NEXLETOL治疗的患者中，发生肌腱断裂的风险为0.5%，而安慰剂治疗的患者为0%。
痛风
NEXLETOL与痛风风险增加相关，1.5%的NEXLETOL治疗患者发生痛风风险，而0.4%的安慰剂治疗患者发生痛风风险。
良性前列腺增生
在没有BPH病史的男性中，NEXLETOL与良性前列腺增生(BPH)或前列腺肥大的风险增加相关，在接受NEXLETOL治疗的患者中，发生这种情况的比例为1.3%，而安慰剂治疗的患者中，这一比例为0.1%。临床意义尚不清楚。
心房纤颤
NEXLETOL与房颤不平衡相关，在接受NEXLETOL治疗的患者中发生的比例为1.7%，而安慰剂治疗的患者中发生的比例为1.1%。
实验室测试
在治疗的前4周内，NEXLETOL与多项实验室检查的持续变化有关。停止治疗后，实验室测试值恢复到基线。
肌酐和血尿素氮增高
总体而言，在第12周，与使用NEXLETOL的基线相比，血清肌酐平均增加0.05 mg/dL。接受NEXLETOL治疗的患者中，约3.8%的患者血尿素氮值增加了一倍(安慰剂组为1.5%)，约2.2%的患者肌酐值增加了0.5 mg/dL(安慰剂组为1.1%)。
血红蛋白和白细胞减少
大约5.1%的患者(相对于安慰剂组的2.3%)血红蛋白水平在一次或多次下降到2克/分升以上，低于正常的下限。接受NEXLETOL治疗的患者中有2.8%报告贫血，而接受安慰剂治疗的患者中有1.9%报告贫血。血红蛋白降低通常是无症状的，不需要医疗干预。白细胞计数也下降。在接受nexletol治疗的基线白细胞计数正常的患者中，约有9.0%在一次或多次情况下降至低于正常下限(安慰剂组为6.7%)。白细胞减少通常是无症状的，不需要医疗干预。在临床试验中，包括蜂窝织炎在内的皮肤或软组织感染存在较小的不平衡(0.8%对0.4%)，但在其他感染中没有不平衡。
血小板计数增加
大约10.1%的患者(相对于安慰剂组的4.7%)血小板计数增加100x109/L或多个，在一个或多个场合。血小板计数增加是无症状的，不会导致血栓栓塞事件的风险增加，也不需要医疗干预。
肝酶增加
使用NEXLETOL可观察到肝转氨酶(AST和/或ALT)升高。在大多数情况下，升高是短暂的，并在继续治疗或停止治疗后消退或改善。在接受NEXLETOL治疗的患者中，有1.4%的患者的AST正常上限(ULN)增加到3倍以上，而安慰剂组为0.4%，接受NEXLETOL治疗的患者的ULN增加到5倍以上，而安慰剂组为0.2%。在接受nexetol和安慰剂治疗的患者中，ALT升高的发生率相似。转氨酶升高通常无症状，且与胆红素升高≥2倍ULN或胆汁淤积无关。
肌酸激酶增加
大约1.0%的患者(安慰剂组为0.6%)在一次或多次情况下CK水平升高为正常值的5倍或以上，0.4%的患者(安慰剂组为0.2%)CK水平升高10倍或以上。
警告
的一部分预防措施部分。
预防措施
高尿酸血
耐来托尔抑制肾小管OAT2，并可能增加血药浓度尿酸水平(见临床药理学]。在临床试验中，26%的接受nexletol治疗的患者基线尿酸值正常(安慰剂组为9.5%)高尿酸血一次或多次，3.5%的患者出现临床显著的高尿酸血症报告为不良反应(安慰剂组为1.1%)。尿酸水平的升高通常发生在治疗开始的前4周，并在整个治疗过程中持续存在。治疗12周后，接受NEXLETOL治疗的患者，与基线相比，经安慰剂调整后的尿酸平均升高为0.8 mg/dL。
血尿酸升高可导致痛风。接受NEXLETOL治疗的患者中痛风发生率为1.5%，接受安慰剂治疗的患者中痛风发生率为0.4%。既往有痛风史的患者发生痛风事件的风险更高(NEXLETOL组为11.2%，安慰剂组为1.7%)，尽管接受NEXLETOL治疗的无痛风史的患者发生痛风的频率也高于安慰剂组(NEXLETOL组为1.0%，安慰剂组为0.3%)。
如果出现高尿酸血症的症状，建议患者联系他们的医疗保健提供者。临床指征时评估血清尿酸。监测患者高尿酸血症的体征和症状，并开始治疗尿酸盐-适当降低药物。
腱断裂
NEXLETOL与风险增加有关肌腱破裂或伤害。在临床试验中，接受NEXLETOL治疗的患者肌腱断裂发生率为0.5%，而安慰剂治疗的患者为0%肌腱套(肩膀），肱二头肌肌腱或跟腱。肌腱断裂发生在开始使用NEXLETOL的几周到几个月内。60岁以上的患者更容易发生肌腱断裂皮质类固醇或氟喹诺酮类药物，用于肾衰竭患者和既往有肌腱疾病的患者。
如果患者出现肌腱断裂，请立即停用NEXLETOL。如果患者出现关节疼痛、肿胀或炎症，请考虑停用NEXLETOL。建议病人一有症状就休息腱炎或肌腱断裂，并联系他们的医疗保健提供者，如果出现肌腱炎或肌腱断裂症状。考虑对有肌腱疾病或肌腱断裂病史的患者采用替代疗法。
患者咨询信息
建议患者阅读fda批准的患者标签。
高尿酸血症的风险
告知患者血清尿酸水平升高的风险，包括痛风的发展。告知患者在使用NEXLETOL治疗期间可以监测血清尿酸水平。如果出现症状，有高尿酸血症症状或体征的患者应联系他们的医疗保健提供者警告和注意事项］
肌腱断裂的风险
告知患者肌腱断裂的风险。建议患者在出现第一个症状(通常是肌腱炎或肌腱断裂)时休息，如果出现肌腱炎或肌腱断裂症状，应立即联系医疗保健提供者[见]警告和注意事项]。
同时使用辛伐他汀或普伐他汀的肌病风险
建议患者告知他们的医疗保健提供者，如果他们正在服用或计划服用辛伐他汀或普伐他汀。的风险肌病使用辛伐他汀或普伐他汀时可能会增加。(见药物的相互作用]。
怀孕
根据nexletol
临床前毒理学
致癌，诱变，生育障碍
在体外Ames实验中，苯戊酸的致突变性为阴性，在体外人体实验中，苯戊酸的致裂性为阴性淋巴细胞染色体畸变测定。在小鼠和大鼠体内微核中苯甲酸均为阴性骨髓微核/肝彗星试验。在一项为期2年的大鼠致癌性研究中，Wistar大鼠以3、10和30 mg/kg/天的剂量口服苯戊酸。肝细胞腺瘤和肝细胞腺瘤合并癌的发病率增加;甲状腺滤泡细胞腺瘤在30 mg/kg/天的剂量下，雄性大鼠观察到滤泡细胞腺瘤合并癌和胰岛细胞腺瘤合并癌(暴露量相当于基于AUC的最大推荐人体剂量(MRHD))。在一项为期2年的小鼠致癌性研究中，研究人员给CD-1小鼠以25、75和150 mg/kg/天的剂量口服苯戊酸。在75和150 mg/kg/天(相当于MRHD的暴露量)剂量下，观察到雄鼠肝细胞腺瘤、肝细胞癌和肝细胞腺瘤合并癌的发生率增加。肝、肝功能观察甲状腺肿瘤与PPAR啮齿动物的α激动作用。胰腺与人类的关系胰岛细胞瘤结果是未知的。
在大鼠生育和早期胚胎发育研究中，本研究分别以10、30和60 mg/kg/d的剂量给雄性和雌性大鼠口服倍戊二甲酸。雄性在交配前28天给药，雌性在交配前14天给药，直至妊娠第7天。在没有母体毒性的情况下，未观察到对雌性生育力的不良影响。没有观察到对男性生育结果的影响，但降低了精子在60 mg/kg/天(MRHD的9倍)下观察计数。
特定人群使用
怀孕
风险概述
当确认怀孕时停止使用NEXLETOL，除非治疗的益处超过对胎儿的潜在风险。
目前尚无关于孕妇使用NEXLETOL以评估与药物相关的重大出生缺陷风险的数据。流产或母体或胎儿的不良结局。在动物生殖研究中，苯二甲酸不是产生畸形的在大鼠和家兔中，当剂量分别达到人体最大临床剂量暴露量的11倍和12倍时，根据AUC(见数据)。NEXLETOL减少胆固醇合成和可能的合成从胆固醇衍生的其他生物活性物质;因此，根据作用机制，给孕妇服用NEXLETOL可能会对胎儿造成伤害临床药理学]。另外，治疗高脂血症在怀孕期间一般不需要。动脉粥样硬化是慢性的过程和中止的吗脂质妊娠期降糖药物对大多数原发性高脂血症患者长期治疗的结果影响不大。
该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。
数据
动物的数据
当口服剂量为60和80 mg/kg/天时，苯甲多酸没有致畸性，导致怀孕大鼠和家兔在最大推荐剂量(MRHD)为180 mg时，人体全身暴露量分别为其11倍和12倍。在一项大鼠胚胎发育研究中，在妊娠第6天至第17天的器官发生期间，以10、30和60 mg/kg/天的剂量口服甲苯二甲酸。非不良胎儿骨骼变异(弯曲长骨和弯曲长骨)的发生率增加肩胛骨和不完整的骨化)，剂量≥10mg /kg/天(低于临床暴露量)，没有母体毒性。在母体中毒剂量下，苯二甲酸引起的数量减少可行的胎儿，增加后植入60 mg/kg/天(MRHD的11倍)会增加总吸收率，≥30 mg/kg/天(MRHD的4倍)会降低胎儿体重。在器官发生期间(妊娠第6 ~ 18天)，给药剂量高达80 mg/kg/天(MRHD的12倍)的妊娠兔，未观察到不良发育影响。
在妊娠和哺乳期(妊娠第6天至哺乳期第20天)，对妊娠大鼠进行了一项产前和产后发育研究，在母体毒性的情况下，对分娩有不利影响，包括:死产幼崽增加，活崽数量减少，幼崽存活，幼崽生长和学习和记忆轻微延迟≥10 mg/kg/天(暴露量相当于MRHD)。
泌乳
风险概述
没有关于人类或动物奶中存在NEXLETOL的信息，药物对母乳喂养的婴儿的影响，或药物对产奶的影响。NEXLETOL可降低胆固醇合成，并可能降低胆固醇衍生的其他生物活性物质的合成，并可能对母乳喂养的婴儿造成伤害。由于母乳喂养的婴儿可能发生严重不良反应，根据作用机制，建议患者在使用NEXLETOL治疗期间不建议母乳喂养[见]特定人群使用，临床药理学]。
儿童使用
NEXLETOL在儿科患者中的安全性和有效性尚未得到证实。
老年使用
在3009例NEXLETOL临床试验患者中，1753例(58%)年龄在65岁及以上，478例(16%)年龄在75岁及以上。在这些患者和年轻患者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也没有确定老年患者和年轻患者之间的反应差异。然而，不能排除一些老年人更敏感的可能性。
肾功能损害
轻中度肾功能损害患者无需调整剂量。重度肾功能损害(eGFR < 30 mL/min/1.73 m²)患者使用NEXLETOL的经验有限，并且尚未研究NEXLETOL在糖尿病患者中的应用终末期肾病（ESRD)收到透析(见临床药理学]。
肝损伤
轻中度肝功能损害患者无需调整剂量(Child-Pugh A或B)[见]临床药理学]。严重肝功能损害(Child-Pugh C)患者尚未被研究。
临床药理学
作用机制
苯二甲酸是一种腺苷降低低密度的三磷酸柠檬酸裂解酶(ACL)抑制剂脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白c)通过抑制肝脏中胆固醇的合成。ACL是3-羟基-3-甲基-戊二酰-上游的酶辅酶A (HMG-CoA)还原酶在胆固醇生物合成途径中的作用。苯二甲酸及其活性代谢物ESP15228分别需要超长链酰基辅酶A合成酶1 (ACSVL1)激活辅酶A (CoA)生成ETC-1002-CoA和ESP15228-CoA。ACSVL1主要在肝脏中表达。通过ETC-1002-CoA抑制ACL导致肝脏胆固醇合成减少，并降低血液中的LDL-Cupregulation低密度脂蛋白受体。
药效学
本品与最大耐受性联合使用他汀类药物，有或没有其他脂质调节剂，降低LDL-C，非高密度脂蛋白胆固醇Â(非高密度脂蛋白c)、载脂蛋白B (apo B)和总胆固醇(TC)在高脂血症患者中的影响。
心脏电生理学
剂量为240mg(批准推荐剂量的1.3倍)时，苯甲多酸不会延长QT间期到任何临床相关的程度。
药物动力学
除非另有说明，本戊二酸药代动力学参数以平均值[标准差±(SD)]表示。多剂量给药180 mg/d后，稳态最大血药浓度(Cmax)和曲线下面积(AUC)分别为20.6±6.1 μg/mL和289.0±96.4 μg•h/mL。在> 60mg至220mg(约为每日180mg推荐剂量的33%至122%)范围内，苯戊二酸的稳态药代动力学通常呈线性。按照推荐剂量重复给药后，甲戊二酸药代动力学无时间依赖性变化，7天后达到稳态。平均积累比约为2.3倍。
活性代谢物ESP15228的稳态Cmax和AUC分别为2.8±0.9 μg/mL和51.2±17.2 μg•h/mL。基于全身暴露、相对效力和药代动力学性质，ESP15228可能对苯戊酸的总体临床活性贡献不大。
吸收
药代动力学数据表明，当以NEXLETOL 180 mg片剂给药时，苯甲醚酸的吸收时间中位数为3.5小时，达到最大浓度。
食物的影响
同时给药对苯戊酸的口服生物利用度没有影响。
分布
四苯醚酸表观分布体积(V/F)为18 l，四苯醚酸与葡萄糖醛酸及其活性代谢物ESP15228的血浆蛋白结合率分别为99.3%、98.8%和99.2%。苯二甲酸不会分裂成血细胞。
消除
每日1次给药后，甲苯二甲酸的稳态清除率(CL/F)为11.2 mL/min;未改变的苯甲多酸的肾脏清除率占总清除率的不到2%。在稳态下，人体内苯二甲酸的平均±SD半衰期为21±11小时。
新陈代谢
苯二甲酸的主要清除途径是通过新陈代谢酰基葡萄糖醛酸盐。根据体外观察到的人肝脏醛酮还原酶活性，苯戊酸也可可逆转化为活性代谢物(ESP15228)。ESP15228重复给药后的平均血浆AUC代谢物/母药比为18%，并随时间保持不变。这两种化合物在体外被UGT2B7转化为无活性的葡糖苷缀合物。在血浆中检测到苯甲醛酸、ESP15228及其各自的共轭形式，其中苯甲醛酸占auc0 -48小时的大多数(46%)，其次是葡糖苷酸(30%)。ESP15228及其葡糖苷分别占血浆AUC0-48h的10%和11%。
排泄
单次口服240 mg苯醚酸(批准推荐剂量的1.3倍)后，约70%的总剂量(苯醚酸及其代谢物)从尿液中回收，主要是苯醚酸的酰基葡萄糖醛酸缀合物，约30%从粪便中回收。少于5%的给药剂量以不变的苯甲多酸随粪便和尿液排出体外。
特定的人群
肾脏损害患者
在不同程度肾功能受试者的单剂量药代动力学研究中评估了苯戊酸的药代动力学。轻度肾功能损害患者(n = 8)的平均甲戊二酸AUC比肾功能正常患者(n = 6)高1.5倍，中度肾功能损害患者(n = 5)和重度肾功能损害患者(n = 5)的平均甲戊二酸AUC分别比肾功能正常患者高2.3倍和2.4倍。
对所有临床试验的汇总数据(n = 2261)进行人群药代动力学分析，以进一步评估肾功能对甲戊二酸稳态AUC的影响。与肾功能正常的患者相比，轻度或中度肾功能损害患者的平均苯甲多酸暴露量分别高出1.4倍(90% CI: 1.3, 1.4)和1.9倍(90% CI: 1.7, 2.0)。这些差异无临床意义。NEXLETOL的临床研究不包括严重肾功能损害(eGFR < 30 mL/min/1.73 m²)或透析的ESRD患者[见]特定人群使用]。
肝功能损害患者
在肝功能正常或轻度或中度肝功能损害(Child-Pugh A或B)的患者(n = 8/组)中，研究了苯戊酸及其代谢物(ESP15228)的药代动力学。与肝功能正常的患者相比，轻度肝功能损害患者的甲戊二酸平均Cmax和AUC分别下降11%和22%，中度肝功能损害患者的Cmax和AUC分别下降14%和16%。与肝功能正常患者相比，轻度肝功能损害患者的ESP15228平均Cmax和AUC分别下降13%和23%，中度肝功能损害患者的ESP15228平均Cmax和AUC分别下降24%和36%。预计这不会导致疗效降低。
本戊二酸在严重肝功能损害患者中的应用尚未研究(Child Pugh C)特定人群使用]。
其他特定人群
戊二甲酸的药代动力学不受年龄、性别、种族和体重的影响。
药物相互作用研究
细胞色素P450底物
体外代谢相互作用研究表明，苯二甲酸及其活性代谢物和葡萄糖醛酸形式不被细胞色素P450酶代谢，也不与细胞色素P450酶相互作用。
转运蛋白介导的药物相互作用
体外药物相互作用研究表明，除了苯二甲酸葡萄糖醛酸是一种OAT3底物外，苯二甲酸及其活性代谢物和葡萄糖醛酸形式不是常见的药物转运体的底物。在临床相关浓度的高倍数下，苯二甲酸对OAT3有弱抑制作用，在临床相关浓度下，苯二甲酸及其葡糖苷对OATP1B1和OATP1B3有弱抑制作用。苯甲多酸在体外弱抑制OAT2，这可能是导致血清肌酐和尿酸轻微升高的机制[见]不良反应]。
丙磺舒
苯环戊酸180 mg与稳态丙戊酸联合用药，苯环戊酸AUC和Cmax分别增加1.7倍和1.2倍。四苯二甲酸活性代谢物ESP15228的AUC和Cmax分别提高了1.9倍和1.5倍。这些升高没有临床意义，也不影响剂量建议。
他汀类药物
在临床试验中评估了苯戊酸(与指定ASCVD人群相关的全身暴露)与辛伐他汀20mg、阿托伐他汀10mg、普伐他汀40mg和瑞舒伐他汀10mg之间的药代动力学相互作用。
辛伐他汀
健康受试者在稳定状态下将辛伐他汀20mg与240 mg苯戊酸或40 mg与180 mg苯戊酸联合使用，辛伐他汀酸AUC和Cmax分别增加约2倍(20 mg为91%，40 mg为96%)和1.5倍(20 mg为54%，40 mg为52%)[见]药物的相互作用]。
普伐他汀
在健康受试者中，将普伐他汀40 mg与恒稳态苯甲多酸240 mg联合使用，可导致普伐他汀酸AUC和Cmax分别增加99%(2倍)和104%(2倍)[见]药物的相互作用]。
阿托伐他汀和瑞舒伐他汀
观察到阿托伐他汀和瑞舒伐他汀和/或其主要代谢物的AUC升高1.7倍，提示弱相互作用。这些升高通常在个体他汀类药物暴露范围内，不影响剂量建议。
Ezetimibe
当单剂量依折麦布与稳态苯甲多酸同时服用时，其AUC和Cmax的增加均小于20%。总依zetimibe(依zetimibe及其葡糖苷形式)和依zetimibe葡糖苷AUC和Cmax分别增加约1.6倍和1.8倍。这些升高没有临床意义，也不影响剂量建议。
华法令阻凝剂
体外研究表明，苯二甲酸不是CYP2C9的抑制剂或诱导剂。由于华法林主要通过CYP2C9被消除，其药代动力学预计不会被苯四甲酸改变。
其他
苯甲多酸对二甲双胍和口服避孕药的药代动力学无影响昊图公司,因为1/35。
临床研究
NEXLETOL的疗效在两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中进行了研究，该试验纳入了3009名成年患者杂合的家族性高胆固醇血症或建立动脉粥样硬化心血管病他们接受了他汀类药物的最大耐受性治疗。在所有试验中，治疗组之间的人口统计学和基线疾病特征是平衡的。在两项试验中，最大的LDL-C降低效果出现在第4周。这些结果在任何试验中研究的所有亚组中都是一致的，包括年龄、性别、种族、民族、地区、病史糖尿病基线LDL-C;身体质量指数（身体质量指数)、HeFH状态和背景治疗。
研究1 (NCT02666664)
研究1是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的52周试验，评估了苯戊酸治疗HeFH和/或ASCVD患者的安全性和有效性。在第12周评估NEXLETOL的疗效。该试验包括2230例患者，随机分为2:1，接受NEXLETOL (n = 1488)或安慰剂(n = 742)作为最大耐受性降脂治疗的附加治疗。最大耐受降脂治疗被定义为最大耐受的他汀类药物剂量单独或与其他降脂治疗联合。根据HeFH的存在和基线他汀类药物强度对患者进行分层。每天服用辛伐他汀40mg或更高剂量的患者和服用PCSK9抑制剂的患者被排除在试验之外。
总体而言，基线时的平均年龄为66岁(范围:24至88岁)，61%≥65岁，27%为女性，2%为西班牙裔，96%为白人，3%为黑人，1%为亚洲人。95%的患者已经形成动脉粥样硬化心血管5%的患者患有HeFH。29%的患者在基线时患有糖尿病。平均基线LDL-C为103.2 mg/dL。在…的时候随机化所有患者均接受他汀类药物治疗，50%患者接受高强度他汀类药物治疗。
该研究的主要疗效指标是LDL-C从基线到第12周的百分比变化。从基线到第12周，NEXLETOL和安慰剂在LDL-C平均变化百分比上的差异为-18% (95% CI: -20%， -16%;P < 0.001)。高密度脂蛋白(HDL)甘油三酸酯(TG)作为探索性终点进行检查，不包括在统计层次中。从基线到第12周，NEXLETOL和安慰剂的HDL平均变化百分比的差异为-6%，TG从基线到第12周的中位数变化百分比为+3%。有关其他结果，请参见表2和图1。
表2:耐来托尔对HeFH和/或ASCVD患者最大耐受他汀类药物治疗时脂质参数的影响(研究1中从基线到第12周的平均百分比变化)
| 低密度b, c | Non-HDL-Cc | apo Bc | TCc | |
| 耐来托尔±他汀类药物±其他降脂治疗(180 mg/天;N = 1488一个） | -17年 | -12年 | 9 | -10年 |
| 安慰剂(n = 742)一个） | 2 | 2 | 3. | 1 |
| 与安慰剂的平均差异(95% CI) | -18年 (-20, -16) |
-13年 (-15, -12) |
-12年 (-14, -10) |
-11年 (-13, -10) |
| 载脂蛋白B;CI =置信区间;高密度脂蛋白胆固醇;LDL-C =低密度脂蛋白胆固醇;TC =总胆固醇。背景:阿托伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀， 一个基线时随机受试者人数 b在主要终点(第12周)，4.3%的NEXLETOL组和2.3%的安慰剂组缺少LDL-C数据。到试验结束时(第52周)，8.3%的NEXLETOL组受试者和7.7%的安慰剂组受试者没有检测到LDL-C。 c使用协方差分析(ANCOVA)分析基线的百分比变化，以治疗和随机分层(HeFH vs ASCVD，高强度他汀类药物vs其他他汀类药物)为因素，基线脂质参数为协变量。缺失的LDL-C、非hdl - c、TC和载脂蛋白B数据通过使用模式混合模型(PMM)对治疗依从性进行多重输入。 |
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研究2 (NCT02991118)
研究2是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、52周的HeFH和/或ASCVD患者试验。在第12周评估NEXLETOL的疗效。该试验包括779名患者，随机分为2:1，接受NEXLETOL (n = 522)或安慰剂(n = 257)作为最大耐受降脂治疗的附加治疗。最大耐受降脂治疗被定义为最大耐受的他汀类药物剂量单独或与其他降脂治疗联合。根据HeFH的存在和基线他汀类药物强度对患者进行分层。服用辛伐他汀40mg /天或更高剂量的患者被排除在试验之外。
总体而言，基线时的平均年龄为64岁(范围:28至91岁)，51%≥65岁，36%为女性，8%为西班牙裔，94%为白人，5%为黑人，1%为亚洲人。95%的患者有动脉粥样硬化性心血管疾病，5%的患者有HeFH。30%的患者在基线时患有糖尿病。平均基线LDL-C为120.4 mg/dL。在随机分组时，90%的患者接受他汀类药物治疗，53%接受高强度他汀类药物治疗，0.3%接受PCSK9抑制剂治疗。
该研究的主要疗效指标是LDL-C从基线到第12周的百分比变化。从基线到第12周，NEXLETOL和安慰剂在LDL-C平均变化百分比上的差异为- 17% (95% CI: -21%， -14%;P < 0.001)。HDL和TG为探索性终点，不包括在统计层次中。从基线到第12周，NEXLETOL和安慰剂的HDL平均变化百分比的差异为-6%，TG的中位数变化百分比从基线的差异为-2%。有关其他结果，请参见表3和图1。
表3:耐来托尔对HeFH和/或ASCVD患者最大耐受他汀类药物治疗时脂质参数的影响(研究2中从基线到第12周的平均百分比变化)
| 低密度公元前 | Non-HDL-Cc | apo Bc | TCc | |
| 耐来托尔±他汀类药物±其他降脂治疗(180 mg/天;N = 522一个） | -15年 | -11年 | 9 | -10年 |
| 安慰剂(n = 257)一个） | 2 | 2 | 4 | 1 |
| 与安慰剂的差异(95% CI) | -17年 (-21, -14) |
-13年 (-16, -10) |
-13年 (-16, -10) |
-11年 (-14 9) |
| 载脂蛋白B;CI =置信区间;高密度脂蛋白胆固醇;LDL-C =低密度脂蛋白胆固醇;TC =总胆固醇。他汀类药物:阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀和洛伐他汀。 一个基线时随机受试者人数 b4.6%的NEXLETOL组患者和1.6%的安慰剂组患者在主要终点(第12周)缺少LDL-C数据。到试验结束时(第52周)，10.5%的NEXLETOL受试者和7.8%的安慰剂受试者没有检测到LDL-C。 c使用协方差分析(ANCOVA)分析基线的百分比变化，以治疗和随机分层(HeFH vs ASCVD，高强度他汀类药物vs其他他汀类药物)为因素，基线脂质参数为协变量。缺失的LDL-C、非hdl - c、TC和载脂蛋白B数据通过使用模式混合模型(PMM)对治疗依从性进行多重输入。 |
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图1:HeFH和/或ASCVD患者在最大耐受他汀类药物联合耐来托尔和安慰剂治疗的52周内LDL-C与基线相比的平均百分比变化(研究1和研究2)
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LDL-C推导由Friedewald方程计算:LDL-C = TC -HDL-C -TG/5，单位为mg/dL。误差条表示标准误差。
患者信息
NEXLETOL™
(NEX-le-tol)
(甲苯二甲酸)片，口服
什么是NEXLETOL?
NEXLETOL是一种处方药，与饮食和其他降脂药物一起使用，用于治疗以下成年人:
- 杂合的家族性高胆固醇血症(HeFH)。HeFH是一种遗传性疾病，它会导致高水平的“坏”胆固醇，即低密度脂蛋白(LDL)。
- 已知的心脏病他们需要进一步降低“坏”胆固醇(LDL-C)水平。目前尚不清楚NEXLETOL是否能减少高胆固醇引起的问题，比如心脏病发作，中风死亡或其他心脏问题
目前尚不清楚NEXLETOL对严重肾脏疾病患者(包括接受透析治疗的终末期肾病患者)是否安全有效。
目前尚不清楚NEXLETOL对严重肝病患者是否安全有效。目前尚不清楚NEXLETOL对18岁以下儿童是否安全有效。
在开始服用NEXLETOL之前，请告知您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括:
- 有或曾经有痛风。
- 有或曾经有过肌腱问题。
- 是怀孕了。如果您在服用NEXLETOL期间怀孕，请立即告知您的医疗保健提供者。您和您的医疗保健提供者将决定是否应该在怀孕期间服用NEXLETOL。
- 正在哺乳或计划哺乳。目前尚不清楚NEXLETOL是否会进入母乳。您和您的医疗保健提供者应决定您是服用NEXLETOL还是母乳喂养。你不应该两者都做。
- 有严重的肾脏问题。
- 有严重的肝脏问题。
NEXLETOL可能会影响其他药物的工作方式，而其他药物可能会影响NEXLETOL的工作方式。告诉你的医疗保健提供者你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。
特别是告诉你的医疗保健提供者，如果你正在服用或计划服用辛伐他汀或普伐他汀(其他降胆固醇药物)。将辛伐他汀或普伐他汀与NEXLETOL一起服用可能会增加发生肌肉疼痛或无力(肌病)的风险。
了解你服用的药物。当你得到一种新药时，保留一份清单给你的医疗保健提供者和药剂师看。
我应该如何参加NEXLETOL考试?
- 完全按照您的医疗保健提供者告诉您的方式服用NEXLETOL。如果您不确定，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。
- 每天口服1片NEXLETOL片。
- 您可以带或不带食物服用NEXLETOL。
- 如果你服用了过量的NEXLETOL，请致电中毒控制中心1-800-222-1222或立即前往最近的医院急诊室。
NEXLETOL可能有哪些副作用?
NEXLETOL可能会导致严重的副作用，包括:
- 血液中尿酸水平升高(高尿酸血症)。这可能发生在您开始使用NEXLETOL的4周内，并在整个治疗过程中持续。您的医疗保健提供者可能会在您服用NEXLETOL期间监测您的血尿酸水平。血尿酸过高可能导致痛风。如果您有以下高尿酸血症和痛风症状，请致电您的医疗保健提供者:
- 严重的脚痛尤其是脚趾关节
- 温柔的关节
- 温暖的关节
- 关节红肿
- 肿胀
痛风可能发生在以前有痛风的人身上，但也可能发生在以前从未有过痛风的人身上。
- 肌腱断裂或损伤。服用NEXLETOL的人可能会出现肌腱问题。肌腱是连接肌肉和骨骼的坚韧的组织绳。肌腱问题的症状可能包括疼痛、肿胀、撕裂和手臂、肩膀和背部肌腱的炎症脚踝(跟腱)。
- 当您服用NEXLETOL时，可能会发生肌腱断裂。肌腱断裂可能在开始使用NEXLETOL的几天或几个月内发生。
- 服用NEXLETOL时出现肌腱问题的风险较高，如果你:
- 超过60岁
- 服用类固醇(皮质类固醇)
- 正在服用抗生素(氟喹诺酮类药物)
- 肾功能衰竭
- 有肌腱问题
- 如果出现以下任何肌腱断裂的迹象或症状，请立即停止服用NEXLETOL，并立即就医:
- 听到或感觉到肌腱区域的噼啪声或爆裂声
- 肌腱受伤后的淤青
- 无法移动患处或在患处施加重量
停止服用NEXLETOL，直到您的医疗保健提供者排除肌腱断裂。避免运动和使用患处。最常见的疼痛和肿胀部位是肩袖(肩部)、肱二头肌肌腱(上臂)和脚踝后部的跟腱。这也可能发生在其他肌腱上。
- 与您的医疗保健提供者讨论继续使用NEXLETOL的肌腱断裂风险。你可能需要另一种降脂药来治疗你的胆固醇水平。
NEXLETOL最常见的副作用包括:
如果你有任何困扰你的副作用，告诉你的医疗保健提供者。
这些并不是NEXLETOL可能产生的所有副作用。
有关更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。请致电您的医疗保健提供者，咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
我应该如何存储NEXLETOL?
- 将NEXLETOL保存在原包装中，室温为68°F至77°F(20°C至25°C)。
- 不扔掉帮助你保持药品干燥的包装(干燥剂)。
将NEXLETOL和所有药物放在儿童接触不到的地方。
关于安全有效使用NEXLETOL的一般信息。
有时，处方药物的用途与患者信息单张中列出的用途不同。不将NEXLETOL用于未指定的病症。不把NEXLETOL给其他人服用，即使他们有和你一样的症状。这可能会伤害他们。
您可以向您的药剂师或医疗保健提供者咨询为医疗保健专业人员编写的有关NEXLETOL的信息。
NEXLETOL的成分是什么?
- 活性成分:bempedoic酸
- 活性成分:胶体硅二氧化氧、羟丙基纤维素、乳糖一水合物、硬脂酸镁、微晶纤维素和乙醇酸淀粉钠
- 平板膜:部分水解的聚乙烯醇、聚乙二醇、滑石粉和二氧化钛
本患者包装说明书已获美国食品和药物管理局批准。
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