neuroaceq (Florbetaben f18注射液):用途，剂量，副作用，相互作用，警告

药物的描述

描述

Neuraceq含有florbetaben F18，一种与β-结合的分子显像剂淀粉样蛋白用于PET成像。化学上，florbetaben F18被描述为4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[2-]]¹⁸氟乙氧基[乙氧基]苯基]- n -甲基苯胺。分子量为358.45，分子式为:

Neuraceq是一种无菌、无热原的放射性诊断试剂，用于静脉注射。清晰的解决方案提供随时可用。每毫升含有3微克和50-5000 MBq (1.4 - 135 mCi) florbetaben F18 EOS, 4.4毫克抗坏血酸，118毫克乙醇，200毫克大醇400,28.8毫克抗坏血酸钠。溶液的pH值在4.5到7之间。

物理特性

Neuraceq用[¹⁸F]氟(F18)通过正电子(β+)发射衰变成o18，半衰期为109.8分钟。对诊断成像有用的主要光子是由发射的正电子与电子相互作用产生的511 keV伽马光子对(表3)。

表3:氟衰变产生的主要辐射18

辐射	能级(keV)	丰度(%)
正电子	249.8	96.7
γ	511	193.4

外部辐射

点源空气-克尔玛系数^一个F18为3.74E -17 Gy m²/ (Bq s);该系数以前定义为在1cm处的比伽马射线常数为5.7 R/hr/mCi。f18 -氟伽马射线中铅的第一半值厚度约为6毫米^b．不同厚度的铅屏蔽对f18 -氟辐射的相对减少如表4所示。使用约8厘米的铅(Pb)将使辐射透射(即暴露)减少约1万倍。

表4:铅屏蔽对511kev伽马射线的辐射衰减

铅屏蔽厚度cm (Pb)	衰减系数
0.6	0.5
2	0.1
4	0.01
6	0.001
8	0.0001
^一个埃克曼KF和A远藤。放射性核素数据和衰变方案，2008年第2版。 ^b数据来源于NCRP第49号报告。1998年，附录C

迹象

Neuraceq用于脑正电子发射断层扫描(PET)成像，用于评估阿尔茨海默病(AD)和其他认知能力下降原因的认知障碍成年患者的β-淀粉样神经斑块密度。

Neuraceq扫描阴性表明稀疏至无淀粉样神经性斑块，与图像采集时AD的神经病理学诊断不一致;阴性的扫描结果降低了患者认知障碍是由阿尔茨海默病引起的可能性。Neuraceq扫描阳性提示中度至频繁的淀粉样神经性斑块;神经病理学检查显示，这种数量的淀粉样神经斑块存在于AD患者中，但也可能存在于其他类型的神经系统疾病患者以及认知正常的老年人中。Neuraceq是其他诊断评估的辅助工具。

使用限制

Neuraceq扫描阳性并不能确定AD或任何其他认知障碍的诊断。
Neuraceq的安全性和有效性尚未确定:
- 预测痴呆或其他神经系统疾病的发展;
- 监测对治疗的反应。

剂量

剂量和给药方法

辐射安全-药物处理

Neuraceq是一种放射性药物，处理时应采取适当的安全措施，以尽量减少给药期间的辐射暴露[见]警告和预防措施]。使用防水手套和有效的防护，包括在处理和使用Neuraceq时使用铅玻璃注射器防护。放射性药物，包括Neuraceq，只能由在安全使用和处理放射性物质方面经过专门培训和经验合格的医生使用或在其控制下使用，并且其经验和培训已获得授权使用放射性药物的适当政府机构的批准。

图像采集指南

在Neuraceq注射后45 - 130分钟开始，在15 - 20分钟内获取PET图像。保持患者仰卧位，头部在PET扫描视野中处于大脑(包括小脑)的中心位置。必要时使用胶带或其他灵活的头枕来减少头部活动。重建应包括衰减校正，由此产生的跨轴像素尺寸在2至3毫米之间。

图像显示与解译

只有完成了制造商提供的电子媒体或现场培训的读者才能解读Neuraceq图像[见]警告和预防措施]。Neuraceq图像解释的目的是估计脑灰质中β-淀粉样神经斑块的密度，而不是进行临床诊断。图像解释独立于患者的临床特征，依赖于某些大脑区域对图像特征的识别。

图像显示

PET图像应在跨轴方向显示，使用灰度或反灰度。矢状面和冠状面可用于其他定向目的。CT或MR图像可能对解剖学参考有帮助。然而，应根据推荐的阅读方法使用轴向面进行视觉评估。

形象的解释

图像的解释是通过视觉比较皮层灰质和邻近白质的活动来完成的。PET图像上显示的“解剖学上”与白质结构(如小脑白质或脾)对应的区域应该被识别出来，以帮助读者定位。应该以系统的方式查看和评估图像，从小脑开始，向上滚动到外侧颞叶和额叶，后扣带皮层/楔前叶和顶叶。要评估灰质皮质区域显示“示踪剂摄取”，来自相应区域的大部分切片必须受到影响。

对于每个患者，PET图像评估分为“β-淀粉样蛋白阳性”或“β-淀粉样蛋白阴性”。这一结论是基于对以下四个脑区灰质中示踪剂摄取的评估:颞叶、额叶、后扣带皮层/楔前叶和顶叶;根据以下“评估规则”[见警告和预防措施]：

β-淀粉样蛋白阴性在所有四个脑区，灰质中的示踪剂摄取(即信号强度)低于白质(无β-淀粉样蛋白沉积)。

β-淀粉样蛋白阳性示踪剂摄取面积小于或高于白质，从白质边缘延伸到外皮层边缘，涉及四个脑区中至少一个区域内的大部分切片(“中度”β-淀粉样蛋白沉积)。或者示踪剂摄取的大汇合区域等于或高于白质，从白质边缘延伸到外皮层边缘，并涉及整个区域，包括四个脑区中至少一个区域内的大部分切片(“发音”β-淀粉样蛋白沉积)。没有已知的临床或组织病理学相关性来区分“中度”和“明显”β-淀粉样蛋白沉积。

图1显示了四个大脑区域的阳性和阴性扫描的例子。

图1:Neuraceq PET扫描阴性(上排)和阳性(下排)轴向视图

小脑:白质(箭头)和灰质的对比在阴性和阳性扫描中都可以看到。可见脑外示踪剂摄取于头皮和后矢状窦(箭头所指)。外侧颞叶:阴性扫描可见白质(箭头)呈针状或“山状”外观，由于灰质中示踪剂的吸收较低，放射性信号未到达大脑外缘(虚线)。阳性扫描显示脑实质外边界(虚线)因灰质中示踪剂的摄取而呈“丰满”、光滑的外观。额叶:阴性扫描可见额叶白质(箭头)呈毛刺状。阳性扫描显示，由于灰质信号增加(虚线)，这些区域的示踪剂摄取具有“饱满”，平滑的外观。后扣带/楔前叶:在脾的邻近和后方(箭头)，这些区域在阴性扫描中表现为低强度的“空洞”(圆圈)，而在阳性扫描中该空洞被“填满”(圆圈)。顶叶:在阴性扫描中，顶叶之间的中线很容易识别(长箭头);脑外边缘(虚线)附近白质呈低信号的针状外观(短箭头)。在阳性扫描中，顶叶之间的中线要薄得多。示踪剂摄取延伸到大脑外缘时，皮质区域“充满”，外观光滑。

由于图像噪声、皮层变薄或图像模糊，一些扫描结果可能难以解释。如果有共同注册的计算机断层扫描(CT)图像，CT图像可用于阐明Neuraceq摄取与灰质解剖的关系。

辐射剂量学

成人静脉注射Neuraceq的估计辐射吸收剂量见表1。

表1:静脉注射Neuraceq的估计辐射吸收剂量

器官/组织	每单位给药活动的平均吸收辐射剂量〔mcGy/MBq〕
肾上腺	13
大脑	13
乳房	7
胆囊壁	137
心墙	14
肾脏	24
肝	39
下大肠壁	35
肺	15
肌肉	10
成骨细胞	15
卵巢	16
胰腺	14
红色的骨髓	12
皮肤	7
小肠	31
脾	10
胃墙	12
睾丸	9
胸腺	9
甲状腺	8
上部大肠壁	38
膀胱壁	70
子宫	16
全身	11
有效剂量(mcSv/MBq)	19

在成人受试者中，300 MBq (8.1 mCi) Neuraceq的有效剂量为5.8 mSv。使用CT扫描计算衰减校正以重建Neuraceq图像(如PET/CT成像)将增加辐射暴露。使用螺旋扫描仪进行诊断性头部CT扫描，平均有效剂量为2.2±1.3 mSv (CRCPD Publication E-07-2, 2007)。实际辐射剂量取决于操作者和扫描仪。因此，Neuraceq给药和随后的PET/CT扫描的总辐射暴露估计为8毫西弗。

如何提供

剂型及剂量

Neuraceq有30毫升的多剂量小瓶，在EOS含有50-5000 MBq/mL (1.4-135 mCi/mL) florbetaben F18的透明溶液。在给药时，300 MBq (8.1 mCi)包含在高达10 mL的注射溶液中。

Neuraceq是在一个30毫升的玻璃小瓶中提供的，含有高达30毫升的透明溶液，浓度为50至5000 MBq/mL(1.4至135 mCi/mL) florbetaben F18在EOS。每个小瓶含有多次剂量，并密封在一个屏蔽容器中，以尽量减少外部辐射暴露。

储存和处理

保存在室温25°C(77°F);行程允许在2°C至42°C(36°F至108°F)。

该产品不含防腐剂。将neuracq储存在原始容器或等效的辐射屏蔽中。不得稀释Neuraceq。

该制剂经核管理委员会或协议国相关监管机构许可的人员批准使用。

为Piramal Imaging, s.a.， Route de l'Ecole 13, 1753 Matran瑞士制造。修订日期:2016年8月

副作用和药物相互作用

副作用

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

Neuraceq的总体安全性是基于1090次给药至872名受试者的数据。未见与Neuraceq给药相关的严重不良反应报道。在接受Neuraceq治疗的患者中，最常见的药物不良反应是注射部位的反应，包括红斑、刺激和疼痛。所有不良反应的严重程度为轻至中度，持续时间短。在Neuraceq临床试验中最常见的不良反应(发生在至少1%的受试者中)见表2。

表2:临床试验中报告的不良反应发生率≥1% (n = 1090次，872例受试者)

药物不良反应	n (%)
注射/应用部位红斑	18 (1.7)
注射部位刺激	12 (1.1)
注射部位疼痛	37 (3.4)

药物的相互作用

药物-药物相互作用研究尚未在患者中进行，以确定联合用药可能改变Neuraceq图像结果的程度(如果有的话)。

警告和注意事项

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

形象误解和其他错误的风险

在图像解释过程中，Neuraceq对脑神经炎β-淀粉样斑块密度的估计可能会出现错误临床研究]。图像判读应独立于患者的临床信息进行。使用临床信息解释Neuraceq图像尚未评估，并可能导致错误。严重脑萎缩的病例也可能出现错误，这限制了在Neuraceq扫描中区分灰质和白质的能力。由于运动伪影导致图像失真，也可能发生错误。Neuraceq扫描结果仅在图像采集时表明存在脑神经炎β-淀粉样斑块，阴性扫描结果并不排除未来脑神经炎β-淀粉样斑块的发展。

辐射危险

与其他放射性药物类似，Neuraceq会增加患者的总体长期累积辐射暴露。长期累积的辐射暴露与癌症风险增加有关。确保安全处理，以保护患者和卫生保健工作者免受无意的辐射照射[见]剂量和给药方法]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

尚未进行动物研究来评估氟倍他苯的致癌潜力。

Florbetaben在实验中没有表现出诱变潜力在体外细菌突变试验(Ames试验)鼠伤寒沙门氏菌有一种大肠杆菌或者在在体外在缺乏和存在代谢激活剂的情况下使用人外周血淋巴细胞进行染色体畸变测定。

未在动物中进行雄性或雌性生育能力和生殖性能损害的研究。

特定人群使用

怀孕

妊娠丙类目前尚不清楚给孕妇服用Neuraceq是否会对胎儿造成伤害，或者是否会影响生殖能力。Neuraceq还没有进行动物生殖研究。所有的放射性药物，包括Neuraceq，都有可能对胎儿造成伤害。胎儿受到伤害的可能性取决于胎儿的发育阶段和放射性药物剂量的大小。只有在明确需要的情况下，才应该给孕妇服用Neuraceq。在给有生殖潜力的女性使用Neuraceq之前评估妊娠状况。

哺乳期妇女

目前尚不清楚Neuraceq是否在人乳中排泄。由于许多药物会排泄到母乳中，并且由于Neuraceq可能会对哺乳婴儿造成辐射暴露，因此应避免在母乳喂养的母亲中使用该药物，或让母亲在接触Neuraceq后24小时内暂时中断母乳喂养(f18同位素放射性衰变的半衰期> 10)。如果母乳喂养中断，患者应在给药后24小时内抽吸并丢弃母乳，并使用其他营养来源(如储存的母乳或婴儿配方奶粉)。

儿童使用

Neuraceq不适用于儿科患者。

老年使用

在neuroaceq临床研究的872名受试者中，603名(69%)年龄在65岁及以上，304名(35%)年龄在75岁及以上。这些受试者与年轻受试者在安全性方面没有观察到总体差异。

过量和禁忌症

过量

鉴于用于诊断目的的剂量相对较低，不太可能出现神经性药物过量。

在Neuraceq放射过量的情况下，应通过诱导频繁排尿来增加体内放射性核素的消除，从而减少患者吸收的器官剂量。

禁忌症

没有一个

临床药理学

作用机制

Florbetaben F18是一种F18标记的二苯乙烯衍生物，可与大脑中的β-淀粉样斑块结合。f18同位素产生的正电子信号可被PET扫描仪检测到。^3.H-florbetaben体外结合实验显示，AD患者额叶皮层匀浆中存在两个结合位点(Kd分别为16 nM和135 nM)。利用放射自显影技术在AD患者死后脑切片中发现florbetaben F18与β-淀粉样斑块的结合与免疫组织化学和Bielschowsky银染色相关。Florbetaben f18不与AD患者组织中的tau或α-突触核蛋白结合。分别使用放射自显影和免疫组织化学，Neuraceq和非放射性florbetaben f19都不能与额颞叶痴呆(FTD)患者脑组织中的AT8阳性tau沉积物结合。

药效学

静脉给药后，Neuraceq穿过血脑屏障，在含有β-淀粉样蛋白沉积物的脑区表现出不同的滞留。显示特异性和非特异性Neuraceq摄取的大脑区域之间的信号强度差异构成了图像解释方法的基础。

药物动力学

在人类志愿者中静脉注射300 MBq的Neuraceq 10分钟后，大约6%的注射放射性分布到大脑。注射后20分钟Florbetaben f18血浆浓度下降约75%，注射后50分钟下降约90%。45130分钟成像窗口内环流中的f18主要与florbetaben的极性代谢物有关。Florbetaben f18与血浆蛋白的结合率为98.5%，主要通过肝胆途径从血浆中清除，平均生物半衰期约为1小时。在体外研究表明，florbetaben的代谢主要由CYP2J2和CYP4F2催化。在给药12小时后，大约30%的注射放射性物质随尿液排出。尿液中F18的放射性几乎全部作为氟倍他苯F18的极性代谢物排出体外，仅检测到微量的氟倍他苯F18。

在在体外在使用人肝微粒体的研究中，florbetaben在现有浓度下没有抑制细胞色素P450酶在活的有机体内．

临床研究

Neuraceq在三个单臂临床研究(研究a - c)中进行了评估，这些研究检查了具有一系列认知功能的成年人的图像，包括一些同意参加死后脑捐赠计划的临终病人。受试者接受Neuraceq注射和扫描，然后由独立阅读器解读图像，掩盖所有临床信息。

真实标准(SoT)基于由病理学共识小组评估的六个脑区域的组织病理学检查，使用Bielschowsky银染色(BSS)对所有临床信息(包括PET扫描结果)进行评估。Neuraceq PET成像结果(阴性或阳性)对应于基于建立阿尔茨海默病注册协会(CERAD)标准的组织病理学斑块评分，使用神经斑块计数(表5)。对于受试者水平SoT，如果在六个区域中的任何一个区域β-淀粉样神经斑块超过稀疏，则受试者被归类为阳性;如果在所有区域β-淀粉样神经斑块均未被评估为稀疏，则受试者被归类为阴性。

表5:β-淀粉样神经斑块计数与图像结果的相关性

血小板计数	CERAD得分	Neuraceq PET图像结果
< 1	没有一个	负
1 - 5	稀疏的	负
6 - 19	温和的	积极的
≥20	频繁的	积极的

研究A评估了205名受试者的neuroaceq PET图像，并将结果与研究期间死亡受试者脑β-淀粉样神经斑块密度的死后真实标准评估结果进行了比较。中位年龄为79岁(48 ~ 98岁)，52%的受试者为男性。根据病史，137名研究参与者患有阿尔茨海默病，31名患有其他非阿尔茨海默病痴呆，5名患有路易体痴呆(DLB)， 32名没有痴呆的临床证据。对82名尸检受试者的图像解释与受试者水平的组织病理学SoT进行比较。三位读者在接受了面对面的指导后，使用一种临床适用的图像解释方法来解释图像[见]剂量和给药方法]。尸检时，受试者水平脑β-淀粉样神经斑块密度类别为:频繁(n = 31);中度(n = 21);稀疏(n = 17);或者没有(n = 13)。研究A的结果见表6和表7。

在研究B中，五名独立的盲眼读者接受了临床应用图像解释方法的电子媒体培训剂量和给药方法并评估了同样82名参加研究a的临终受试者的图像。Neuraceq扫描和死亡之间的时间间隔为45名患者少于一年，23名患者在一到两年之间，14名患者超过两年。研究B的结果也可以在表6和表7中找到。

研究C评估了临床应用的图像解释方法的可靠性和可重复性[见]剂量和给药方法使用电子媒体培训;461张来自先前临床研究的图像被纳入研究对象的诊断范围。随机评估的五名新读者提供了具有真实标准(54名接受尸检的受试者)和没有真实标准(51名轻度认知障碍受试者，182名阿尔茨海默病患者，35名其他痴呆症患者，5名帕金森病患者和188名健康志愿者)的图像。461名受试者中位年龄为72岁(22 ~ 98岁)，女性197人，白种人359人。研究C中不同受试者组的图像再现性数据见表8。5位读者之间的一致性kappa系数为0.79 (95% CI 0.77, 0.83)。54名SoT受试者的表现特征与研究A和b中测量的相似。此外，从46张图像(10%)中评估了读取器内的再现性;这5种阅读器的内部一致性百分比从91%到98%不等。

表6:以BSS为真值标准的读者训练法的Neuraceq结果

读取结果		亲自培训(研究A) n = 82	电子媒体培训(研究乙) n = 82
灵敏度(%)	中位数	98	96
灵敏度(%)	读者的范围	96 - 98	90 -100
特异性(%)	中位数	80	77
特异性(%)	读者的范围	77 - 83	47 - 80

表7:读者训练法的neuroaceq正确和错误阅读结果

读取结果	面对面培训(研究A)读者			电子媒体培训(研究B)阅读器
读取结果	1	2	3.	4	5	6	7	8
正确的	75	74	75	73	65	71	73	69
假阴性	2	1	1	3.	1	5	2	0
假阳性	5	7	6	6	16	6	7	13
BSS是真实的组织病理学标准

表8:不同主题组读者扫描结果的可重复性^一个

认知状态与真相标准(SoT)分组	阳性扫描n^b	Kappa (95% CI)	具有阅读器间协议的扫描百分比
认知状态与真相标准(SoT)分组	阳性扫描n^b	Kappa (95% CI)	5位读者中有3位表示同意	5位读者中有4位表示同意	5位读者中有5位同意
所有受试者(n=454)	212	0.80 (0.77, 0.83)	6	15	78
无SoT受试者(n=394)	175	0.80 (0.77, 0.83)	6	15	79
SoT患者(n=60)	37	0.75 (0.67, 0.83)	10	15	75
广告(n = 176)	139	0.77 (0.72, 0.81)	7	10	83
高压(n = 188)	26	0.55 (0.49, 0.58)	7	15	77
MCI(50例，均无SoT)	28	0.84 (0.75, 0.92)	0	20.	80
其他痴呆症(n=40)	18	0.65 (0.55, 0.74)	8	33	60
^一个扫描解释缺失的受试者(每组2 - 6%)被排除在分析之外。 ^b如图所示为第一列所列的每组受试者的5名读者被解读为阳性的扫描次数的中位数。阿尔茨海默病(AD)，轻度认知障碍(MCI)，健康志愿者(HV)。其他痴呆包括DLB、额颞叶痴呆、血管性痴呆和PD相关痴呆。

用药指南

患者信息

指导患者告知他们的医生或医疗保健提供者，如果他们怀孕或哺乳。
告知母乳喂养的患者使用替代婴儿营养来源(如储存的母乳或母乳)婴儿配方奶粉)持续24小时(f18的放射性衰变的半衰期> 10)同位素)服药后或避免服药。

Neuraceq

药物概述

什么是Neuraceq?

Neuraceq有哪些副作用?

Neuraceq的剂量

哪些药物、物质或补充剂与Neuraceq相互作用?

妊娠期或哺乳期神经痛

额外的信息

描述