Nebivolol

描述

奈比洛尔片剂中有效成分的化学名称为(1RS,1' rs)-1,1'-[(2RS,2' sr)-双(6-氟-3,4-二氢- 2h -1-苯并吡喃-2-基)]-2,2'-亚氨基二乙醇盐酸盐。Nebivolol是由d-Nebivolol和l-Nebivolol组成的外消旋物，其立体化学名称分别为[SRRR]-nebivolol和[RSSS]-nebivolol。奈比洛尔的分子式为(C)₂₂H₂₅F₂没有₄•HCl)，其结构式如下:

盐酸奈比洛尔是一种白色到灰白色粉末，很少溶于甲醇。

口服奈比洛尔片剂含有相当于2.5毫克、5毫克、10毫克和20毫克奈比洛尔碱的盐酸奈比洛尔。此外，nebivolol片剂含有以下非活性成分:胶体二氧化硅、交联纤维素钠、羟丙纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、预糊化淀粉、聚山梨酸酯80和十二烷基硫酸钠。此外，2.5毫克和5毫克片剂含有FD&C黄色no。铝湖和10毫克片剂含有FD&C蓝#2。

迹象

高血压

奈比洛尔片用于治疗高血压，以降低血压[见]临床研究]。

奈比洛尔片可单独使用或与其他抗高血压药物合用药物的相互作用]。

降低血压可降低致死性和非致死性心血管事件的风险，主要是中风和心肌梗死。这些益处已经在各种药理学类别的抗高血压药物的对照试验中被发现，包括这种药物主要属于的类别。没有对照试验证明奈比洛尔片剂可以降低风险。

高血压的控制应成为心血管风险综合管理的一部分，包括适当的脂质控制、糖尿病管理、抗血栓治疗、戒烟、运动和限制钠摄入量。许多患者需要一种以上的药物来达到血压目标。关于目标和管理的具体建议，请参阅已出版的指南，如国家高血压教育计划的预防、检测、评估和治疗高血压联合国家委员会(JNC)的指南。

在随机对照试验中，来自不同药理学类别和不同作用机制的许多降压药都显示出降低心血管发病率和死亡率的作用，可以得出结论，降压而不是药物的其他药理学特性，是这些益处的主要原因。最大和最一致的心血管结果益处是卒中风险的降低，但心肌梗死和心血管死亡率的降低也经常出现。

收缩压或舒张压升高会导致心血管风险增加，而每毫米汞柱的绝对风险增加在血压较高时更大，因此即使适度降低严重高血压也能提供实质性的益处。在绝对风险不同的人群中，降低血压带来的相对风险降低是相似的，因此，对于那些独立于高血压的高风险患者(例如糖尿病或高脂血症患者)，绝对益处更大，这些患者将有望从更积极的治疗中获益，以达到降低血压的目标。

一些降压药对黑人患者的降压作用较小(作为单一疗法)，许多降压药有额外的批准适应症和作用(例如，对心绞痛、心力衰竭或糖尿病肾病)。这些考虑可以指导治疗的选择。

剂量和给药方法

高血压

纳比洛尔片的剂量必须根据病人的需要进行个体化。对于大多数患者，推荐的起始剂量为5mg，每日一次，伴或不伴食物，作为单一治疗或与其他药物联合使用。对于需要进一步降低血压的患者，剂量可每2周增加至40mg。更频繁的给药方案不太可能有益。

肾功能损害

对于严重肾功能损害患者(ClCr小于30 mL/min)，推荐初始剂量为2.5 mg，每日一次;如果需要，慢慢滴定。奈比洛尔片尚未被研究用于接受透析的患者[见]临床药理学]。

肝损伤

中度肝功能损害患者，推荐初始剂量为2.5 mg，每日1次;如果需要，慢慢滴定。奈比洛尔片尚未对严重肝功能损害的住院患者进行研究，因此不建议在这类人群中使用临床药理学]。

亚种群

老年患者

老年人没有必要调整剂量特定人群使用]。

CYP2D6多态性

CYP2D6代谢不良的患者无需调整剂量。在代谢不良者中观察到的临床效果和安全性与代谢丰富者相似临床药理学]。

如何提供

剂型及剂量

Nebivolol可作为口服片剂，含有相当于2.5毫克、5毫克、10毫克和20毫克纳比洛尔的盐酸纳比洛尔。

2.5 mg片剂:橙色、斑驳、三角形、扁平、无刻痕、无涂层的片剂，一面刻有“U”，另一面刻有“375”。

5毫克片剂:橙色、斑驳、三角形、扁平、无刻痕、无包衣的片剂，一面刻有“U”，另一面刻有“376”。

10mg片剂浅蓝色、斑驳、三角形、扁平、无刻痕、无包衣片剂，一面刻有“U”，另一面刻有“377”。

20mg片剂:白色至灰白色、三角形、扁平、无刻痕、无包衣的牌位，一面刻有“U”字，另一面刻有“378”字。

储存和处理

Nebivolol可作为口服片剂，含有相当于2.5毫克、5毫克、10毫克和20毫克纳比洛尔的盐酸纳比洛尔。奈比volol片剂的剂量和包装配置如下:

2.5 mg片剂:橙色、斑驳、三角形、扁平、无刻痕、无涂层的片剂，一面刻有“U”，另一面刻有“375”。

每瓶30瓶国防委员会29300-375-13
每瓶90瓶国防委员会29300-375-19
每瓶500瓶国防委员会29300-375-05

5毫克片剂:橙色、斑驳、三角形、扁平、无刻痕、无包衣的片剂，一面刻有“U”，另一面刻有“376”。

每瓶30瓶国防委员会29300-376-13
每瓶90瓶国防委员会29300-376-19
每瓶500瓶国防委员会29300-376-05

10mg片剂浅蓝色、斑驳、三角形、扁平、无刻痕、无包衣片剂，一面刻有“U”，另一面刻有“377”。

每瓶30瓶国防委员会29300-377-13
每瓶90瓶国防委员会29300-377-19
每瓶500瓶国防委员会29300-377-05

20mg片剂:白色至灰白色、三角形、扁平、无刻痕、无包衣的牌位，一面刻有“U”字，另一面刻有“378”字。

每瓶30瓶国防委员会29300-378-13
每瓶90瓶国防委员会29300-378-19
每瓶500瓶国防委员会29300-378-05

储存在20°至25°C(68°至77°F);允许在15°至30°C(59°至86°F)之间漂移[参见USP控制的室温]。

按照USP的定义，使用防儿童封闭，在一个严密的，不透光的容器中分配。

制造商:UNICHEM实验室有限公司印度加济阿巴德密鲁特路印度区- 201003。修订日期:2020年4月

副作用

临床研究经历

奈比洛尔对高血压患者和心力衰竭患者的安全性进行了评估。观察到的不良反应特征与药物的药理学和临床试验中患者的健康状况一致。这些患者群体的不良反应报告如下。排除的不良反应被认为过于普遍而不能提供信息，以及那些与药物使用没有合理关联的不良反应，因为它们与治疗的病症有关，或者在治疗人群中非常常见

下面描述的数据反映了6545名患者在全球范围内接受奈比洛尔临床试验的情况，其中包括5038名高血压患者和其余1507名其他心血管疾病患者。剂量从0.5毫克到40毫克不等。患者接受奈比洛尔治疗长达24个月，超过1900例患者接受治疗至少6个月，约1300例患者接受治疗超过一年。

高血压

在比较奈比洛尔和安慰剂的安慰剂对照临床试验中，2.8%的奈比洛尔治疗患者和2.2%的安慰剂治疗患者因不良反应而停止治疗。导致奈比洛尔停药的最常见不良反应是头痛(0.4%)、恶心(0.2%)和心动过缓(0.2%)。

表1列出了在三个为期12周的安慰剂对照单药治疗试验中报告的治疗中出现的不良反应，这些试验包括1597名接受5 mg、10 mg或20-40 mg奈比洛尔治疗的高血压患者和205名接受安慰剂治疗的患者，其中奈比洛尔治疗的发生率至少为1%，并且在至少一个剂量组中高于安慰剂治疗的发生率。

表1。治疗后出现的不良反应发生率(超过6周)≥1%，且发生率高于安慰剂治疗组

系统器官类-首选术语	安慰剂 (n = 205) (％)	奈比洛尔5毫克 (n = 459) (％)	Nebivolol 10毫克 (n = 461) (％)	Nebivolol 20 - 40毫克 (n = 677) (％)
心脏疾病
心动过缓	0	0	0	1
胃肠道功能紊乱
腹泻	2	2	2	3.
恶心想吐	0	1	3.	2
一般的疾病
乏力	1	2	2	5
胸部疼痛	0	0	1	1
外周水肿	0	1	1	1
神经系统紊乱
头疼	6	9	6	7
头晕	2	2	3.	4
精神疾病
失眠	0	1	1	1
呼吸系统疾病
呼吸困难	0	0	1	1
皮肤和皮下组织疾病
皮疹	0	0	1	1

下面列出的是在对照或开放标签试验中接受奈比洛尔治疗的4300多名患者中报告的发生率至少为1%的其他不良反应，但已出现的不良反应除外表1例如，术语过于笼统而不能提供信息，轻微症状或不良反应不太可能归因于药物，因为它们在人群中很常见。在对照研究中，这些不良反应在大多数情况下在安慰剂治疗的患者中以相似的频率观察到。

身体整体:衰弱。

胃肠系统紊乱:腹部疼痛

代谢和营养紊乱:高胆固醇血症

神经系统紊乱:感觉异常

实验室异常

在高血压患者的对照单药治疗试验中，奈比洛尔与BUN、尿酸、甘油三酯的升高以及高密度脂蛋白胆固醇和血小板计数的降低有关。

上市后经验

以下不良反应是从全世界收到的关于奈比洛尔的自发报告中确定的，在其他地方未列出。选择纳入这些不良反应是由于其严重性、报告频率或与奈比洛尔的潜在因果关系。一般忽略了人群中常见的不良反应。由于这些不良反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能估计其频率或建立与纳比洛尔接触的因果关系:肝功能异常(包括AST、ALT和胆红素升高)、急性肺水肿、急性肾功能衰竭、房室传导阻滞(二度和三度)、支气管痉挛、勃起功能障碍、超敏反应(包括荨麻疹、过敏性血管炎和罕见的血管性水肿)、低血压、心肌梗死、瘙痒、牛皮癣、雷诺现象、外周缺血/跛行、嗜睡、晕厥、血小板减少、各种皮疹和皮肤病、眩晕、和呕吐。

药物的相互作用

CYP2D6抑制剂

当奈比洛尔与CYP2D6抑制剂(奎尼丁、普罗帕酮、氟西汀、帕罗西汀等)合用时，请谨慎使用[见]临床药理学]。

低血压的代理

不要将奈比洛尔与其他β受体阻滞剂一起使用。密切监测服用儿茶酚胺消耗药物(如利血平或胍乙啶)的患者，因为纳比洛尔增加的β阻断作用可能导致交感神经活动过度减少。同时服用奈比洛和可乐定的患者，在逐渐减少可乐定用量之前，停用奈比洛几天。

洋地黄苷

洋地黄苷和β受体阻滞剂均可减缓房室传导并降低心率。同时使用可增加心动过缓的风险。

钙通道阻滞剂

奈比洛尔可加重心肌抑制剂或房室传导抑制剂的作用，如某些钙拮抗剂(特别是苯烷基胺[维拉帕米]和苯并噻唑类[地尔硫卓])或抗心律失常药物，如双吡喃。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

突然停止治疗

冠状动脉疾病患者不要突然停止奈比洛尔治疗。冠心病患者突然停止β受体阻滞剂治疗后，心绞痛、心肌梗死和室性心律失常严重加重。心肌梗死和室性心律失常可伴有或不伴有心绞痛加重。警告没有明显冠状动脉疾病的患者不要中断或突然停止治疗。与其他β受体阻滞剂一样，当计划停用奈比洛尔时，应仔细观察并建议患者尽量减少体力活动。如果可能，在1 - 2周内逐渐减少奈比洛尔。如果心绞痛恶化或出现急性冠状动脉功能不全，立即重新开始使用奈比洛尔，至少是暂时的。

心绞痛和急性心肌梗塞

内比洛尔未用于心绞痛或近期心肌梗死患者的研究。

Bronchospastic疾病

一般来说，支气管痉挛患者不应接受β受体阻滞剂。

麻醉与大手术

由于β受体阻滞剂的停药与心肌梗死和胸痛的风险增加有关，已经接受β受体阻滞剂治疗的患者一般应在整个围手术期继续治疗。如果围手术期继续使用奈比洛尔，则在使用乙醚、环丙烷和三氯乙烯等抑制心肌功能的麻醉剂时密切监测患者。如果在大手术前停止β阻断治疗，心脏对肾上腺素能刺激的反应能力受损可能会增加全身麻醉和外科手术的风险。

奈比洛尔的β阻断作用可被β激动剂逆转，如多巴酚丁胺或异丙肾上腺素。然而，这类患者可能会出现持续性严重低血压。此外，有报道称β受体阻滞剂在重新启动和维持心跳方面存在困难。

糖尿病和低血糖

β受体阻滞剂可以掩盖低血糖的一些表现，特别是心动过速。非选择性β受体阻滞剂可能增强胰岛素诱导的低血糖和延迟血清葡萄糖水平的恢复。目前尚不清楚奈比洛尔是否有这些作用。建议自发性低血糖患者和接受胰岛素或口服降糖药治疗的糖尿病患者了解这些可能性。

甲状腺毒症

β受体阻滞剂可能掩盖甲状腺机能亢进的临床症状，如心动过速。β受体阻滞剂的突然停药可能导致甲亢症状加重或甲状腺风暴。

外周血管疾病

β受体阻滞剂可使周围血管疾病患者的动脉功能不全症状加速或加重。

非二氢吡啶类钙通道阻滞剂

由于维拉帕米和地尔硫卓型β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂治疗的患者有显著的负性肌力和变时作用，因此监测这些药物联合治疗的患者的心电图和血压。

与CYP2D6抑制剂一起使用

奈比洛尔暴露增加抑制CYP2D6[见药物的相互作用]。纳比洛尔的剂量可能需要减少

肾功能受损

奈比洛尔的肾清除率在严重肾功能损害患者中降低。奈比洛尔尚未在接受透析的患者中进行研究临床药理学和剂量和给药方法]。

肝功能受损

中度肝功能损害患者奈比洛尔代谢降低。奈比洛尔尚未在严重肝功能损害患者中进行研究临床药理学和剂量和给药方法]。

过敏反应的风险

在服用β受体阻滞剂时，对多种过敏原有严重过敏反应史的患者可能对反复的意外、诊断或治疗性刺激反应更强。这类患者可能对通常用于治疗过敏反应的肾上腺素剂量无反应。

嗜铬细胞瘤

对于已知或疑似嗜铬细胞瘤的患者，在使用任何β受体阻滞剂之前，先使用α-受体阻滞剂。

患者咨询信息

参见fda批准的患者标签(患者信息）.

• 耐心的建议

建议患者按医嘱定期连续服用奈比洛尔片。奈比洛尔片剂可在进食或不进食时服用。如果错过了一次剂量，只服用下一次计划剂量(不要加倍)。在没有咨询医生的情况下，不要中断或停止服用奈比洛尔片。

患者在驾驶汽车、使用机械或从事其他需要警惕的工作之前，应了解对该药的反应。

如果出现呼吸困难，或出现充血性心力衰竭恶化的体征或症状，如体重增加或呼吸急促，或过份心动过缓，建议患者咨询医生。

警告自发性低血糖患者，或接受胰岛素或口服降糖药治疗的糖尿病患者，β受体阻滞剂可能掩盖低血糖的某些表现，特别是心动过速。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

在一项为期两年的奈比洛尔小鼠研究中，观察到40mg/kg/天(5倍于人类最大推荐剂量40mg/ m)时，睾丸间质细胞增生和腺瘤的发生率显著增加²基础)。在给药剂量约为人类最大推荐剂量的0.3或1.2倍的小鼠中，没有报道类似的结果。在一项为期24个月的研究中，Wistar大鼠接受2.5、10和40mg /kg/天的纳比洛尔剂量(相当于人类最大推荐剂量的0.6、2.4和10倍)，没有观察到致瘤作用的证据。双氢睾酮可降低血液LH水平，防止间质细胞增生，这与奈比洛尔在小鼠中间接介导LH的作用一致，而在人类中不被认为具有临床相关性。

在健康男性志愿者中进行了一项随机、双盲、安慰剂和主动对照的平行组研究，以确定奈比洛尔对肾上腺功能、黄体生成素和睾酮水平的影响。该研究表明，每天服用10mg奈比洛尔6周对acth刺激的平均血清皮质醇AUC、血清LH或血清总睾酮没有显著影响。

≥40 mg/kg/天(分别是MRHD的10倍和5倍)对雄性大鼠和小鼠的精子发生有影响。对于大鼠来说，对精子发生的影响并没有逆转，在四周的恢复期可能会恶化。然而，奈比洛尔对小鼠精子的影响是部分可逆的。

诱变

内比洛尔在一系列试验中没有遗传毒性(Ames，在体外小鼠淋巴瘤TK^+/-，在体外人外周血淋巴细胞染色体畸变;在活的有机体内黑腹果蝇性别连锁隐性致死在活的有机体内小鼠骨髓微核试验)。

特定人群使用

怀孕

风险概述

关于孕妇使用奈比洛尔的现有数据不足以确定是否存在与药物相关的不良发育结局风险。妊娠期高血压控制不良对母亲和胎儿都有危险。在妊娠晚期使用-受体阻滞剂可能会增加新生儿低血压、心动过缓、低血糖和呼吸抑制的风险临床考虑]。在器官发生期间，妊娠大鼠口服奈比洛尔导致胚胎和围产期死亡，剂量大约相当于人类最大推荐剂量(MRHD)。

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

临床考虑

与疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险

妊娠期高血压增加产妇发生先兆子痫、妊娠期糖尿病、早产和分娩并发症(如需要剖宫产和产后出血)的风险。高血压增加胎儿发生宫内生长受限和宫内死亡的风险。高血压孕妇应仔细监测和管理。

胎儿/新生儿不良反应

高血压妇女的新生儿在妊娠晚期接受β受体阻滞剂治疗，可能会增加低血压、心动过缓、低血糖和呼吸抑制的风险。观察新生儿是否有低血压、心动过缓、低血糖和呼吸抑制的症状，并进行相应的处理。

数据

动物的数据

奈比洛尔在大鼠中显示出增加胚胎-胎儿和围产期死亡率，大约是MRHD的1.2倍或40mg /天，每mg/m²的基础上。在围产期(妊娠晚期、分娩和哺乳期)暴露于1.25和2.5 mg/kg剂量的大鼠幼仔体重下降。在5mg /kg及更高剂量(MRHD的1.2倍)时，妊娠期延长、难产和产妇护理减少，相应增加了晚期胎儿死亡和死产，降低了出生体重、活产仔数和幼犬存活率。这些事件仅在围产期(妊娠晚期、分娩和哺乳期)给予奈比洛尔时发生。5 mg/kg剂量下幼崽成活数量不足，无法评价后代的繁殖性能。

在怀孕大鼠器官发生期间给予奈比洛尔的研究中，在母体毒性剂量为20和40mg/kg/天(MRHD的5倍和10倍)时观察到胎儿体重减轻，并且与胎儿体重减轻相关的胸骨和胸部骨化的小可逆延迟和40mg/kg/天(MRHD的10倍)时发生的吸收的小增加。

在研究中，纳比洛尔以高达20 mg/kg/天(MRHD的10倍)的剂量给孕兔，未观察到对胚胎-胎儿活力、性别、体重或形态的不良影响。

泌乳

风险概述

没有关于人乳中存在奈比洛尔的信息，对母乳喂养的婴儿的影响，或对产奶量的影响。奈比洛尔存在于乳汁中数据]。

由于β受体阻滞剂可能对哺乳期婴儿产生严重的不良反应，特别是心动过缓，所以在哺乳期不推荐使用奈比洛尔。

数据

在哺乳期大鼠中，在单次和重复给药2.5 mg/kg/天后4小时观察不变奈比洛尔的最大乳量。幼鼠每日摄入的剂量(mg/kg体重)为未改变奈比洛尔坝剂量的0.3%。

儿童使用

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。尚未对新生儿至18岁的儿童进行研究，因为发育毒性的特征不完整，对长期生育可能产生不利影响[见]临床前毒理学]。

幼年动物毒性数据

从出生后第14天到出生后第27天，每天口服纳比洛尔给幼鼠，暴露在与人类代谢不良者单次剂量10毫克相同的剂量下，显示突然的无法解释的死亡。成年人暴露量的一半也没有死亡。

在存活的大鼠中，暴露量大于或等于人类暴露量时出现心肌病。暴露于两倍于人类暴露的雄性大鼠幼崽显示出精子总数减少，活动精子总数和百分比也有所下降。

老年使用

在美国赞助的安慰剂对照临床高血压研究的2800名患者中，478名患者年龄在65岁或以上。老年和年轻患者在疗效或不良事件发生率方面没有观察到总体差异。

心脏衰竭

在一项安慰剂对照试验中，2128名70岁以上慢性心力衰竭患者(1067名纳比伏洛，1061名安慰剂)接受每日最大剂量10mg，中位时间为20个月，与安慰剂相比，纳比伏洛未报告心力衰竭恶化。

然而，如果心力衰竭恶化，考虑停用奈比洛尔。

过量

在临床试验和全球上市后经验中，有奈比洛尔过量的报告。与奈比洛洛过量相关的最常见体征和症状是心动过缓和低血压。奈比洛尔过量报告的其他重要不良反应包括心力衰竭、头晕、低血糖、疲劳和呕吐。与β受体阻滞剂过量相关的其他不良反应包括支气管痉挛和心脏传导阻滞。

在世界范围内已知的最大的纳比沃洛摄入事件中，一名患者在试图自杀时摄入了500毫克纳比沃洛和几片100毫克乙酰水杨酸片。患者出现多汗、面色苍白、意识水平低下、运动能力减退、低血压、窦性心动过缓、低血糖、低钾血症、呼吸衰竭和呕吐。病人康复了。

由于药物与血浆蛋白的广泛结合，血液透析不能提高奈比洛尔的清除率

如果发生过量，提供一般的支持和特定的对症治疗。基于预期的药理作用和其他β受体阻滞剂的推荐，考虑以下一般措施，包括在临床需要时停用奈比洛尔:

心动过缓

静脉注射阿托品。如果反应不足，异丙肾上腺素或其他具有正向变时特性的药物可谨慎使用。在某些情况下，可能需要经胸或经静脉放置起搏器。

低血压

静脉输液和血管加压药。静脉注射胰高血糖素可能有用。

心脏传导阻滞(二级或三级)

监测并输注异丙肾上腺素治疗。在某些情况下，可能需要经胸或经静脉放置起搏器。

充血性心力衰竭

开始洋地黄糖苷和利尿剂治疗。在某些情况下，考虑使用肌力和血管舒张剂。

支气管痉挛

给予支气管扩张剂治疗，如短效吸入β激动剂和/或氨茶碱。

低血糖症

静脉注射葡萄糖。可能需要多次静脉注射葡萄糖或胰高血糖素。

应继续采取支持措施，直至达到临床稳定。低剂量奈比洛尔的半衰期为12-19小时。

请致电国家毒物控制中心(800-222-1222)获取有关β受体阻滞剂过量治疗的最新信息。

禁忌症

奈比洛尔片在下列情况下禁用:

• 严重的心动过缓
• 心脏传导阻滞大于一级
• 心源性休克患者
• 失代偿性心力衰竭
• 病态窦性综合征(除非安装了永久性起搏器)
• 严重肝功能损害患者(Child-Pugh >B)
• 对本产品任何成分过敏的患者。

临床药理学

奈比洛尔是一种β-肾上腺素能受体阻断剂。在广泛代谢者(大多数人群)中，当剂量小于或等于10mg时，奈比洛尔优先为β₁有选择性的。在代谢不良者和高剂量时，奈比洛尔抑制β₁——β₂肾上腺素能受体。奈比洛尔在治疗相关浓度下缺乏内在的交感神经和膜稳定活性。在临床相关剂量下，奈比洛尔不表现出α-肾上腺素能受体阻断活性。各种代谢物，包括葡萄糖醛酸苷，都有助于生成β₁利用活动。

作用机制

奈比洛尔抗高血压反应的作用机制尚未明确确定。可能涉及的因素包括:(1)心率下降;(2)心肌收缩力下降;(3)从脑血管运动中心向外周的紧张性交感神经流出减少;(4)肾素活性抑制;(5)血管舒张和外周血管阻力降低。

药物动力学

奈比洛尔通过多种途径代谢，包括葡萄糖醛酸化和CYP2D6的羟基化。活性异构体(d-nebivolol)在CYP2D6广泛代谢者(大多数人)中有效半衰期约为12小时，在代谢不良者(大多数人)中有效半衰期为19小时，并且在代谢不良者中暴露于d-nebivolol大大增加。然而，这并不像通常那样重要，因为代谢物，包括羟基代谢物和葡萄糖醛酸盐(主要的循环代谢物)，有助于β阻断活性。

在EMs和pm中，d -奈比洛尔的血浆水平与剂量成比例增加，剂量高达20mg。l-奈比洛尔的暴露量高于d-奈比洛尔，但l-奈比洛尔对药物活性的影响很小，因为d-奈比洛尔的β受体亲和力比l-奈比洛尔高1000倍以上。相同剂量下，pm比EMs的Cmax高5倍，AUC高10倍。d-奈比洛尔在EMs患者中每日一次重复给药时累积约1.5倍。

吸收

纳比洛尔片的吸收与口服液相似。绝对生物利用度尚未确定。

在EMs和pm中，纳比洛尔的平均血浆浓度峰值大约发生在给药后1.5至4小时。

食物不会改变奈比洛尔的药代动力学。在加料条件下，奈比沃罗葡萄糖醛酸盐略有减少。服用奈比洛尔片剂可以不考虑进餐。

分布

的在体外纳比洛尔与人血浆蛋白的结合率约为98%，主要与白蛋白结合，且与纳比洛尔浓度无关。

新陈代谢

奈比洛尔主要通过母体的直接糖醛酸化代谢，少量通过n -脱烷基和细胞色素P450 2D6氧化代谢。它的立体特异性代谢物有助于药理活性[见]药物的相互作用]。

消除

单次口服14c -奈比洛尔后，EMs患者尿液和粪便中回收了38%的剂量，pm患者尿液和粪便中回收了44%的剂量，pm患者尿液和粪便中回收了67%和13%的剂量。基本上所有奈比洛尔都以多种氧化代谢物或其相应的葡萄糖醛酸盐缀合物的形式排出体外。

特殊人群的药代动力学

肝脏疾病

在中度肝功能损害患者中，d-奈比洛尔的血浆峰值浓度增加3倍，暴露量(AUC)增加10倍，表观清除率下降86% (Child-Pugh分级B)。没有对严重肝功能损害患者进行正式研究，这些患者应禁用奈比洛尔[见]剂量和给药方法]。

肾脏疾病

轻度肾功能损害患者(ClCr 50 ~ 80ml /min,n=7)单次服用5 mg奈比洛尔片剂后表观清除率无变化，中度肾功能损害患者(ClCr 30 ~ 50ml /min,n= 9)表观清除率降低可忽略不计，而重度肾功能损害患者(ClCr < 30ml /min,n= 5)表观清除率降低53%。目前还没有针对透析患者的研究剂量和给药方法]。

药物之间相互作用

抑制CYP2D6的药物可能会增加奈比洛尔的血浆水平。当奈比洛尔片与该酶抑制剂或诱导剂合用时，应密切监测患者情况，并根据血压反应调整奈比洛尔剂量。在体外研究表明，在治疗相关浓度下，d-和l-奈比洛尔不会抑制任何细胞色素P450途径。

地高辛

在14名健康成人中，同时给予尼比洛尔(10mg每日一次)和地高辛(0.25 mg每日一次)10天，地高辛或尼比洛尔的药代动力学没有显著变化[见]药物的相互作用]。

华法令阻凝剂

服用纳比洛尔(10mg，每天一次，连续10天)在服用10mg的华法林后，纳比洛尔或r -或s -华法林的药代动力学没有显著变化。同样，在12名健康成人志愿者中，单次服用10毫克华法林后0至144小时内，通过凝血酶原时间和INR谱评估，奈比洛尔对华法林的抗凝活性没有显著影响。

利尿剂

在健康成人中，内比洛尔(每日10毫克，连用10天)与呋塞米(单次剂量40毫克)、氢氯噻嗪(每日25毫克，连用10天)或螺内酯(每日25毫克，连用10天)之间未观察到药代动力学相互作用。

雷米普利

在15名健康成年志愿者中，同时给予奈比洛尔(10mg，每日一次)和雷米普利(5mg，每日一次)10天，没有产生药代动力学相互作用。

洛沙坦

在20名健康成人志愿者中，同时给药奈比洛尔(10mg单剂量)和氯沙坦(50mg单剂量)没有导致药代动力学相互作用。

氟西汀

氟西汀是一种CYP2D6抑制剂，在10名健康成人服用单次10mg奈比洛之前，每天给药20mg，连续21天，导致d-奈比洛的AUC增加8倍，Cmax增加3倍[见]药物的相互作用]。

组胺-2受体拮抗剂

奈比洛尔(单剂量5mg)的药代动力学不受雷尼替丁(150mg，每日两次)的影响。西咪替丁(400毫克，每日两次)导致血浆d-奈比沃罗水平增加23%。

木炭

重复给药(给药后4、8、12、16、22、28、36和48小时)活性炭(Actidose-Aqua)对纳比洛尔(单剂量10mg)的药代动力学没有影响^®）.

西地那非

奈比洛尔与西地那非合用可使西地那非的AUC和Cmax分别降低21%和23%。d-奈比洛尔对Cmax和AUC的影响也很小(< 20%)。对生命体征(如脉搏和血压)的影响近似于西地那非和纳比洛尔的影响之和。

其他伴随药物

利用来自高血压患者的群体药代动力学分析，观察到以下药物对奈比洛尔的药代动力学没有影响:对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、阿托伐他汀、埃索美拉唑、布洛芬、左旋甲状腺素钠、二甲双胍、西地那非、辛伐他汀或生育酚。

蛋白结合

的程度没有明显的变化在体外在存在高浓度地西泮、地高辛、二苯基苯妥英、依那普利、氢氯噻嗪、丙咪嗪、吲哚美辛、心得安、磺胺乙嗪、甲苯丁酰胺或华法林时，发现奈比洛尔与人血浆蛋白结合。此外，奈比洛尔没有显著改变下列药物的蛋白质结合:地西泮、地高辛、二苯基苯妥英、氢氯噻嗪、丙咪嗪或华法林的治疗浓度。

临床研究

高血压

在三个随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验中，纳比洛尔单药降压效果已得到证实，剂量范围为1.25 - 40毫克，持续12周(研究1、2和3)。第四项安慰剂对照试验显示，纳比洛尔与最多两种其他降压药(ACE抑制剂、ACE抑制剂、ACE抑制剂)合用时，剂量范围为5 - 20毫克，具有额外的降压效果。血管紧张素II受体拮抗剂和噻嗪类利尿剂)对血压控制不佳患者的影响。

三项单药治疗试验共纳入2016例轻中度高血压患者(1811例奈比伏洛，205例安慰剂)，基线舒张压(DBP)为95 - 109 mmHg。患者每天服用一次奈比伏洛尔或安慰剂，持续12周。其中两项单药治疗试验(研究1和研究2)研究了1716名平均年龄为54岁的普通高血压患者，其中55%为男性，26%为非白种人，7%为糖尿病患者，6%为PMs基因型。第三项单药治疗试验(研究3)研究了300名黑人患者，平均年龄51岁，45%为男性，14%为糖尿病患者，3%为PMs。

每项研究中按剂量减去安慰剂的血压降低量见表2。大多数研究表明，剂量超过5毫克会增加反应。

表2。每日服用一次奈比洛尔的研究中，减安慰剂最小二乘平均降低槽位收缩压/舒张压(SiSBP/SiDBP mmHg)的剂量

奈比洛尔剂量(mg)
	1.25	2.5	5.0	10	20.	30 - 40
研究1	-6.6 * -5.1 * /	-8.5 * -5.6 * /	-8.1 * -5.5 * /	-9.2 * -6.3 * /	-8.7 * -6.9 * /	-11.7 * -8.3 * /
研究2			-3.8/-3.2 *	-3.1/-3.9 *	-6.3 * -4.5 * /
研究3¶		-1.5/-2.9	-2.6/-4.9 *	-6.0 * -6.1 * /	-7.2 * -6.1 * /	-6.8 * -5.5 * /
研究4＾			-5.7 * -3.3 * /	-3.7 * -3.5 * /	-6.2 * -4.6 * /
*基于两两比较与安慰剂的p<0.05 ¶这项研究只招收了非裔美国人。 ＾在服用一种或两种其他抗高血压药物的基础上进行研究。

研究4纳入669例患者，平均年龄54岁，55%为男性，54%为白种人，29%为黑人，15%为西班牙裔，1%为亚洲人，14%为糖尿病患者，5%为PMs。奈比洛尔，5毫克至20毫克，每日一次，同时稳定剂量最多两次抗高血压代理(血管紧张素转换酶抑制剂，血管紧张素与基线血压相比，II受体拮抗剂和噻嗪类利尿剂)比安慰剂有显著的额外降压效果。

按年龄和性别分析的亚组疗效相似。在黑人中有效，但作为单一疗法，效果的大小略低于白种人。

奈比洛尔的降压效果在治疗两周内可见，并在24小时给药间隔内保持。

没有试验表明奈比洛尔能降低心血管患病风险高血压但至少有一种药理学上类似的药物已经证明了这种益处。

患者信息

Nebivolol
(哦，哈哈)
平板电脑

在开始服用奈比洛尔片剂之前，以及每次重新服用时，请阅读患者信息。可能会有新的消息。这些信息不能代替你和你的医生谈论你的医疗状况或你的治疗。如果您对奈比洛尔片有任何疑问，请咨询您的医生或药剂师。

什么是奈比洛尔片?

奈比洛尔片是一种被称为“受体阻滞剂”的处方药。奈比洛尔片治疗:

• 高血压(高血压)

奈比洛尔片剂单独使用或与其他药物一起使用时可以降低血压。

奈比洛尔片不被批准用于18岁以下的儿童。

谁不应该服用奈比洛尔片?

如果你有下列情况，不要服用奈比洛尔片:

• 有心脏衰竭并且在加护病房或者需要药物来维持血液循环循环
• 心跳缓慢或心跳不规律
• 有严重的肝损伤
• 对奈比洛尔片中的任何成分过敏。有效成分是奈比洛尔。有关成分清单，请参阅本小册子的末尾

在服用奈比洛尔片剂之前，我应该告诉我的医生什么?

告诉你的医生你所有的健康问题，包括如果你:

• 有哮喘或其他肺部问题(如支气管炎或肺气肿）
• 脚部和腿部的血液流动有问题(周围血管疾病)奈比洛尔片剂会加重血流问题的症状。
• 有糖尿病并服用药物控制血糖
• 有甲状腺问题
• 肝脏或肾脏有问题吗
• 对药物有过敏反应或过敏
• 有一种情况叫做嗜铬细胞瘤
• 怀孕或准备怀孕。目前尚不清楚奈比洛尔片对未出生的婴儿是否安全。和你的医生谈谈怀孕期间治疗高血压的最佳方法。
• 是母乳喂养。目前尚不清楚奈比洛尔是否会进入母乳。服用奈比洛尔片剂时不应进行母乳喂养。
• 是否已安排手术，并将给予麻醉代理

告诉你的医生你服用的所有药物。包括处方药和非处方药，维生素和草药产品。奈比洛尔片剂和某些其他药物会相互影响并产生严重的副作用。

把你服用的所有药物都列一个清单。在你开始服用一种新药之前，把这个清单给你的医生和药剂师看。

我应该如何服用奈比洛尔片?

• 不要突然停止服用奈比洛尔片。你可能会胸痛或者心脏病发作。如果你的医生决定停止服用奈比洛尔片，你的医生可能会慢慢降低你的剂量，然后才完全停止服用。
• 按照医生的指示每天服用奈比洛尔片。
• 你的医生会告诉你服用多少奈比洛尔片以及多久服用一次。你的医生可能会从低剂量开始，然后逐渐增加剂量。
• 不要停止服用奈比洛尔片或改变你的剂量没有与你的医生商量。
• 服用纳比洛尔片剂时，不论有无食物。
• 如果你错过了一次剂量，记得要尽快服用，除非离下一次剂量很近。不要同时服用2剂。在正常时间服下一剂药。
• 如果你服用了太多的奈比洛尔片，立即打电话给你的医生或中毒控制中心。

奈比洛尔片剂可能有哪些副作用?

• 低血压感觉头晕。如果你感到头晕，坐下或躺下，马上告诉你的医生。
• 疲劳
• 缓慢的心跳
• 头疼
• 腿部肿胀由于液体潴留(水肿)。如果服用奈比洛尔片剂后体重增加或呼吸困难，请告诉医生

如果你有任何困扰你的副作用，告诉你的医生。

我应该如何储存奈比洛尔片?

• 储存奈比洛尔片剂在68°至77°F(20°至25°C)。
• 过期或不再需要的奈比洛尔片剂应安全丢弃。
• 将奈比洛尔片和所有药物放在儿童够不到的地方。

关于奈比洛尔片剂的一般信息

医生有时会针对病人说明书中没有列出的病症开药。

• 奈比洛尔片剂只能用于治疗处方上的医疗问题。
• 不要给其他人服用奈比洛尔片，即使他们有相同的症状。这可能会伤害他们。

本小册子概述了有关奈比洛尔片的最重要信息。更多信息:

• 和你的医生谈谈。
• 向您的医生或药剂师咨询有关纳比洛尔片剂的信息，这是为医疗保健专业人员编写的。
• 欲了解更多信息，请致电Unichem Pharmaceuticals (USA) Inc. 1-866-562-4616。

额外的患者信息标签可通过致电Unichem 1-866-562-4616获得。

那比洛尔片里有什么?

活性成分:Nebivolol

活性成分:胶体硅二氧化硅、交联纤维素钠、羟丙纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、预糊化淀粉、聚山梨酸酯80和十二烷基硫酸钠。此外，2.5毫克和5毫克片剂含有FD&C黄色no。6铝湖和10毫克片剂含有FD&C蓝#2

什么是高血压(hypertension)?

血压是指心脏跳动和休息时血管中的压力。当压力太大时，你会有高血压。

高血压使心脏更难将血液输送到全身，并导致血管受损。奈比洛尔片可以帮助血管放松，从而降低血压。降低血压的药物会降低患糖尿病的几率中风或心脏病。