Namzaric

描述

NAMZARIC含有美金刚，一种口服活性NMDA受体拮抗剂，如盐酸盐和多奈哌齐，一种可逆的酶抑制剂乙酰胆碱酯酶，如盐酸盐。

盐酸美金刚胺

盐酸美金刚的化学名称是1-氨基-3,5-二甲基氨基金刚烷盐酸盐，其结构式如下:

分子式是C₁₂H₂₁N•HCl，分子量为215.76。盐酸美金刚呈白色至灰白色细粉末。

盐酸多奈哌齐

盐酸多奈哌齐的化学名称是2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌替啶基]甲基]- 1h -茚酮-1-盐酸。

分子式是C₂₄H₂₉没有_3.•HCl，分子量为415.96。盐酸多奈哌齐为白色结晶粉末。

NAMZARIC缓释胶囊含有7毫克、14毫克、21毫克或28毫克盐酸美金刚，10毫克盐酸多奈哌齐，以及以下非活性成分:胶体二氧化硅、玉米淀粉、乙基纤维素、羟丙纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁、中链甘油三酯、微晶纤维素、油酸、聚乙二醇、聚维酮、糖球和滑石粉。胶囊壳含有明胶和二氧化钛，并印有紫胶釉和黑色氧化铁。着色剂有FD&C蓝1号(7毫克/10毫克，14毫克/10毫克，28毫克/10毫克)，FD&C黄6号(7毫克/10毫克，21毫克/10毫克)，红色氧化铁(7毫克/10毫克，21毫克/10毫克)和黄色氧化铁(7毫克/10毫克，14毫克/10毫克，21毫克/10毫克)。

迹象

NAMZARIC适用于每日一次10mg盐酸多奈哌齐稳定的中度至重度阿尔茨海默氏型痴呆患者。

剂量和给药方法

推荐剂量

NAMZARIC的推荐剂量为28mg / 10mg，每日一次。

对于稳定服用多奈哌齐而目前未服用美金刚的患者

对于稳定服用盐酸多奈哌齐10mg且目前未服用盐酸美金刚的患者，NAMZARIC的推荐起始剂量为7mg / 10mg，每天晚上服用一次。盐酸美金刚的剂量应以7mg的增量增加至28mg / 10mg每日一次的推荐维持剂量。建议两次剂量增加的最小间隔为一周。只有在以前的剂量耐受良好的情况下，剂量才应该增加。最大剂量为28mg / 10mg，每日一次。

对于同时使用多奈哌齐和美金刚稳定的患者

稳定在盐酸美金刚(10mg每日2次或28mg缓释每日1次)和盐酸多奈哌齐10mg每日1次的患者可切换到NAMZARIC 28mg / 10mg，每日1次晚间服用。患者应在最后一次分别给药盐酸美金刚和盐酸多奈哌齐的第二天开始使用NAMZARIC。如果患者错过了单剂量的NAMZARIC，则应按计划服用下一剂量，而不要加倍剂量。

政府信息

NAMZARIC可以在没有食物的情况下服用。NAMZARIC胶囊可以完整地服用，也可以打开，洒在苹果酱上，不嚼不喝。每个NAMZARIC胶囊的全部内容应被消耗;剂量不应分开。

如上所述，除了打开并洒在苹果酱上外，NAMZARIC胶囊应整个吞下。NAMZARIC胶囊不应分开、咀嚼或碾碎。

严重肾功能损害患者的用药

对于在多奈培齐稳定且目前未在美金刚的患者

对于严重肾功能损害(肌酐清除率5- 29ml /min，基于Cockcroft-Gault方程)稳定在盐酸多奈哌齐10mg每日一次，目前未使用盐酸美金刚的患者，NAMZARIC的推荐起始剂量为7mg / 10mg，每日一次，晚间服用。至少一周后，剂量应增加到建议的维持剂量14mg / 10mg，每天一次，晚上服用[见]特定人群使用]。

对于同时使用多奈哌齐和美金刚稳定的患者

严重肾功能损害患者，稳定在盐酸美金刚(5mg，每日2次或14mg缓释，每日1次)和盐酸多奈哌齐10mg，每日1次，可切换到NAMZARIC 14mg / 10mg，每日1次，晚上服用。

如何提供

剂型及剂量

延长释放胶囊

• 7mg盐酸美金刚和10mg盐酸多奈哌齐:浅绿色不透明体和橙色不透明帽，带有黑色“FL 7/10”放射印记
• 14mg盐酸美金刚和10mg盐酸多奈哌悉:淡绿色不透明胶囊，带有黑色“FL 14/10”径向印记
• 盐酸美金刚21毫克和盐酸多奈哌齐10毫克:白色不透明体和橙色不透明帽黑色“FL 21/10”径向印记
• 盐酸美金刚28mg和盐酸多奈哌齐10mg:蓝色不透明胶囊，带有黑色“FL 28/10”径向印记

盐酸美金刚7毫克，盐酸多奈哌齐10毫克:浅绿色不透明体和橙色不透明帽，带有黑色“FL 7/10”径向印记。

一瓶30:-国防委员会# 0456-1207-30

盐酸美金刚14毫克，盐酸多奈哌齐10毫克:淡绿色不透明胶囊，带有黑色“FL 14/10”径向印记。

一瓶30:-国防委员会# 0456-1214-30
90瓶:-国防委员会# 0456-1214-90
单位剂量纸箱(10x10): -国防委员会# 0456-1214-63
单位剂量水泡(10):-国防委员会# 0456-1214-11

盐酸美金刚21毫克，盐酸多奈哌齐10毫克:白色不透明体和橙色不透明帽与黑色“FL 21/10”径向印记。

一瓶30:-国防委员会# 0456-1221-30

盐酸美金刚28毫克，盐酸多奈哌齐10毫克:蓝色不透明胶囊，带有黑色“FL 28/10”径向印记。

一瓶30:-国防委员会# 0456-1228-30
90瓶:-国防委员会# 0456-1228-90
单位剂量纸箱(10x10): -国防委员会# 0456-1228-63
单位剂量水泡(10):-国防委员会# 0456-1228-11
滴定包国防委员会# 0456-1229-29

含28粒胶囊(7 × 7mg/ 10mg, 7 × 14mg / 10mg, 7 × 21mg / 10mg, 7 × 28mg / 10mg)

储存和处理

储存在20°C至25°C(68°F至77°F);允许在15°C和30°C(59°F和86°F)之间漂移[参见USP控制的室温]。按照USP的定义，在一个紧密的，不透光的容器中分配。

经销:Allergan USA, Inc.， Madison, NJ 07940。修订日期:2019年1月

副作用

以下严重不良反应将在下文和标签的其他地方讨论。

• 心血管疾病[见警告和注意事项]
• 消化性溃疡疾病和胃肠道出血[见警告和注意事项]
• 恶心和呕吐[参见警告和注意事项]
• 泌尿生殖系统疾病[参见警告和注意事项]
• 癫痫(见警告和注意事项]
• 肺部疾病[见警告和注意事项]

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

盐酸美金刚胺

盐酸美金刚缓释在一项双盲、安慰剂对照试验中对676例阿尔茨海默氏型中度至重度痴呆患者进行了评估(341例患者接受美金刚28mg /天剂量治疗，335例患者接受安慰剂治疗)，治疗期长达24周。在随机分配的患者中，236名接受美金刚28mg /天治疗，227名接受安慰剂治疗的患者在筛查前3个月服用稳定剂量的多奈哌齐。

导致停服盐酸美金刚的不良反应

盐酸美金刚缓释的安慰剂对照临床试验中，盐酸美金刚缓释28mg /天剂量组和安慰剂组因不良反应停药的患者比例分别为10%和6%。盐酸美金刚缓释片治疗组导致停药的最常见不良反应是头晕，发生率为1.5%。

盐酸美金刚最常见的不良反应

盐酸美金刚缓释片在中度至重度阿尔茨海默病患者中最常见的不良反应，定义为在盐酸美金刚缓释片组中发生率至少为5%且发生率高于安慰剂组的不良反应，包括头痛、腹泻和头晕。

表1列出了盐酸美金刚缓释治疗组发生率≥2%的不良反应，发生率高于安慰剂组。

表1:盐酸美金刚缓释治疗中重度阿尔茨海默病患者的不良反应

不良反应	安慰剂 (n = 335) %	盐酸美金刚胺 延长释放 28毫克 (n = 341) %
胃肠道功能紊乱
腹泻	4	5
便秘	1	3.
腹部疼痛	1	2
呕吐	1	2
感染和侵扰
流感	3.	4
调查
体重增加	1	3.
肌肉骨骼和结缔组织疾病
背部疼痛	1	3.
神经系统紊乱
头疼	5	6
头晕	1	5
嗜眠症	1	3.
精神疾病
焦虑	3.	4
抑郁症	1	3.
侵略	1	2
肾脏和泌尿系统疾病
尿失禁	1	2
血管疾病
高血压	2	4
低血压	1	2

盐酸多奈哌齐

导致停用盐酸多奈哌齐的不良反应

在盐酸多奈哌齐的对照临床试验中，接受盐酸多奈哌齐治疗的患者因不良反应停药的比率约为12%，而接受安慰剂治疗的患者因不良反应停药的比率为7%。导致停药的最常见不良反应，定义为发生在盐酸多奈哌齐患者中至少2%且发生率为安慰剂组的两倍或以上的不良反应，包括厌食症(2%)、恶心(2%)、腹泻(2%)和尿路感染(2%)。

盐酸多奈哌齐最常见的不良反应

在严重阿尔茨海默病患者的对照临床试验中，盐酸多奈哌齐报告的最常见不良反应是腹泻、厌食、呕吐、恶心和瘀斑，定义为在盐酸多奈哌齐组中发生率至少为5%，发生率为安慰剂组的两倍或更多。在轻度至中度阿尔茨海默病患者的对照临床试验中，盐酸多奈哌齐最常见的不良反应是失眠、肌肉痉挛和疲劳。

表2列出了在严重阿尔茨海默病患者的对照试验中，盐酸多奈哌齐组发生率≥2%且发生率高于安慰剂的不良反应。

表2:盐酸多奈哌齐治疗重度阿尔茨海默病患者的不良反应

身体系统/不良事件	安慰剂 (n = 392) %	盐酸多奈哌齐 10毫克/天 (n = 501) %
有任何不良事件的患者百分比	73	81
整体身体
事故	12	13
感染	9	11
头疼	3.	4
疼痛	2	3.
背部疼痛	2	3.
发热	1	2
胸部疼痛	< 1	2
心血管系统
高血压	2	3.
出血	1	2
晕厥	1	2
消化系统
腹泻	4	10
呕吐	4	8
厌食症	4	8
恶心想吐	2	6
血液和淋巴系统
瘀斑	2	5
代谢和营养系统
肌酸磷酸激酶增加	1	3.
脱水	1	2
高脂血症	< 1	2
神经系统
失眠	4	5
敌意	2	3.
紧张	2	3.
幻觉	1	3.
嗜眠症	1	2
头晕	1	2
抑郁症	1	2
混乱	1	2
情绪不稳	1	2
人格障碍	1	2
皮肤和附属物
湿疹	2	3.
泌尿生殖系统
尿失禁	1	2

上市后经验

在批准后使用盐酸美金刚和盐酸多奈哌齐期间，发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

盐酸美金刚胺

急性肾衰竭、粒细胞缺乏症、心力衰竭充血性、肝炎、白细胞减少症(包括中性粒细胞减少症)、胰腺炎、全血细胞减少症、史蒂文斯-约翰逊综合征、自杀意念、血小板减少症和血栓性血小板减少性紫癜。

盐酸多奈哌齐

腹痛、躁动、胆囊炎、精神错乱、抽搐、幻觉、心脏传导阻滞(所有类型)、溶血性贫血、肝炎、低钠血症、抗精神病药恶性综合征、胰腺炎和皮疹。

药物的相互作用

美金刚与使尿液呈碱性的药物一起使用

在pH值为8的碱性尿液条件下，美金刚的清除率降低了约80%。因此，尿液pH值向碱性状态的改变可能导致药物的积累，并可能增加不良反应。尿pH值受饮食、药物(如碳酸酐酶抑制剂、碳酸氢钠)和患者临床状态(如肾小管酸中毒或尿路严重感染)的影响。因此，在这些条件下，美金刚应谨慎使用。

美金刚与其他n -甲基- d -天冬氨酸(NMDA)拮抗剂的应用

盐酸美金刚与其他NMDA拮抗剂(金刚烷胺、氯胺酮和右美沙芬)联合使用尚未进行系统评价，应谨慎使用。

其他药物对多奈哌齐代谢的影响

CYP3A4抑制剂(如酮康唑)和CYP2D6抑制剂(如奎尼丁)可抑制多奈哌齐代谢在体外。奎尼丁是否有临床效果尚不清楚。CYP3A4诱导剂(如苯妥英、卡马西平、地塞米松、利福平和苯巴比妥)可增加多奈哌齐的消除率。

多奈哌齐与抗胆碱能药物的应用

由于其作用机制，胆碱酯酶抑制剂，包括盐酸多奈哌齐，有可能干扰抗胆碱能药物的活性。

多奈哌齐与胆碱模拟剂及其他胆碱酯酶抑制剂的应用

当胆碱酯酶抑制剂(包括盐酸多奈哌齐)与琥珀胆碱、类似的神经肌肉阻滞剂或胆碱能激动剂(如乙酰胆碱)同时使用时，可能会产生协同效应。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

麻醉

盐酸多奈哌齐是NAMZARIC的有效成分，作为胆碱酯酶抑制剂，麻醉时可能会加重琥珀胆碱型肌肉松弛。

心血管疾病

由于其药理作用，胆碱酯酶抑制剂可能对窦房结和房室结有迷走神经张力作用。这种效应可能表现为心动过缓或心脏传导阻滞，无论是否存在已知的潜在心脏传导异常。据报道，晕厥发作与盐酸多奈哌齐的使用有关，盐酸多奈哌齐是NAMZARIC的一种活性成分。

消化性溃疡疾病和胃肠道出血

通过其主要作用，胆碱酯酶抑制剂可能由于胆碱能活性的增加而增加胃酸分泌。临床研究显示，与安慰剂相比，5mg /天至10mg /天剂量的盐酸多奈哌齐在消化性溃疡疾病或胃肠道出血的发生率均未增加。接受NAMZARIC治疗的患者应密切监测活动性或隐蔽性胃肠道出血症状，特别是那些发生溃疡的风险增加的患者，例如，有溃疡病史的患者或同时接受非甾体抗炎药(NSAIDs)的患者。

恶心和呕吐

盐酸多奈哌齐是NAMZARIC中的一种活性成分，根据其药理学特性，服用后可引起腹泻、恶心和呕吐。虽然在大多数情况下，这些影响是轻微和短暂的，有时持续一至三周，并在继续使用盐酸多奈哌齐期间消退，但在开始治疗时应密切观察患者。

泌尿生殖器的条件

虽然在临床试验中没有观察到盐酸多奈哌齐(NAMZARIC的一种有效成分)，但胆碱模拟剂可能导致膀胱流出梗阻。

尿液pH值升高可能会减少尿中美金刚的消除，这是NAMZARIC中的一种活性成分，导致血浆中美金刚水平升高[见]药物的相互作用]。

癫痫发作

拟胆碱药物，包括盐酸多奈哌齐(NAMZARIC的一种有效成分)，被认为有可能引起全身性惊厥。然而，癫痫发作也可能是阿尔茨海默病的一种表现。

肺条件

由于胆碱酯酶抑制剂的拟胆碱作用，对有哮喘或阻塞性肺疾病病史的患者应谨慎开处方。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息）.

计量信息

• 指导患者和护理人员按照规定每天只在晚上服用一次NAMZARIC[见]剂量和给药方法]。
• 如果患者错过了一次剂量的NAMZARIC，该患者不应该在下一次剂量加倍。下一次剂量应按计划服用[见]剂量和给药方法]。
• 告知患者和护理人员NAMZARIC胶囊应整个吞下。或者，NAMZARIC胶囊可以打开并洒在苹果酱上，并应全部食用。胶囊不应分开、咀嚼或压碎。警告患者和护理人员不要使用任何损坏或显示篡改迹象的NAMZARIC胶囊剂量和给药方法]。

常见不良反应

告知患者和护理人员NAMZARIC可能引起头痛、腹泻、头晕、厌食、呕吐、恶心和瘀斑不良反应]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

美金刚胺

在一项为期113周的小鼠口服研究中，剂量高达40mg /kg/天(7倍于NAMZARIC最大推荐人剂量(MRHD) [28mg / 10mg]，剂量为mg/m，未发现致癌性的证据²基础)。在大鼠中，每天口服40mg /kg，连续71周，然后每天口服20mg /kg(每mg/kg为MRHD的14倍和7倍)，也没有致癌的证据²分别为基础)至128周。

美金刚没有产生基因毒性潜在的证据在体外美国沙门氏菌感染或大肠杆菌反向突变试验在体外人淋巴细胞染色体畸变试验在活的有机体内大鼠染色体损伤的细胞遗传学分析在活的有机体内小鼠微核试验。结果是模棱两可的在体外利用中国仓鼠V79细胞进行基因突变试验。

给药剂量高达18mg /kg/天的大鼠(6倍于NAMZARIC MRHD剂量为mg/m的美金刚剂量)未见生育能力或生殖能力受损²雌性从交配前14天至妊娠和哺乳期口服，雄性从交配前60天口服。

多奈哌齐

在对小鼠进行的为期88周的多奈哌齐致癌性研究中，未获得致癌潜力的证据，口服剂量高达180 mg/kg/天(约为多奈哌齐在NAMZARIC MRHD剂量的90倍，剂量为mg/m)²或在为期104周的大鼠致癌性研究中，口服剂量高达30mg /kg/天(约为NAMZARIC MRHD时多奈哌齐剂量的30倍，剂量为mg/m)²基础)。

多奈哌齐在一系列遗传毒性试验中呈阴性(在体外细菌反向突变;在体外小鼠淋巴瘤tk;在体外染色体畸变，和在活的有机体内小鼠微核)。

多奈哌齐口服剂量高达10mg /kg/天(约为NAMZARIC MRHD时多奈哌齐剂量的10倍)对大鼠的生育能力没有影响²基础)，在交配前和交配期间给予雄性和雌性，并通过植入继续给予雌性。

特定人群使用

怀孕

风险概述

关于孕妇使用NAMZARIC或其活性成分(盐酸美金刚和盐酸多奈哌齐)的发育风险尚无充分的数据。

在怀孕期间给药美金刚或多奈哌齐的大鼠后代观察到不良的发育影响(死亡率、体重下降和骨骼骨化)，剂量与母体毒性最小相关。这些剂量高于NAMZARIC推荐日剂量的人用剂量[见]数据]。

在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。该人群主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物的数据

盐酸美金刚胺

在器官发生期间给大鼠口服美金刚(2、6或18 mg/kg/天)，在最高剂量下，胎儿骨骼骨化减少。不良发育影响的较高无效应剂量(6mg /kg)是NAMZARIC人体推荐日剂量(28mg美金刚/ 10mg多奈哌齐)体表面积(mg/m)时美金刚剂量的2倍²)的基础。

在器官发生期间给兔口服美金刚(3、10或30 mg/kg/天)不会对发育产生不良影响。测试的最高剂量约为NAMZARIC RHD时美金刚剂量的20倍(每毫克/米)²的基础上。

在大鼠中，在交配前和交配过程中口服美金刚(2、6或18 mg/kg/天)，在雌性中，通过器官发生期或持续从哺乳期到断奶。在测试的最高剂量下，观察到胎儿骨骼骨化减少，幼崽体重减轻。不良发育效应的较高无效应剂量(6mg /kg/天)是NAMZARIC RHD时美金刚剂量的2倍，剂量为1 mg/m²的基础上。

从妊娠晚期至哺乳期至断奶期间，给大鼠口服美金刚(2、6或18 mg/kg/天)，在最高剂量下，幼鼠体重下降。较高的无效应剂量(6mg /kg/天)约为NAMZARIC RHD时美金刚剂量的2倍(mg/m)²的基础上。

盐酸多奈哌齐

在器官发生期间口服多奈哌齐对大鼠和家兔的发育无不良影响。最高剂量(分别为16 mg/kg/d和10 mg/kg/d)分别约为NAMZARIC RHD时多奈哌齐剂量(1 mg/m)的15和7倍²的基础上。

在妊娠后期和哺乳期至断奶期间给大鼠口服多奈哌齐(1、3或10 mg/kg/天)，在最高剂量下会导致死产和后代死亡率增加。较高的无效应剂量(3mg /kg/天)约为NAMZARIC RHD时多奈哌齐剂量(mg/m)的3倍²的基础上。

泌乳

风险概述

没有关于人乳中存在美金刚或多奈哌齐的数据，对母乳喂养的婴儿的影响，或NAMZARIC或其代谢物对产奶量的影响。

母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对NAMZARIC的临床需要以及NAMZARIC对母乳喂养的婴儿或潜在母亲状况的任何潜在不利影响一并考虑。

儿童使用

NAMZARIC在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

美金刚在两项针对578名6-12岁自闭症谱系障碍(ASD)儿童患者的为期12周的对照临床研究中未能证明其疗效，包括自闭症、阿斯伯格障碍和广泛性发育障碍-未指明(PDDNOS)。美金刚尚未在6岁以下或12岁以上的儿科患者中进行过研究。美金刚治疗开始于3mg /天，到第6周剂量逐渐增加到目标剂量(基于体重)。体重< 20kg、20- 39kg、40- 59kg和≥60kg的患者分别口服美金刚3、6、9或15mg缓释胶囊，每日1次。

在一项针对自闭症患者的随机、为期12周的双盲、安慰剂对照平行研究(研究a)中，随机分配给美金刚组(n=54)和随机分配给安慰剂组(n=53)的患者在社会反应量表(SRS)总原始分数上没有统计学差异。在一项针对471名ASD患者的为期12周的反应增强随机停药研究(研究B)中，随机选择继续使用全剂量美金刚的患者(n=153)和随机选择使用安慰剂的患者(n=158)在治疗反应率损失方面没有统计学上的显著差异。

在儿科患者中使用美金刚的总体风险概况与成人患者中已知的风险概况大致一致不良反应]。

在A研究中，美金刚组(n=56)中至少5%的患者报告了不良反应，其发生率至少是安慰剂组(n= 58)的两倍，见表3:

表3:研究A常见不良反应报告频率≥5%，是安慰剂组的两倍

不良反应	美金刚胺 N = 56	安慰剂 N = 58
咳嗽	8.9%	3.4%
流感	7.1%	3.4%
鼻液溢	5.4%	0%
搅动	5.4%	1.7%
因不良反应而停药一个
侵略	3.6%	1.7%
易怒	1.8%	3.4%
一个在两个治疗组中均有超过一名患者报告不良反应导致停药。

在12-48周的开放标签研究中，至少5%的患者报告的不良反应，以确定应答者参加研究B，列于表4:

表4:研究B的12-48周开放标签导入研究常见报告的不良反应频率≥5%

不良反应	美金刚胺 N = 903
头疼	8.0%
鼻咽炎	6.3%
发热	5.8%
易怒	5.4%
因不良反应而停药一个
易怒	1.2%
侵略	1.0%
一个至少1%的不良反应发生率导致过早停药。

在随机停药研究(研究B)中，随机分配到安慰剂组(n=160)的患者中，至少有5%的患者报告的不良反应是烦躁(5.0% vs 2.5%)，是全剂量美金刚治疗组(n=157)的两倍。

在一项幼年动物研究中，雄性和雌性幼年大鼠从出生后第14天(PND)至第70天开始给予美金刚(15、30和45 mg/kg/天)。45 mg/kg/天的剂量可降低体重。剂量≥30mg /kg/天时，雄性和雌性大鼠性成熟延迟。美金刚给药剂量≥30mg /kg/天，会在PND 15和17的大脑多个区域引起神经元病变。45 mg/kg/天剂量组动物的行为毒性(听觉惊吓习惯化百分比下降)显著。在本研究中，15mg /kg/天的剂量被认为是无观察到的不良反应水平(NOAEL)。

在第二项幼年大鼠毒性研究中，雄性和雌性幼年大鼠从出生后第7天(PND)至第70天开始给予美金刚(1、3、8、15、30和45 mg/kg/天)。由于早期美金刚相关的死亡率，30和45 mg/kg/天剂量组在没有进一步评估的情况下终止。美金刚胺诱导细胞凋亡在剂量为15mg /kg/天的情况下，PND 8、10和17的大脑几个区域出现神经元变性。细胞凋亡和神经元变性的NOAEL为8 mg/kg/d。在治疗期间，剂量≥3mg /kg/天可观察到行为毒性(对运动活动、听觉惊吓习惯以及学习和记忆的影响)，但停药后未见行为毒性。因此，在本研究中，1 mg/kg/天的剂量被认为是神经行为效应的NOAEL。

老年使用

盐酸美金刚胺

大多数阿尔茨海默病患者年龄在65岁及以上。盐酸美金刚缓释的临床研究中，患者平均年龄约为77岁;超过91%的患者年龄在65岁以上，67%的患者年龄在75岁以上，14%的患者年龄在85岁以上。临床试验部分的有效性和安全性数据来自这些患者。≥65岁和< 65岁的患者报告的大多数不良事件没有临床意义的差异。

盐酸多奈哌齐

加入盐酸多奈哌齐临床研究的患者平均年龄为73岁;80%的患者年龄在65 - 84岁之间，49%的患者年龄在75岁及以上。临床试验部分的有效性和安全性数据来自这些患者。≥65岁和< 65岁患者报告的大多数不良事件无临床显著差异。

肾功能损害

严重肾功能损害的患者建议减少剂量[见]剂量和给药方法和临床药理学]。轻度或中度肾功能损害患者无需调整剂量。

肝损伤

轻度或中度肝功能损害患者无需调整剂量。NAMZARIC尚未在严重肝功能损害患者中进行研究临床药理学]。

过量

盐酸美金刚和盐酸多奈哌齐是NAMZARIC的两种有效成分。没有具体的解药盐酸美金刚过量是已知的;然而，尿酸化可增加美金刚的消除。三级抗胆碱能药物，如阿托品可作为盐酸多奈哌齐过量的解毒剂。在处理过量病例时，要考虑多种药物参与的可能性。如果过量服用，请致电中毒控制中心1-800-222-1222获取最新建议。一般来说，应采取支持性措施，并对症治疗。

盐酸美金刚胺

在临床试验中以及从世界各地的销售经验来看，与其他美金刚配方一起服用过量最常伴随的体征和症状包括:单独服用或与其他药物和/或酒精联合服用;衰弱，心动过缓、困惑、昏迷、头晕、心电图变化，血压升高，嗜睡失去意识;精神病烦躁不安，行动迟缓，嗜眠症，麻木，不稳定步态，视觉幻觉;眩晕呕吐和虚弱。世界上已知的最大的美金刚摄入量是2克，在服用美金刚的同时服用未指明的抗糖尿病药物。这个人经历了昏迷，复视但后来康复了。

1例参加盐酸美金刚缓释临床试验的患者，无意中每天服用盐酸美金刚缓释112 mg，连续31天出现血清升高尿酸血清碱性磷酸酶升高，血清碱性磷酸酶低血小板计数。

没有单独过量使用美金刚的死亡病例。当美金刚作为多种药物过量的一部分摄入时，致命的结果很少有报道;在这些案例中，美金刚与致命后果之间的关系尚不清楚。

盐酸多奈哌齐

过量使用胆碱酯酶抑制剂可导致胆碱能危象，表现为严重恶心、呕吐、流涎、出汗、心动过缓、低血压，呼吸抑郁晕倒和抽搐。如果呼吸肌受到影响，可能会导致肌肉无力加剧，甚至死亡。三级抗胆碱能药物如阿托品可作为盐酸多奈哌齐过量的解毒剂。推荐静脉滴注硫酸阿托品，初始剂量为1.0 - 2.0 mg，后续剂量根据临床反应而定。非典型的其他胆碱模拟药物与季型抗胆碱能药物如甘罗酸酯共同使用时，血压和心率有反应。目前尚不清楚盐酸多奈哌齐和/或其代谢物是否可以通过透析（血液透析，腹膜透析或血液滤过)。

与剂量相关的毒性症状包括自发运动减少，倾向姿势，蹒跚的步态，流泪，阵挛性抽搐，抑郁呼吸唾液分泌,减数分裂震动,束状、下体表温度。

禁忌症

NAMZARIC禁忌用于已知对盐酸美金刚、盐酸多奈哌齐、哌啶衍生物或制剂中使用的任何赋形剂过敏的患者。

临床药理学

作用机制

NAMZARIC胶囊含有两种批准的药物:盐酸美金刚和盐酸多奈哌齐。每一种药物都被认为对阿尔茨海默病有不同的作用机制。

美金刚胺

持续激活中枢神经系统NMDA受体受兴奋作用氨基酸谷氨酸已经被假设与阿尔茨海默病的症状有关。美金刚被认为是通过其低至中度的作用来发挥其治疗效果亲和力非竞争性(开放通道)NMDA受体拮抗剂，优先结合NMDA受体操作的阳离子通道。没有证据表明美金刚能预防或减缓阿尔茨海默病患者的神经退行性变。

多奈哌齐

当前的理论发病机理的认知阿尔茨海默病的体征和症状将其中一些归因于胆碱能神经传递的缺乏。多奈哌齐通过增强胆碱能功能来发挥其治疗作用。这是通过增加浓度来实现的乙酰胆碱在中枢神经系统中通过可逆抑制乙酰胆碱酯酶的水解作用。没有证据表明多奈哌齐可以预防或减缓阿尔茨海默病患者的神经退行性变。

药物动力学

NAMZARIC

NAMZARIC与盐酸美金刚缓释片和盐酸多奈哌齐单用具有生物等效性。

在进食或禁食状态下，服用NAMZARIC后，美金刚和多奈哌齐的暴露量(AUC和Cmax)相似。此外，在健康受试者中，NAMZARIC给药后以完整胶囊形式暴露的美金刚和多奈哌齐或将胶囊内容物洒在苹果酱上的暴露是相似的。

盐酸美金刚胺

美金刚在口服后吸收良好，在治疗剂量范围内具有线性药代动力学。它主要以不改变的形式随尿液排出，其最终消除半衰期约为60-80小时。在一项比较盐酸美金刚缓释28 mg每日一次与盐酸美金刚10 mg每日两次的研究中，盐酸美金刚缓释方案的Cmax和AUC0-24值分别高出48%和33%。

吸收

盐酸美金刚缓释多剂量给药后，美金刚浓度峰值出现在给药后9-12小时。盐酸美金刚缓释胶囊原封未动或洒在苹果酱上对其吸收无差异。

单剂量给药后，基于Cmax或AUC，盐酸美金刚缓释片与食物或空腹给药时，美金刚暴露量无差异。然而，血药浓度峰值在进食后约18小时达到，而空腹给药后约25小时达到。

分布

美金刚的平均分布体积为9 ~ 11l /kg，血浆蛋白结合率低(45%)。

新陈代谢

美金刚经历了部分肝新陈代谢。肝微粒体CYP450酶系统在美金刚的代谢中没有显著作用。

消除

美金刚主要随尿液排出，未改变，其最终消除半衰期约为60-80小时。大约48%的给药药物原原本本地随尿液排出;其余的主要转化为三种极性代谢物，它们具有最小的NMDA受体拮抗活性:n -葡萄糖醛酸偶联物、6-羟基美金刚和1-亚硝基去胺美金刚。总给药剂量的74%作为母体药物和n -葡糖苷缀合物的总和排出体外。肾清除率涉及活跃的小管分泌，由pH依赖性小管重吸收调节。

特殊人群的药代动力学

肾功能损害

8例轻度肾功能损害患者(肌酐清除率CLcr > 50 ~ 80 mL/min)、8例中度肾功能损害患者(CLcr 30 ~ 49 mL/min)、7例重度肾功能损害患者(CLcr 5 ~ 29 mL/min)和8例健康受试者(CLcr > 80 mL/min)单次口服盐酸美金刚20mg药代动力学，与肾功能损害患者的年龄、体重和性别尽可能接近。与健康受试者相比，轻度、中度和重度肾功能损害受试者的平均AUC0-∞分别增加了4%、60%和115%。与健康受试者相比，轻度、中度和重度肾损害受试者的终末消除半衰期分别增加了18%、41%和95%[见]剂量和给药方法和特定人群使用]。

肝损伤

8名中度肝功能损害患者(Child-Pugh分级B，评分7-9)和8名年龄、性别和体重与肝功能损害患者相符的患者，单次口服20 mg美金刚药代动力学进行了评估。与健康受试者相比，中度肝功能损害受试者的美金刚暴露量(基于Cmax和AUC)没有变化。然而，与健康受试者相比，中度肝功能损害受试者的终末消除半衰期增加了约16%。美金刚在严重肝功能损害患者中的药代动力学尚未得到评价。

性别

多剂量给予盐酸美金刚20mg /天后，女性的暴露量比男性高45%左右，但在考虑体重的情况下，暴露量没有差异。

上了年纪的

美金刚在年轻人和老年人体内的药代动力学相似。

药物之间相互作用

与胆碱酯酶抑制剂一起使用

美金刚与乙酰胆碱酯酶抑制剂盐酸多奈哌齐共给药不影响两种化合物的药代动力学。此外，美金刚不影响多奈哌齐对乙酰胆碱酯酶的抑制作用。在一项对中重度阿尔茨海默病患者进行的为期24周的对照临床研究中，美金刚速释联合多奈哌齐观察到的不良事件与单用多奈哌齐相似。

美金刚对其他药物代谢的影响

在体外对CYP450酶的标记底物(CYP1A2， -2A6， -2C9， -2D6， -2E1， -3A4)进行的研究表明，美金刚对这些酶的抑制作用很小。此外,在体外研究表明，当浓度超过与疗效相关的浓度时，美金刚不会诱导细胞色素P450同工酶CYP1A2、-2C9、-2E1和-3A4/5。预计与这些酶代谢的药物没有药代动力学相互作用。

药代动力学研究评估了美金刚与华法林和安非他酮相互作用的潜力。Memantine不影响CYP2B6底物安非他酮或其代谢物羟基安非他酮的药代动力学。此外，美金刚并不影响华法林的药代动力学或药效学凝血酶原印度卢比。

其他药物对美金刚的影响

美金刚主要是肾脏消除，并且作为CYP450系统底物和/或抑制剂的药物预计不会改变美金刚的药代动力学。稳态时单剂量安非他酮对美金刚的药代动力学无影响。

通过肾脏机制消除的药物

由于美金刚部分通过肾小管分泌消除，使用相同肾阳离子系统的药物，包括氢氯噻嗪(HCTZ)、曲氨蝶烯(TA)、二甲双胍、西咪替丁、雷尼替丁、奎尼丁和尼古丁，可能会导致这两种药物的血浆水平发生改变。盐酸美金刚与HCTZ/TA共给药对美金刚和TA的生物利用度均无影响，HCTZ的生物利用度降低了20%。此外，盐酸美金刚与降糖药物Glucovance共同给药^®(格列本脲和盐酸二甲双胍)不影响美金刚、二甲双胍和格列本脲的药代动力学。此外，美金刚没有改变葡萄糖的降血糖作用^®表明没有药效学相互作用。

与血浆蛋白高度结合的药物

由于美金刚的血浆蛋白结合度较低(45%)，因此不太可能与华法林和地高辛等与血浆蛋白高度结合的药物发生相互作用。

盐酸多奈哌齐

多奈哌齐的药代动力学在1- 10mg的剂量范围内呈线性。盐酸多奈哌齐片的吸收速率和吸收程度不受食物的影响。多奈哌齐的相对口服生物利用度为100%，并在3至4小时内达到血药浓度峰值。

多奈哌齐的消除半衰期约为70小时，平均表观血浆清除率(Cl/F)为0.13 ~ 0.19 L/hr/kg。多奈哌齐多次给药后，血浆中积累4-7倍，15天内达到稳定状态。稳态分配容积为12 - 16l /kg。多奈哌齐约96%与人血浆蛋白结合，主要是白蛋白(约75%)alpha -酸糖蛋白(约21%)在2-1000 ng/mL的浓度范围内。

多奈哌齐既能完整地从尿液中排出，又能被广泛代谢为四种主要代谢物，其中两种已知有活性，以及一些次要代谢物，但并非所有代谢物都已被确定。多奈哌齐由cyp450同工酶2D6和3A4代谢，并经历糖醛酸化。在给药14c标记的多奈哌齐后，血浆放射性，以给药剂量的百分比表示，主要以完整的多奈哌齐(53%)和6- o -去甲基多奈哌齐(11%)的形式存在，据报道，6- o -去甲基多奈哌齐对乙酰胆碱酯酶的抑制程度与多奈哌齐相同在体外在血浆中发现浓度相当于20%的多奈哌齐。在10天的时间内，尿液和粪便中分别回收了约57%和15%的总放射性，而28%的放射性未被回收，其中约17%的多奈哌齐剂量以不变药物的形式从尿液中回收。检测CYP2D6的作用基因型在不同的CYP2D6基因型亚组中，阿尔茨海默病患者的清除率存在差异。与广泛代谢物相比，不良代谢物的清除率慢31.5%，超快速代谢物的清除率快24%。这些结果表明CYP2D6在多奈哌齐的代谢中起次要作用。

肾功能损害

在一项对11例中重度肾损害患者(CLcr < 18 mL/min/ 1.73 m)的研究中²)盐酸多奈哌齐的清除率与11名年龄和性别匹配的健康受试者没有差异。

肝脏疾病

在一项对10名稳定酒精患者的研究中肝硬化与10名年龄和性别匹配的健康受试者相比，盐酸多奈哌齐的清除率降低了20%。

年龄

没有进行正式的药代动力学研究来检验盐酸多奈哌齐药代动力学的年龄相关差异。人群药代动力学分析表明，患者对多奈哌齐的清除率随着年龄的增加而降低。与65岁受试者相比，90岁受试者清除率降低17%，而40岁受试者清除率增加33%。年龄对多奈哌齐清除率的影响可能没有临床意义。

性别和种族

没有进行特定的药代动力学研究来调查性别和种族对盐酸多奈哌齐处置的影响。然而,回顾阿尔茨海默病患者血浆多奈哌齐浓度的药代动力学分析和人群药代动力学分析表明，性别和种族(日本人和高加索人)对盐酸多奈哌齐的清除率没有重要影响。

体重

体重和清除率之间存在一定的关系。在体重从50 kg到110 kg的范围内，清除率从7.77 L/h增加到14.04 L/h, 70 kg个体的清除率为10 L/h。

药物之间相互作用

盐酸多奈哌齐对其他药物代谢的影响

没有在活的有机体内临床试验研究了盐酸多奈哌齐对CYP3A4代谢的药物(如西沙必利、特非那定)或CYP2D6代谢的药物(如丙咪嗪)清除的影响。然而,在体外研究表明，与这些酶的结合率很低(平均Ki约为50-130 μM)，考虑到多奈哌齐治疗血浆浓度(164 nM)，表明干扰的可能性很小。基于在体外多奈哌齐在临床相关浓度下对CYP2B6、CYP2C8和CYP2C19的直接抑制作用很少或没有证据。

盐酸多奈哌齐是否有酶诱导潜能尚不清楚。正式的药代动力学研究评估了盐酸多奈哌齐与茶碱、西咪替丁、华法林、地高辛和酮康唑相互作用的潜力。盐酸多奈哌齐对这些药物的药动学没有影响。

其他药物对盐酸多奈哌齐代谢的影响

CYP2D6抑制剂在阿尔茨海默病患者血浆多奈哌齐浓度的人群药代动力学分析中发现了一个小的影响。多奈哌齐与已知CYP2D6抑制剂联合使用10或23 mg的患者清除率降低约17%。这一结果与CYP2D6是多奈哌齐的次要代谢途径的结论是一致的。

正式的药代动力学研究表明盐酸多奈哌齐的代谢不受地高辛或西咪替丁同时给药的显著影响。

一个在体外研究表明多奈哌齐不是p -糖蛋白的底物。

与血浆蛋白高度结合的药物

已经进行了药物置换研究在体外在这种高度结合的药物(96%)和其他药物如速尿、地高辛和华法林之间。盐酸多奈哌齐浓度为0.3 ~ 10微克/毫升时，对呋塞米(5微克/毫升)、地高辛(2微克/毫升)和华法林(3微克/毫升)与人体的结合无影响白蛋白。同样，盐酸多奈哌齐与人白蛋白的结合不受呋塞米、地高辛和华法林的影响。

动物毒理学和/或药理学

美金刚引起的神经元病变(空泡化和坏死多极细胞和锥体细胞皮质第三和第四层后在大鼠的扣带和脾后新皮质，类似于那些已知发生在啮齿类动物服用其他NMDA受体拮抗剂。单剂量美金刚后可见病变。在一项研究中，大鼠每天口服美金刚，持续14天，对神经元坏死的无效剂量是NAMZARIC MRHD时美金刚剂量的4倍，剂量为1 mg/m²的基础上。

在雌性大鼠的急性和重复给药神经毒性研究中，与单独给药美金刚和多奈哌酮相比，口服美金刚和多奈哌酮联合给药导致神经变性的发生率、严重程度和分布增加。联合用药的无效水平与临床相关的血浆美金刚和多奈哌齐暴露有关。

这些发现与人类的相关性尚不清楚。

临床研究

通过证明NAMZARIC与盐酸美金刚缓释和盐酸多奈哌齐合用的生物等效性，NAMZARIC作为治疗中重度阿尔茨海默病患者的有效性得到了证实临床药理学]。

盐酸美金刚胺

盐酸美金刚缓释与乙酰胆碱酯酶抑制剂(包括盐酸多奈哌齐)共同治疗中重度阿尔茨海默病患者的有效性是基于一项双盲、安慰剂对照试验的结果。

盐酸美金刚缓释24周研究

这是一项随机、双盲临床研究，纳入677例中重度阿尔茨海默病门诊患者dsm - iv筛查前3个月接受稳定剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)治疗的AD的迷你精神状态检查[MMSE]评分≥3和≤14的标准和NINCDS-ADRDA标准。大约68%的患者接受多奈哌齐作为AChEI。参与该试验的患者平均年龄为76.5岁，范围为49-97岁。约72%的患者为女性，94%为白种人。

研究结果测量

本研究采用重度损伤电池的联合主要疗效参数(SIB)和临床医生基于访谈的变化印象(CIBIC-Plus)。

盐酸美金刚缓释片改善认知功能的能力通过重度损伤电池(Severe Impairment Battery, SIB)进行评估，SIB是一种多项目工具，已被验证用于评估中度至重度患者的认知功能痴呆。SIB测试考察认知表现的特定方面，包括注意力、定向、语言、记忆、视觉空间能力、建构、实践和社会互动等要素。SIB评分范围从0到100，分数越低表明认知障碍越严重。

盐酸美金刚缓释产生整体临床效果的能力是通过临床医生基于访谈的改变印象评估来评估的，该评估需要使用护理人员信息，即CIBIC-Plus。CIBIC-Plus不是一个单一的工具，也不是像ADCS-ADL或SIB那样的标准化工具。临床试验药物使用了多种CIBIC格式，每种格式在深度和结构上都不同。因此，CIBIC-Plus的结果反映了使用CIBIC-Plus的试验的临床经验，不能直接与其他临床试验的CIBIC-Plus评估结果进行比较。本试验中使用的CIBIC-Plus是一种结构化的工具，基于基线和随后时间点的四个领域的综合评估:一般(总体临床状态)，功能(包括日常生活活动)，认知和行为。它代表了一个熟练的临床医生的评估，使用有效的量表，基于他/她在与患者面谈期间的观察，结合由熟悉患者行为的护理人员提供的信息。CIBIC-Plus的分类评分为7分，从表示“明显改善”的1分到表示“没有变化”的4分到表示“明显恶化”的7分。CIBIC- plus还没有系统地直接与不使用护理人员信息(CIBIC)或其他全球方法的评估进行比较。

研究结果

在这项研究中，677名患者被随机分配到以下两种治疗中的一种:盐酸美金刚缓释28mg /天或安慰剂，同时仍接受AChEI(多奈哌齐、加兰他明或利瓦斯替明)。

对重度损伤电池(SIB)的影响

图1显示了完成24周研究的两个治疗组SIB评分从基线变化的时间过程。在治疗24周时，盐酸美金刚缓释28mg /AChEI治疗(联合治疗)的患者与安慰剂/AChEI(单药治疗)的患者相比，SIB变化评分的平均差异为2.6个单位。使用LOCF分析，盐酸美金刚缓释28 mg/AChEI治疗在统计学上显著优于安慰剂/AChEI。

图1:完成24周治疗的患者SIB评分从基线变化的时间过程。

图2显示了每个治疗组中至少达到x轴所示SIB评分改善指标的患者的累积百分比。曲线显示，盐酸美金刚缓释28mg /AChEI组和安慰剂/AChEI组的患者均有广泛的反应，但盐酸美金刚缓释28mg /AChEI组更有可能出现改善或较小的下降。

图2:完成24周双盲治疗的患者累积百分比，SIB评分与基线相比有特定变化。

多奈哌齐联合治疗对部分患者重度损伤电池(SIB)的影响

大约68%的随机接受盐酸美金刚缓释28毫克或安慰剂的患者在基线和整个研究过程中服用多奈哌齐。在治疗24周时，在同时接受多奈哌齐治疗的患者中，盐酸美金刚缓释28 mg治疗的患者与安慰剂治疗的患者(2.7单位)相比，SIB变化评分的平均差异与观察到的整体相似研究人群(2.6单位)。

临床医生基于访谈的改变印象加照顾者输入(CIBIC-Plus)的影响

图3显示了两个治疗组患者完成24周研究时CIBIC-Plus评分的时间过程。在治疗24周时，盐酸美金刚缓释28 mg/AChEI组患者与安慰剂/AChEI组患者相比，CIBIC-Plus评分的平均差异为0.3个单位。使用LOCF分析，盐酸美金刚缓释28 mg/AChEI治疗在统计学上显著优于安慰剂/AChEI。

图3:完成24周治疗的患者CIBIC-Plus评分的时间过程。

图4是完成24周治疗后分配到每个治疗组的患者获得的CIBIC-Plus评分百分比分布的直方图。

图4:第24周CIBIC-Plus评分分布。

多奈哌齐联合用药对部分患者CIBIC-Plus的影响

大约68%的随机接受盐酸美金刚缓释28毫克或安慰剂的患者在基线和整个研究过程中服用多奈哌齐。在治疗24周时，在同时服用多奈哌齐的患者中，盐酸美金刚缓释28 mg治疗的患者与安慰剂治疗的患者(0.3个单位)相比，CIBIC-Plus评分的平均差异与整个研究人群(0.3个单位)相似。

盐酸多奈哌齐

盐酸多奈哌齐治疗严重阿尔茨海默病患者的有效性是基于两项双盲、安慰剂对照试验的结果。

盐酸多奈哌齐的6个月研究

这是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，在瑞典进行，研究对象是通过NINCDS-ADRDA和NINCDS-ADRDA诊断的可能或可能患有阿尔茨海默病的患者需求侧管理-IV标准，MMSE:范围为1-10。248例重度阿尔茨海默病患者随机接受盐酸多奈哌齐或安慰剂治疗。对于随机分配给盐酸多奈哌齐的患者，治疗开始时为5毫克，每天一次，持续28天，然后增加到10毫克，每天一次。在6个月的治疗期结束时，90.5%的盐酸多奈哌齐治疗患者接受了10mg /天的剂量。患者平均年龄84.9岁，年龄范围59 ~ 99岁。大约77%的患者是女性，23%是男性。几乎所有的病人都是白种人。大多数患者(盐酸多奈哌齐组为83.6%，安慰剂组为84.2%)诊断出可能的AD。

研究结果测量

盐酸多奈哌齐治疗的有效性采用双重结果评估策略进行评估，该策略使用一种为更多受损患者设计的工具评估认知功能，并通过护理人员评估评估整体功能。这项研究表明，与安慰剂相比，服用盐酸多奈哌齐的患者在这两项指标上都有显著改善。

用SIB评估盐酸多奈哌齐改善认知能力的能力。

使用改进的阿尔茨海默病合作研究活动严重阿尔茨海默病日常生活量表(ADCS-ADL-severe)评估日常功能。ADCS-ADL-severe来源于阿尔茨海默病日常生活合作研究活动量表，该量表是一组用于衡量患者功能能力的综合ADL问题。每个ADL项目的评级从独立性能的最高水平到完全损失。adcs - adl -重度是一个包含19个项目的子集，包括对患者进食、穿衣、洗澡、使用电话、四处走动(或旅行)和执行其他日常生活活动的能力的评分;它已被证实用于评估中度至重度痴呆患者。ADCS-ADL-severe评分范围为0 - 54分，分数越低表明功能损害越严重。研究者通过采访一名护理人员(在本研究中是一名熟悉患者功能的护理人员)来进行问卷调查。

对SIB的影响

图5显示了两个治疗组在6个月的研究中SIB评分从基线变化的时间过程。在治疗6个月时，盐酸多奈哌齐治疗的患者与安慰剂治疗的患者相比，SIB变化评分的平均差异为5.9分。盐酸多奈哌齐治疗在统计学上明显优于安慰剂。

图5。完成6个月治疗的患者SIB评分从基线变化的时间过程。

图6显示了在x轴上显示的两个治疗组中达到SIB评分改善指标的患者的累积百分比。虽然服用盐酸多奈哌齐和安慰剂的患者都有广泛的反应，但曲线显示盐酸多奈哌齐组更有可能在认知能力方面表现出更大的改善。

图6。完成6个月双盲治疗且SIB评分较基线有特殊变化的患者的累积百分比。

图7。完成6个月治疗的患者adcs - adl -重度评分从基线变化的时间过程

对ADCS-ADL-severe的影响

图7显示了在6个月的研究中，两个治疗组患者的adcs - adl -重度评分从基线变化的时间过程。治疗6个月后，盐酸多奈哌齐组患者与安慰剂组患者的adcs - adl -重度改变评分的平均差异为1.8分。盐酸多奈哌齐治疗在统计学上明显优于安慰剂。

图8显示了每个治疗组与基线adcs - adl -重度评分有特定变化的患者的累积百分比。虽然分配给盐酸多奈哌齐组和安慰剂组的患者都有广泛的反应，但曲线显示盐酸多奈哌齐组更有可能出现较小的下降或改善。

图8。完成6个月双盲治疗且adcs - adl -重度评分较基线有特殊变化的患者的累积百分比。

盐酸多奈哌齐的24周研究

在日本进行的一项随机、双盲、安慰剂对照研究中，325名患有严重阿尔茨海默病的患者接受了5mg /天或10mg /天盐酸多奈哌齐的剂量，每天一次，或安慰剂。随机接受盐酸多奈哌齐治疗的患者通过滴定达到指定剂量，从3mg /天开始，最长延长6周。248名患者完成了研究，每个治疗组完成研究的患者比例相似。本研究的主要疗效指标是SIB和CIBIC-plus。

在治疗24周时，在SIB和CIBIC-plus上，10mg /天剂量的盐酸多奈哌齐和安慰剂之间观察到统计学上显著的治疗差异。5mg /天剂量的盐酸多奈哌齐在SIB上比安慰剂有统计学上的显著优势，但在CIBIC-plus上没有。

患者信息

NAMZARIC^®
(nam-ZAIR-ick)
盐酸美金刚和多奈哌齐缓释胶囊

NAMZARIC是什么?

• NAMZARIC是一种处方药，用于治疗阿尔茨海默病患者的中度至重度痴呆症。NAMZARIC含有2种药物，盐酸美金刚(一种NMDA受体拮抗剂)和盐酸多奈哌齐(一种乙酰胆碱酯酶抑制剂)。NAMZARIC适用于服用盐酸多奈哌齐10毫克的人。
• 目前尚不清楚NAMZARIC对儿童是否安全有效。

不要服用NAMZARIC有一个过敏到盐酸美金刚胺，盐酸多奈哌齐，含有哌啶的药物，或NAMZARIC中的任何成分。请参阅本小册子的末尾，了解NAMZARIC的完整成分列表。

在服用NAMZARIC之前，请告诉您的医生您的所有医疗状况，包括:

• 有心脏问题，包括不规则、慢或快的心跳。
• 有哮喘或者肺部问题。
• 有癫痫发作。
• 有胃溃疡。
• 有膀胱或者肾脏问题。
• 肝脏有问题。
• 是否安排了外科手术、牙科手术或其他医疗程序麻醉可以使用。
• 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚NAMZARIC是否会伤害未出生的婴儿。
• 正在母乳喂养或计划母乳喂养。目前尚不清楚NAMZARIC是否会进入母乳。如果你服用了NAMZARIC，和你的医生谈谈最好的喂养方式。

告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。

我应该如何服用NAMZARIC?

• 按照医生的建议服用NAMZARIC。
• 不要改变你的剂量或停止服用NAMZARIC没有告诉你的医生。
• 每晚睡前口服NAMZARIC 1次。
• 服用NAMZARIC有或没有食物。
• NAMZARIC胶囊可在吞咽前打开并洒在苹果酱上。把胶囊里的药全部撒在苹果酱上。不把剂量分开。
• 如果您不打开并将NAMZARIC胶囊洒在苹果酱上，则必须将NAMZARIC胶囊整个吞下。不分，咀嚼或粉碎NAMZARIC胶囊。
• 如果您错过了一次剂量，请在下次计划剂量时服用NAMZARIC。不取2服用同一剂量的NAMZARIC
• 不使用任何损坏或显示篡改迹象的NAMZARIC胶囊。
• 如果你服用了太多的NAMZARIC，请拨打中毒控制中心1-800-222-1222，或立即前往最近的医院急诊室。

NAMZARIC可能有哪些副作用?

NAMZARIC可能会导致严重的副作用，包括:

• 肌肉问题，如果你需要麻醉
• 心跳缓慢，晕厥。这种情况在有心脏问题的人身上更常见。如果病人在服用NAMZARIC时晕倒，请立即打电话给医生。
• 更多的胃酸。这增加了溃疡和出血的机会，特别是在服用NAMZARIC时。患有溃疡或服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药的患者风险更高。
• 恶心和呕吐
• 排尿困难
• 癫痫发作
• 肺部问题加重对于患有哮喘或其他肺部疾病的人。

盐酸美金刚最常见的副作用包括:

• 头疼
• 腹泻
• 头晕

盐酸多奈哌齐最常见的副作用包括:

• 腹泻
• 不想吃(厌食症）
• 瘀伤

这些还不是NAMZARIC可能产生的所有副作用。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA- 1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储NAMZARIC?

将NAMZARIC储存在室温下，约68°F至77°F(20°C至25°C)。胶囊应保存在原处方容器或其他耐光容器中。

关于NAMZARIC安全有效使用的一般信息。

有时，处方药物的用途与患者信息单张中列出的用途不同。

不要在没有处方的情况下使用NAMZARIC。不要给其他人服用NAMZARIC，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。您可以向您的药剂师或医生询问有关NAMZARIC的信息，这些信息是为卫生专业人员编写的。

NAMZARIC的配料是什么?

活性成分:盐酸美金刚和盐酸多奈哌齐

活性成分:胶体硅二氧化碳、玉米淀粉、乙基纤维素、羟丙纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁、中链甘油三酯、微晶纤维素、油酸、聚乙二醇、聚维酮、糖球和滑石粉。胶囊的外壳含有明胶和钛白粉并被印上虫胶釉和黑色氧化铁。着色剂有FD&C蓝1号(7毫克/10毫克，14毫克/10毫克，28毫克/10毫克)FD&C黄6号(7毫克/10毫克，21毫克/10毫克)，红色氧化铁(7毫克/10毫克，21毫克/10毫克)和黄色氧化铁(7毫克/10毫克，14毫克/10毫克，21毫克/10毫克)。

该患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准