Mvasi

描述

MVASI (bevacizumab-awwb)是一种药物重组人性化的单克隆IgG1抗体结合并抑制人的生物活性血管内皮生长因子（VEGF)在体外和体内分析系统。贝伐单抗产品包含人类框架区域和与VEGF结合的小鼠抗体的互补性决定区域。MVASI分子量约为149kd。MVASI是在哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢)表达系统中产生的。

MVASI是一种无色至淡黄色，无菌，pH值为6.2的静脉输注溶液。MVASI提供100mg和400mg不含防腐剂的一次性小瓶，用于递送4ml或16ml贝伐单抗-awwb (25mg /mL)。该100毫克产品由240毫克α，α-海藻糖二水，23.2毫克磷酸钠(一碱，一水)，4.8毫克磷酸钠(二碱，无水)，1.6毫克聚山梨酸酯20和注射用水(USP)组成。该400毫克产品由960毫克α，α-海藻糖二水，92.8毫克磷酸钠(一碱，一水)，19.2毫克磷酸钠(二碱，无水)，6.4毫克聚山梨酸酯20和注射用水(USP)组成。

迹象

转移性结直肠癌

MVASI，联合静脉输注氟尿嘧啶化疗适用于转移性肿瘤患者的一线或二线治疗结肠直肠癌(mCRC)。

MVASI联合氟嘧啶-伊立替康或氟嘧啶-奥沙利铂为基础的化疗，适用于在一线含贝伐单抗产品方案中进展的mCRC患者的二线治疗。

使用限制

MVASI不适用于辅助治疗结肠癌(见临床研究]。

一线非鳞状非小细胞肺癌

MVASI，联合卡铂和紫杉醇，适用于一线治疗不可切除的，本地先进;复发性或转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)。

复发胶质母细胞瘤

MVASI适用于治疗成人复发性胶质母细胞瘤(GBM)。

转移性肾细胞癌

MVASI联合干扰素用于转移性肿瘤的治疗肾细胞癌(mRCC)。

持续性、复发性或转移性宫颈癌

MVASI，与紫杉醇和顺铂或紫杉醇和拓扑替康，适用于治疗持续性、复发性或转移性患者子宫颈癌。

上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌

MVASI，联合卡铂和紫杉醇，随后MVASI作为单一药物，适用于III期或IV期患者的治疗上皮卵巢，输卵管，或初级腹膜癌初次手术后切除。

MVASI联合紫杉醇、聚乙二醇化脂质体阿霉素或拓扑替康，适用于铂耐药复发性卵巢、输卵管或原发性上皮性卵巢患者的治疗腹膜接受过不超过2次化疗方案的癌症患者。

MVASI联合卡铂和紫杉醇，或卡铂和吉西他滨，然后MVASI作为单一药物，用于治疗铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。

剂量和给药方法

重要管理信息

在…之前至少扣留28天选择性外科手术。至少在大手术后28天，并在伤口完全愈合之前，不要使用MVASI。

转移性结直肠癌

当MVASI与静脉氟尿嘧啶化疗联合使用时，推荐剂量为:

• 5 mg/kg静脉滴注，每2周联合ifl。
• 10 mg/kg静脉滴注，每2周联合FOLFOX4。
• 在一线含贝伐单抗产品方案进展的患者中，每2周静脉滴注5mg /kg或每3周静脉滴注7.5 mg/kg与氟嘧啶-伊立替康或氟嘧啶-奥沙利铂联合化疗。

一线非鳞状非小细胞肺癌

推荐剂量为15mg /kg静脉滴注，每3周联合卡铂和紫杉醇。

复发胶质母细胞瘤

推荐剂量为每2周静脉注射10mg /kg。

转移性肾细胞癌

推荐剂量为每2周静脉滴注10mg /kg，联合干扰素- α。

持续性、复发性或转移性宫颈癌

推荐剂量为15mg /kg静脉滴注，每3周联合紫杉醇和顺铂，或联合紫杉醇和拓扑替康。

上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌

最初手术切除后的III期或IV期疾病

推荐剂量为每3周静脉滴注15mg /kg，联合卡铂和紫杉醇至多6个周期，随后MVASI每3周单药15mg /kg，总共至多22个周期，或直至疾病进展，以较早者为准。

复发性疾病

铂耐药

推荐剂量为每2周静脉滴注10mg /kg，联合紫杉醇、聚乙二醇化脂质体阿霉素或拓扑替康(每周)。

推荐剂量为15mg /kg静脉注射，每3周联合拓扑替康(每3周)。

铂敏感

推荐剂量为每3周静脉注射15mg /kg，与卡铂和紫杉醇联合使用6 - 8个周期，随后每3周使用MVASI单药15mg /kg，直至疾病进展。

推荐剂量为每3周静脉注射15mg /kg，与卡铂和吉西他滨联合6至10个周期，随后每3周单独使用MVASI 15mg /kg，直至疾病进展。

针对不良反应的剂量调整

表1描述了针对特定不良反应的剂量调整[见警告和注意事项]。不建议减少MVASI的剂量。

表1:不良反应的剂量调整

不良反应	严重程度	剂量修改
胃肠道穿孔和瘘管[见]警告和注意事项]	胃肠道穿孔，任何程度 气管食管瘘，任何级别 瘘，4级 涉及任何内脏器官的瘘管形成	停止MVASI
伤口愈合并发症[见警告和注意事项]	任何	暂停MVASI，直到伤口完全愈合。伤口愈合并发症解决后恢复贝伐单抗产品的安全性尚未确定。
	坏死性筋膜炎	停止MVASI
出血(见警告和注意事项]	三年级或四年级	停止MVASI
	最近咯血史1/2茶匙(2.5毫升)或更多	保留MVASI
血栓栓塞事件[见警告和注意事项]	动脉血栓栓塞，严重	停止MVASI
	静脉血栓栓塞，4级	停止MVASI
高血压(见警告和注意事项]	高血压危象 高血压脑病	停止MVASI
	高血压、严重	如果没有医疗管理控制，扣留MVASI;控制后恢复
后部可逆性脑病综合征(PRES)[见警告和注意事项]	任何	停止MVASI
肾损伤和蛋白尿[见]警告和注意事项]	肾病综合症	停止MVASI
	无肾病综合征时蛋白尿大于或等于2克/ 24小时	在蛋白尿低于每24小时2克之前，不要使用MVASI
输液相关反应[见警告和注意事项]	严重的	停止MVASI
	临床意义	中断输液;在症状消退后以减慢的速度恢复输注
	轻度，临床不显著	降低输注速率
充血性心力衰竭[参见警告和注意事项]	任何	停止MVASI

准备和管理

准备

• 使用适当的无菌技术。
• 使用无菌针头和注射器制备MVASI。
• 在准备给药之前，目视检查小瓶是否有颗粒物质和变色。如果溶液混浊、变色或含有颗粒物质，请丢弃小瓶。
• 提取必要量的MVASI，用0.9%氯化钠注射液(USP)的总体积100ml稀释。不要给药或与葡萄糖溶液混合。
• 丢弃任何未使用的部分留在小瓶，因为该产品不含防腐剂。
• 储存稀释的MVASI溶液在2°C至8°C(36°F至46°F)长达8小时。
• 没有观察到MVASI和聚氯乙烯或聚烯烃袋之间的不相容性。

政府

• 静脉输注。
• 第一次输注:输注超过90分钟。
• 后续输注:如果第一次输注耐受，则在60分钟内进行第二次输注。如果允许第二次输液超过60分钟，则后续所有输液均超过30分钟。

如何提供

剂型及剂量

注射

100mg / 4ml (25mg /mL)或400mg / 16ml (25mg /mL)透明至微乳白色，无色至淡黄色溶液，单剂量瓶装。

储存和处理

MVASI (bevacizumab-awwb)本品为透明至微乳白色，无色至淡黄色，无菌静脉输注溶液，以单剂量瓶形式供应，剂量如下:100mg / 4ml (25mg /mL) (国防委员会55513-206-01)和400mg / 16ml (25mg /mL) (国防委员会55513-207-01)。每个纸箱装一个小瓶。

在原纸箱中以2°C至8°C(36°F至46°F)冷藏保存，直到使用时避光。不要冷冻或摇晃小瓶或纸箱。

生产:安进公司加利福尼亚州千橡市安进中心路1号，邮编91320-1799。修订日期:2021年11月

副作用

下列具有临床意义的不良反应在说明书的其他地方有说明:

• 胃肠穿孔和瘘管[见警告和预防措施]。
• 手术和伤口愈合并发症[见]警告和预防措施]。
• 出血(见警告和预防措施]。
• 动脉血栓栓塞事件[见]警告和预防措施]。
• 静脉血栓栓塞事件[见]警告和预防措施]。
• 高血压(见警告和预防措施]。
• 后可逆的脑病综合征(见警告和预防措施]。
• 肾损伤及蛋白尿(见警告和预防措施]。
• 输液相关反应[见警告和预防措施]。
• 卵巢功能衰竭[参见警告和预防措施]。
• 充血性心力衰竭(见警告和预防措施]。

临床试验经验

由于临床研究是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床研究中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床研究中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

警告和注意事项以及以下描述的安全性数据反映了4134例患者暴露于贝伐单抗，包括mCRC (AVF2107g, E3200)、非鳞状NSCLC (E4599)、GBM (EORTC 26101)、mRCC (BO17705)和mCRC患者颈癌症(GOG-0240)，包括对照研究或其他癌症，按推荐剂量和计划进行，中位剂量为6至23剂。在接受贝伐单抗单用或联合化疗发生率> 10%的患者中观察到的最常见不良反应是鼻出血头痛、高血压、鼻炎蛋白尿味觉改变皮肤干燥直肠出血,流泪障碍,背部疼痛和表皮剥脱的性皮炎。

在临床研究中，由于不良反应，8%至22%的患者停用贝伐单抗临床研究]。

转移性结直肠癌

与bolus-IFL联合使用

在一项双盲、主动对照研究(AVF2107g)中，392名接受至少一剂贝伐单抗的患者对贝伐单抗的安全性进行了评估，该研究比较了贝伐单抗(每2周5mg /kg)联合ifl与安慰剂联合ifl治疗mCRC患者的安全性[见]临床研究]。患者被随机分配(1:1:1)至安慰剂组，贝伐单抗组，或贝伐单抗组，氟尿嘧啶组甲酰四氢叶酸。安全人群的人口统计数据与有效人群的人口统计数据相似。收集所有3 - 4级不良反应和部分1 - 2级不良反应(即高血压、蛋白尿、血栓栓塞事件)研究人群。不良反应见表2。

表2:AVF2107g研究中，接受贝伐单抗与安慰剂的患者发生3-4级不良反应的发生率更高(≥2%)

不良反应一个	贝伐单抗与IFL (n = 392)	安慰剂加IFL (n = 396)
血液学
白血球减少症	37%	31%
嗜中性白血球减少症	21%	14％
胃肠
腹泻	34%	25％
腹部疼痛	8%	5％
便秘	4%	2％
血管
高血压	12％	2％
深静脉血栓	9%	5％
腹内的血栓形成	3％	1％
晕厥	3％	1％
一般
衰弱	10%	７％
疼痛	8%	5％
一个NCI-CTC版本3。

结合FOLFOX4

在一项开放标签、主动对照研究(E3200)中，521例患者接受了贝伐单抗的安全性评估，这些患者先前接受了伊立替康和氟尿嘧啶作为mCRC的初始治疗。患者被随机分配(1:1:1)到FOLFOX4，贝伐单抗(在FOLFOX4第1天之前每2周10 mg/kg)与FOLFOX4，或贝伐单抗单独(每2周10 mg/kg)。贝伐单抗一直持续到疾病进展或不可接受的毒性。

安全人群的人口统计数据与有效人群的人口统计数据相似。

选择的3 - 5级非血液学和4 - 5级血液学在贝伐单抗联合FOLFOX4的患者中发生的发生率(≥2%)高于单独使用FOLFOX4的患者，包括疲劳(19%对13%)、腹泻(18%对13%)、感觉神经病变(17%对9%)，恶心(12%对5%)，呕吐(11%对4%)，脱水(10%对5%)，高血压(9%对2%)，腹痛(8%对5%)，出血(5%对1%)，其他神经系统(5% vs. 3%);肠梗阻(4%对1%)和头痛(3%对0%)。由于报告机制的原因，这些数据可能低估了真实的不良反应率。

一线非鳞状非小细胞肺癌

在一项主动对照、开放标签、多中心试验(E4599)中，422例不可切除的非小细胞肺癌患者接受了至少一剂贝伐珠单抗，作为一线治疗评估了贝伐珠单抗的安全性临床研究]。Chemotherapy-naïve局部晚期、转移性或复发性非鳞状NSCLC患者随机(1:1)接受6个21天周期的紫杉醇和卡铂联合或不联合贝伐单抗治疗(每3周15 mg/kg)。化疗完成或停止后，随机分配接受贝伐单抗的患者继续接受贝伐单抗单独治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。该试验排除了以鳞状上皮为主的患者组织学(仅为混合细胞型肿瘤)，中枢神经系统转移,总咳血(1/2茶匙或者更多的红色血液)，不稳定心绞痛或接受治疗性抗凝治疗。安全人群的人口统计数据与有效人群的人口统计数据相似。

仅收集3-5级非血液学不良反应和4-5级血液学不良反应。3-5级非血液学不良反应和4-5级血液学不良反应在贝伐单抗联合紫杉醇和卡铂的患者中发生率高于单独化疗的患者(≥2%)嗜中性白血球减少症(27%对17%)，疲劳(16%对13%)，高血压(8%对0.7%)，无中性粒细胞减少感染(7%对3%)，静脉血栓栓塞(5% vs. 3%);发热性中性粒细胞减少(5% vs. 2%)，肺炎/肺部浸润(5% vs. 3%)， 3级或4级中性粒细胞减少感染(4% vs. 2%)，低钠血症(4%对1%)，头痛(3%对1%)和蛋白尿(3%对0%)。

复发胶质母细胞瘤

一项多中心、随机、开放标签的研究(EORTC 26101)评估了贝伐单抗在治疗后复发性GBM患者中的安全性放射治疗替莫唑胺，其中278例患者接受了至少一剂贝伐单抗，被认为是可安全评估的[见]临床研究]。患者随机(2:1)接受贝伐单抗(每2周10mg /kg)联合洛莫司汀或单独服用洛莫司汀，直到疾病进展或不可接受的毒性。安全人群的人口统计数据与有效人群的人口统计数据相似。在贝伐单抗联合洛莫司汀组中，22%的患者因不良反应而停止治疗，而洛莫司汀组中这一比例为10%。在接受贝伐单抗和洛莫司汀联合治疗的患者中，不良反应与在其他批准适应症中观察到的相似。

转移性肾细胞癌

在一项针对mRCC患者的多中心双盲研究(BO17705)中，337名接受至少一剂贝伐单抗治疗的患者评估了贝伐单抗的安全性。接受过a肾切除术随机(1:1)接受贝伐单抗(每2周10mg /kg)或干扰素- α安慰剂治疗临床研究]。患者接受治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。安全人群的人口统计数据与有效人群的人口统计数据相似。

发生率较高(> 2%)的3-5级不良反应是疲劳(13%对8%);衰弱(10%对7%)，蛋白尿(7%对0%)，高血压(6%对1%;包括高血压和高血压危象)和出血(3% vs. 0.3%;包括鼻出血，小肠出血，动脉瘤破裂,胃溃疡出血、牙龈出血、咯血、颅内出血、大肠出血、呼吸道出血、外伤血肿）.不良反应见表3。

表3:在BO17705研究中，贝伐单抗与干扰素- α α安慰剂相比，1-5级不良反应发生率更高(≥5%)

不良反应一个	贝伐单抗与干扰素α (n = 337)	干扰素- α安慰剂 (n = 304)
代谢与营养
食欲下降	36%	31%
减肥	20%	15%
一般
乏力	33%	27%
血管
高血压	28%	9%
呼吸，胸椎和纵隔
鼻出血	27%	4%
言语障碍	5％	0%
神经系统
头疼	24％	16%
胃肠
腹泻	21%	16%
肾脏和泌尿系统
蛋白尿	20%	3％
肌肉骨骼和结缔组织
肌痛	19%	14％
背部疼痛	12％	6%
一个NCI-CTC版本3。

接受贝伐单抗联合干扰素-阿尔法治疗的患者与接受安慰剂联合干扰素-阿尔法治疗的患者相比，以下不良反应的发生率高出5倍，且未在表2中表示:牙龈出血(13例患者对1例患者);鼻炎(9比0);视力模糊(8比0);牙龈炎(8节1节);胃食管反流疾病(8比1);耳鸣(7节1节);牙脓肿(7 vs. 0);口溃疡(6 vs. 0);痤疮(5比0);耳聋(5 vs. 0);胃炎(5 vs. 0);牙龈疼痛(5比0)和肺栓塞(5:1)。

持续性、复发性或转移性宫颈癌

在一项多中心研究(GOG-0240)中，218名持续性、复发性或转移性宫颈癌患者接受了至少一剂贝伐单抗，对贝伐单抗的安全性进行了评估临床研究]。患者随机(1:1:1:1)接受紫杉醇和顺铂联合或不联合贝伐单抗(每3周15mg /kg)，或紫杉醇和拓扑替康联合或不联合贝伐单抗(每3周15mg /kg)。安全人群的人口统计数据与有效人群的人口统计数据相似。

218例接受贝伐单抗联合化疗的患者与222例单独接受化疗的患者相比，发生率更高(≥2%)的3 - 4级不良反应包括腹痛(12%对10%)、高血压(11%对0.5%)、血栓形成(8%对3%)，腹泻(6%对3%)，肛瘘(4%对0%)，直痛(3%对0%)，尿路感染(8%对6%);蜂窝织炎(3%对0.5%)，疲劳(14%对10%)，低钾血(7%对4%)、低钠血症(4%对1%)、脱水(4%对0.5%)、中性粒细胞减少症(8%对4%)、淋巴细胞减少症(6%对3%)、背痛(6%对3%)和盆腔痛(6%对1%)。不良反应见表4。

表4:在GOG-0240研究中，接受贝伐单抗联合化疗的患者与单独化疗的患者发生1-4级不良反应的发生率更高(≥5%)

不良反应一个	贝伐单抗与化疗 (n = 218)	化疗 (n = 222)
一般
乏力	80%	75%
外周水肿	15%	22%
代谢与营养
食欲下降	34%	26%
高血糖	26%	19%
低镁症	24％	15%
减肥	21%	７％
低钠血症	19%	10%
低白蛋白血症	16%	11%
血管
高血压	29%	6%
血栓形成	10%	3％
感染
尿路感染	22%	14％
感染	10%	5％
神经系统
头疼	22%	13%
构音障碍	8%	1％
精神病学
焦虑	17%	10%
呼吸，胸椎和纵隔
鼻出血	17%	1％
肾脏和泌尿系统
血肌酐升高	16%	10%
蛋白尿	10%	3％
胃肠
口腔炎	15%	10%
Proctalgia	6%	1％
肛瘘	6%	0.0%
生殖系统和乳房
盆腔痛	14％	8%
血液学
嗜中性白血球减少症	12％	6%
淋巴细胞减少	12％	5％
一个NCI-CTC版本3。

免疫原性

与所有治疗性蛋白一样，它具有潜在的免疫原性。抗体形成的检测高度依赖于检测的敏感性和特异性。此外，在测定中观察到的抗体(包括中和抗体)阳性发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法、样品处理、样品采集时间、伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将以下研究中贝伐单抗的抗体发生率与其他研究或其他贝伐单抗产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

在实体瘤辅助治疗的临床研究中，0.6%(14/2233)的患者通过基于电化学发光(ECL)的检测检测出治疗产生的抗贝伐单抗抗体阳性。在这14例患者中，有3例使用安非他明抗贝伐单抗中和抗体检测呈阳性酶联免疫吸附试验（ELISA）.这些抗贝伐单抗抗体的临床意义尚不清楚。

上市后经验

在批准后使用贝伐单抗产品期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

一般:Polyserositis

心血管疾病:肺动脉高压肠系膜静脉闭塞

胃肠道:胃肠道溃疡、肠道溃疡坏死吻合口溃疡

血液和淋巴的:全血细胞减少症

肝胆的障碍:胆囊穿孔

肌肉骨骼和结缔组织疾病:骨坏死下巴的

肾:肾血栓性微血管病(表现为严重蛋白尿)

呼吸系统:鼻中隔穿孔

药物的相互作用

Mvasi对其他药物的影响

贝伐单抗与伊立替康或其活性代谢物SN38、干扰素- α、卡铂或紫杉醇合用时，对这些药物的药代动力学无临床意义的影响;然而，8名接受贝伐单抗联合紫杉醇和卡铂治疗的患者中，有3名患者在4个治疗周期(第63天)后的紫杉醇暴露量低于第0天，而单独接受紫杉醇和卡铂治疗的患者在第63天的紫杉醇暴露量高于第0天。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

胃肠道穿孔和瘘管

与接受化疗的患者相比，接受贝伐单抗产品的患者发生严重，有时甚至致命的胃肠道穿孔的发生率更高。在临床研究中，发病率为0.3% - 3%，在有既往病史的患者中发病率最高骨盆辐射。穿孔可并发腹腔内脓肿，瘘形成，以及转移造口术的需要。大多数穿孔发生在第一次给药后的50天内不良反应]。

严重瘘管(包括气管、食管、支气管胸膜、胆阴道、肾脏和膀胱与接受化疗的患者相比，接受贝伐珠单抗产品的患者发生位点(Sites)的发生率更高。在临床研究中，发病率从< 1%到1.8%不等，其中宫颈癌患者的发病率最高。大多数瘘管发生在第一次给药后6个月内。发生胃肠道阴道瘘的患者也可能有肠梗阻，需要手术干预，以及转移造口术。

以下患者应避免MVASI卵巢癌谁有recto-的证据乙状结肠盆腔检查受累或肠受累CT扫描或肠梗阻的临床症状。出现胃肠道穿孔、气管食管瘘或任何4级瘘的患者停止使用。对任何脏器有瘘管形成的患者停用。

手术和伤口愈合并发症

在一项对照临床研究中，在主要外科手术后28天内未给予贝伐单抗，伤口愈合并发症(包括严重和致命并发症)的发生率在接受贝伐单抗手术的mCRC患者中为15%，在未接受贝伐单抗的患者中为4%。在一项针对复发或复发性GBM患者的对照临床研究中，接受贝伐单抗治疗的患者伤口愈合事件发生率为5%，未接受贝伐单抗治疗的患者伤口愈合事件发生率为0.7%不良反应]。

在MVASI治疗过程中出现伤口愈合并发症的患者，在伤口完全愈合之前不要进行MVASI治疗。在…之前至少扣留28天选修手术。在大手术后至少28天内不要给药，直到伤口完全愈合。恢复贝伐单抗产品的安全性决议伤口愈合的并发症尚未确定[见]剂量和给药方法]。

坏死性筋膜炎包括致命病例在内，在接受贝伐单抗治疗的患者中有报道，通常继发于伤口愈合并发症、胃肠道穿孔或瘘管形成。出现坏死性坏死的患者停用MVASI筋膜炎。

出血

贝伐单抗产品可导致两种不同的出血模式:轻微出血，最常见的是1级鼻出血，严重出血，在某些情况下是致命的。严重或致命的出血，包括咯血、胃肠道出血、吐血接受贝伐单抗的患者发生中枢神经系统出血、鼻出血和阴道出血的频率比单独接受化疗的患者高5倍。纵观临床研究，3-5级的发病率出血性在接受贝伐单抗治疗的患者中，事件发生率从0.4%到7%不等不良反应]。

在接受贝伐单抗联合化疗的鳞状NSCLC患者中，有31%和4%的非鳞状NSCLC患者发生严重或致死性肺出血，而单独接受化疗的患者中没有发生肺出血。

不要给最近咯血1/2茶匙或更多红血的患者使用MVASI。发生3-4级出血的患者停药。

动脉血栓栓塞事件

严重的，有时是致命的，动脉血栓栓塞事件(ATE)，包括脑梗死短暂性脑缺血发作;心肌梗死与接受化疗的患者相比，接受贝伐单抗的患者心绞痛发生率更高。在所有临床研究中，接受贝伐单抗联合化疗的患者3-5级ATE的发生率为5%，而单独接受化疗的患者发生率≤2%;以GBM患者发病率最高。有动脉血栓栓塞史的患者发生ATE的风险增加。糖尿病，或>65年[参见特定人群使用]。

出现严重ATE的患者停药。在ATE解决后重新启动贝伐单抗产品的安全性尚不清楚。

静脉血栓栓塞事件

临床研究中观察到静脉血栓栓塞事件(VTE)的风险增加[见]不良反应]。在GOG-0240研究中，接受贝伐单抗联合化疗的患者中有11%发生了3-4级静脉血栓栓塞，而单独接受化疗的患者中这一比例为5%。在EORTC 26101中，接受贝伐单抗联合化疗的患者3-4级静脉血栓栓塞的发生率为5%，而单独接受化疗的患者为2%。

4级静脉血栓栓塞患者(包括肺动脉)停用MVASI栓塞。

高血压

与单独接受化疗的患者相比，接受贝伐单抗产品的患者发生严重高血压的发生率更高。在临床研究中，3-4级高血压的发病率从5%到18%不等。

在MVASI治疗期间，每两到三周监测一次血压。用适当的抗剂处理高血压定期治疗和监测血压。停用MVASI后，继续定期监测MVASI诱导或加重高血压患者的血压。对于不能通过医疗管理控制的严重高血压患者，暂不使用MVASI;简历一旦控制与医疗管理。出现高血压危象或高血压性脑病的患者停药。

后部可逆性脑病综合征

在临床研究中，后路可逆性脑病综合征(PRES)在< 0.5%的患者中被报道。首次给药后16小时至1年出现症状。PRES是一种神经系统疾病，表现为头痛，癫痫发作，嗜睡精神错乱、失明以及其他视觉和神经障碍。轻度至重度高血压可能存在。磁共振成像是确认PRES诊断的必要条件。

出现PRES的患者停用MVASI。停用贝伐单抗产品后，症状通常会在几天内缓解或改善，尽管一些患者会出现持续的神经系统疾病后遗症。发生PRES的患者重新启动贝伐单抗产品的安全性尚不清楚。

肾损伤和蛋白尿

与接受化疗的患者相比，接受贝伐单抗产品的患者蛋白尿的发生率和严重程度更高。在临床研究中，3级(定义为每24小时尿试纸4+或> 3.5克蛋白质)至4级(定义为肾病综合征)的范围为0.7%至7%。蛋白尿(所有级别)的总发生率仅在BO17705研究中得到充分评估，其中发生率为20%。开始使用贝伐单抗后，蛋白尿的中位发病时间为5.6个月(15天至37个月)。中位缓解时间为6.1个月(95% CI: 2.8, 11.3)。中位随访11.2个月后，40%的患者蛋白尿没有得到缓解，30%出现蛋白尿的患者需要停用贝伐单抗[见]不良反应]。

在一项针对7项随机临床研究患者的探索性汇总分析中，5%接受贝伐单抗化疗的患者经历了2-4级(定义为尿试纸2+或更高或> 1)克每24小时的蛋白质或肾病综合征)蛋白尿。2-4级蛋白尿在74%的患者中得到缓解。42%的患者重新启动贝伐单抗。在113例重新使用贝伐单抗的患者中，48%的患者出现了2-4级蛋白尿的第二次发作。

在整个临床研究中，接受贝伐单抗治疗的患者中肾病综合征发生率< 1%，在某些情况下具有致命的结局。在已发表的病例系列中，6例蛋白尿患者的肾活检结果与血栓性微血管病变一致。a的结果回顾对5805名接受贝伐单抗联合化疗的患者和3713名单独接受化疗的患者的分析显示，接受贝伐单抗的患者血清肌酐水平升高的比率更高(基线水平的1.5至1.9倍)。大约三分之一接受贝伐单抗治疗的患者血清肌酐水平没有恢复到基线水平。

在MVASI治疗期间，通过尿试纸分析监测蛋白尿的发展或恶化。尿试纸读数2+或更高的患者应进行进一步评估，并收集24小时尿液。当蛋白尿大于或等于每24小时2克时停用，当低于每24小时2克时恢复。出现肾病综合征的患者停用该药。

一项上市后安全性研究的数据显示，UPCR(尿蛋白/肌酐比值)与24小时尿蛋白之间的相关性较差[Pearson相关系数0.39 (95% CI: 0.17, 0.57)]。

输注相关反应

临床研究和上市后经验报告的输液相关反应包括高血压、与神经系统体征和症状相关的高血压危象、喘息，氧饱和度过低，3级过敏，胸痛，头痛，僵硬和出汗。在临床研究中，首次给药时发生输注相关反应的患者< 3%，发生严重反应的患者0.4%。

对于轻微的、临床不明显的输注相关反应，降低输注率。对有明显输液相关临床反应的患者中断输液，并考虑在缓解后以较慢的速度恢复。出现严重输液相关反应的患者应停药，并给予适当的药物治疗(例如:肾上腺素，皮质类固醇，静脉注射抗组胺药(支气管扩张剂和/或氧气)。

Embryo-Fetal毒性

根据其作用机制和动物研究结果，贝伐单抗产品在给孕妇使用时可能会对胎儿造成伤害。先天性在器官发生期间，每3天给妊娠兔以低至临床剂量10mg /kg的贝伐单抗，观察到畸形。此外，动物模型之间存在联系血管生成VEGF和VEGFR2与女性生殖、胚胎发育和产后发育的关键方面有关。提醒孕妇注意对胎儿的潜在风险。建议有生殖潜力的女性在使用MVASI治疗期间和最后一次服药后6个月内使用有效避孕措施[见]特定人群使用]。

卵巢衰竭

接受贝伐单抗联合化疗的绝经前妇女卵巢衰竭的发生率为34%，而接受单纯化疗辅助治疗实体瘤的妇女卵巢衰竭发生率为2%。停用贝伐单抗后，22%接受贝伐单抗治疗的女性在治疗后的所有时间点均显示卵巢功能恢复。卵巢功能恢复定义为月经恢复，血清β-HCG妊娠试验阳性，或治疗后FSH水平< 30 mIU/mL。贝伐单抗产品对生育能力的长期影响尚不清楚。在启动MVASI之前，告知女性卵巢功能衰竭的风险不良反应，特定人群使用]。

充血性心力衰竭

MVASI不适用于蒽环霉素的化疗。发生率≥3级左心室接受贝伐单抗治疗的患者出现功能障碍的比例为1%，而单独接受化疗的患者出现功能障碍的比例为0.6%。在先前接受过蒽环类药物治疗的患者中，充血性心脏衰竭（瑞士法郎接受贝伐单抗联合化疗的患者为4%，而单独接受化疗的患者为0.6%。

以前未经治疗的血液学恶性肿瘤， CHF的发病率和左心室下降射血分数(LVEF)在接受贝伐单抗联合蒽环类化疗的患者中，与接受安慰剂联合相同化疗方案的患者相比有所增加。在接受贝伐单抗联合化疗的患者中，LVEF从基线下降≥20%或从基线下降10%至< 50%的患者比例为10%，而单独接受化疗的患者为5%。至少85%的患者在首次给药后1至6个月出现左心室功能障碍或CHF，贝伐单抗组中62%的CHF患者得到缓解，而安慰剂组为82%。发生CHF的患者停用MVASI。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

目前还没有研究评估贝伐单抗产品的致癌性或致突变性。

贝伐单抗产品可能损害生育能力。雌性食蟹猴接受了0.4至20倍于人类推荐剂量的贝伐单抗治疗，表现出卵泡发育受阻或黄体缺失，卵巢和子宫重量、子宫内膜增殖和月经周期数量均出现剂量相关的减少。经过4- 12周的恢复期，出现了可逆性的趋势。恢复期12周后，不再观察到卵泡成熟停滞，但卵巢重量仍有中度下降。在12周恢复时间点，不再观察到子宫内膜增殖减少;然而，子宫重量下降，黄体缺失，月经周期减少仍然很明显。

特定人群使用

怀孕

风险概述

基于动物研究的发现及其作用机制[见临床药理学]，贝伐单抗产品可能对孕妇造成胎儿伤害。有限的上市后报告描述了妊娠期使用贝伐单抗产品导致胎儿畸形的病例;然而，这些报告不足以确定与药物相关的风险。在动物生殖研究中，在器官发生期间，妊娠兔每3天静脉注射一次贝伐单抗，剂量约为临床剂量(10mg /kg)的1至10倍，可产生胎儿吸收，减少母体和胎儿体重增加，以及包括角膜混浊和异常在内的多种先天性畸形骨化头骨和骨架包括肢体和指骨的缺陷(见数据）.此外，动物模型将血管生成、VEGF和VEGFR2与女性生殖、胚胎发育和产后发育的关键方面联系起来。提醒孕妇注意对胎儿的潜在风险。

在美国普通人群中，估计主要出生缺陷的背景风险和流产临床确认的妊娠率分别为2% - 4%和15% - 20%。

数据

动物的数据

妊娠兔在器官发生期间(妊娠第6-18天)每三天给药10mg /kg至100mg /kg贝伐单抗(约为临床剂量10mg /kg的1 - 10倍)，母体和胎儿体重下降，胎儿吸收数量增加。

含有任何类型的胎儿的窝仔数量都有剂量相关的增加畸形(0mg /kg剂量为42%，30mg /kg剂量为76%，100mg /kg剂量为95%)或胎儿改变(0mg /kg剂量为9%，30mg /kg剂量为15%，100mg /kg剂量为61%)。在所有剂量水平下均观察到骨骼畸形，其中一些异常包括脑脊髓膜突出仅在100mg /kg剂量水平下观察到。产生畸形的影响包括:颅骨、颌骨、脊柱、肋骨的骨化减少或不规则，胫骨还有爪子的骨头;囟门，肋骨后肢畸形;角膜透明度;没有后肢趾骨。

泌乳

风险概述

没有关于母乳中存在贝伐单抗产品、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。人类免疫球蛋白存在于人乳中，但已发表的数据表明母乳中的抗体不会进入新生儿和婴儿循环大量的。由于母乳喂养的婴儿可能出现严重不良反应，建议妇女在使用MVASI治疗期间和最后一次剂量后6个月内不要母乳喂养。

生殖潜能的女性和男性

避孕

女性

贝伐单抗产品在给孕妇使用时可能会对胎儿造成伤害怀孕]。建议有生殖潜力的女性在MVASI治疗期间和最后一次服药后6个月内使用有效避孕措施。

不孕不育

女性

贝伐单抗产品增加卵巢功能衰竭的风险，并可能损害生育能力。在第一次注射MVASI前告知女性生殖潜能卵巢功能衰竭的风险。贝伐单抗产品对生育能力的长期影响尚不清楚。

在一项临床研究中，179名绝经前妇女随机接受有或没有贝伐单抗的化疗，接受贝伐单抗联合化疗的患者卵巢功能衰竭的发生率(34%)高于单独接受化疗的患者(2%)。在停止贝伐单抗化疗后，22%的患者卵巢功能恢复警告和注意事项，不良反应]。

儿童使用

贝伐单抗产品在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。在已发表的文献报告中，在接受贝伐单抗治疗的18岁以下患者中观察到非下颌骨坏死病例。贝伐单抗产品未被批准用于18岁以下患者。

8例接受贝伐单抗和伊立替康治疗的小儿复发GBM患者未观察到抗肿瘤活性。贝伐单抗加入注意标准在两项随机临床研究(其中一项是高分级)中，儿童患者的无事件生存率没有提高吗神经胶质瘤121例，1例转移性横纹肌肉瘤或non-rhabdomyosarcoma软组织肉瘤(n = 154)。

基于152例儿童和青年癌症患者(7个月至21岁)的人群药代动力学分析，贝伐单抗清除率随体重正常化儿科与成人相当。

幼年动物毒性数据

生长板开放的食蟹猴幼猴表现为体格发育发育不良在0.4至20倍的人体推荐剂量(基于mg/kg和暴露)照射4至26周后。体格发育不良的发生率和严重程度与剂量有关，并且在停止治疗后部分可逆。

老年使用

在一项来自5项随机对照研究的1745例患者的探索性合并分析中，35%的患者年龄≥65岁。所有接受贝伐单抗联合化疗的患者与单独接受化疗的患者相比，ATE的总发病率增加，与年龄无关;然而，与< 65岁的患者(2%对1%)相比，≥65岁的患者(8%对3%)ATE发病率的增加更大[见]警告和注意事项]。

过量

未提供信息

禁忌症

一个也没有。

临床药理学

作用机制

贝伐单抗产品结合VEGF并阻止VEGF与其受体(Flt-1和KDR)在血管表面的相互作用内皮细胞。VEGF与其受体的相互作用导致内皮细胞增殖和新血管的形成在体外血管生成模型。贝伐单抗给药异种移植模型结肠裸体癌症(无胸腺的)小鼠引起的微血管转移性疾病进展的生长和抑制。

药物动力学

贝伐单抗的药代动力学特征是通过测定血清总浓度(即，该测定不区分游离贝伐单抗和与VEGF结合的贝伐单抗)来评估的配位体）.根据对491例每周、每2周或每3周接受1 - 20mg /kg贝伐单抗治疗的患者的群体药代动力学分析，贝伐单抗药代动力学呈线性，达到90%以上稳态浓度的预测时间为84天。每2周1次贝伐单抗10mg /kg剂量后的累积比为2.8。

贝伐单抗暴露的群体模拟显示，在第84天(10)，中位谷浓度为80.3微克/毫升^th, 90年^th百分位数:45,128)，每两周服用一次5mg /kg。

分布

平均(变异系数[CV%])中心分布体积为2.9 (22%)L。

消除

平均(CV%)清除率为0.23 (33)L/天。估计半衰期为20天(11至50天)。

特定的人群

贝伐单抗的清除率因体重、性别和肿瘤负荷而异。校正体重后，男性比女性有更高的贝伐单抗清除率(0.26 L/天vs. 0.21 L/天)和更大的中心分布容积(3.2 L vs. 2.7 L)。肿瘤负荷较高(≥肿瘤表面积中值)的患者比肿瘤负荷低于中值的患者有更高的贝伐单抗清除率(0.25 L/天vs. 0.20 L/天)。在AVF2107g研究中，没有证据表明，与女性和低肿瘤负担患者相比，男性或肿瘤负担较高的患者使用贝伐单抗治疗的疗效(总生存风险比)较低。

动物毒理学和/或药理学

给兔服用贝伐单抗后，伤口愈合能力下降。使用全层皮肤切口部分厚度圆真皮伤口模型，贝伐单抗剂量导致伤口抗拉强度降低造粒再上皮化，伤口愈合时间延迟。

临床研究

转移性结直肠癌

研究AVF2107g

一项双盲、主动对照研究[AVF2107g (NCT00109070)]评估了贝伐单抗的安全性和有效性，该研究纳入了923例既往未治疗的mCRC患者，这些患者被随机(1:1:1)分配到安慰剂加ifl(伊立替康125mg /m)²，氟尿嘧啶500 mg/m²，亚叶酸素20mg /m²每周1次，每6周4周)，贝伐单抗(每2周5mg /kg)联合ifl，或贝伐单抗(每2周5mg /kg)联合氟尿嘧啶和亚叶酸素。在按照方案指定的适应性设计入组110例患者后，贝伐单抗联合氟尿嘧啶和亚叶酸钙组停止入组。贝伐单抗持续治疗至疾病进展或不可接受的毒性或最长96周。主要结局指标为总生存期(操作系统）.

中位年龄为60岁;60%是男性，79%是白人，57%是女性ECOG表现状态为0,21%有直肠原发，28%以前接受过直肠原发辅助化疗。的占主导地位的56%的患者发病部位为腹外，38%的患者发病部位为肝脏。

贝伐单抗的加入改善了按年龄(< 65岁，≥65岁)和性别定义的亚组的生存率。结果如表9和图1所示。

表9:研究AVF2107g的疗效结果

效果参数	贝伐单抗加ifl (n = 402)	安慰剂加ifl (n = 411)
总生存期
中位数，以月计	20.3	15.6
风险比(95% CI)	0.66 (0.54, 0.81)
假定值一个	< 0.001
无进展生存
中位数，以月计	10.6	6.2
风险比(95% CI)	0.54 (0.45, 0.66)
假定值一个	< 0.001
整体回应率
率(%)	45%	35%
假定值b	< 0.01
反应持续时间
中位数，以月计	10.4	7.1
一个通过分层对数秩检验。 b通过χ2测试。

图1:研究AVF2107g中转移性结直肠癌生存时间的Kaplan-Meier曲线

在110例随机接受贝伐单抗联合氟尿嘧啶和亚叶酸蛋白治疗的患者中，中位OS为18.3个月，中位无进展生存期(PFS)为8.8个月，总缓解率(ORR)为39%，中位缓解持续时间为8.5个月。

研究E3200

贝伐单抗的安全性和有效性在一项随机、开放标签、主动对照研究[E3200 (NCT00025337)]中进行了评估，该研究纳入了829名先前接受伊立替康和氟尿嘧啶作为转移性疾病初始治疗的患者辅助治疗。患者随机(1:1:1)接受FOLFOX4治疗(第1天:奥沙利铂85 mg/m)²亚叶酸素200mg /m²同时，再用氟尿嘧啶400mg /m²先给药，再给600mg /m²不断地;第2天:亚叶酸素200mg /m²，然后氟尿嘧啶400mg /m²先给药，再给600mg /m²不断地;每2周)，贝伐单抗(FOLFOX4第1天前每2周10mg /kg)与FOLFOX4联合使用，或贝伐单抗单独使用(每2周10mg /kg)。贝伐单抗一直持续到疾病进展或不可接受的毒性。主要结局指标为OS。

在数据监测委员会基于与单独使用FOLFOX4相比生存率降低的证据进行计划的中期分析后，贝伐单抗单独组在计划的290例患者中入组244例后关闭累积。

中位年龄61岁;60%为男性，87%为白人，49%的ECOG表现状态为0,26%为既往放射治疗80%的患者既往接受过辅助化疗，99%的患者既往接受伊立替康联合或不联合氟尿嘧啶治疗转移性疾病，1%的患者既往接受伊立替康联合氟尿嘧啶作为辅助治疗。

与单独使用FOLFOX4相比，在FOLFOX4中加入贝伐单抗可显著延长生存期;中位OS为13.0个月vs. 10.8个月[风险比(HR) 0.75 (95% CI: 0.63, 0.89)， p值为0.001分层log-rank检验]，临床获益见于年龄(< 65岁，≥65岁)和性别定义的亚组。在接受贝伐单抗联合FOLFOX4治疗的患者中，基于研究者评估的PFS和ORR更高。

研究委员会- 0301

一项单臂研究[TRC-0301 (NCT00066846)]评估了贝伐单抗联合氟尿嘧啶(作为丸剂或输注)和亚叶酸蛋白的活性，纳入了339例在伊立替康和奥沙利铂为基础的化疗后疾病进展的mCRC患者。73%的患者同时服用了氟尿嘧啶和亚叶酸素。一个客观的在前100名可评估患者中证实部分缓解，ORR为1% (95% CI: 0%， 5.5%)。

研究ML18147

贝伐单抗的安全性和有效性在a未来的一项随机、开放标签、多国对照研究[ML18147 (NCT00700102)]纳入了820例组织学证实的mCRC患者，这些患者在一线含贝伐单抗方案下进展。如果患者在开始一线化疗后3个月内进展，并且在一线环境中连续接受贝伐单抗少于3个月，则排除患者。患者在停止贝伐单抗作为一线治疗后3个月内随机(1:1)接受以氟嘧啶-伊立替康或氟嘧啶-奥沙利铂为基础的化疗，有或没有贝伐单抗(5mg /kg每2周或7.5 mg/kg每3周)。二线治疗的选择取决于一线化疗。二线治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。主要结局指标为OS。次要结局指标是ORR。

中位年龄为63岁(21 ~ 84岁);64%为男性，52%的ECOG表现状态为1,44%的ECOG表现状态为0,58%的患者接受了伊立替康为基础的一线治疗，55%的患者在9个月内接受了一线治疗，77%的患者在随机分组后的42天内接受了最后一剂贝伐单抗作为一线治疗。二线化疗方案在每组之间总体上是平衡的。

在以氟嘧啶为基础的化疗中加入贝伐单抗可显著延长OS和PFS。两组间ORR差异无统计学意义。结果如表10和图2所示。

表10:研究ML18147的疗效结果

效果参数	贝伐单抗与化疗 (n = 409)	化疗 (n = 411)
总生存期一个
中位数，以月计	11.2	9.8
风险比(95% CI)	0.81 (0.69, 0.94)
无进展生存b
中位数，以月计	5.7	4.0
风险比(95% CI)	0.68 (0.59, 0.78)
一个非分层log-rank检验P = 0.0057。 b非分层对数秩检验p值< 0.0001。

图2:ML18147研究中转移性结直肠癌生存时间的Kaplan-Meier曲线

结肠癌辅助治疗缺乏疗效

两项随机、开放标签、多中心临床研究确定，贝伐单抗作为结肠癌辅助治疗标准化疗的辅助治疗缺乏疗效。第一项研究[BO17920 (NCT00112918)]在3451例高风险II期和III期结肠癌患者中进行，这些患者接受了结肠癌手术治疗。患者随机接受贝伐单抗，剂量相当于2.5 mg/kg/周，2周联合FOLFOX4 (N = 1155)，或3周联合XELOX (N = 1145)或单独FOLFOX4 (N = 1151)。主要结局指标是III期结肠癌患者的无病生存期(DFS)。

中位年龄为58岁;男性占54%，白人占84%，年龄≥65岁者占29%。83%的人患有III期疾病。

化疗中加入贝伐单抗并没有改善DFS。与单独使用FOLFOX4相比，接受贝伐单抗联合FOLFOX4或XELOX治疗的III期患者疾病复发或因疾病进展而死亡的比例在数字上更高。贝伐单抗联合FOLFOX4与单独FOLFOX4的DFS风险比为1.17 (95% CI: 0.98, 1.39)，贝伐单抗联合XELOX与单独FOLFOX4的DFS风险比为1.07 (95% CI: 0.90, 1.28)。贝伐单抗联合FOLFOX4与单独使用FOLFOX4相比，贝伐单抗联合XELOX与单独使用FOLFOX4相比，OS的风险比分别为1.31 (95% CI = 1.03, 1.67)和1.27 (95% CI = 1.62)。在高风险II期队列中，与单独使用FOLFOX4相比，在含有贝伐单抗的组中观察到DFS同样缺乏疗效。

在第二项研究[NSABP-C-08 (NCT00096278)]中，接受手术治疗的II期和III期结肠癌患者随机接受贝伐单抗剂量相当于2.5 mg/kg/周的mFOLFOX6 (N = 1354)或mFOLFOX6单独(N = 1356)。中位年龄为57岁，50%为男性，87%为白人。75%的人患有III期疾病。主要结局为III期患者的DFS。DFS的HR为0.92 (95% CI: 0.77, 1.10)。在mFOLFOX6中加入贝伐单抗后，OS没有显著改善[HR 0.96 (95% CI: 0.75, 1.22)]。

一线非鳞状非小细胞肺癌

研究E4599

在一项单一、大型、随机、主动对照、开放标签、多中心的研究中，研究了贝伐单抗作为一线治疗局部晚期、转移性或复发性非鳞状NSCLC患者的安全性和有效性[E4599 (NCT00021060)]。共有878例chemotherapy-naïve局部晚期、转移性或复发性非鳞状NSCLC患者随机(1:1)接受6个21天周期的紫杉醇治疗(200mg /m)²)和卡铂(AUC 6)加或不加贝伐单抗15mg /kg。在完成或停止化疗后，随机接受贝伐单抗的患者继续接受贝伐单抗单独治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。该试验排除了主要有鳞状组织(仅为混合细胞型肿瘤)、中枢神经系统转移、大咯血(1/2茶匙或更多红血)、不稳定型心绞痛或接受治疗性抗凝治疗的患者。主要结局指标为生存时间。

中位年龄为63岁;54%为男性，43%≥65岁，28%在研究开始时体重减轻≥5%。11%的人有复发性疾病。在89%新诊断为NSCLC的患者中，12%为IIIB期恶性胸腔积液76%的人患有IV期疾病。

与单独接受化疗的患者相比，接受贝伐单抗联合紫杉醇和卡铂的患者的OS有统计学意义上的延长。中位OS为12.3个月vs. 10.3个月[HR 0.80 (95% CI: 0.68, 0.94)，最终p值0.013，分层log-rank检验]。根据未经独立验证的研究者评估，与单独化疗相比，贝伐单抗联合紫杉醇和卡铂治疗的患者PFS更长。结果如图3所示。

图3:E4599研究中一线非鳞状非小细胞肺癌患者生存时间的Kaplan-Meier曲线

在一项跨患者亚组的探索性分析中，贝伐单抗对OS的影响较小健壮的在以下亚组中:女性[HR 0.99 (95% CI: 0.79, 1.25)]，≥65岁的患者[HR 0.91 (95% CI: 0.72, 1.14)]和研究开始时体重减轻≥5%的患者[HR 0.96 (95% CI: 0.73, 1.26)]。

研究BO17704

另一项随机、双盲、安慰剂对照研究[BO17704 (NCT00806923)]研究了贝伐单抗在未接受化疗的局部晚期、转移性或复发性非鳞状NSCLC患者中的安全性和有效性。共有1043名患者随机(1:1:1)接受顺铂和吉西他滨联合安慰剂，贝伐单抗7.5 mg/kg或贝伐单抗15 mg/kg。主要结局指标为PFS。次要结局指标为OS。

中位年龄为58岁;36%为女性，29%≥65岁。8%的人患有复发性疾病，77%的人患有IV期疾病。

与安慰剂组相比，含贝伐珠单抗组的PFS显著更高[HR 0.75 (95% CI: 0.62, 0.91)，贝伐珠单抗7.5 mg/kg组的p值为0.0026;HR 0.82 (95% CI: 0.68, 0.98)，贝伐珠单抗15 mg/kg组的p值为0.0301]。在顺铂和吉西他滨的基础上加入贝伐单抗未能证明OS持续时间的改善[HR 0.93 (95% CI: 0.78, 1.11)，贝伐单抗7.5 mg/kg的p值为0.420,HR 1.03 (95% CI: 0.86, 1.23)，贝伐单抗15 mg/kg的p值为0.761]。

复发胶质母细胞瘤

学习EORTC 26101

一项针对复发性GBM患者的多中心、随机(2:1)、开放标签研究评估了贝伐单抗的安全性和有效性(EORTC 26101, NCT01290939)。放疗和替莫唑胺后首次进展的患者随机(2:1)接受贝伐单抗(每2周10mg /kg)和洛莫司汀(90mg /m)²每6周)或洛莫司汀(110 mg/m)²每6周一次)，直到疾病进展或不可接受的毒性。随机化是分层的世界卫生组织性能状态(0 vs. > 0);类固醇用途(是否)，最大肿瘤直径(≤40 vs > 40 mm)，机构。主要结局指标为OS。次要结局指标是研究者评估的PFS和ORR肿瘤学(RANO)标准，与健康有关生活质量(HRQoL),认知功能,皮质类固醇使用。

共有432例患者被随机分为单独洛莫司汀组(N = 149)和贝伐单抗联合洛莫司汀组(N = 283)。中位年龄为57岁;24.8%的患者年龄≥65岁。患者以男性居多(61%);66%的人的世卫组织绩效状况评分> 0;56%的患者最大肿瘤直径≤40mm。大约33%的随机接受洛莫司汀的患者在有记录的进展后接受了贝伐单抗。

两组间OS无差异(HR 0.91, p值0.4578);因此，所有次要结局指标都是描述性的。贝伐单抗联合洛莫司汀组的PFS更长[HR 0.52 (95% CI: 0.41, 0.64)]，贝伐单抗联合洛莫司汀组的中位PFS为4.2个月，洛莫司汀组的中位PFS为1.5个月。在随机分组时接受糖皮质激素治疗的50%患者中，贝伐单抗联合洛莫司汀组停用糖皮质激素的患者比例较高(23%对12%)。

研究AVF3708g和研究NCI 06-C-0064E

在一项单臂单中心研究中评估了贝伐单抗10 mg/kg / 2周治疗既往治疗的GBM患者的有效性和安全性(NCI06-C-0064E)和一项随机非比较多中心研究[AVF3708g (NCT00345163)]。两项研究的反应率均根据考虑皮质类固醇使用的世卫组织修订标准进行评估。在AVF3708g中，缓解率为25.9% (95% CI: 17%， 36.1%)，中位缓解持续时间为4.2个月(95% CI: 3,5.7)。在NCI 06-C-0064E研究中，缓解率为19.6% (95% CI: 10.9%， 31.3%)，中位缓解持续时间为3.9个月(95% CI: 2.4, 17.4)。

转移性肾细胞癌

研究BO17705

在一项多中心、随机、双盲、国际研究[BO17705 (NCT00738530)]中，比较干扰素- α和贝伐单抗与干扰素- α和安慰剂，评估了贝伐单抗在treatment-naïve mRCC患者中的安全性和有效性。共有649例接受肾切除术的患者被随机(1:1)接受贝伐单抗治疗(每2周10mg /kg;N = 327)或安慰剂(每2周;N = 322)联合干扰素- α (9 MIU，每周皮下注射3次，最多持续52周)。患者接受治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要结局指标为研究者评估的PFS。次要结局指标为ORR和OS。

中位年龄为60岁(18 ~ 82岁);男性占70%，白人占96%。研究人群的mozer评分特征如下:28%为良好(0)，56%为中等(1-2)，8%为差(3-5)，7%为缺失。

与安慰剂相比，接受贝伐单抗的患者PFS有统计学意义上的显著延长;中位PFS为10.2个月vs. 5.4个月[HR 0.60 (95% CI: 0.49, 0.72)， p值< 0.0001，分层log-rank检验]。在595例可测量疾病的患者中，ORR也显著较高(30% vs. 12%， p值< 0.0001，分层CMH检验)。根据444例死亡后的最终分析，生存期没有改善，接受贝伐单抗联合干扰素- α治疗的患者生存期中位数为23个月，单独接受干扰素治疗的患者生存期中位数为21个月[HR 0.86， (95% CI: 0.72, 1.04)]。结果如图4所示。

图4:BO17705研究中转移性肾细胞癌无进展生存期的Kaplan-Meier曲线

持续性、复发性或转移性宫颈癌

研究高格- 0240

在一项比较贝伐单抗联合化疗与单独化疗的随机、四组、多中心研究中，研究人员评估了贝伐单抗在持续性、复发性或转移性宫颈癌患者中的安全性和有效性[GOG-0240 (NCT00803062)]。共有452名患者被随机(1:1:1:1)接受紫杉醇和顺铂联合或不联合贝伐单抗，或紫杉醇和拓扑替康联合或不联合贝伐单抗。

贝伐单抗、紫杉醇、顺铂、拓扑替康给药方案如下:

• 第1天:紫杉醇135 mg/m²24小时以上，第2天:顺铂50mg /m²贝伐单抗;
• 第1天:紫杉醇175 mg/m²3小时以上，第2天:顺铂50mg /m²贝伐单抗;
• 第1天:紫杉醇175 mg/m²顺铂50mg /m，超过3小时²贝伐单抗;
• 第1天:紫杉醇175 mg/m²服用贝伐单抗超过3小时，第1-3天:topotecan IV 0.75 mg/m²超过30分钟。

患者接受治疗直至疾病进展或出现不可接受的不良反应。主要结局指标为OS。次要结局指标包括ORR。

中位年龄为48岁(20 ~ 85岁)。在基线随机分配的452例患者中，78%的患者为White, 80%的患者既往接受过放疗，74%的患者既往接受过化疗与放疗同时进行，32%的患者无铂间隔时间小于6个月。患者的GOG表现状态为0(58%)或1(42%)。人口统计和疾病特征在各武器之间达到平衡。

结果如图5和表11所示。

图5:在研究GOG-0240中，持续性、复发性或转移性宫颈癌的总生存率Kaplan-Meier曲线

表11:GOG-0240研究的疗效结果

效果参数	贝伐单抗与化疗 (n = 227)	化疗 (n = 225)
总生存期
中位数，以月计一个	16.8	12.9
风险比(95% CI)	0.74 (0.58, 0.94)
假定值b	0.0132
一个kaplan meier估计。 b对数秩检验(分层)。

接受贝伐单抗联合化疗的患者的ORR [45% (95% CI: 39,52)]高于单独接受化疗的患者[34% (95% CI: 28,40)]。

表12:研究GOG-0240的疗效结果

效果参数	拓扑替康和紫杉醇联合或不联合贝伐单抗 (n = 223)	顺铂和紫杉醇联合或不联合贝伐单抗 (n = 229)
总生存期
中位数，以月计一个	13.3	15.5
风险比(95% CI)	1.15 (0.91, 1.46)
假定值	0.23
一个kaplan meier估计。

贝伐单抗联合顺铂和紫杉醇与单用顺铂和紫杉醇相比，OS的HR为0.72 (95% CI: 0.51, 1.02)。贝伐单抗联合拓扑替康和紫杉醇与单独拓扑替康和紫杉醇相比，OS的HR为0.76 (95% CI: 0.55, 1.06)。

首次手术切除后的III期或IV期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌

研究高格- 0218

一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的三组研究[study GOG-0218 (NCT00262847)]评估了贝伐单抗联合卡铂和紫杉醇治疗初始手术切除后III期或IV期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌(N=1873)患者的疗效。患者被随机(1:1:1)分配到以下一组:

• CPP:卡铂(AUC 6)和紫杉醇(175 mg/m)²)治疗6个周期，从第2个周期开始同时服用安慰剂，然后每3周单独服用安慰剂，总共治疗22个周期(n=625)
• CPB15:卡铂(AUC 6)和紫杉醇(175 mg/m)²)治疗6个周期，从第2周期开始同时使用贝伐单抗，随后每3周单独使用安慰剂，总共治疗22个周期(n=625)或
• CPB15+:卡铂(AUC 6)和紫杉醇(175 mg/m)²)共6个周期，从第2个周期开始同时使用贝伐单抗，随后每3周使用贝伐单抗作为单药，总共治疗22个周期(n=623)。

主要结局指标为研究者评估的PFS。OS是次要指标。

中位年龄为60岁(22-89岁)，28%的患者年龄>65岁。

总体而言，大约50%的患者在基线时的GOG PS为0,43%的患者的GOG PS评分为1。患者有上皮性卵巢癌(83%)、原发性腹膜癌(15%)或输卵管癌(2%)。浆液性腺癌为最常见的组织学类型(CPP和CPB15组85%，CPB15+组86%)。总的来说，大约34%的患者接受了FIGO III期手术剩余病变< 1 cm, 40%切除了III期病变，残留病变>1 cm, 26%切除了IV期病变。

所有三个治疗组的大多数患者都接受了后续治疗抗肿瘤药CPP组78.1%，CPB15组78.6%，CPB15+组73.2%。与CPB15+组(15.6%)相比，CPP组(25.3%)和CPB15组(26.6%)患者在停止研究后接受至少一种抗血管生成(包括贝伐单抗)治疗的比例更高。

研究结果如表13和图6所示。

表13:GOG-0218研究的疗效结果

效果参数	贝伐单抗联合卡铂和紫杉醇，然后单独贝伐单抗 (N = 623)	贝伐单抗联合卡铂和紫杉醇 (N = 625)	卡铂和紫杉醇 (N = 625)
每个研究者的无进展生存期
中位数，以月计	18.2	12.8	12.0
风险比(95% CI)一个	0.62 (0.52, 0.75)	0.83 (0.70, 0.98)
p值b	< 0.0001	NS
总生存期c
中位数，以月计	43.8	38.8	40.6
风险比(95% CI)一个	0.89 (0.76, 1.05)	1.06 (0.90, 1.24)
NS =不显著 一个相对于控制臂;分层风险比 b基于再随机化检验的双侧p值 c最终总生存分析

图6:在GOG-0218研究中，研究者评估的III期或IV期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌初始手术切除后的无进展生存期Kaplan-Meier曲线

铂耐药复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌

研究MO22224

一项多中心、开放标签、随机研究[MO22224 (NCT00976911)]评估了贝伐单抗联合化疗与单独化疗对铂耐药、复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的安全性和有效性，这些患者在最近一次铂基治疗后<6个月内复发(N=361)。患者之前接受的化疗方案不超过2个。根据研究者的判断，患者接受以下化疗方案之一:紫杉醇(80mg /m)²每4周第1、8、15、22天;聚乙二醇脂质体阿霉素40mg /m²每4周第1天;或拓扑替康4mg /m²在第1、8、15天，每4周或1.25 mg/m²每3周1-5天)。患者接受治疗直至疾病进展、出现不可接受的毒性或停药。单独化疗组40%的患者在进展时单独接受贝伐单抗治疗。主要结局指标为研究者评估的PFS。次要结局指标为ORR和OS。

中位年龄为61岁(25 ~ 84岁)，37%的患者年龄≥65岁。79%的人在基线时有可测量的疾病，87%的人基线CA-125水平≥2倍ULN, 31%的人有腹水在基线。73%的患者无铂期(PFI)为3个月至6个月，27%的患者PFI <3个月。ECOG表现状态分别为0(59%)、1(34%)和2(7%)。

在化疗中加入贝伐单抗在统计学上显著改善了研究者评估的PFS，这得到了回顾性独立审查分析的支持。ITT人群的结果见表14和图7。单独化疗队列的结果见表15。

表14:MO22224研究的疗效结果

效果参数	贝伐单抗加ifl (n = 402)	安慰剂加ifl (n = 411)
无进展生存
中位数(95% CI)，以月为单位	6.8 (5.6, 7.8)	3.4 (2.1, 3.8)
Hr (95% ci)一个	0.38 (0.30, 0.49)
假定值b	< 0.0001
总生存期
中位数(95% CI)，以月为单位	16.6 (13.7, 19.0)	13.3 (11.9, 16.4)
Hr (95% ci)一个	0.89 (0.69, 1.14)
整体回应率
基线时可测量疾病的患者数量	142	144
率，% (95% CI)	28% (21%， 36%)	28% (21%， 36%)
反应持续时间
中位数，以月计	9.4	5.4
一个分层Cox比例风险模型 b逐层对数秩检验

图7:MO22224研究中研究者评估的耐铂复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的无进展生存期Kaplan-Meier曲线

表15:MO22224研究通过化疗的疗效结果

效果参数	紫杉醇		Topotecan		聚乙二醇脂质体阿霉素
	贝伐单抗与化疗 (N = 60)	贝伐单抗与化疗 (N = 60)	贝伐单抗与化疗 (N = 57)	化疗 (N = 63)	贝伐单抗与化疗 (N = 62)	化疗 (N = 64)
每个研究者的无进展生存期
中位数，以月为单位(95% CI)	9.6 (7.8, 11.5)	3.9 (3.5, 5.5)	6.2 (5.3, 7.6)	2.1 (1.9, 2.3)	5.1 (3.9, 6.3)	3.5 (1.9, 3.9)
风险比一个(95%置信区间)	0.47 (0.31, 0.72)		0.24 (0.15, 0.38)		0.47 (0.32, 0.71)
总生存期
中位数，以月为单位(95% CI)	22.4 (16.7, 26.7)	13.2 (8.2, 19.7)	13.8 (11.0, 18.3)	13.3 (10.4, 18.3)	13.7 (11.0, 18.3)	14.1 (9.9, 17.8)
风险比一个(95%置信区间)	0.64 (0.41, 1.01)		1.12 (0.73, 1.73)		0.94 (0.63, 1.42)
整体回应率
基线时可测量疾病的患者数	45	43	46	50	51	51
率，% (95% CI)	53 (39, 68)	30. 44(17日)	17 (28)	2 (0, 6)	16 (26)	8 (0, 15)
反应持续时间
中位数，以月计	11.6	6.8	5.2	不	8.0	4.6
一个分层Cox比例风险模型 不=不可尊敬的

铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌

研究AVF4095g

贝伐单抗的安全性和有效性在一项随机、双盲、安慰剂对照研究[AVF4095g (NCT00434642)]中进行了评估，该研究研究了贝伐单抗联合化疗与单独化疗在治疗铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者中的作用，这些患者在复发性环境中未接受化疗或既往未接受贝伐单抗治疗(N=484)。患者随机(1:1)每3周接受贝伐单抗(15mg /kg第1天)或安慰剂，卡铂(AUC 4，第1天)和吉西他滨(1000mg /m)²在第1天和第8天)进行6至10个周期，然后单独使用贝伐单抗或安慰剂，直到疾病进展或不可接受的毒性。主要结局指标为研究者评估的PFS。次要结局指标为ORR和OS。

中位年龄为61岁(28 ~ 87岁)，37%的患者年龄≥65岁。所有患者在基线时均有可测量的疾病，74%的基线CA-125水平>ULN (35 U/mL)。42%的患者无铂间期(PFI)为6个月至12个月，58%的患者>12个月。99.8%的患者ECOG表现状态为0或1。

与接受安慰剂联合化疗的患者相比，接受贝伐单抗联合化疗的患者PFS的延长具有统计学意义(表16和图8)。PFS的独立放射学审查与研究者评估一致[HR 0.45 (95% CI: 0.35, 0.58)]。化疗中加入贝伐单抗后OS无显著改善[HR 0.95 (95% CI: 0.77, 1.17)]。

表16:AVF4095g研究的疗效结果

效果参数	贝伐单抗联合吉西他滨和卡铂 (N = 242)	吉西他滨和卡铂的安慰剂 (N = 242)
无进展生存
中位数，以月计	12.4	8.4
风险比 (95%置信区间)	0.46 (0.37, 0.58)
假定值	< 0.0001
整体回应率
总患病人数百分比 响应	78%	57%
假定值	< 0.0001

图8:AVF4095g研究中铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的无进展生存Kaplan-Meier曲线

研究高格- 0213

一项随机、对照、开放标签研究[study GOG0213 (NCT00565851)]评估了贝伐单抗联合化疗与单独化疗治疗铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的安全性和有效性，这些患者之前没有接受过一种以上的化疗方案(N=673)。患者随机(1:1)接受卡铂(AUC 5)和紫杉醇(175 mg/m)治疗²静脉注射超过3小时)，每3周6至8个周期(N=336)或贝伐单抗(15 mg/kg)，每3周卡铂(AUC 5)和紫杉醇(175 mg/m)²静脉注射超过3小时)，持续6至8个周期，然后使用贝伐单抗(每3周15 mg/kg)作为单一药物，直到疾病进展或不可接受的毒性。主要结局指标为OS。其他结果测量是研究者评估的PFS和ORR。

中位年龄为60岁(23 ~ 85岁)，33%的患者年龄≥65岁。83%的人在基线时患有可测量的疾病，74%的人在基线时CA-125水平异常。10%的患者之前接受过贝伐单抗治疗。26%的患者PFI为6个月至12个月，74%的患者PFI >12个月。99%的患者GOG表现状态为0或1。

结果如表17和图9所示。

表17:GOG-0213研究的疗效结果

效果参数	贝伐单抗联合卡铂和紫杉醇 (N = 337)	卡铂和紫杉醇 (N = 336)
总生存期
中位数，以月计	42.6	37.3
风险比(95% CI) (IVRS)一个	0.84 (0.69, 1.01)
风险比(95% CI) (eCRF)b	0.82 (0.68, 0.996)
无进展生存
中位数，以月计	13.8	10.4
风险比(95% CI) (IVRS)一个	0.61 (0.51, 0.72)
整体回应率
基线时可测量疾病的患者数	274	286
率,%	213例(78%)	159例(56%)
一个HR是根据Cox比例风险模型估计的，该模型按参与本研究前按IVRS(交互式语音应答系统)的无治疗间隔时间和二次手术减积状态分层。 bHR是根据Cox比例风险模型估计的，该模型按入选研究前每个eCRF(电子病例报告表格)的无铂间隔时间和二次手术减积状态分层。

图9:GOG-0213研究中铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的Kaplan Meier总生存率曲线

患者信息

胃肠道穿孔和瘘管

贝伐单抗产品可能增加发生胃肠道穿孔和瘘管的风险。建议患者在出现高热、僵硬、持续或严重腹痛、严重便秘或呕吐时立即联系其卫生保健提供者[见]警告和注意事项]。

手术和伤口愈合并发症

贝伐单抗产品可增加伤口愈合并发症的风险。指导患者在未与医疗保健提供者讨论潜在风险之前，不要进行手术警告和注意事项]。

出血

贝伐单抗产品可增加出血的风险。建议患者在出现严重或不寻常出血的体征和症状(包括咳嗽或吐血)时立即与医疗保健提供者联系[见]警告和注意事项]。

动脉和静脉血栓栓塞事件

贝伐单抗产品增加动脉和静脉血栓栓塞事件的风险。建议患者立即联系他们的卫生保健提供者的迹象和症状的动脉或静脉血栓栓塞[见]警告和注意事项]。

高血压

贝伐单抗产品可使血压升高。建议患者接受常规血压监测，如果出现血压变化，请联系医疗保健提供者警告和注意事项]。

后部可逆性白质脑病综合征

后部可逆性脑病综合征(PRES)与贝伐单抗产品治疗相关。建议患者在新发病或神经功能恶化时立即联系医疗保健提供者警告和注意事项]。

肾损伤和蛋白尿

贝伐单抗产品增加蛋白尿和肾损伤的风险，包括肾病综合征。建议患者使用MVASI治疗需要定期监测肾功能，并与他们的医疗保健提供者联系蛋白尿或肾病综合征的体征和症状[见]警告和注意事项]。

输注相关反应

贝伐单抗产品可引起输液相关反应。建议患者立即与他们的医疗保健提供者联系输液相关反应的体征或症状[见]警告和注意事项]。

充血性心力衰竭

贝伐单抗产品会增加充血性心力衰竭的风险。建议患者立即与他们的卫生保健提供者联系，以了解CHF的体征和症状[见]警告和注意事项]。

Embryo-Fetal毒性

告知女性患者贝伐单抗产品可能导致胎儿伤害，并告知其医疗保健提供者已知或怀疑怀孕[见]警告和注意事项，特定人群使用]。建议有生殖潜力的女性在使用MVASI治疗期间和最后一次服药后6个月内使用有效避孕措施[见]特定人群使用]。

卵巢衰竭

贝伐单抗产品可能导致卵巢功能衰竭。建议病人可能的保存方法卵子在开始治疗之前[见]警告和注意事项]。

泌乳

建议妇女在MVASI治疗期间和最后一次剂量后6个月内不要母乳喂养[见]特定人群使用]。