Monovisc

描述

Monovisc™是一种无菌、无热原、粘弹性的透明质酸溶液，包含在一次性注射器中。Monovisc™由高分子量，超纯，天然透明质酸，糖胺聚糖家族的复合糖。Monovisc™中的透明质酸来源于细菌细胞，并通过专有的交联剂交联。

迹象

Monovisc™适用于疼痛的治疗骨关节炎对于保守的非药物治疗或简单的镇痛药(如:对乙酰氨基酚）.

剂量和给药方法

设备详细描述

Monovisc™设备是专有的高分子量设备透明质酸(HA)用于治疗保守性非药物治疗和简单止痛药治疗失败的中度膝关节骨关节炎(OA)患者的疼痛。该装置通过单次注射通过帕拉-膝在无菌条件下进场。单次注射的剂量相当于三次注射Anika FDA批准的(P030019) Orthovisc HA产品。

透明质酸钠是糖胺聚糖家族的一种天然复合糖。透明质酸钠聚合物由葡萄糖醛酸钠- n -乙酰氨基葡萄糖的重复双糖单位组成。Monovisc™透明质酸的分子量范围在100万到290万道尔顿之间。Monovisc™的标称透明质酸钠浓度为22 mg/mL，溶于生理生理盐水。它在一个含有4.0 mL Monovisc™的5.0 mL注射器中提供。注射器的内容物是无菌的，无热原性和非炎症性的。

Monovisc™是由透明质酸(透明质酸，HA)与专有的交联剂交联而成。透明质酸是由细菌发酵(链球菌等)。Monovisc™中使用的HA与Orthovisc®(P030019)中使用的HA等级和规格相同，并且与3注射剂Orthovisc®方案提供相当数量的HA。

每个预充注射器含有4毫升Monovisc™，包含:

透明质酸	88毫克*(标称)
氯化钠	36毫克
氯化钾	0.8毫克
二碱性磷酸钠	4.6毫克
磷酸钾，一碱	0.8毫克
USP注射用水	q.s至4ml
*相当于3次Orthovisc®注射

使用说明

将Monovisc™注入膝关节单次关节内注射。应使用标准的关节内注射部位准备和注意事项。严格的无菌必须遵循管理技术。

1. 用18 - 20号针头，取出滑液或积液注射Monovisc™之前。不要使用同一注射器去除滑液和注射Monovisc™;但是，应该使用相同的18 - 20号针。
2. 取下注射器尖端的保护性橡胶帽，并将一根小号针头(18 - 20号针头)牢固地固定在针头上。拧尖帽之前把它拉下来，因为这将减少产品泄漏。
3. 为了确保密封紧密，防止在管理过程中泄漏，在牢牢握住luer轮毂的同时牢牢地固定针头。当连接针头或取下针头保护时，不要过度收紧或使用过度杠杆，因为这可能会破坏注射器尖端。
4. 仅在单膝注射满4ml(不要过度填充关节)。如果治疗是两国，每个膝盖应使用一个单独的注射器。

如何提供

Monovisc™提供一次性5ml注射器，含有4ml剂量的治疗。每个注射器都标有Monovisc™，便于识别。注射器的内容物是无菌和无热原的。注射器组件不含乳胶。

Anika制造治疗， Inc.， 32 Wiggins Avenue, Bedford, MA 01730。由DePuy Mitek, Inc.分发，地址:325 Paramount Drive, Raynham, MA 02767。修订日期:2013年12月

副作用

设备对健康的潜在不利影响

报告的器械相关不良事件

与Monovisc™相关的最常见不良事件报告如下:

• 关节痛
• 关节肿胀
• 注射部位疼痛

皮疹、头痛、头晕、寒战、荨麻疹、瘙痒、恶心、肌肉痉挛、周围水肿和不适也有报道与关节内注射有关。

安全部分提供了临床研究中确定的不良事件的频率和发生率的完整列表。

药物的相互作用

未提供任何资料。

警告

• 不要同时使用含有季铵盐的消毒剂进行皮肤准备，因为在它们存在的情况下透明质酸会沉淀。
• 在一些炎症性骨关节炎患者中，Monovisc™注射后膝关节炎症短暂性增加。

预防措施

一般

• 在Monovisc™的使用过程中应使用严格的无菌注射技术。
• Monovisc™用于膝关节以外关节的安全性和有效性尚未得到证实。
• Monovisc™的有效性尚未在超过一个疗程的治疗中得到证实。
• 无菌的内容。预充注射器仅供一次性使用。注射器的内容物打开后应立即使用。丢弃任何未使用的Monovisc™。不要再消毒。
• 如果包装已被打开或损坏，请勿使用Monovisc™。
• 在室温下(低于77°F/25°C)将Monovisc™保存在原始包装中。不要冻住。
• 如果有关节积液，在注射Monovisc™之前清除。
• 只有接受过将药物注入膝关节的注射技术培训的医疗专业人员才能注射Monovisc™用于指示用途。

患者资讯

• 关节内注射(IA)后可能出现短暂的疼痛或肿胀。
• 与任何侵入性关节手术一样，建议患者在关节内注射后48小时内避免剧烈或长时间(即超过1小时)负重活动，如跑步或网球。

特定人群使用

怀孕

孕妇使用Monovisc™的安全性和有效性尚未经过测试。

哺乳期妇女

目前尚不清楚Monovisc™是否在人乳中排泄。在哺乳期妇女中使用该产品的安全性和有效性尚未经过测试。

儿科

在儿童患者(≤21岁)中使用Monovisc™的安全性和有效性尚未经过测试。

过量

未提供任何资料。

禁忌症

• 不要给已知过敏的病人使用(过敏)到透明质酸制剂。
• 不给已知对? ?过敏的患者用药克阳性细菌蛋白。
• 请勿将Monovisc™注射到感染部位或关节部位的感染或皮肤病患者的膝盖上。
• 不给已知有全身性出血性疾病的患者用药

临床药理学

临床研究

Monovisc 0702关键临床试验

研究设计

Monovisc 0702研究是一项随机、双盲、盐对照研究，在美国和加拿大的31个研究中心进行，以评估单次注射Monovisc™治疗症状性膝骨关节炎患者的安全性和有效性。共有369名患者入组。患者按1:1的比例随机分配到Monovisc™或生理盐水注射。收集的结果测量包括来自安大略省西部和麦克马斯特大学骨关节炎指数(WOMAC)视觉的疼痛和身体功能亚量表模拟量表，研究者和患者的整体评估和抢救药物的使用。主要终点是通过评估在WOMAC VAS疼痛评分(100mm量表)中达到≥40%相对改善和≥15mm绝对改善的患者比例，确定Monovisc™与生理盐水相比的优越性。

研究人群

参加这项研究的患者年龄在35到75岁之间，并且被诊断为特发性基于临床和/或放射学标准的OA风湿病学。患者排除标准通常包括可能混淆疼痛评估的条件或药物，以及可能因关节内注射而产生不良影响的条件。共有369名患者被随机分配到Monovisc™(n=184)或生理盐水(n=185)组。这369名患者构成了安全人群。意向治疗(ITT)人群包括所有接受研究注射并至少进行一次随访的随机受试者(n=365)。按方案(PP)人群包括所有接受研究注射的随机受试者，至少有一次随访，没有重大方案偏差(n=334)。表1总结了ITT人群的基线和患者人口统计学特征。

表1:Monovisc 0702基线和患者人口统计摘要

患者筛查特点	所有的病人 (N = 365)	MONOVISC™ (N = 181)	生理盐水 (N = 184)
年龄(年)
的意思是	59.2	59.7	58.7
中位数	60	60	59
标准偏差	8.6	7.9	9.2
性别[N (%)]
男性	152例(41.6%)	74例(40.9%)	78例(42.4%)
女	213例(58.4%)	107例(59.1%)	106例(57.6%)
体重指数(kg/m^2)
的意思是	30.1	29.8	30.4
中位数	29.6	29.1	30.
标准偏差	4.6	4.7	4.6
Kellgren-Lawrence (K-L)评分-研究膝盖
二级	200例(54.8%)	103例(56.9%)	97例(52.7%)
三级	165例(45.2%)	78例(43.1%)	87例(47.3%)
基线WOMAC疼痛评分-膝关节指数(mm)
的意思是	293	294	291.5
中位数	291	296	288
标准偏差	60.3	60	60.7
基线WOMAC疼痛评分-对侧膝关节(mm)
的意思是	62.5	59.5	65.5
中位数	54	44	60
标准偏差	48.2	48	48.4

治疗及评估时间表

随访26周。研究访问被安排在筛查、基线和第2、4、8、12、20和26周。在基线访问时进行无菌注射。患者被要求在基线访问前7天停止使用所有止痛药，包括非甾体抗炎药，并接受“救救性”对乙酰氨基酚(每天最多4克)作为研究期间治疗关节疼痛的唯一药物。在任何研究访问后24小时内不允许使用“抢救”药物。

安全的结果

对安全人群进行安全性分析，安全人群定义为所有随机患者。无论原因和器械相关性如何，在整个研究队列中有244例(66.1%)患者出现不良事件，其中Monovisc™组有121例(65.8%)，对照组有123例(66.5%)。在观察到的不良事件的频率或类型上，治疗组和对照组之间没有显著差异。

最常报道的不良事件(ae)(每组> 5%)与食指无关的是关节痛(Monovisc™组为17.4%，生理盐水组为14.6%);头痛(Monovisc™组13.0%，生理盐水组15.1%);背部疼痛(Monovisc™组8.7%，生理盐水组8.6%);四肢疼痛(Monovisc™组8.2%，生理盐水组7.0%);上呼吸道感染(Monovisc™组为6.0%，生理盐水组为7.6%)。被认为与治疗相关的不良事件列于表2。不良事件被认为是典型的粘剂补充注射的患者群体，在严重程度为轻度或中度。

表2:0702例治疗相关不良事件患者

AE型	MONOVISC™ N = 184	控制(盐水) N = 185
任何不良事件*	13 (7.1%)	10 (5.4%)
关节痛	7 (3.8%)	7 (3.8%)
关节肿胀	2 (1.1%)	2 (1.1%)
关节僵硬	1 (0.5%)	2 (1.1%)
注射部位疼痛	3 (1.6%)	0 (0.0%)
关节积液	1 (0.5%)	0 (0.0%)
四肢疼痛	1 (0.5%)	0 (0.0%)
滑膜炎	1 (0.5%)	0 (0.0%)
挫伤	1 (0.5%)	0 (0.0%)
皮下结节	1 (0.5%)	0 (0.0%)
贝克囊肿	1 (0.5%)	0 (0.0%)
*在某些情况下，患者涉及不止一种AE

Monovisc 0702的有效性结果

在0702研究中，在第12周WOMAC VAS疼痛评分相对基线改善≥40%和绝对改善≥15mm的患者的主要疗效终点，Monovisc™没有表现出优于生理盐水的优势(p=0.145)。

单劣性与正交非劣效性分析

进行了一项非劣效性分析，将Monovisc™与Orthovisc®进行了比较，以支持Monovisc™用于预期用途的有效性，Orthovisc®已在PMA P030019中批准用于治疗骨关节炎引起的膝关节疼痛。Monovisc™在单次注射中提供相当于三次注射Orthovisc®的剂量。通过两项随机、对照、双盲、多中心IDE研究的联合数据集，证明了Orthovisc®治疗骨关节炎引起的膝关节疼痛的有效性:注射3次或4次Orthovisc®;OAK9501和OAK2001。合并数据集包括表3所列的以下组，包括3针联合Orthovisc®组(O3A1/O3)，包括173例患者(83例来自OAK9501研究，90例来自OAK2001研究)。主要的非劣效性分析将Monovisc 0702 ITT和PP人群与Orthovisc®3-注射组(O3A1, O3和O3A1/O3联合组)进行了比较。

表3:Orthovisc®组合数据集治疗组

集团	研究	描述	N
把O4	OAK2001	四针Orthovisc	104
O3	OAK9501	三针Orthovisc	83
O3A1	OAK2001	三次Orthovisc注射加一次关节穿刺	90
O3A1 / O3	OAK9501 + OAK2001	Orthovisc三次注射联合组	173
A4	OAK2001	四次关节穿刺手术(对照)	One hundred.
生理盐水	OAK9501	三针生理盐水(对照组)	81

非劣效性边界保守设置为Δ5.0mm(在100mm WOMAC VAS量表上)，或以百分比表示的终点为5%。计算各处理组间的平均差异，并构建较低的单侧97.5%置信区间。如果下限大于-Δ，则Monovisc™相对于三注射剂Orthovisc®组获得“非劣效性”。此外，如果置信区间的下界高于零，则确定Monovisc™比较为“非劣和优”。

非劣效性分析的主要终点和次要终点与Orthovisc®批准的终点相同。主要终点是20%、40%和50%阈值水平下应答者比例的比较。次要终点是WOMAC疼痛评分、站立疼痛评分、研究者总体评估评分和患者总体评估评分的基线变化。

非劣效性分析结果

表4总结了主要终点应答者的平均比例。对于所有阈值水平，与三次注射的Orthovisc®组相比，Monovisc™ITT或PP人群的应答比例更高。

表4:GEE模型应答者的平均比例(第7-22周)

变量	M1页 N= 164%， ci	M1 ITT公司 N= 181%， ci	O3A1 N= 90%， ci	O3 N= 83%， ci	O3A1 / O3 N= 173%， ci	把O4 N= 104%， ci	A4 N= 100%， ci	生理盐水 N= 81%， ci
WOMAC改善了20%	74.2 (67.7, 80.7)	72.4 (65.8, 79.1)	63 (52.8, 73.2)	70.8 (60.8, 80.8)	67 (52.8, 81.3)	73.1 (64.4, 81.8)	62.9 (53.7, 72.2)	60.2 (49.3, 71.1)
WOMAC改善了40%	61.8 (54.5, 69.0)	58.9 (51.6, 66.2)	50.2 (39.6, 60.7)	54.5 (43.5, 65.4)	52.5 (37.3, 67.7)	63.4 (54.0, 72.9)	48 (38.4, 57.6)	41 (30.1, 52.0)
WOMAC改善了50%	53.6 (46.2, 61.0)	51.2 (43.8, 58.6)	43.3 (32.9, 53.8)	46.3 (35.4, 57.3)	45 (29.9, 60.1)	55.6 (45.9, 65.4)	42.6 (33.2, 52.1)	34.4 (23.8, 44.9)

在第7-22周使用GEE重复测量模型对所有终点进行非劣效性分析。为了建立非劣效性，将Monovisc™ITT和PP研究人群分别与Orthovisc®三注射组(O3A1、O3和O3A1/O3联合有效组)进行比较。与用于支持Orthovisc®PMA批准的其他治疗组(O4、A4和生理盐水)进行了额外的比较。

主要终点分析结果显示，对于O3A1组和O3A1/O3联合组，Monovisc™(ITT或PP)在所有阈值水平上都不逊于三次注射Orthovisc®。没有证明非劣效性对O3组与选择的边际。

次要终点的结果显示，在WOMAC疼痛评分、站立疼痛评分、研究者总体评分和患者总体评分的变化方面，Monovisc™(ITT或PP)不逊于三注射Orthovisc®组O3和O3A1/O3组合。在WOMAC疼痛评分、研究者总体评分和患者总体评分(仅限PP)的变化方面，Monovisc™(ITT或PP)不逊于O3A1组。

Monovisc™的效果并不逊于四次Orthovisc®(O4)注射。与单次注射Monovisc™相比，四次注射系列Orthovisc®的HA剂量增加了33%。

与对照组A4和生理盐水相比，Monovisc™(ITT或PP)在主要和次要终点上的疗效不差或“非劣和优”。

使用累积分布函数(CDF)图比较Monovisc 0702 PP人群和Orthovisc®三针联合有效性亚组(O3A1/O3)在每个时间点的临床意义，证明了每个次要终点从基线变化的临床意义。图1显示了20-22周时WOMAC疼痛评分变化的示例图。图中的垂直虚线表示“最小临床重要差异”(minimum clinical important difference, MCID)。基于文献荟萃分析，6.0mm的MCID先前被确定为HA注射产品可接受的差异。

图1:M1 PP与O3A1/O3患者WOMAC疼痛评分变化的CDF图(20-22周)

终点的CDF曲线(WOMAC疼痛评分、站立疼痛评分、研究者总体评分和患者总体评分)显示，相对于Orthovisc®3-注射联合有效性组(O3A1/O3)， Monovisc™PP人群在每个时间点都表现出更高程度的临床改善。

Monovisc 0802重复注射扩展研究

研究设计与结果:

一项开放标签研究Monovisc 0802作为Monovisc 0702的延伸研究进行，以评估重复注射Monovisc™的安全性。扩展研究纳入了240例患者，其中119例接受了第二次注射Monovisc™，121例在初始治疗期间接受了生理盐水注射后接受了第一次注射Monovisc™。

无论原因和设备相关性如何，先前注射Monovisc™的患者(49.6%)和先前注射生理盐水的患者(45.5%)发生ae的百分比相似。无论患者最初接受的是Monovisc™注射还是生理盐水注射，接受第二次注射的患者的局部不良事件概况与Monovisc 0702研究中看到的不良事件概况相似(表5)。

表5:Monovisc 0802注射膝关节的不良事件，无论是否有血缘关系

不良事件(每位患者)	单粘度初始注射后的单粘度 N = 119	生理盐水初始注射后的单粘度 N = 121
注射部位红斑	0 (0.0%)	1 (0.8%)
注射部位水肿	2 (1.7%)	3 (2.5%)
注射部位疼痛	6 (5.0%)	4 (3.3%)
注射部位反应NOS†	1 (0.8%)	2 (1.7%)
疼痛号__	1 (0.8%)	1 (0.8%)
滑囊炎	1 (0.8%)	0 (0.0%)
关节积液	1 (0.8%)	1 (0.8%)
关节僵硬	1 (0.8%)	1 (0.8%)
关节肿胀	1 (0.8%)	2 (1.7%)
局部骨关节炎	2 (1.7%)	1 (0.8%)
†NOS =未另行指定

患者信息

MONOVISC™
高分子量透明质酸

MONOVISC™是什么?

MONOVISC™是一种粘性(厚)无菌混合物，由细菌发酵高度纯化的透明质酸制成。透明质酸是一种在人体内发现的天然化学物质。大量的透明质酸存在于关节组织和填充关节的液体中。人体自身的透明质酸就像润滑剂和一个冲击减震器在接头中。它是关节正常工作所必需的。当你患有骨关节炎时，关节中可能没有足够的天然透明质酸，并且这种透明质酸的质量可能比正常情况差。MONOVISC™直接注射到膝关节内。

MONOVISC™的用途是什么?

MONOVISC™用于缓解骨关节炎引起的膝关节疼痛。它用于那些不能从简单的止痛药如对乙酰氨基酚或运动中获得足够的疼痛缓解的患者物理治疗。

MONOVISC™的好处是什么?

在美国进行的临床试验数据表明，MONOVISC™为一部分无法通过简单的止痛药或运动缓解疼痛的患者提供了疼痛缓解。

还有其他治疗骨关节炎的方法吗?

如果您有膝关节骨关节炎引起的疼痛，您可以做一些不涉及MONOVISC™注射的事情。

这些包括:

非药物治疗:

• 避免导致膝盖疼痛的活动
• 锻炼
• 物理治疗
• 清除膝关节内多余的积液

药物治疗:

• 止痛药，如对乙酰氨基酚和麻醉剂
• 减少炎症的药物，如阿司匹林和
• 其他非甾体抗炎药(NSAIDs)
• (如布洛芬和萘普生)
• 直接注射到膝盖的皮质类固醇
• 联合

您有什么理由不服用MONOVISC™吗?

• 如果你对透明质酸过敏，不要使用本品。
• 如果您有任何已知的过敏，您应该咨询您的医疗保健专业人员，以确定您是否能够服用MONOVISC™。
• 如果你在注射部位周围有感染或皮肤病，你不应该注射到膝盖。

关于MONOVISC™你应该知道的事情

• MONOVISC™应由合格的医生或适当的执业医师注射。
• 在使用MONOVISC™之前，如果您有任何已知的过敏，请告知您的医疗保健专业人员。
• 注射后48小时内，应避免慢跑、网球、举重或长时间站立(超过一小时)等活动。
• MONOVISC™在膝关节以外关节的安全性和有效性尚未在美国的研究中得到证实。
• MONOVISC™的安全性和有效性尚未在孕妇或哺乳期妇女中得到证实。如果你正在怀孕或哺乳，你应该告诉你的医疗保健专业人员。
• MONOVISC™在儿童中的安全性和有效性尚未得到证实。
• MONOVISC™的有效性尚未在超过一个疗程的治疗中得到证实。

可能出现的并发症

• 当MONOVISC™注射到膝关节时，有时会出现副作用。这些症状包括:疼痛、肿胀、发热、皮疹、瘙痒、瘀伤和/或发红。你可能还会感到疼痛。这些反应通常是温和的，不会持续很长时间。
• 如果在您服用MONOVISC™后出现任何这些症状或体征，或者您有任何其他问题，您应该致电您的医疗保健专业人员。

MONOVISC™是如何给出的?

您的医疗保健专业人员将给您的膝盖单次注射MONOVISC™(88 mg/4 mL)。