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描述

吗啡硫酸盐注射液USP -无防腐剂是一种防腐剂阿片样物质受体激动剂一种无菌、无热原、等压、高效的硫酸吗啡溶液，浓度为每毫升10毫克或25毫克硫酸吗啡，不含抗氧化剂、防腐剂或其他潜在成分神经毒性添加剂。硫酸吗啡注射液USP -不含防腐剂用于连续微量输注装置，用于椎管内给药治疗疼痛。吗啡是最重要的生物碱的鸦片它是菲的衍生物。可用作硫酸盐盐，化学鉴定为7,8-二脱氢-4,5-环氧-17-甲基-(5α，6α)-吗啡-3,6-二醇硫酸盐(2:1)(盐)，五水化合物，其结构式如下:

(C₁₇H₁₉没有_3.）₂•H₂所以₄•5 h₂O -分子量= 758.83

硫酸吗啡USP是一种无味的白色结晶粉末，有苦味。它的溶解度为1 / 21水和1 / 1000酒精，但在氯仿或乙醚中几乎不溶。吗啡在生理pH值下的辛醇:水分配系数为1.42，叔氮的pKa为7.9(大部分在pH值7.4时电离)。

每毫升硫酸吗啡注射液USP -不含防腐剂200mg / 20ml含有硫酸吗啡，USP 10 mg，注射用水氯化钠8 mg。每mL硫酸吗啡注射液USP -不含防腐剂500mg / 20ml含有硫酸吗啡，USP 25 mg和注射用水氯化钠6.25 mg。如果需要，加入氢氧化钠和/或硫酸将pH值调整到4.5。不含防腐剂。每瓶20mL硫酸吗啡注射液USP -不含防腐剂仅供一次性使用。

迹象

硫酸吗啡注射液USP

无防腐剂用于连续微量输注装置，仅适用于治疗顽固性慢性疼痛，严重到需要阿片类镇痛药，且侵入性较小的控制疼痛的方法不足的情况下的鞘内或硬膜外输注。

使用限制

单剂量静脉注射、肌肉注射或皮下给药，有过量的危险。不用于单剂量轴向注射，因为无防腐剂硫酸吗啡注射液USP - 过于浓缩，无法准确递送在这种情况下使用的小剂量。

剂量和给药方法

重要的剂量和给药说明

不含防腐剂的硫酸吗啡注射液应由或在具有硬膜外或鞘内给药技术经验并熟悉与硬膜外或鞘内给药相关的患者管理问题的医生指导下给药。

• 由于延迟呼吸抑制的风险，患者应在每次试验剂量后至少24小时在设备齐全和人员配备齐全的环境中观察，并在手术后的头几天观察。
• 由于硬膜外给药比硬膜内给药产生即时或后期不良反应的可能性更小，因此应尽可能采用硬膜外给药。
• 出于安全考虑，建议通过鞘内途径给药不含USP 防腐剂的硫酸吗啡注射液200mg / 20ml和500mg / 20ml(分别为10和25 mg/mL)，限制在腰椎区域。
• USP -不含防腐剂的200 mg/20 mL和500 mg/20 mL(分别为10和25 mg/mL)不应用于单剂量轴向注射，因为较低剂量的硫酸吗啡注射液标准制剂USP(0.5和1 mg/mL)可以更可靠地给药。

在连续微输注装置中接受无防腐剂硫酸吗啡注射液USP -€的候选患者应住院，以便在评估单剂量鞘内或硬膜外吗啡的反应时提供足够的患者监测。手术后应住院数天，使用输液器进行额外监测和调整每日剂量。该设施必须配备复苏设备、氧气、纳洛酮注射液等复苏药物。

每次补药或操作药库后，应根据临床情况进行一段时间的观察。出院前，患者和护理人员应接受有关装置和插入部位的适当家庭护理的指导，以及关于过量使用吗啡的识别和实际治疗的指导。

熟悉连续微量输注装置是必不可少的。应通过微过滤器从小瓶中抽出所需量的吗啡。为了减少玻璃或其他颗粒的风险，在注射到微量注射设备之前，必须通过5 μ(或更小)的微过滤器过滤。如果需要稀释，建议使用0.9%氯化钠注射液。

储罐灌装必须由经过充分培训的合格人员按照设备制造商提供的说明进行。应谨慎选择适当的再注频率，以防止储液池耗尽，这将导致剧烈疼痛加剧、阿片类药物戒断症状发作和/或脑脊液回流到某些装置中。严格的无菌技术要求，避免细菌污染和严重感染。在尝试重新填充储液器之前，必须非常小心地确保针头正确插入设备的填充端口。将溶液注射到设备周围的组织中，或者(在设备有多个端口的情况下)试图将补充剂量注射到直接注射端口中，将导致患者大量的、临床上显著的过量剂量。

安全及操作须知

硫酸吗啡注射液USP

不含防腐剂在密封的小瓶中供应。意外的皮肤接触应通过脱去任何被污染的衣服和用水冲洗受影响的区域来处理。

在打开琥珀小瓶之前检查肠外药物是否有颗粒物质，并在从小瓶中取出内容物后再次检查颜色。如果未打开的瓶子中的溶液含有晃动不消失的沉淀物，请勿使用。去除后，除非溶液无色或淡黄色，否则不要使用。

硫酸吗啡注射液USP

不含防腐剂仅供一次性使用。避光，丢弃未使用的部分。不要加热消毒。

初始剂量

USP -不含防腐剂的硫酸吗啡注射液的起始剂量必须个体化，根据医院对连续单剂量硬膜外或鞘内单剂量常规硫酸吗啡注射液0.5 mg/mL或1 mg/mL的反应进行评估，并在手术前密切观察持续微量输注装置的镇痛效果和不良反应。

• 使用最低的有效剂量，持续时间最短，符合个别患者的治疗目标[见]警告和注意事项]。
• 考虑到患者的疼痛严重程度、患者反应、既往镇痛治疗经验以及成瘾、滥用和误用的危险因素，对每个患者单独启动给药方案[见]警告和注意事项]。
• 密切监测患者的呼吸抑制，特别是在开始治疗的前24-72小时内，以及随后使用USP -无防腐剂硫酸吗啡注射液增加剂量，并相应地调整剂量[见]警告和注意事项]。

硬膜外给药剂量

对于阿片类药物不耐受的患者，推荐的初始硬膜外剂量范围为3.5 - 7.5 mg/天。根据有限的数据，对于有一定程度阿片类药物耐受性的患者，通常硬膜外持续输注的起始剂量为4.5 - 10mg /天。在治疗期间，剂量需求可能显著增加，通常为20- 30mg /天。每个病人的每日上限必须个体化。

鞘内给药剂量

对阿片类药物无耐受性的患者，推荐的初始腰鞘内剂量范围为0.2 - 1mg /天。对于具有一定程度阿片类药物耐受性的个体，已公布的剂量范围为1至10毫克/天。每个病人的每日剂量上限必须个体化。

• 鞘内剂量通常为硬膜外剂量的1/10。

滴定和维持治疗

单独滴定硫酸吗啡注射液USP -无防腐剂，以提供足够的镇痛和最小化不良反应的剂量。持续重新评估接受无防腐剂硫酸吗啡注射液的患者，以评估疼痛控制的维持情况和不良反应的相对发生率，并监测成瘾、滥用或误用的发展[见]警告和注意事项]。在止痛需求变化期间(包括初始滴定)，处方医师、医疗团队其他成员、患者和护理人员/家属之间的频繁沟通非常重要。

如果在剂量稳定后疼痛水平增加，在增加硫酸吗啡注射液USP -无防腐剂剂量之前，尝试确定疼痛增加的来源。持续鞘内注射吗啡的有限经验表明，每日剂量必须随着时间的推移而增加。尽管随着时间的推移，维持镇痛所需剂量的增加速率变化很大，但对预期增加速率的估计如下图所示。

图:鞘内连续注射吗啡的剂量趋势(平均值和95%置信区间)

超过20mg /天的剂量应谨慎使用，因为它们可能与更大的严重副作用相关[见]警告和注意事项和不良反应]。

如果观察到不可接受的阿片类药物相关不良反应，考虑减少剂量。调整剂量，在疼痛管理和阿片类药物相关不良反应之间取得适当的平衡。

停用硫酸吗啡注射液USP -不含防腐剂

当患者定期服用不含防腐剂的硫酸吗啡注射液(USP )并且可能对身体产生依赖，不再需要使用不含防腐剂的硫酸吗啡注射液(USP )治疗时，应逐渐减少剂量，同时仔细监测停药的体征和症状。如果患者出现上述体征或症状，应将剂量提高到原来的水平，并缓慢减量，可通过增加减量间隔或减少剂量变化量，或两者并用。对于身体依赖的患者，不要突然停止使用USP -无防腐剂的硫酸吗啡注射液[参见?警告和注意事项、药物滥用和依赖]。

如何提供

剂型及剂量

注射: 200mg / 20ml (10mg /mL)无防腐剂琥珀玻璃小瓶

注射: 500毫克每20毫升(25毫克/毫升)无防腐剂琥珀玻璃小瓶

储存和处理

硫酸吗啡注射液USP -free是一种不含防腐剂的溶液，用琥珀色小瓶提供，通过连续微输注装置用于硬膜外或鞘内给药，如下所示:

硫酸吗啡注射液USP -无防腐剂200 mg/20 mL (10 mg/mL) -国防委员会66794-160-02:一次性琥珀色小瓶单独包装

硫酸吗啡注射液USP -无防腐剂500mg / 20ml (25mg /mL) -国防委员会66794-162-02:单独包装的一次性琥珀色小瓶

硫酸吗啡注射液USP -不含防腐剂供应密封小瓶。意外的皮肤接触应通过脱去任何被污染的衣服和用水冲洗受影响的区域来处理。

避光。保存在纸箱里直到使用。储存在20°- 25°C(68°- 77°F)，允许远足到15°- 30°C(59°- 86°F)[参见USP控制室温]。不要冻住。硫酸吗啡注射液USP -free不含防腐剂或抗氧化剂。每20毫升小瓶硫酸吗啡注射液USP -不含防腐剂仅用于单次使用。丢弃任何未使用的部分。不要加热消毒。

如需报告疑似不良反应，请致电1-888-822-8431与皮拉马尔重症监护公司或1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch联系。

产品查询请致电1-888-822-8431。

分发:皮拉马尔重症监护公司，3950谢登圈伯利恒宾夕法尼亚州18017，(888)822-8431。修订日期:2018年7月

副作用

下列严重不良反应在其他章节中有描述，或有更详细的描述:

• 成瘾、滥用和误用[参见警告和注意事项］
• 危及生命的呼吸抑制警告和注意事项］
• 新生儿阿片类药物戒断综合征[见]警告和注意事项］
• 与中枢神经系统苯二氮卓类药物或其他抑制剂的相互作用[见]警告和注意事项］
• 炎性肿块[参见警告和注意事项］
• 肌阵挛性活动[见警告和注意事项］
• 肾上腺功能不全[见]警告和注意事项］
• 严重低血压[见警告和注意事项］
• 胃肠道不良反应[见警告和注意事项］
• 癫痫(见警告和注意事项］
• 退出(见警告和注意事项］
• 尿潴留[参见警告和注意事项］
• 直立性低血压[参见警告和注意事项］

以下与吗啡使用相关的不良反应是在临床研究或上市后报告中发现的。由于其中一些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

持续鞘内或硬膜外输注无防腐剂的硫酸吗啡注射液时最严重的不良反应是呼吸抑制、肌阵挛和炎症团块的形成。

心血管系统:虽然低剂量静脉注射吗啡对心血管稳定性影响不大，但高剂量吗啡会引起兴奋，导致交感神经亢进和循环儿茶酚胺增加。静脉注射大剂量吗啡可引起中枢神经系统兴奋而引起抽搐。

中枢神经系统:肌阵挛，癫痫，烦躁不安，中毒性精神病，头晕，兴奋，焦虑，精神错乱，头痛。少数病例在鞘内导管植入数天后会出现腰椎刺型头痛，通常卧床休息和/或其他常规治疗有效。

消化系统:恶心、呕吐、便秘。

皮肤:瘙痒、荨麻疹、皮疹和/或局部组织刺激。

泌尿生殖系统:男性患者尿潴留，少尿，不明原因生殖器肿胀，输液装置植入手术后。

其他:吗啡治疗后报告的其他不良反应包括咳嗽反射抑制、热调节干扰、周围水肿。

5 -羟色胺综合征:在阿片类药物与5 -羟色胺能药物同时使用期间，已经报道了5 -羟色胺综合征的病例，这是一种潜在的危及生命的疾病。

肾上腺机能不全:阿片类药物的使用也有肾上腺功能不全的报道，通常是在使用一个月以上。

过敏反应:过敏反应已报道含有成分的硫酸吗啡注射液USP -无防腐剂。

雄激素缺乏:长期使用阿片类药物也会出现雄激素缺乏的情况[见]临床药理学]。

药物的相互作用

表1包括与不含防腐剂的硫酸吗啡注射液有临床意义的药物相互作用。

表1:与不含防腐剂的硫酸吗啡注射液的临床显著药物相互作用

苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂
临床影响	由于附加的药理学作用，同时使用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂，包括酒精，可增加低血压、呼吸抑制、深度镇静、昏迷和死亡的风险。吗啡的抑制作用因其他中枢神经系统抑制剂的存在而增强。神经阻滞剂与神经轴吗啡联合使用可能增加呼吸抑制的风险。
干预	保留这些药物的伴随处方，用于替代治疗方案不足的患者。将剂量和持续时间限制到所需的最低限度。密切跟踪患者呼吸抑制和镇静的迹象[见]警告和注意事项]。
例子	酒精、苯二氮卓类药物和其他镇静剂/催眠药、抗焦虑药、镇静剂、肌肉松弛剂、全身麻醉剂、抗精神病药、精神药物、抗组胺药、神经抑制剂、其他阿片类药物、酒精。
含血清素的药物
临床影响	阿片类药物与其他影响血清素能神经递质系统的药物同时使用导致血清素综合征。
干预	如果需要同时使用，请仔细观察患者，特别是在治疗开始和剂量调整期间。如果怀疑血清素综合征，停止使用无防腐剂硫酸吗啡注射液。
例子
单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)
临床影响	MAOI与阿片类药物的相互作用可能表现为血清素综合征或阿片类药物毒性(如呼吸抑制、昏迷)[见]警告和注意事项]。
干预	服用MAOIs的患者或停药后14天内不要使用无防腐剂的硫酸吗啡注射液。如果紧急使用阿片类药物是必要的，使用试验剂量和经常滴定小剂量的其他阿片类药物(如羟考酮、氢可酮、羟吗啡酮、氢可酮或丁丙诺啡)来治疗疼痛，同时密切监测血压和中枢神经系统和呼吸抑制的体征和症状。
例子	苯肼，丙基环丙胺，利奈唑胺。
混合激动剂/拮抗剂和部分激动剂阿片类镇痛药
临床影响	可能降低无防腐剂硫酸吗啡注射液的镇痛效果和/或沉淀戒断症状。
干预	避免同时使用。
例子	布托啡诺，纳布啡，戊唑嗪，丁丙诺啡。
肌肉松弛剂
临床影响	吗啡可增强骨骼肌松弛剂的神经肌肉阻断作用，使呼吸抑制程度增加。
干预	监测患者的呼吸抑制迹象，如果可能比预期的更严重，必要时减少硫酸吗啡注射液USP -无防腐剂和/或肌肉松弛剂的剂量。
利尿剂
临床影响	阿片类药物可通过诱导抗利尿激素的释放而降低利尿剂的功效。
干预	监测患者利尿减少的迹象和/或对血压的影响，并根据需要增加利尿剂的剂量。
抗胆碱能药物
临床影响	同时使用抗胆碱能药物可能增加尿潴留和/或严重便秘的风险，这可能导致麻痹性肠梗阻。
干预	当不含防腐剂的硫酸吗啡注射液与抗胆碱能药物联合使用时，监测患者尿潴留或胃蠕动减弱的迹象。

药物滥用和依赖

控制物质

硫酸吗啡注射液USP -无防腐剂含有吗啡，一种附表II管制药物物质。

滥用

硫酸吗啡注射液USP -不含防腐剂含有吗啡，这是一种与其他阿片类药物类似的具有高滥用潜力的物质。硫酸吗啡注射液USP -不含防腐剂可被滥用，容易滥用、成瘾和犯罪转移[见警告和注意事项]。

所有接受阿片类药物治疗的患者都需要仔细监测滥用和成瘾的迹象，因为阿片类药物的使用止痛剂即使在适当的医疗使用下，产品也有成瘾的风险。

处方药滥用是指为了获得有益的心理或生理效果而故意非治疗性地使用处方药，即使只有一次。

药物成瘾是一系列的行为，认知以及反复使用药物后出现的生理现象，包括:强烈的吸毒欲望，难以控制其使用，不顾有害后果坚持使用，将吸毒置于其他活动和义务之上，耐受性增加，有时身体上的戒断。

“寻求药物”行为在物质使用障碍患者中很常见。寻求毒品的策略包括紧急电话或在办公时间结束时访问，拒绝接受适当的检查，测试或推荐，反复"丢失"处方，篡改处方，以及不愿提供以前的医疗记录或其他医疗保健提供者的联系信息。“买医生”(拜访多个开处方的人以获得额外的处方)在药物滥用者和未经治疗的成瘾者中很常见。对于疼痛控制不佳的患者，专注于获得足够的疼痛缓解可能是适当的行为。

滥用和成瘾与身体依赖和容忍是分开和不同的。医疗保健提供者应该意识到，成瘾可能并不伴随着所有成瘾者同时的耐受性和身体依赖症状。此外，阿片类药物的滥用可能在没有真正成瘾的情况下发生。

不含防腐剂的硫酸吗啡注射液，像其他阿片类药物一样，可以转用于非医疗用途，进入非法分销渠道。强烈建议按照州和联邦法律的要求，仔细记录处方信息，包括数量、频率和更新请求。

对患者的适当评估、适当的处方做法、定期重新评估治疗以及适当的配药和储存是有助于限制阿片类药物滥用的适当措施。

依赖

在慢性阿片类药物治疗过程中，耐受性和身体依赖性都可能产生。耐受性是指需要增加阿片类药物剂量以维持确定的效果，例如镇痛(在没有疾病进展或其他外部因素的情况下)。药物的预期效果和不预期效果都可能产生耐受性，并且不同的效果可能以不同的速率产生耐受性。

身体依赖导致戒断症状在药物突然停药或大量减少剂量后。戒断也可能通过服用含阿片类药物而加速拮抗剂活动(例如,烯丙羟吗啡酮混合激动剂/拮抗剂镇痛药(如戊唑嗪、丁托啡诺、纳布啡)或部分激动剂(如:丁丙诺啡）.持续使用阿片类药物数天至数周后，身体依赖才可能达到临床显著程度。

USP -不含防腐剂的硫酸吗啡注射液不应突然停用剂量和给药方法]。如果对身体依赖的患者突然停用无防腐剂硫酸吗啡注射液，可能会出现戒断综合征。以下一些或全部症状都可能是这种综合征的特征:躁动不安;流泪，鼻液溢，打呵欠，汗水、发冷、肌痛,瞳孔放大．其他体征和症状也可能出现，包括:易怒、焦虑、背痛、关节痛、虚弱、腹部痉挛、失眠、恶心、厌食症呕吐、腹泻或血压升高，呼吸速率，或者心率。

身体依赖阿片类药物的母亲所生的婴儿也会身体依赖，并可能出现呼吸困难和戒断症状[见]特定人群使用]。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

轴向给药的风险

神经轴对疼痛的控制鸦片使用连续微量输液器的输注总是给患者带来相当大的风险，并且需要高水平的技能才能成功完成。治疗这些患者的任务必须由经验丰富的临床团队承担，他们精通患者选择、不断发展的技术和新兴的护理标准。

USP -无防腐剂硫酸吗啡注射液应由或在具有以下技术经验的医生指导下使用硬膜外或鞘内给药，熟悉与硬膜外或鞘内给药相关的患者管理问题。医生应熟悉病人的情况(如注射部位感染、出血等)素质，抗凝剂治疗等)需要对潜在的收益和风险进行特殊评估。

由于采用硬膜外或鞘内给药有严重不良反应的风险，因此必须在设备齐全、人员齐全的环境中观察患者环境在初始剂量后至少24小时。

这个设施必须配备复苏严重阿片类药物过量的患者，其工作人员必须熟悉其具体用法和局限性麻醉拮抗剂(纳洛酮，纳曲酮)在这种情况下。

出于安全考虑，建议不含防腐剂的硫酸吗啡注射液USP - 200 mg/20 mL和500 mg/20 mL(分别为10 mg/mL和25 mg/mL)经鞘内给药时，限制在腰椎区域。

危及生命的呼吸抑制

严重的，危及生命的或致命的;呼吸抑郁与阿片类药物的使用有关，即使按照建议使用。呼吸抑制，如果不立即发现和治疗，可能导致呼吸停止和死亡。呼吸抑制的管理可能包括密切观察、支持措施和使用阿片类拮抗剂，这取决于患者的临床状况[见]过剂量]。二氧化碳阿片类药物引起的呼吸抑制(CO2)滞留可加剧阿片类药物的镇静作用。

在使用无防腐剂硫酸吗啡注射液的任何时候都可能发生严重的、危及生命的或致命的呼吸抑制，但在治疗开始或剂量增加期间风险最大。这种呼吸抑制和/或呼吸停止可能很严重，可能需要干预。

• 由于存在严重不良反应的风险，必须在初始(单次)试验剂量后至少24小时，并在适当情况下在试验剂量后的头几天，在设备齐全和人员配备齐全的环境中观察患者导管植入．该设施必须配备对严重阿片类药物过量患者进行复苏的设备，并且在这种情况下，工作人员必须熟悉特定麻醉拮抗剂(纳洛酮、纳曲酮)的使用和局限性。
• 据报道，硬膜外或鞘内给药后24小时出现严重呼吸抑制。
• 与硬膜外使用相比，硬膜内使用与更高的呼吸抑制发生率相关。
• 注射用药物的在接受硬膜外或鞘内吗啡治疗的患者中，麻醉品的使用可能导致过量。

为减少呼吸抑制的风险，应适当给药和滴定不含防腐剂的硫酸吗啡注射液至关重要的(见剂量和给药方法]。当患者从另一种阿片类药物转换时，高估硫酸吗啡注射液的USP -无防腐剂剂量可能导致首次剂量过量致死。

不正确或错误地用不含防腐剂的硫酸吗啡注射液200mg / 20ml和500mg / 20ml(分别为10或25 mg/mL)替代常规硫酸吗啡注射液(0.5或1 mg/mL)可能导致严重过量，导致癫痫发作、呼吸抑制和死亡。

上瘾、滥用和误用

硫酸吗啡注射液USP

无防腐剂含有吗啡，一种二级管制物质。作为一种阿片类药物，不含防腐剂的硫酸吗啡注射液使使用者面临成瘾、滥用和误用的风险[见]药物滥用和依赖]。

虽然任何个体的成瘾风险是未知的，但它可能发生在适当处方的硫酸吗啡注射液USP -无防腐剂的患者中。在推荐剂量下，如果药物被误用或滥用，可能会上瘾。

在处方无防腐剂的硫酸吗啡注射液USP 之前，评估每位患者的阿片类药物成瘾、滥用或误用风险，并监测所有接受无防腐剂的硫酸吗啡注射液USP 的患者的这些行为和状况的发展。有个人病史或家族史的患者风险增加药物滥用(包括药物或酒精滥用或成瘾)或精神疾病(例如，重度抑郁症）.然而，这些潜在的风险不应该妨碍对任何特定患者的疼痛进行适当的管理。风险增加的患者可以开阿片类药物，如硫酸吗啡注射液USP -无防腐剂，但在这类患者中使用，需要对风险进行深入的咨询，并正确使用硫酸吗啡注射液USP -无防腐剂，同时密切监测成瘾、滥用和误用的迹象。

阿片类药物是吸毒者和有成瘾障碍的人寻求的，并受到刑事转移。在开处方或配发无防腐剂硫酸吗啡注射液时，请考虑这些风险。减少这些风险的策略包括以最小的适当剂量开处方。有关如何防止和检测滥用或转移本产品的信息，请与当地国家专业许可委员会或国家管制物质当局联系。

每瓶硫酸吗啡注射液USP -无防腐剂含有大量强效麻醉剂，与卫生保健提供者滥用和依赖有关。由于本品适应症有限，存在过量用药风险，以及被转移和滥用的风险，建议在医院或诊所内采取特殊措施控制本品。硫酸吗啡注射液USP -不含防腐剂应严格核算，严格控制浪费，并加以限制访问．

新生儿阿片类戒断综合征

妊娠期间长期使用不含防腐剂的硫酸吗啡注射液可导致妊娠期停药新生儿．新生儿阿片类戒断综合征与成人的阿片类戒断综合征不同，如果不加以识别和治疗，可能会危及生命，需要根据研究人员制定的方案进行管理新生儿学专家。观察新生儿阿片类药物戒断综合征的迹象并进行相应的处理。建议长期使用阿片类药物的孕妇注意新生儿阿片类药物戒断综合征的风险，并确保提供适当的治疗[见]特定人群使用，患者咨询信息]。

与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂同时使用的风险

深度镇静、呼吸抑制、昏迷和死亡可能由同时使用硫酸吗啡注射液(USP -无防腐剂)引起苯二氮平类药物或其他中枢神经系统抑制剂(如非苯二氮卓类镇静剂/催眠药、抗焦虑药、安定剂、肌肉松弛剂、全身麻醉剂、抗精神病药、其他阿片类药物、酒精)。由于这些风险，保留这些药物的联合处方，以供其他治疗方案不足的患者使用。

神经阻滞剂与神经轴吗啡联合使用可能增加呼吸抑制的风险。

观察性研究表明，与单独使用阿片类镇痛药相比，阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物同时使用会增加药物相关死亡率的风险。由于阿片类镇痛药与其他中枢神经系统抑制剂具有相似的药理特性，因此有理由认为其风险与阿片类镇痛药相似药物的相互作用]。

如果决定将苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂与阿片类镇痛药同时使用，应规定最低有效剂量和最短同时使用时间。在已经接受阿片类镇痛药的患者中，处方的苯二氮卓或其他中枢神经系统抑制剂的初始剂量低于没有阿片类药物时的指示剂量，并根据临床反应进行滴定。如果已经在服用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的患者开始使用阿片类镇痛药，则开较低的阿片类镇痛药初始剂量，并根据临床反应滴定。密切跟踪患者呼吸抑制和镇静的体征和症状。

当不含防腐剂的硫酸吗啡注射液与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂(包括酒精和非法药物)一起使用时，应告知患者和护理人员呼吸抑制和镇静的风险。建议患者在确定同时使用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的影响之前，不要开车或操作重型机械。对患者进行药物使用障碍风险筛查，包括阿片类药物滥用和误用，并警告他们使用额外的中枢神经系统抑制剂(包括酒精和非法药物)可能导致过量使用和死亡[见]药物的相互作用，患者咨询信息]。

炎性肿块的风险

炎性肿块，如肉芽肿，其中一些已导致严重的神经损伤，包括麻痹有报道称，通过鞘内留置导管持续输注阿片类镇痛药，包括不含防腐剂的硫酸吗啡注射液(USP -€)。通过鞘内留置导管持续输注无防腐剂硫酸吗啡注射液的患者应仔细监测有无新的神经系统体征或症状。进一步的评估或干预应基于个体患者的临床状况。

耐受性风险与肌阵挛活动

患者有时表现出神经轴吗啡需求异常加速，这可能引起对全身吸收和大剂量危害的担忧;这些病人可能受益于住院治疗和戒毒。在接受超过20mg /天鞘内吗啡的患者中，有两例下肢肌阵发性痉挛的报道。

解毒后，可能恢复低剂量的治疗，一些患者已经成功地从连续硬膜外吗啡改为连续鞘内吗啡。可在以后的日期再次排毒。在继续治疗期间，每位患者的每日剂量上限必须个体化。

危及生命的呼吸抑制在慢性肺部疾病患者或老年人，病毒质，或虚弱的患者

无防腐剂硫酸吗啡注射液在急性或重度支气管哮喘患者中的应用哮喘在没有监护或没有复苏设备的情况下是禁忌的。

慢性肺病患者

有显著慢性阻塞性肺疾病或肺心病以及呼吸储备明显减少的人，缺氧，血碳酸过多症，或已有的呼吸抑制，呼吸动力下降的风险增加，包括呼吸暂停，即使在推荐剂量的硫酸吗啡注射液USP -无防腐剂[见警告和注意事项]。

老年、恶病质或虚弱患者

危及生命的呼吸抑制更容易发生在老年人身上，恶病的因为与年轻、健康的患者相比，他们的药代动力学或清除率可能发生了改变[见]警告和注意事项]。

密切监测这类患者，特别是当开始和滴定无防腐剂的硫酸吗啡注射液时，以及当无防腐剂的硫酸吗啡注射液与其他抗抑郁药物同时使用时呼吸(见警告和注意事项]。或者，考虑在这些患者中使用非阿片类镇痛药。

与单胺氧化酶抑制剂的相互作用

单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)可能增强吗啡的作用，包括呼吸抑制、昏迷和意识不清。服用MAOIs的患者或停药后14天内不应使用硫酸吗啡注射液[见]药物的相互作用]。

肾上腺机能不全

阿片类药物的使用也有肾上腺功能不全的报道，通常是在使用一个月以上。肾上腺功能不全的表现可能包括非特异性症状和体征，包括恶心、呕吐、厌食、疲劳、虚弱、头晕和低血压．如怀疑肾上腺功能不全，应尽快通过诊断检测确认诊断。如果诊断为肾上腺功能不全，用生理皮质类固醇的替代剂量。切断病人的阿片类药物，让肾上腺功能恢复并继续皮质类固醇治疗直至肾上腺功能恢复。其他阿片类药物可以尝试，因为一些病例报告使用不同的阿片类药物而没有肾上腺功能不全复发。现有的信息并没有确定任何特定的阿片类药物更可能与肾上腺功能不全有关。

严重低血压

硫酸吗啡注射液USP -不含防腐剂可能导致严重低血压包括直立性低血压和晕厥在流动病人中。由于血容量减少或同时服用某些中枢神经系统抑制剂(如吩噻嗪类或全身麻醉剂)，患者维持血压的能力已经受到损害，则风险增加[见]药物的相互作用]。在开始使用或滴定无防腐剂硫酸吗啡注射液USP - 剂量后，监测这些患者是否有低血压的迹象。在患有循环冲击，硫酸吗啡注射液USP -不含防腐剂可能导致血管舒张这可以进一步减少心输出量还有血压。循环休克患者避免使用不含防腐剂的硫酸吗啡注射液。

颅内压升高、脑肿瘤、头部损伤或意识受损患者使用的风险

对于可能易受CO2滞留颅内影响的患者(例如，有证据表明颅内压升高或脑肿瘤的患者)，无防腐剂硫酸吗啡注射液可能降低呼吸驱动，由此产生的CO2滞留可进一步增加颅内压。监测这些患者镇静和呼吸抑制的迹象，特别是当开始使用USP -无防腐剂硫酸吗啡注射液治疗时。不含防腐剂的硫酸吗啡注射液在下列患者中应慎用头部受伤或者颅内压升高。瞳孔变化(减数分裂)可能会模糊颅内病变的存在、程度和过程病理．高剂量的神经轴吗啡可产生肌阵挛事件[见]警告和注意事项]。在评估接受这种治疗方式的患者的精神状态改变或运动异常时，临床医生应保持对药物不良反应的高度怀疑。

阿片类药物也可能使头部损伤患者的临床过程模糊不清。在意识受损或昏迷的患者中避免使用USP -无防腐剂的硫酸吗啡注射液。

胃肠道疾病患者使用的风险

USP -无防腐剂硫酸吗啡注射液是已知或怀疑患者的禁忌症胃肠阻碍,包括麻痹性肠梗阻．

无防腐剂硫酸吗啡注射液中的吗啡可能引起Oddi括约肌痉挛。阿片类药物可引起血清增高淀粉酶．监测患有胆呼吸道疾病，包括急性胰腺炎加重症状吗啡被释放到全身循环从轴向给药，随后平滑肌高渗可导致胆道疾病绞痛．

癫痫性疾病患者癫痫发作风险增加

无防腐剂硫酸吗啡注射液中的吗啡可能增加癫痫发作的频率癫痫疾病，并可能增加在其他与癫痫发作相关的临床环境中发生癫痫发作的风险。监测有以下病史的患者癫痫发作硫酸吗啡注射USP -无防腐剂治疗期间癫痫发作控制恶化的疾病。

撤军

患者应避免使用混合激动剂/拮抗剂(如戊唑嗪、纳布啡和丁托啡诺)或部分激动剂(如丁丙诺啡)止痛剂，混合激动剂/拮抗剂和部分激动剂止痛剂，包括硫酸吗啡注射液USP -无防腐剂。在这些患者中，混合激动剂/拮抗剂和部分激动剂镇痛药可能会降低镇痛效果和/或沉淀戒断症状。

当停止使用USP -无防腐剂的硫酸吗啡注射液时，逐渐减少剂量[见剂量和给药方法]。不要突然停用硫酸吗啡注射液USP -不含防腐剂[见?药物滥用和依赖]。

驾驶和操作机器的风险

不含防腐剂的硫酸吗啡注射液可能会损害进行潜在危险活动(如驾驶汽车或操作机械)所需的精神或身体能力。警告患者不要开车或操作危险机器，除非他们能耐受不含防腐剂的硫酸吗啡注射液的影响，并知道他们对药物的反应[见]患者咨询信息]。

泌尿系统疾病患者使用的风险

尿潴留在单次硬膜外或鞘内给药后可能持续10至20小时，这通常与轴向阿片类药物给药有关，必须预料到，男性患者比女性患者更常见。尿潴留也可能发生在开始持续鞘内或硬膜外吗啡治疗的住院头几天。提示在尿潴留的情况下，早期识别排尿困难并及时干预。发生尿潴留的患者对拟胆碱治疗和/或明智使用导尿管有反应。

在门诊患者中使用的风险

循环血容量减少、心肌功能受损或使用交感神经溶解药物的患者应监测是否可能发生体位性低血压，这是一种常见的低血压并发症单剂量轴向吗啡镇痛。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

在动物身上进行长期研究来评估致癌吗啡的潜力还没有进行。

诱变

目前还没有正式的研究来评估吗啡的致突变潜能。在已发表的文献中，吗啡在体外被发现具有致突变性，增加了人类t细胞的DNA断裂。据报道，吗啡在小鼠体内微核实验中具有诱变作用，并且在小鼠精细胞和小鼠淋巴细胞中诱导染色体畸变呈阳性。机制研究表明，吗啡在小鼠体内的致裂作用可能与糖皮质激素吗啡在这个物种中产生的水平。与上述阳性结果相反，文献中的体外研究也表明吗啡不会诱导人类染色体畸变白细胞或者易位致命的突变果蝇．

生育能力受损

目前还没有正式的非临床研究来评估吗啡对生育能力的影响。

文献中的一些非临床研究已经证明了吗啡对雄性大鼠生育能力的不利影响。在一项研究中，雄性大鼠在交配前皮下注射硫酸吗啡(高达30毫克/公斤，每天两次)，在与未经治疗的雌性交配期间皮下注射硫酸吗啡(20毫克/公斤，每天两次)，报告了许多不良生殖影响，包括总妊娠减少和假妊娠发生率较高，剂量为20毫克/公斤/天(HDD的3.2倍)。

来自文献的研究也报道了雄性大鼠的激素水平的变化。睾酮，促黄体激素)，吗啡剂量为10mg /kg/天或更高(HDD的1.6倍)。

雌性大鼠在交配前腹腔注射硫酸吗啡，以10 mg/kg/天(1.6倍于HDD)的剂量延长了雌性大鼠的发情周期。

特定人群使用

怀孕

风险概述

妊娠期长期使用阿片类镇痛药可引起新生儿阿片类戒断综合征警告和注意事项]。目前尚无关于孕妇使用无防腐剂硫酸吗啡注射液(USP - )的可用数据，以告知与药物相关的重大出生缺陷风险流产．已发表的关于怀孕期间使用吗啡的研究并没有报道吗啡与主要出生缺陷之间的明确联系人类的数据]。在已发表的动物生殖研究中，在妊娠早期皮下注射吗啡产生神经以人体体表面积(HDD)为基础，剂量分别为人体日剂量(60mg)的5倍和16倍，可使仓鼠和小鼠的胎儿体重降低，并增加胎儿畸形的发生率堕胎家兔为HDD的0.4倍，大鼠为HDD的6倍生长迟缓，轴向骨融合和隐睾症在16倍的硬盘在鼠标。妊娠大鼠在器官发生和哺乳期给予硫酸吗啡可导致黄萎病，体温过低脑重降低，幼犬死亡率降低，幼犬体重降低，对生殖组织的不良影响在3-4倍HDD;以及后代大脑中长期的神经化学变化，这些变化与行为反应的改变有关，这种改变会持续到成年，暴露程度与HDD相当或更少[见]动物的数据]。根据动物数据，建议孕妇注意对胎儿的潜在风险。

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

临床考虑

胎儿/新生儿不良反应

怀孕期间出于医疗或非医疗目的长期使用阿片类镇痛药可导致新生儿身体依赖和出生后不久的新生儿阿片类戒断综合征。

新生儿阿片类药物戒断综合征表现为易怒，多动异常的睡眠模式，高分贝的哭声，地震呕吐、腹泻以及体重无法增加。新生儿阿片类戒断综合征的发病、持续时间和严重程度取决于所使用的阿片类药物的具体种类、使用时间、母体最后一次使用的时间和数量，以及新生儿的药物消除率。观察新生儿阿片类药物戒断综合征的症状并进行相应处理[见]警告和注意事项]。

分娩或分娩

不含防腐剂的硫酸吗啡注射液200mg / 20ml和500mg / 20ml(分别为10 mg/mL和25 mg/mL)浓度太高，不适合常规用于产科轴向镇痛。阿片类药物，包括静脉注射、硬膜外注射和鞘内注射吗啡，很容易穿过胎盘，并可能对新生儿产生呼吸抑制和心理生理影响。阿片类拮抗剂，如纳洛酮，和复苏设备必须可用于逆转阿片类药物引起的新生儿呼吸抑制。USP -不含防腐剂的硫酸吗啡注射液不建议孕妇在分娩期间或分娩前使用，当其他镇痛技术更合适时。阿片类镇痛药，包括不含防腐剂的硫酸吗啡注射液，可以通过暂时减少子宫收缩的强度、持续时间和频率来延长分娩时间。然而，这种影响是不一致的，可能被增加的比率所抵消颈扩张这往往会缩短劳动时间。监测分娩期间暴露于阿片类镇痛药的新生儿是否有过度镇静和呼吸抑制的迹象。

数据

人类的数据

结果是基于人群的未来的队列研究，包括70名在怀孕前三个月接触吗啡的妇女和448名在怀孕期间任何时间接触吗啡的妇女，表明没有增加风险先天性畸形。然而，由于方法上的限制，包括样本量小和非随机研究设计，这些研究不能确定没有任何风险。

动物的数据

正式的生殖和发育毒理学对吗啡的研究还没有进行。以下已发表的研究报告的暴露边际是基于人体每日60mg吗啡剂量，使用体表面积比较(HDD)。

妊娠第8天皮下注射硫酸吗啡(35 ~ 322 mg/kg)(4.7 ~ 43.5倍于HDD)后发现神经管缺损(畸形和颅裂)。一个没有不利影响在这项研究中没有定义水平，并且不能将结果明确归因于母体毒性。在妊娠第8天或第9天，单次皮下注射硫酸吗啡(100-500 mg/kg)，剂量为200 mg/kg或更高(HDD的16倍)，并给妊娠小鼠和胎儿注射硫酸吗啡后，有神经管缺陷(畸形)、轴向骨融合和隐睾的报道吸收400mg /kg或更高(硬盘的32倍)。给药剂量为100 mg/kg(8倍于HDD)，未见不良反应。在一项研究中，连续皮下输注大于或等于2.72 mg/kg剂量的小鼠(0.2倍HDD)，肾盂积水,肠出血，枕上裂，胸骨畸形，剑突畸形。随着日剂量的增加，效果逐渐减弱;可能是由于在这些输注条件下快速诱导耐受性。本报告的临床意义尚不清楚。

妊娠第7 ~ 9天给予20 mg/kg/天硫酸吗啡(3.2倍于HDD)可使妊娠大鼠的胎儿体重下降。尽管母体中毒(死亡率10%)，但没有证据表明存在畸形。在另一项大鼠研究中，在35 mg/kg/天(HDD的5.7倍)剂量下，胎儿体重下降，生长迟缓发生率增加;在妊娠第5天至第20天连续输注10、35或70 mg/kg/天硫酸吗啡时，妊娠大鼠在70 mg/kg/天(HDD的11.4倍)剂量下，胎儿数量减少。没有胎儿畸形或母体中毒的证据。

在一项研究中，怀孕的兔子在妊娠第6天至第10天皮下注射2.5(0.8倍HDD)至10 mg/kg硫酸吗啡，发现流产发生率增加。在第二项研究中，妊娠兔在交配前增加吗啡剂量(10-50 mg/kg/天)，并在整个交配期间增加吗啡剂量(50 mg/kg/天)(16倍于HDD)后，胎儿体重下降妊娠期．两份出版物均未报道明显的畸形;虽然只评估了有限的终点。

在已发表的对大鼠的研究中，在妊娠期和/或哺乳期暴露于吗啡与:幼犬生存能力下降有关，12.5 mg/kg/天或更高(2倍于HDD);15 mg/kg/天或更高(2.4倍HDD)时幼犬体重下降;产仔数减少，脑容量减少小脑体重、发绀和体温过低，剂量为20mg /kg/天(HDD的3.2倍);1 mg/kg/天或更高剂量(0.2倍于HDD)时行为反应(游戏、社交)的改变;在1 mg/kg或更高(0.08倍HDD)的小鼠和1.5 mg/kg/天或更高(0.2倍HDD)的大鼠中，母性行为的改变(例如，减少哺乳和幼犬的取回);以及大鼠后代的一系列行为异常，包括对4毫克/公斤/天(0.7倍的HDD)或更高剂量的阿片类药物的反应性改变。

胎儿和/或出生后暴露于吗啡的小鼠和大鼠已被证明会导致胎儿和新生儿脑和神经元细胞的形态学改变和损失神经递质神经调节系统，包括阿片类和非阿片类系统，以及各种学习和记忆测试中的障碍，这些障碍似乎会持续到成年期。这些研究是在吗啡治疗的情况下进行的，通常为4至20毫克/公斤/天(0.7至3.2倍的HDD)。

此外，在20 mg/kg/天(3.2倍HDD)的剂量下，雌性后代性成熟延迟，性行为减少，血浆和睾丸中黄体生成素和睾酮水平降低，睾丸重量下降，精子增多小管收缩，生发细胞发育不全，减少精子发生在20 mg/kg/天(3.2倍HDD)的剂量下，也观察到雄性后代。雄性大鼠在交配前1天以25 mg/kg/天(4.1倍的HDD)剂量腹腔注射硫酸吗啡，并与未处理的雌性交配，其后代产仔数和存活率均有所下降。当雄性小鼠以120至240 mg/kg/天的递增剂量(9.7至19.5倍的HDD)治疗5天，或雌性小鼠以60至240 mg/kg/天的递增剂量(4.9至19.5倍的HDD)治疗5天，然后在交配前进行5天的无治疗恢复期时，第一代和第二代后代的生存能力下降、体重和/或运动缺陷。在妊娠前给雌性大鼠逐渐递增剂量的吗啡10至22毫克/公斤/天(1.6至3.6倍的HDD)治疗中也发现了类似的多代结果。

泌乳

风险概述

母乳中含有吗啡。已发表的哺乳研究报告了母乳中吗啡浓度的变化，并在哺乳期早期给予立即释放的吗啡产后在一项哺乳研究中，母乳与血浆吗啡AUC比值为2.5:1。然而，没有足够的信息来确定吗啡对母乳喂养婴儿的影响以及吗啡对产奶量的影响。没有使用USP -不含防腐剂的硫酸吗啡注射液进行哺乳研究，也没有关于药物对母乳喂养婴儿的影响或药物对产奶量的影响的信息。

母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对无防腐剂硫酸吗啡注射液(USP -无防腐剂)的临床需求以及对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响(USP -无防腐剂)或潜在的母亲状况一起考虑。

临床考虑

监测婴儿暴露于硫酸吗啡注射液USP -不含防腐剂通过母乳过量镇静和呼吸抑制。当母亲停止给药或停止母乳喂养时，母乳喂养的婴儿会出现戒断症状。

生殖潜能的女性和男性

不孕不育

长期使用阿片类药物可能导致具有生殖潜力的女性和男性生育能力下降。目前尚不清楚这些对生育能力的影响是否可逆不良反应，临床药理学]。

在已发表的动物研究中，吗啡给药对雄性大鼠的生育能力和生殖终点产生不利影响，并延长雌性大鼠的发情周期临床前毒理学]。

儿童使用

尚未进行充分的研究以确定脊髓吗啡在儿科患者中的安全性和有效性，因此不建议在这一人群中使用。

老年使用

老年患者(65岁或以上)可能对USP -无防腐剂硫酸吗啡注射液的敏感性增加。一般来说，在为老年患者选择剂量时要谨慎，通常从剂量范围的低端开始，这反映了肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更大频率。

呼吸抑制是接受阿片类药物治疗的老年患者的主要风险，在对阿片类药物不耐受的患者给予大剂量初始剂量或阿片类药物与其他抑制呼吸的药物共同使用后发生。对老年患者缓慢滴定无防腐剂硫酸吗啡注射液的剂量，并密切监测症状中枢神经系统还有呼吸抑制警告和注意事项]。

神经轴向吗啡在老年人中的药效学作用比在年轻人中更加多变。随着剂量的增加，患者在有效初始剂量、耐受性的发展速度以及相关不良反应的频率和程度方面会有很大差异。初始剂量应基于“试验剂量”后仔细的临床观察，在适当考虑患者年龄和虚弱对其清除药物能力的影响后，特别是在接受硬膜外吗啡的患者中。

已知吗啡基本上由肾脏排出，肾功能受损的患者对这种药物的不良反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，在剂量选择上应谨慎，监测肾功能可能是有用的。

肝脏或肾脏损害

在代谢率降低和肝肾功能不全的患者中，吗啡的消除半衰期可能延长。因此，对这些情况的患者在硬膜外给予不含USP 防腐剂的硫酸吗啡注射液时应谨慎使用。由于清除率降低，血液中吗啡水平升高可能需要几天的时间。

过量

临床表现

急性过量使用无防腐剂硫酸吗啡注射液可表现为呼吸抑制;嗜眠症进入麻木或昏迷状态的;骨骼肌松弛，皮肤又冷又湿，瞳孔收缩，在某些情况下肺水肿，心动过缓低血压，部分或完全气道阻塞，非典型的打鼾，还有死亡。在过量服用的情况下，可在缺氧时看到明显的瞳孔缩小而不是瞳孔缩小[参见临床药理学]。

药物过量的治疗

如果用药过量，当务之急是重建专利保护气道和辅助或控制机构通风，如有需要。在循环性休克和肺水肿的治疗中采用其他支持措施(包括吸氧和血管加压药物)。心脏骤停或心律失常需要进一步治疗维持生命的技术。

阿片类拮抗剂纳洛酮或纳美芬是阿片类药物过量引起的呼吸抑制的特异性解毒剂。对于继发于吗啡过量的有临床意义的呼吸或循环抑制，给予阿片类拮抗剂。阿片类拮抗剂不应在没有临床显著的呼吸或循环抑制继发于吗啡过量的情况下使用。

由于纳洛酮的作用时间比硬膜外或鞘内吗啡短得多，可能需要反复给药。应密切观察患者是否有再硬化的迹象。

由于阿片类药物逆转的持续时间预计小于无防腐剂硫酸吗啡注射液中吗啡的作用持续时间，特别是硬膜外或鞘内吗啡，因此仔细监测患者，直到自主呼吸可靠地重新建立。如果对阿片类拮抗剂的反应是次优的或只是短暂的，根据产品的处方信息给药额外的拮抗剂。

对于身体上依赖阿片类药物的个体，服用推荐的常规剂量的拮抗剂会引起急性戒断综合征。戒断症状的严重程度取决于身体依赖的程度和拮抗剂的剂量。如果决定治疗身体依赖患者的严重呼吸抑制，拮抗剂的施用应谨慎开始，并以小于通常剂量的剂量滴定拮抗剂。

禁忌症

USP -无防腐剂硫酸吗啡注射液禁忌症:

• 明显的呼吸抑制[见警告和注意事项］
• 急性或严重支气管哮喘在无监护或没有复苏设备的情况下[见]警告和注意事项］
• 同时使用单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)或在过去14天内使用MAOIs[见警告和注意事项/药物的相互作用］
• 已知或怀疑胃肠道梗阻，包括麻痹性肠梗阻(见警告和注意事项］
• 对吗啡过敏(如:速发型过敏反应)(见不良反应］

USP -无防腐剂硫酸吗啡注射液的轴向给药是以下患者的禁忌:

• 注射微量输液部位感染[见警告和注意事项］
• 伴随抗凝治疗[见]警告和注意事项］
• 不受控制的出血素质[见警告和注意事项］

存在任何其他伴随治疗或医学状况，使硬膜外或鞘内给药特别危险。

临床药理学

作用机制

吗啡是一种完全的阿片受体激动剂，对mu-阿片受体具有相对的选择性，尽管它可以在高剂量下与其他阿片受体结合。吗啡的主要治疗作用是镇痛。像所有的全阿片激动剂一样，吗啡镇痛没有上限效应。临床上，剂量滴定以提供足够的镇痛，并可能受到不良反应的限制，包括呼吸和中枢神经系统抑制。

镇痛作用的确切机制尚不清楚。然而，特定的中枢神经系统阿片受体内生具有类阿片活性的化合物在整个大脑和脊髓并且被认为在这种药物的镇痛作用中起作用。

药效学

对中枢神经系统的影响

吗啡通过直接作用于脑干呼吸中心。呼吸抑制包括脑干呼吸中枢对二氧化碳张力和电刺激增加的反应性降低。

吗啡会导致瞳孔缩小，即使是在完全黑暗的环境中。针状瞳孔是阿片类药物过量的迹象，但不是病理性的(如脑桥病变)出血性或缺血性起源可能产生类似的结果)。在过量服用的情况下，由于缺氧，可以看到明显的瞳孔缩小而不是瞳孔缩小。

据报道，在轴向给药后出现早期和晚期呼吸抑制(给药后24小时)。脊髓液的循环也可能导致高浓度的吗啡直接到达脑干。

对胃肠道和其他平滑肌的影响

吗啡会导致与大脑平滑肌张力增加相关的运动性降低腔胃和十二指肠．在食物的消化小肠是延迟和推进收缩减少。推进蠕动波在结肠是减少，而张力可能增加到痉挛的地步，导致便秘。阿片类药物引起的其他作用可能包括胆胰分泌减少、Oddi括约肌痉挛和血清淀粉酶短暂升高。

对心血管系统的影响

吗啡使周围血管扩张，可导致直立性低血压或晕厥。的表现组胺释放和/或外周血管舒张可能包括瘙痒、潮红、眼睛发红、出汗和/或直立性低血压。

对内分泌系统的影响

阿片类药物抑制促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌;皮质醇和黄体生成素(LH)不良反应]。它们也会刺激催乳激素，生长激素(GH)分泌和胰腺分泌胰岛素和胰高血糖素。

长期使用阿片类药物可能影响下丘脑-垂体性腺的轴，导致雄激素可能表现为低的缺陷性欲，阳痿，勃起功能障碍，闭经,或不孕不育．阿片类药物在临床综合征中的因果作用性腺机能减退是未知的，因为在迄今为止进行的研究中，可能影响性腺激素水平的各种医疗、身体、生活方式和心理压力因素尚未得到充分控制[见?不良反应]。

对免疫系统的影响

阿片类药物已被证明对大脑的成分有多种影响免疫系统体外和动物模型。这些发现的临床意义尚不清楚。总的来说，阿片类药物的影响似乎是适度的免疫抑制．

浓度 -功效关系

最低有效镇痛药浓度在不同患者之间差异很大，特别是在以前用过强效激动剂阿片类药物治疗的患者中。由于疼痛加重、新疼痛综合征的发生和/或镇痛耐受性的发展，任何个体患者的吗啡最低有效镇痛浓度可能随着时间的推移而增加剂量和给药方法]。

浓度 -不良反应关系

吗啡血浆浓度升高与剂量相关阿片类药物不良反应(如恶心、呕吐、中枢神经系统反应和呼吸抑制)发生频率增加有关。在阿片类药物耐受患者中，这种情况可能会随着阿片类药物相关不良反应耐受的发展而改变[见]剂量和给药方法]。

药物动力学

硬膜外管理

吸收

注入硬膜外腔的吗啡会迅速被全身循环吸收。吸收是如此之快，以至于血浆浓度-时间曲线与静脉注射或静脉注射后的浓度-时间曲线非常相似肌肉内的管理。在给药3mg吗啡后的10至15分钟内达到峰值血浆浓度，平均为33 - 40 ng/mL(范围5 - 62 ng/mL)。

分布

血浆浓度以多指数方式下降。脑脊液吗啡的浓度，在硬膜外注射2 - 6毫克后术后据报道，患者的血药浓度比相应的血浆浓度高50至250倍。仅在15分钟后脑脊液中的吗啡水平就超过血浆中的吗啡水平，并且在注射2mg硬膜外吗啡后长达20小时仍可检测到。大约4%的硬膜外注射剂量到达脑脊液。这对应于硬膜外和鞘内相对最小有效剂量分别为5毫克和0.25毫克。吗啡在脑脊液中的分布遵循双相模式，早期半衰期为1.5小时，晚期半衰期约为6小时硬脑膜缓慢，通过硬脑膜的吸收半衰期平均为22分钟。注射后60 - 90分钟见最大CSF浓度。术后镇痛最低有效脑脊液浓度平均为150 ng/mL(范围< 1380 ng/mL)。

消除

据报道，硬膜外给药的终末半衰期为39 ~ 249分钟(平均90±34.3分钟)。

新陈代谢

清除的主要途径是肝脏葡萄糖醛酸化为吗啡-3-葡萄糖醛酸，这是无药理活性的。

排泄

吗啡-3-葡糖苷缀合物的主要排泄途径是通过肾脏，约有10%通过粪便排出。吗啡也会被肾脏排出，2%到12%的吗啡会随尿液排出。

囊内的管理

吸收

然而，硬膜外或鞘内注射吗啡后，达到峰值的血浆浓度时间是相似的(5-10分钟)。据报道，鞘内注射0.3 mg吗啡后，最大血浆吗啡浓度从< 1到7.8 ng/mL不等。治疗过程中吗啡最低血药浓度患者自控镇痛（主成分分析)，据报道为20 - 40 ng/mL，这表明在硬膜外给药的前30 - 60分钟后，全身再分配的任何镇痛作用将是最小的，而在鞘内给药的情况下几乎没有。

分布

鞘内给药途径绕过脑膜扩散屏障，因此，较低剂量的吗啡产生的镇痛效果与硬膜外给药方式相当。鞘内注射吗啡后，有一个快速的初始分布期，持续15 ~ 30分钟，脑脊液的半衰期为42 ~ 136分钟(平均90±16分钟)。根据有限的数据，从鞘内给药后15分钟到6小时观察期结束，吗啡在脑脊液中的分布似乎代表了分布和消除阶段的结合。注射0.3 mg吗啡后，6小时脑脊液中吗啡浓度平均为332±137 ng/mL。鞘内腔吗啡的表观分布体积约为22±8 mL。

患者信息

上瘾、滥用和误用

告知患者使用USP -无防腐剂硫酸吗啡注射液，即使按照建议服用，也可能导致成瘾、滥用和误用，从而导致过量使用和死亡警告和注意事项]。指导患者不要与他人共用不含防腐剂的硫酸吗啡注射液，并采取措施保护不含防腐剂的硫酸吗啡注射液免遭盗窃或滥用。

危及生命的呼吸抑制

告知患者危及生命的呼吸抑制风险，包括当开始使用无防腐剂的硫酸吗啡注射液或增加剂量时风险最大，甚至在推荐剂量下也可能发生(见)警告和注意事项]。建议患者如何识别呼吸抑制，并在出现呼吸困难时寻求医疗救助。

与苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂的相互作用

告知患者和护理人员，如果不含防腐剂的硫酸吗啡注射液与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂(包括酒精)一起使用，可能会发生潜在的致命的附加效应，除非在医疗保健提供者的监督下，否则不要同时使用这些药物[见]警告和注意事项，药物的相互作用]。

5 -羟色胺综合征

告知患者无防腐剂硫酸吗啡注射液可能会导致罕见但潜在的危及生命的情况，导致同时给药5 -羟色胺能药物。警告病人注意…的症状5 -羟色胺如果出现症状，应立即就医。指导患者告知他们的医生，如果他们正在服用或计划服用血清素能药物[见药物的相互作用]。

摩交互

告知患者在使用任何抑制单胺氧化酶的药物时不要服用不含防腐剂的硫酸吗啡注射液。患者在服用不含USP防腐剂的硫酸吗啡注射液时不应开始使用MAOIs警告和注意事项，药物的相互作用]。

低血压

告知患者不含防腐剂的硫酸吗啡注射液可能引起直立性低血压和晕厥。指导患者如何识别低血压的症状，以及当低血压发生时如何降低严重后果的风险(例如，坐下或躺下，小心地从坐着或躺着的姿势站起)[见]警告和注意事项]。

速发型过敏反应

告知患者已报告使用不含防腐剂的硫酸吗啡注射液中的成分发生过敏反应。建议患者如何识别这种反应以及何时寻求医疗救助[见]禁忌症，不良反应]。

怀孕

新生儿阿片类戒断综合征

告知女性患者怀孕期间长期使用不含防腐剂的硫酸吗啡注射液可导致新生儿阿片类戒断综合征，如果不及时发现和治疗，可能危及生命[见]警告和注意事项，特定人群使用]。

Embryo-Fetal毒性

告知女性患者生殖潜能，无防腐剂硫酸吗啡注射液可导致胎儿伤害，并告知医疗保健提供者已知或怀疑怀孕[见]特定人群使用]。

泌乳

建议哺乳期母亲监测婴儿是否嗜睡(比平时更多)、呼吸困难或四肢无力。指导哺乳期母亲如果注意到这些迹象，立即寻求医疗护理[见]特定人群使用]。

不孕不育

告知患者长期使用阿片类药物可能导致生育能力下降。目前尚不清楚这些对生育能力的影响是否可逆不良反应]。

驾驶或操作重型机械

告知患者不含防腐剂的硫酸吗啡注射液可能损害进行潜在危险活动的能力，如驾驶汽车或操作重型机械。建议患者在不知道自己对药物的反应之前不要做这些事情警告和注意事项]。

便秘

告知患者严重便秘的可能性，包括管理指导和何时就医[见]不良反应]。