Minitran

描述

硝酸甘油是一种1,2,3-丙三醇三硝酸盐，是一种有机硝酸盐，其结构式为

它的分子量是227.09。有机硝酸盐是血管扩张剂，对动脉和静脉都有效。

的MINITRAN^®(硝酸甘油)透皮给药系统是一种通过完整皮肤提供硝酸甘油连续可控释放的装置。硝酸甘油的释放速率与应用系统的面积成线性关系;每一厘米²应用系统每小时输送约0.03毫克硝酸甘油。因此，3.3,6.7,13.3和20厘米²系统每小时分别输送约0.1、0.2、0.4和0.6毫克的硝酸甘油。

每个系统中剩余的硝化甘油作为储液器，在正常使用时不输送。例如，12小时后，每个系统输送的硝酸甘油含量约为其原始含量的14%。

MINITRAN透皮系统含有硝酸甘油作为活性成分。该系统的其余组分(丙烯酸酯共聚物粘合剂、脂肪酸酯和聚乙烯衬底)在药理学上是无活性的。每个单元都包装在一个热封箔袋生产的在线从纸/箔/聚乙烯层压板。

在使用之前，从粘合剂表面去除保护性剥离条。使用后，应丢弃贴片，以防止儿童或其他人意外使用或摄入。

迹象

经皮硝酸甘油用于预防冠状动脉疾病引起的心绞痛。透皮硝酸甘油的起效不够快，本品不能用于中止急性发作。

剂量和给药方法

建议起始剂量为0.2 mg/hr*至0.4 mg/hr*。剂量在0.4 mg/hr*和0.8 mg/hr*之间显示出持续有效，每天10至12小时，至少1个月(研究的最长时间)间歇给药。虽然最小的无硝酸盐间隔时间尚未确定，但数据表明，10至12小时的无硝酸盐间隔时间就足够了临床药理学）.因此，适当的硝化甘油贴剂给药时间表应包括每日12至14小时的贴片期和每日10至12小时的贴片期。

*释放率以前以每24小时释放的药物来描述。在这些条件下，供应的MINITRAN系统的额定剂量为2.5 mg/24小时(0.1 mg/小时)，5mg /24小时(0.2 mg/小时)，10mg /24小时(0.4 mg/小时)和15mg /24小时(0.6 mg/小时)。尽管一些使用运动耐量测试的良好对照临床试验表明，当贴片持续佩戴时，耐量保持有效，但大多数此类对照试验表明，耐量的发展(即完全丧失效果)是在治疗开始后的第一个24小时内。剂量调整，即使比通常使用的剂量高得多，也不能恢复疗效。

如何提供

MINITRAN系统体内额定释放*	系统规模	总硝酸甘油含量	包大小 NDC数量
0.1毫克/人力资源	3.3厘米2	9毫克	30支纸板箱 （国防委员会99207-170-02)
0.2毫克/人力资源	6.7厘米2	18毫克	30支纸板箱 （国防委员会99207-171-05)
0.4毫克/人力资源	13.3厘米2	36毫克	30支纸板箱 （国防委员会99207-172-10)
0.6毫克/人力资源	20.0厘米2	54毫克	30支纸板箱 （国防委员会99207-173-15)
*释放率以前以每24小时释放的药物来描述。在这些条件下，供应的MINITRAN系统的额定剂量为2.5 mg/24小时(0.1 mg/小时)，5mg /24小时(0.2 mg/小时)，10mg /24小时(0.4 mg/小时)和15mg /24小时(0.6 mg/小时)。

保存在25°C(77°F);偏差允许在15-30°C(59-86°F)[见USP控制的室温]。不要冷藏。

制造:3M药物输送系统，北岭，CA 91324。修订日期:2014年12月

副作用

硝酸甘油的不良反应通常与剂量有关，几乎所有这些反应都是硝酸甘油作为血管扩张剂活性的结果。头痛是最常见的副作用，可能会很严重。头痛可在每日剂量时复发，特别是在较高剂量时。短暂的头晕发作，偶尔与血压变化有关，也可能发生。低血压很少发生，但在一些患者中，它可能严重到需要停止治疗。晕厥、渐强性心绞痛和反跳性高血压有报道，但并不常见。

对硝酸甘油的过敏反应也不常见，绝大多数报告的过敏反应是接触性皮炎或使用硝酸甘油软膏或贴剂的患者的固定药疹。有一些关于真正的类过敏反应的报道，这些反应可能发生在通过任何途径接受硝酸甘油的患者中。

在极其罕见的情况下，普通剂量的有机硝酸盐会导致看起来正常的病人出现高铁血红蛋白血症。高铁血红蛋白血症在这些剂量下非常罕见，因此推迟了对其诊断和治疗的进一步讨论(见过量）.

应用部位刺激可能发生，但很少严重。

在两项0.2 ~ 0.8 mg/hr硝酸甘油贴片间歇治疗的安慰剂对照试验中，307名受试者中最常见的不良反应如下:

	安慰剂	补丁
头疼	18%	63%
头晕	4％	6%
低血压和/或晕厥	0%	4％
增加心绞痛	2%	2%

如需报告疑似不良反应，请致电1-800-321-4576联系Valeant Pharmaceuticals North America LLC或1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。

药物的相互作用

硝酸甘油的血管扩张作用可能与其他血管扩张剂的作用是叠加的。特别是酒精，已被发现表现出这种变化的加性效应。

MINITRAN与任何形式的磷酸二酯酶抑制剂同时使用是禁忌的(见禁忌症）.

MINITRAN与riociguat(一种可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂)同时使用是禁忌的(见禁忌症）.

警告

磷酸二酯酶抑制剂(如西地那非)放大MINITRAN贴片的血管扩张作用可导致严重的低血压。这种相互作用的时间过程和剂量依赖性尚未得到研究。适当的支持治疗尚未研究，但将其视为硝酸盐过量，四肢升高和中央容积扩张似乎是合理的。

经皮硝酸甘油对急性心肌梗死或充血性心力衰竭患者的益处尚未确定。如果选择在这些情况下使用硝酸甘油，必须使用仔细的临床或血流动力学监测，以避免低血压和心动过速的危害。

心律转复器/除颤器不应通过MINITRAN贴片上的桨状电极放电。在这种情况下可能看到的电弧本身是无害的，但它可能与局部电流浓度有关，可能导致桨叶损伤和患者烧伤。

预防措施

一般

即使小剂量的硝酸甘油也可能发生严重的低血压，特别是直立姿势，特别是老年人。因此，MINITRAN透皮给药系统应谨慎用于可能容量不足、正在服用多种药物或由于任何原因已经有低血压的老年患者。硝酸甘油引起的低血压可伴有反常的心动过缓和心绞痛加重。老年患者可能更容易发生低血压，服用治疗剂量的硝酸甘油时摔倒的风险更大。硝酸盐治疗可加重肥厚性心肌病引起的心绞痛，尤其是老年人。

长期接触未知(可能是高)剂量有机硝酸盐的工业工人，显然会产生耐受性。这些工人暂时停用硝酸盐时，会发生胸痛、急性心肌梗死，甚至猝死，表明确实存在身体依赖。

几项针对心绞痛患者的临床试验评估了硝酸甘油方案，其中包括10至12小时的无硝酸盐间隔。在其中一些试验中，在少数患者中观察到在无硝酸盐间隔期间心绞痛发作的频率增加。在一项试验中，患者在无硝酸盐间歇期结束时运动耐受性下降。血流动力学上的反弹很少观察到;另一方面，很少有研究是这样设计的，如果反弹发生了，就会被检测到。这些观察结果对常规临床透皮使用硝酸甘油的重要性尚不清楚。

致癌，诱变，生育障碍

局部应用硝酸甘油的动物致癌研究尚未进行。

大鼠连续2年摄入高达434 mg/kg/天的膳食硝化甘油，肝脏发生剂量相关的纤维化和肿瘤改变，包括癌和睾丸间质细胞肿瘤。在高剂量下，男女肝细胞癌的发病率分别为52%和0%，睾丸肿瘤的发病率分别为52%和8%。终生给药1058 mg/kg/天的硝酸甘油对小鼠没有致瘤性。

在两个不同的实验室进行的Ames试验中，硝酸甘油具有弱诱变作用。然而，没有证据表明，在一个诱变在活的有机体内占主导地位的致命的对雄性大鼠进行试验，给药剂量高达约363mg/kg/天，p.o.或在体外大鼠和狗组织的细胞遗传学试验。

在一项三代繁殖研究中，大鼠在交配前6个月以约434mg/kg/天的剂量食用硝酸甘油₀随着处理的不断进行，F₁和F₂一代又一代。在所有交配中，高剂量与男女的采食量减少和体重增加有关。对F的生育能力没有特殊的影响₀一代被看到了。不孕不育然而，在随后的几代人的注意，被归因于增加间质高剂量雄性的细胞组织和曲霉发生。在这项三代的研究中，没有明确的证据表明有致畸性。

怀孕

妊娠丙类

尚未对硝酸甘油透皮系统进行动物致畸学研究。然而，在大鼠和家兔中进行的畸形学研究是局部应用硝酸甘油进行的药膏剂量分别为80毫克/千克/天和240毫克/千克/天。在任何剂量的测试中都没有发现对胎儿或胎儿的毒性作用。目前还没有对孕妇进行充分和良好对照的研究。只有在明确需要的情况下，才能给孕妇服用硝酸甘油。

哺乳期妇女

目前尚不清楚硝酸甘油是否会从人乳中排出。因为许多药物在母乳中排泄，所以在给哺乳期妇女服用硝酸甘油时应谨慎。

儿童使用

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

MINITRAN透皮给药系统的临床研究没有包括足够的信息来确定65岁及以上的受试者是否与年轻受试者有不同的反应。来自已发表文献的其他临床数据表明，老年人对硝酸盐的敏感性增加，这可能导致低血压也增加了摔倒的风险。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，重新考虑肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更大频率。

过量

血流动力学的影响

硝酸甘油毒性一般较轻。估计成人口服硝酸甘油致死剂量为200毫克至1200毫克。婴儿可能更容易受到硝化甘油中毒的影响。应该考虑咨询解毒中心。

实验室测定硝酸甘油及其代谢物的血清水平的方法并不广泛，而且在任何情况下，这种测定方法在处理硝酸甘油过量方面都没有确定的作用。

没有数据表明生理调节(例如，调节尿液pH值)可能加速硝化甘油及其活性代谢物的消除。同样，我们也不知道这些物质中的哪一种(如果有的话)可以被人体有效地清除血液透析．

没有具体的拮抗剂硝酸甘油的血管扩张作用是已知的，并且没有干预作为治疗硝酸甘油过量的对照研究。因为与硝酸甘油过量相关的低血压是静脉扩张和动脉扩张的结果血容量减少在这种情况下，谨慎的治疗应针对中心液体容量的增加。被动抬高病人的腿可能是足够的，但静脉输注正常生理盐水或类似的液体也可能是必要的。

的使用肾上腺素或其他动脉血管收缩剂在这种情况下可能弊大于利。

有肾脏疾病或充血性心力衰竭在美国，导致中央容积扩张的治疗并非没有危险。这些患者的硝酸甘油过量治疗可能是微妙和困难的，并且可能需要侵入性监测。

高铁血红蛋白症

过程中释放的硝酸盐离子新陈代谢硝酸甘油都能氧化血红蛋白成高铁血红蛋白．即使患者完全没有细胞色素b₅然而，还原酶活性，甚至假设硝酸甘油的硝酸盐部分定量地用于血红蛋白的氧化，在任何这些患者表现出临床意义(≥10%)之前，应该需要约1mg /kg的硝酸甘油。高铁血红蛋白症．在还原酶功能正常的患者中，高铁血红蛋白的显著产生需要更大剂量的硝酸甘油。在一项研究中，36名患者以3.1 - 4.4 mg/hr的剂量连续接受2 - 4周的硝酸甘油治疗，测得的平均高铁血红蛋白水平为0.2%;这与接受安慰剂的平行患者的观察结果相当。

尽管有这些观察结果，仍有大量高铁血红蛋白血症与中度过量使用有机硝酸盐相关的病例报告。没有一个受影响的病人被认为是异常易感的。

高铁血红蛋白水平可从大多数临床实验室获得。如果患者表现出缺氧的迹象，尽管足够的氧气输送，应怀疑诊断心输出量充足的动脉血PO₂．经典地，高铁血红蛋白血被描述为巧克力棕色，暴露在空气中不变色。

如果患者出现心脏或中枢神经系统影响，高铁血红蛋白血症应用亚甲基蓝治疗缺氧．初始剂量为1 ~ 2mg /kg，静脉滴注5分钟。30分钟后复查高铁血红蛋白水平，如果高铁血红蛋白水平持续升高且患者仍有症状，可复查0.5 ~ 1.0 mg/kg的剂量。亚甲基蓝的相对禁忌症包括已知的NADH高铁血红蛋白还原酶缺乏或G-6-PD缺乏。由于NADH高铁血红蛋白还原酶不成熟，4个月以下的婴儿可能对亚甲基蓝无反应。交换输血已成功用于危重病人，高铁血红蛋白血症是耐火材料治疗。

禁忌症

对硝酸甘油过敏的病人禁用。过敏对胶粘剂用于硝酸甘油贴片也有报道，它同样构成了一种禁忌使用本产品。

对于正在服用磷酸二酯酶抑制剂(如西地那非、他达拉非或伐地那非)治疗勃起功能障碍的患者，不要使用MINITRAN肺动脉高压．同时使用可导致血压严重下降。

服用可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂riociguat的患者不要使用MINITRAN。同时使用可引起低血压。

临床药理学

硝酸甘油的主要药理作用是使神经松弛血管平滑肌和由此产生的扩张外周动脉和静脉的，尤指后者静脉扩张促进外周血池，减少静脉回流到心脏，从而减少左心室心室结束- - -舒张压血压和肺毛细楔形压力(预加载)。动脉舒张降低全身血管阻力，收缩压动脉压和平均动脉压(负荷后)。的扩张冠状动脉也会发生。预负荷降低、后负荷降低和冠状动脉扩张的相对重要性仍未明确。

大多数长期用药的给药方案旨在提供持续大于最低有效浓度的血浆浓度。这种策略不适用于有机硝酸盐。几个控制良好的临床试验使用运动试验来评估持续递送硝酸盐的抗心绞痛功效。在这些试验中，在24小时(或更短)的持续治疗后，活性药物与安慰剂难以区分。通过增加剂量来克服硝酸盐耐受性的尝试，即使剂量远远超过急性使用的剂量，也始终失败。只有在硝酸盐从体内消失几个小时后，它们的抗心绞痛功效才会恢复。

药物动力学

硝酸甘油的分布体积约为3l /kg，硝酸甘油以极快的速度从该体积中清除，由此产生的血清半衰期约为3分钟。观察到清除率(接近1L/kg/min)大大超过肝血;已知的肝外代谢部位包括红细胞还有血管壁。

硝化甘油代谢的第一批产物是无机硝酸盐和1,2-和1,3-二硝基甘油。硝酸酯的效果较差血管舒张药但它们在血清中的存活时间更长，而且它们对慢性硝酸甘油方案的总体效果的净贡献尚不清楚。二硝酸酯进一步代谢为(无血管活性)单硝酸酯，最终转化为甘油和二氧化碳．

为避免对硝酸甘油产生耐受性，已知10至12小时的无药间隔是足够的;更短的间隔时间还没有得到很好的研究。在一项控制良好的临床试验中，接受硝酸甘油治疗的受试者似乎表现出反弹或戒断效应，因此他们在每日无药间隔结束时的运动耐受性低于接受安慰剂治疗的平行组。

在健康志愿者中，硝酸甘油的稳态血浆浓度在贴敷约2小时后达到，并在佩戴该系统的整个过程中保持(观察仅限于24小时)。移除贴片后，血浆浓度下降，半衰期约为一小时。

临床试验

硝酸甘油贴片每天佩戴12小时的方案已经在持续时间长达4周的良好对照试验中进行了研究。从使用后约2小时开始，持续到使用后10至12小时，每小时提供至少0.4毫克硝酸甘油的贴片始终显示出比安慰剂更大的抗心绞痛活性。低剂量贴片尚未得到充分研究，但在一项大型、对照良好的试验中，也对高剂量贴片进行了研究，0.2 mg/hr的贴片的抗心绞痛活性明显低于安慰剂。

我们有理由相信，贴片对硝酸甘油的吸收率可能随贴敷部位的不同而不同，但这种关系尚未得到充分的研究。

患者信息

每日头痛有时伴随硝酸甘油治疗。在患有这些头痛的患者中，头痛可能是药物活性的标志。患者应抵制通过改变硝酸甘油治疗计划来避免头痛的诱惑，因为头痛的消失可能与抗心绞痛疗效的同时消失有关。

用硝酸甘油治疗可能与头晕站立时，尤指刚从平卧或坐着的位置站起这种影响在同时饮酒的患者中可能更为常见。

正常使用后，就足够了剩余丢弃的贴片中含有硝化甘油，对儿童和宠物有潜在危害。

该系统提供了一份患者传单。