咪达唑仑注射液

描述

咪达唑仑是一种水溶性苯二氮卓类药物，可作为无菌，无热原注射用药物的静脉注射或肌肉内的注入。每毫升含有相当于1毫克或5毫克咪达唑仑的盐酸咪达唑仑，与0.8%氯化钠和0.01%乙酸二钠混合，以1%苄醇作为防腐剂，以及氢氧化钠和/或盐酸进行pH调节。pH值2.9 - -3.7。

咪达唑仑是一种白色到淡黄色的结晶化合物，不溶于水。形成咪达唑仑的盐酸盐在原地,可溶于水溶液。化学上，咪达唑仑HCl是8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑[1,5-a][1,4]盐酸苯二氮卓。盐酸咪达唑仑的分子式为C₁₈H₁₃ClFN_3.•HCl，计算分子量为362.25，分子式如下:

迹象

咪达唑仑注射液(咪达唑仑)是指

• 肌肉或静脉注射用于术前镇静/抗焦虑/健忘症;
• 在诊断、治疗或内窥镜检查(如支气管镜检查、胃镜检查、膀胱镜检查、冠状动脉造影和心导管检查、肿瘤学检查、放射学检查、伤口缝合和其他单独或与其他中枢神经系统抑制剂联合使用的手术)之前或期间，静脉注射作为镇静/抗焦虑/遗忘剂;
• 在施用其他麻醉剂之前，静脉内用于诱导全身麻醉。使用麻醉前用药，可以在较窄的剂量范围和较短的时间内实现麻醉诱导。静脉咪达唑仑也可作为静脉补充氧化亚氮和氧气的组成部分(平衡麻醉);
• 连续静脉输注用于插管和机械通气患者的镇静，作为麻醉的一个组成部分或在重症监护环境的治疗期间。

咪达唑仑与接下来几个小时回忆部分或完全受损的高发生率有关。(见临床药理学．）

剂量和给药方法

咪达唑仑是一种强效镇静剂，需要缓慢给药和个体化剂量。临床经验表明，每毫克咪达唑仑的效力是地西泮的3至4倍。由于严重和危及生命的心肺不良事件已被报道，因此必须对每一个接受咪达唑仑注射(咪达唑仑)的患者提供监测、检测和纠正这些不良反应的措施，无论其年龄或健康状况如何。单次过量或快速或静脉给药可导致呼吸抑制、气道阻塞和/或骤停。后一种影响的可能性在虚弱的患者中增加，那些同时接受能够抑制中枢神经系统的药物治疗的患者，以及没有气管内插管但正在进行涉及上呼吸道的手术(如内窥镜检查或牙科检查)的患者黑框警告和警告）.

据报道，在成人和儿童患者中出现躁动、不自主运动、多动和好斗等反应。如果发生这种反应，在继续服用咪达唑仑之前应谨慎。(见警告）.

咪达唑仑只能静脉注射(见警告）.

应注意避免动脉内注射或外渗。(见警告）.

咪达唑仑注射液(咪达唑仑)可与下列常用前用药在同一注射器中混合使用:硫酸吗啡、哌替啶、硫酸阿托品或东莨菪碱。浓度为0.5 mg/mL的咪达唑仑与5%葡萄糖水溶液和0.9%氯化钠溶液兼容24小时，与乳酸林格氏溶液兼容4小时。咪达唑仑的1mg /mL和5mg /mL制剂均可用0.9%氯化钠或5%葡萄糖水溶液稀释。

监控

患者对镇静剂的反应和由此产生的呼吸状态是可变的。无论镇静的预期水平或给药途径如何，镇静是一个连续体;患者可能很容易从轻度镇静转移到深度镇静，可能会失去保护性反射。在儿科患者中尤其如此。考虑到患者的年龄、临床状况和其他中枢神经系统抑制剂的同时使用，镇静剂量应单独滴定。需要持续监测呼吸和心脏功能(即脉搏血氧仪)。

成人和儿科镇静指南推荐仔细的用药史，以确定患者的潜在医疗状况或伴随药物如何影响其对镇静/镇痛的反应，并进行体格检查，包括气道异常的集中检查。进一步的建议包括适当的禁食。

多次小剂量的滴定对安全给药至关重要。需要注意的是，两次给药之间应有足够的时间(3 - 5分钟)使咪达唑仑达到中枢神经系统作用的峰值，以尽量减少过度镇静的可能性。同时服用镇静药物之间必须有足够的时间间隔，以便在后续给药前评估每次剂量的效果。这是所有接受静脉注射咪达唑仑的患者的重要考虑因素。

应确保立即提供复苏药物和适合年龄和尺寸的设备以及经过使用这些药物和气道管理培训的人员(见警告）.

儿科对于深度镇静的儿科患者，除执行手术的医生外，应由专门的个人在整个手术过程中监测患者。

静脉注射对于诊断或治疗过程中镇静的所有儿科患者来说是不必要的，因为在某些情况下，获得静脉注射的困难会破坏镇静儿童的目的;相反，重点应该放在静脉注射设备的可用性和一个熟练的医生建立血管通路儿科患者立即可用。

成人常用剂量

肌肉内的
用于术前镇静/抗焦虑/健忘症(诱导嗜睡或困倦，缓解忧虑和损害围手术期事件的记忆)。 对于肌内注射，咪达唑仑应该注射到大块肌肉的深处。	对于60岁以下的良好风险(ASA身体状态I和II)成年患者，推荐的用药前剂量为0.07至0.08 mg/kg IM(约5mg IM)，给药时间为手术前1小时。 对于慢性阻塞性肺疾病患者、其他高危手术患者、60岁或以上患者以及同时服用麻醉品或其他中枢神经系统抑制剂的患者，咪达唑仑的剂量必须个体化并减少(见不良反应）.在一项针对60岁及以上患者的研究中，未同时给予麻醉品的患者在术前服用2 ~ 3mg (0.02 ~ 0.05 mg/kg)咪达唑仑可产生足够的镇静作用。如果预期的镇静强度和持续时间不那么重要，则1mg咪达唑仑的剂量可能对一些老年患者足够。与任何潜在的呼吸抑制剂一样，这些患者在服用咪达唑仑后需要观察心肺抑制的迹象。 发病时间为15分钟，高峰时间为30 - 60分钟。它可与硫酸阿托品或盐酸东莨菪碱和减少剂量的麻醉品同时施用。
静脉注射 镇静/抗焦虑/健忘症的程序(见迹象麻醉前用药减少了患者反应的可变性，并减少了咪达唑仑的剂量。对于口腔手术，建议使用适当的表面麻醉剂。对于支气管镜手术，建议使用麻醉前用药。 咪达唑仑1mg /mL的配方被推荐用于镇静/抗焦虑/遗忘，以方便缓慢注射。1mg /mL和5mg /mL制剂均可用0.9%氯化钠或5%葡萄糖水溶液稀释。	当用于镇静/抗焦虑/健忘症手术时，剂量必须个体化和滴定。咪达唑仑应始终缓慢滴定;给药至少2分钟，再给药2分钟或更长时间以充分评估镇静效果。个体反应会因年龄、身体状况和伴随药物而异，但也可能独立于这些因素而异。(见警告关于心脏/呼吸骤停/气道阻塞/通气不足)。 60岁以下的健康成年人慢慢滴定达到预期的效果(如开始说话含糊不清)。有些患者只需服用1毫克即可产生反应。在至少2分钟的时间内，不应超过2.5毫克。再等2分钟或更长时间，以充分评估镇静效果。 如果需要进一步滴定，继续滴定，使用小的增量，到适当的镇静水平。每次增加后再等待2分钟或更长时间，以充分评估镇静效果。通常不需要总剂量大于5mg才能达到预期的终点。如果使用麻醉性药物前治疗或其他中枢神经系统抑制剂，患者所需的咪达唑仑比未使用药物前治疗的患者少约30%。 60岁以上、体弱或慢性病患者由于老年患者和慢性疾病状态或肺储备减少的患者发生通气不足、气道阻塞或呼吸暂停的危险更大，并且由于这些患者的峰值效应可能需要更长的时间，因此剂量应较小，注射速度应较慢。慢慢滴定达到预期的效果(例如，开始出现口齿不清)。有些患者只需服用1毫克即可产生反应。在不少于2分钟的时间内给予不超过1.5毫克。再等2分钟或更长时间，以充分评估镇静效果。如果需要额外的滴定，应该在2分钟的时间内以不超过1mg的速率给予，每次额外等待2分钟或更长时间以充分评估镇静效果。总剂量通常不需要超过3.5毫克。 如果在这些患者中同时使用中枢神经系统抑制剂预用药，他们需要的咪达唑仑至少比未预用药的健康年轻患者少50%。 维持剂量为维持所需的镇静水平，可在首次达到镇静终点剂量的基础上增加25%的额外剂量，但同样只能缓慢滴定，特别是在老年人和慢性疾病或衰弱患者中。 只有在彻底的临床评估明确表明需要额外镇静后，才能给予这些额外剂量。
麻醉诱导: 用于全身麻醉的诱导，在给药前。 注射咪达唑仑也可用于维持麻醉，外科手术，作为平衡麻醉的一个组成部分。在这种情况下，特别建议进行有效的麻醉前用药。	个体对药物的反应是可变的，特别是在未使用麻醉前用药时。剂量应根据患者的年龄和临床情况，调整到所需的效果。 当咪达唑仑先于其他静脉药物用于麻醉诱导时，每种药物的初始剂量可显著降低，有时低至单个药物通常初始剂量的25%。 Unpremedicated患者: 在没有预先用药的情况下，55岁以下的普通成年人通常需要0.3至0.35 mg/kg的初始剂量来诱导，给药时间为20至30秒，并允许2分钟生效。如果需要完成诱导，可以使用患者初始剂量的约25%的增量;诱导可以用吸入麻醉剂代替。在耐药病例中，可使用高达0.6 mg/kg的总剂量用于诱导，但如此大的剂量可能会延长恢复时间。55岁以上未用药的患者通常需要较少的咪达唑仑诱导;建议初始剂量为0.3 mg/kg。患有严重全身性疾病或其他衰弱的未用药患者通常需要较少的咪达唑仑诱导。初始剂量为0.2至0.25 mg/kg通常就足够了;在某些情况下，只需0.15 mg/kg就足够了。 Premedicated病人： 当患者接受镇静或麻醉前用药，特别是麻醉前用药时，推荐剂量范围为0.15 ~ 0.35 mg/kg。 在55岁以下的普通成年人中，0.25 mg/kg的剂量，在20至30秒内施用，并允许2分钟起效，通常就足够了。 对于55岁以上的高危(ASA I和II)手术患者，推荐初始剂量为0.2 mg/kg。 在一些患有严重全身性疾病或衰弱的患者中，只需0.15 mg/kg就足够了。 临床试验中常用的麻醉前用药包括芬太尼(1.5 ~ 2mcg /kg静脉注射，诱导前5分钟给药)、吗啡(剂量个体化，最高0.15 mg/kg IM)和哌啶(剂量个体化，最高1mg /kg IM)。镇静前用药为帕莫酸羟嗪(口服100 mg)和西巴比妥钠(口服200 mg)。除静脉注射芬太尼，在诱导前5分钟给药外，所有其他预用药应在咪达唑仑诱导前约1小时给药。 应根据麻醉减轻的迹象，增加注射约25%的诱导剂量，必要时可重复注射。
连续输注
对于连续输注，建议使用咪达唑仑5mg /mL配方，用0.9%氯化钠或5%葡萄糖水溶液稀释至0.5 mg/mL浓度。	成人常用剂量: 如果需要加载剂量来快速启动镇静，可以缓慢给予0.01至0.05 mg/kg(典型成人约为0.5至4mg)或几分钟内注射。此剂量可每隔10至15分钟重复一次，直至达到足够的镇静效果。为了维持镇静，通常的初始输注速率为0.02至0.1 mg/kg/hr(1至7 mg/hr)。一些患者可能偶尔需要更高的负荷或维持输注速率。最低推荐剂量应用于麻醉药物残留效应的患者，或同时接受其他镇静剂或阿片类药物的患者。 个体对咪达唑仑的反应是不同的。考虑到患者的年龄、临床状况和目前使用的药物，输液速率应滴定到所需的镇静水平。一般来说，咪达唑仑应以最低的速率注入，以产生所需的镇静水平。应定期评估镇静效果，咪达唑仑的输注速率应在初始输注速率的25% ~ 50%上下调整，以保证足够的镇静水平滴定。如果需要快速改变镇静水平，可能需要更大的调整甚至小的增量剂量。此外，每隔几小时应将输注速率降低10% ~ 25%，以找到最小有效输注速率。找到最小有效输注速率可以减少咪达唑仑的潜在积聚，并在输注结束后提供最快速的恢复。对有害刺激表现出躁动、高血压或心动过速，但在其他方面已充分镇静的患者，可从同时给予阿片类镇痛药中获益。阿片类药物的加入通常会降低咪达唑仑的最小有效输注速率。
儿科患者	与成人患者不同，儿科患者通常以mg / kg为基础增加咪达唑仑。作为一个群体，儿科患者通常需要比成人更高剂量的咪达唑仑(mg/kg)。年龄较小(小于6岁)的儿科患者可能需要比年龄较大的儿科患者更高的剂量(mg/kg)，并且可能需要密切监测(见下表)。对于肥胖儿童患者，剂量应根据理想体重计算。当咪达唑仑与阿片类药物或其他镇静剂联合使用时，呼吸抑制、气道阻塞或通气不足的可能性增加。适当的病人监护见黑框警告，警告，剂量和给药，监测。在儿科患者中使用这种药物的医疗保健从业者应该了解并遵循适用于他们情况的儿科镇静的公认专业指南。

观察者警觉性/镇静评估(oaa / s)

响应性	演讲	评估类别 面部 表达式	眼睛	综合得分
对以正常语气说出的名字能迅速作出反应	正常的	正常的	清楚，无上睑下垂	5(警报)
对正常语气说出的名字反应迟钝	轻度变缓或变厚	轻微的放松	无光泽或轻度上睑下垂(少于半只眼睛)	4
只有在口齿不清或大声或反复叫名字后才有反应	含糊不清的或明显的缓慢的	明显松弛(下巴松弛)	无光泽和明显的上睑下垂(半只眼或更多)	3.
轻微刺激或摇晃后才有反应	几乎没有可识别的单词	-	-	2
轻微的刺激或摇晃没有反应	-	-	-	1(深度睡眠)

在一项接受静脉注射咪达唑仑镇静治疗的儿科患者的研究中，观察者评估警觉性/镇静综合评分的频率

年龄范围 (年)	n	OAA / S评分
		1(深度睡眠)	2	3.	4	5(警报)
1－2	16	6 (38%)	4 (25%)	3. (19%)	3. (19%)	0
> 2 - 5	22	9 (41%)	5 (23%)	8 (36%)	0	0
> 5 - 12	34	1 (3%)	6 (18%)	22 (65%)	5 (15%)	0
> 12 - 17	18	0	4 (22%)	14 (78%)	0	0
总(1卷)	90	16 (18%)	19 (21%)	47 (52%)	8 (9%)	0

肌肉内的 对于麻醉前的镇静/抗焦虑/健忘症或手术，肌内咪达唑仑可用于镇静儿科患者，以方便较少的创伤性静脉导管插入以滴定其他药物。	儿童常用剂量(非新生儿) 肌注咪达唑仑后的镇静作用与年龄和剂量有关:较高的剂量可能导致镇静作用更深、时间更长。0.1 ~ 0.15 mg/kg的剂量通常是有效的，并且不会延长全身麻醉的苏醒时间。对于更焦虑的患者，已使用高达0.5 mg/kg的剂量。虽然没有系统研究，但总剂量通常不超过10毫克。如果咪达唑仑与阿片类药物同时使用，则必须减少每种药物的初始剂量。
静脉间断注射 用于手术前、手术中或麻醉前的镇静/抗焦虑/健忘症。	儿童常用剂量(非新生儿) 应该认识到，小儿患者所需的镇静/抗焦虑药物的深度取决于要进行的手术类型。例如，术前简单的轻度镇静/抗焦虑与儿童内窥镜手术所需的深度镇静和镇痛有很大不同。由于这个原因，有很宽的剂量范围。对于所有儿科患者，无论镇静/抗焦虑的适应症如何，缓慢滴定咪达唑仑和其他伴随药物以达到预期的临床效果是至关重要的。咪达唑仑的初始剂量应超过2至3分钟。由于咪达唑仑是水溶性的，它比地西泮需要大约三倍的时间才能达到峰值脑电图效果，因此在开始一个程序或重复一个剂量之前，必须再等2到3分钟来充分评估镇静效果。如果需要进一步镇静，继续以小的增量滴定，直到达到适当的镇静水平。如果同时使用其他抑制中枢神经系统的药物，则必须考虑这些联合药物的峰值效应，并调整咪达唑仑的剂量。药物滴定效果的重要性是至关重要的安全镇静/抗焦虑的儿科患者。咪达唑仑的总剂量取决于患者的反应、治疗的类型和持续时间，以及伴随用药的类型和剂量。 6个月以下的儿科患者6个月以下非插管儿科患者的信息有限。尚不确定患者何时从新生儿生理转移到儿科生理，因此剂量建议尚不清楚。6个月以下的儿科患者特别容易发生气道阻塞和通气不足，因此对临床效果的小增量滴定和仔细监测至关重要。 6个月至5岁的儿科患者:初始剂量0.05 ~ 0.1 mg/kg;为了达到预期的终点，总剂量可能需要达到0.6 mg/kg，但通常不超过6mg。较长的镇静时间和低通气风险可能与较高剂量有关。 6至12岁的儿科患者:初始剂量0.025 ~ 0.05 mg/kg;可能需要达到0.4 mg/kg的总剂量才能达到预期的终点，但通常不超过10 mg。较长的镇静时间和低通气风险可能与较高剂量有关。 12至16岁的儿科患者:成人应服用。较长的镇静时间可能与较高的剂量有关;这个年龄段的一些患者需要高于推荐的成人剂量，但总剂量通常不超过10毫克。 预先使用阿片类药物或其他镇静剂(包括咪达唑仑)的患者必须减少咪达唑仑的剂量。高风险或虚弱的患者可能需要较低的剂量，无论是否同时使用镇静药物(见警告）.
持续静脉输注 用于镇静/抗焦虑/健忘症在重症监护设置。	儿童常用剂量(非新生儿) 在气管插管的患者中，静脉注射0.05 ~ 0.2 mg/kg的负荷剂量，持续至少2 ~ 3分钟，可用于建立预期的临床效果。(咪达唑仑不应快速静脉注射。)在此负荷剂量之后，可以连续静脉输注以维持效果。输注咪达唑仑曾用于气管插管但允许自主呼吸的病人。对于正在接受其他中枢神经系统抑制剂(如阿片类药物)的儿科患者，建议使用辅助通气。根据药代动力学参数和已报告的临床经验，咪达唑仑应以0.06至0.12 mg/kg/hr(1至2 mcg/kg/min)的速率开始持续静脉输注。可根据需要增加或减少输注速率(一般为初始或后续输注速率的25%)，或静脉补充咪达唑仑剂量以增加或维持预期效果。建议定期使用标准疼痛/镇静量表进行频繁评估。在接受红霉素和/或其他P450 3A4酶抑制剂治疗的患者中，药物消除可能会延迟预防措施:药物的相互作用)、肝功能障碍患者、低心输出量(特别是需要肌力支持的患者)和新生儿。危重患者可出现低血压，特别是接受阿片类药物治疗和/或快速给予咪达唑仑的患者。当血流动力学受损的患者开始输注咪达唑仑时，咪达唑仑的通常负荷剂量应以小的增量滴定，并监测患者的血流动力学不稳定(如低血压)。这些患者也容易受到咪达唑仑的呼吸抑制作用的影响，需要仔细监测呼吸频率和氧饱和度。
持续静脉输注 用于重症监护镇静。	新生儿常用剂量 根据经气管插管的早产儿和足月新生儿的药代动力学参数和已报道的临床经验，未满32周的新生儿应以0.03 mg/kg/hr (0.5 mcg/kg/min)和0.06 mg/kg/hr (1 mcg/kg/min)的速率开始持续静脉输注咪达唑仑。静脉负荷剂量不应用于新生儿，而输液可能在最初几个小时内更快地运行，以建立治疗血浆水平。应仔细并经常重新评估输注速度，特别是在最初24小时后，以便给予尽可能低的有效剂量并减少药物积累的可能性。这一点尤其重要，因为与苯甲醇代谢有关的潜在不利影响(见警告:用于早产儿和新生儿）.危重病人、早产儿和足月婴儿可能出现低血压，特别是服用芬太尼和/或迅速给予咪达唑仑的患者。由于呼吸暂停的风险增加，建议在对气管未插管的早产儿和前早产儿患者进行镇静时格外小心。
注:只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查颗粒物质和变色情况。

如何提供

盐酸咪达唑仑注射液中盐酸咪达唑仑相当于5mg /mL

1毫升小瓶-每包10个
2毫升小瓶-每包10个
5毫升小瓶-每包10个
10毫升小瓶-每包10个

含盐酸咪达唑仑相当于1mg /mL咪达唑仑的盐酸咪达唑仑注射液包装配置:

2毫升小瓶-每包10个
5毫升小瓶-每包10个
10毫升小瓶-每包10个

装有20个单位包的箱子也可用于每个小瓶大小。

储存在室温控制15至30°C(59-86°F)。(见USP)

制造商:Novex Pharma, Richmond Hill, Ontario Canada, L4C 5H2;制造商:Apotex Corp. Weston, FL 33326，修订:2000年8月。FDA更新日期:2002年11月20日

副作用

看到警告关于严重的心肺事件和可能的矛盾反应。生命体征波动是成人肠外给予咪达唑仑后最常见的发现，包括潮气量减少和/或呼吸速率下降(静脉注射后为23.3%，静脉注射后为10.8%)和呼吸暂停(静脉注射后为15.4%)，以及血压和脉搏变化。当咪达唑仑与其他能够抑制中枢神经系统的药物同时使用时，大多数严重的不良反应，特别是与氧合和通气有关的不良反应已被报道。在没有气管内管保护作用的气道手术(如上颌内窥镜检查和牙科手术)的患者中，此类事件的发生率更高。

成年人

肌内给药后报告了以下其他不良反应:

头痛(1.3%)	注射部位的局部效应
	疼痛(3.7%) 硬结(0.5%) 红色(0.5%) 肌肉僵硬度(0.3%)

老年和/或高危手术患者使用IM咪达唑仑与罕见的与心肺功能抑制相关的死亡报告有关。在大多数病例中，患者还接受了其他中枢神经系统抑制剂，能够抑制呼吸，特别是麻醉剂(见剂量和给药方法）.

在成人患者中，作为单一镇静/抗焦虑/健忘药物静脉给药后，报告了以下额外的不良反应:

打嗝(3.9%)	静脉注射部位的局部效应
恶心(2.8%) 呕吐(2.6%) 咳嗽(1.3%) “oversedation”(1.6%) 头痛(1.5%) 嗜睡(1.2%)	温柔(5.6%) 注射时疼痛(5.0%) 红色(2.6%) 硬结(1.7%) 静脉炎(0.4%)

儿科患者

医学文献中报道了以下与儿科患者使用咪达唑仑相关的不良事件:去饱和4.6%，呼吸暂停2.8%，低血压2.7%，矛盾反应2.0%，呃逆1.2%，癫痫样活动1.1%和眼球震颤1.1%。大多数气道相关事件发生在接受其他中枢神经系统抑制药物的患者和未将咪达唑仑作为单一镇静剂的患者中。

新生儿

有关给予新生儿咪达唑仑后低血压发作和癫痫发作的信息(见黑框警告，禁忌症，警告和预防措施）.

其他不良反应主要发生在静脉注射作为单一镇静/抗焦虑/健忘症药物后，在成人和儿童患者中发生率< 1.0%，如下:

呼吸喉痉挛、支气管痉挛、呼吸困难、换气过度、喘息、呼吸浅、气道阻塞、呼吸急促。

心血管:双心室，室性早搏，血管迷走神经性发作，心动过缓，心动过速，结性心律。

胃肠:味酸，流涎过多，干呕。

中枢神经系统、神经肌肉:逆行性失忆、欣快、幻觉、混乱、争论、紧张、焦虑、昏昏沉沉、烦躁不安、出现谵妄或躁动、长时间从麻醉中出现、出现时做梦、睡眠障碍、失眠、噩梦、类动脉运动、癫痫样活动、共济失调、头晕、烦躁、口齿不清、发音困难、感觉异常。

特殊的感觉视力模糊、复视、眼球震颤、瞳孔尖状、眼睑循环运动、视觉障碍、眼睛难以聚焦、耳朵受阻、失去平衡、头晕。

包皮的注射部位呈荨麻疹样升高，注射部位肿胀或灼烧感，发热或发冷。

超敏反应过敏反应包括类过敏反应、荨麻疹、皮疹、瘙痒。

杂项:哈欠、嗜睡、寒战、乏力、牙痛、感觉昏沉、血肿。

药物滥用和依赖

咪达唑仑受1970年《受控物质法》附表四管制。

在灵长类动物模型中，咪达唑仑是主动自我施用的，用于评估精神活性药物的积极强化作用。

咪达唑仑在给药5至10周后对食蟹猴产生轻度至中度的身体依赖。有关咪达唑仑的药物滥用和依赖潜力的现有数据表明，其滥用潜力至少与地西泮相当。

突然停用苯二氮卓类药物(包括咪达唑仑)后出现的戒断症状在性质上与巴比妥类药物和酒精的戒断症状相似(抽搐、幻觉、震颤、腹部和肌肉痉挛、呕吐和出汗)。腹胀、恶心、呕吐和心动过速是婴儿停药的主要症状。更严重的戒断症状通常仅限于那些在较长时间内接受过量剂量的患者。一般来说，在突然停止以治疗水平连续服用苯二氮卓几个月后，会出现较轻的戒断症状(如烦躁不安和失眠)。因此，在延长治疗后，通常应避免突然停药，并遵循逐渐减量的时间表。在医学文献中没有关于逐渐减少时间表的共识;因此，医生建议个体化治疗，以满足病人的需要。在一些病例报告中，由于突然停止大剂量长期咪达唑仑而出现严重戒断反应的患者，在几天内成功地戒掉了咪达唑仑。

药物的相互作用

静脉注射咪达唑仑的镇静作用被任何同时施用的抑制中枢神经系统的药物所加强，特别是麻醉剂(如吗啡、哌替啶和芬太尼)以及索巴比妥和哌啶醇。因此，咪达唑仑的剂量应根据伴随用药的类型和数量以及期望的临床反应进行调整(见剂量和给药方法．）

当咪达唑仑与已知抑制P450 3A4酶系统的药物(如西咪替丁(非雷尼替丁)、红霉素、地尔硫卓、维拉帕米、酮康唑和伊曲康唑)同时使用时，建议谨慎。由于咪达唑仑的血浆清除率降低，这些药物相互作用可能导致镇静时间延长。

在一项随机交叉研究中，单次口服800 mg西咪替丁和300 mg雷尼替丁对咪达唑仑稳态浓度的影响(n=8)。西咪替丁使咪达唑仑的平均稳态浓度从57 ng/mL增加到71 ng/mL。雷尼替丁使平均稳态浓度增加至62 ng/mL。注射H2受体拮抗剂后，小鼠的选择反应时间和镇静指数均无变化。

在一项安慰剂对照研究中，红霉素以500mg剂量，每天给药1周(n=6)，在单次0.5 mg/kg静脉给药后降低了咪达唑仑的清除率。半衰期大约增加了一倍。

采用3组交叉试验(n=9)，研究了地尔硫卓(60 mg tid)和维拉帕米(80 mg tid)对咪达唑仑药代动力学和药效学的影响。咪达唑仑与维拉帕米或地尔硫卓合用时，其半衰期从5小时增加到7小时。在健康受试者中未观察到咪达唑仑和硝苯地平之间的相互作用。

已注意到在成人用药前肌注咪达唑仑后，硫喷妥钠诱导剂量要求适度减少(约15%)。

静脉给药咪达唑仑降低了全麻所需氟烷的最低肺泡浓度(MAC)。这种减少与咪达唑仑的剂量有关;没有在儿科患者中进行过类似的研究，但没有科学理由认为儿科患者的反应与成人不同。

虽然尚未充分研究轻微相互作用的可能性，但咪达唑仑和泮库溴铵在成人患者中一起使用，在剂量、起病或持续时间方面未见临床显著变化。咪达唑仑不能预防给药琥珀酰胆碱或泮库溴铵后出现的特征性循环改变，也不能预防给药琥珀酰胆碱后出现的颅内压升高。咪达唑仑不会引起琥珀胆碱单次插管剂量、起效或持续时间的临床显著变化;没有在儿科患者中进行过类似的研究，但没有科学理由认为儿科患者的反应与成人不同。

在成人或儿童患者中，未观察到与常用的前用药或麻醉和手术期间使用的药物(包括阿托品、东莨菪碱、甘炔罗酸盐、地西泮、羟嗪、d-管库拉碱、琥珀酰胆碱和其他非去极肌肉松弛剂)或局部麻醉剂(包括利多卡因、盐酸地克林和苯佐卡因)的显著不良相互作用。然而，在新生儿中，重度低血压与芬太尼的联合用药有报道。在接受咪达唑仑快速注射的新生儿和接受咪达唑仑快速注射芬太尼的芬太尼输注的患者中观察到这种效应。

当给接受红霉素治疗的患者使用咪达唑仑时，建议谨慎，因为这可能导致咪达唑仑的血浆清除率降低。

药物/实验室测试相互作用

咪达唑仑未被证明会干扰临床实验室测试的结果。

警告

在没有个体化剂量的情况下，特别是当与其他可能产生中枢神经系统抑郁的药物一起使用时，绝不能使用咪达唑仑。在静脉给药任何剂量的咪达唑仑之前，应确保立即提供氧气、复苏药物、适合年龄和尺寸的袋/阀/面罩通气和插管设备，以及熟练的人员来维持通畅气道和支持通气。应持续监测患者，并采用一些检测低通气、气道阻塞或呼吸暂停的早期迹象的方法，即脉搏血氧仪。除非立即采取有效的对策，否则低通气、气道阻塞和呼吸暂停可导致缺氧和/或心脏骤停。强烈建议立即使用特异性逆转剂(氟马西尼)。恢复期应继续监测生命体征。因为静脉注射咪达唑仑抑制呼吸(见临床药理学)，由于阿片类激动剂和其他镇静剂可加重这种抑郁，咪达唑仑应仅由接受过全身麻醉培训的人员作为诱导剂施用，并应仅在具有早期发现通气不足、维持气道畅通和支持通气技能的人员在场的情况下用于镇静/焦虑/遗忘。当用于镇静/抗焦虑/健忘症时，咪达唑仑在成人或儿童患者中应始终缓慢滴定。不良血流动力学事件已报道在儿童患者心血管不稳定;在这一人群中也应避免快速静脉给药(见剂量和给药方法，儿科患者的完整信息）.

服用咪达唑仑后曾发生严重的心肺不良事件。这些症状包括呼吸抑制、气道阻塞、氧饱和度降低、呼吸暂停、呼吸停止和/或心脏停止，有时会导致死亡或永久性神经损伤。也有罕见的低血压发作的报道，需要在诊断或手术操作期间或之后治疗，特别是在血液动力学不稳定的成人或儿童患者中。在镇静研究中，预先使用麻醉品的患者出现低血压的频率更高。

据报道，在成人和儿童患者中都有躁动、不自主运动(包括强直/阵挛运动和肌肉震颤)、多动和好斗等反应。这些反应可能是由于咪达唑仑剂量不足或过量或给药不当所致;然而，应考虑脑缺氧或真正的矛盾反应的可能性。如果发生这种反应，在进行治疗前应评估对每剂量咪达唑仑和所有其他药物(包括局部麻醉剂)的反应。氟马西尼在儿科患者中有逆转这种反应的报道。

同时使用巴比妥类药物、酒精或其他中枢神经系统抑制剂可能增加通气不足、气道阻塞、去饱和或呼吸暂停的风险，并可能导致药物作用深远和/或延长。麻醉前用药也会抑制二氧化碳刺激下的通气反应。

高风险成人和儿科手术患者、老年患者和虚弱的成人和儿科患者需要较低的剂量，无论是否同时使用镇静药物。成人或儿童COPD患者对咪达唑仑的呼吸抑制作用异常敏感。儿童和成人患者在接受上呼吸道手术(如上呼吸道内窥镜检查或牙科护理)时，特别容易因部分气道阻塞而发生去饱和和低通气。成人和儿童慢性肾衰竭患者和充血性心力衰竭患者消除咪达唑仑的速度较慢(见临床药理学）.由于老年患者经常有一个或多个器官系统功能低下，并且由于剂量要求已显示随着年龄的增长而降低，建议减少咪达唑仑的初始剂量，并应考虑其深远和/或长期作用的可能性。

注射咪达唑仑不应用于休克或昏迷的成人或儿童患者，或急性酒精中毒伴生命体征下降的患者。对于患有非补偿性急性疾病(如严重体液或电解质紊乱)的成人或儿童患者，静脉注射咪达唑仑时应特别小心。

动脉内注射咪达唑仑的报道有限。不良事件包括局部反应，以及没有明确因果关系的癫痫发作活动的孤立报告。应采取预防意外动脉内注射的措施。也应避免外渗。

咪达唑仑非静脉和非肌肉给药的安全性和有效性尚未确定。咪达唑仑只能肌内或静脉注射。

对于接受注射咪达唑仑的患者，特别是门诊患者，何时可以再次从事需要完全精神警觉的活动、操作危险机械或驾驶机动车辆，必须个体化决定。从咪达唑仑的影响中恢复的总体试验(见临床药理学)不能用来预测压力下的反应时间。建议在药物作用(如嗜睡)消退或麻醉和手术后一整天(以时间较长者为准)之前，患者不得操作危险机械或机动车辆。对于儿科患者，应特别注意确保安全行走。

孕期用法

一些研究表明，使用苯二氮卓类药物(地西泮和氯二氮环氧化物)会增加先天性畸形的风险。如果在怀孕期间使用该药，应告知患者对胎儿的潜在危害。

在停止使用苯二氮卓类药物后会出现巴比妥类药物的戒断症状(见药物滥用及依赖部分)。

用于早产儿和新生儿

在新生儿人群中应避免快速注射。快速静脉注射咪达唑仑(少于2分钟)与新生儿严重低血压有关，特别是当患者同时接受芬太尼时。同样，在接受咪达唑仑持续输注后再快速静脉注射芬太尼的新生儿中也观察到严重的低血压。据报道，几名新生儿在快速静脉注射后出现癫痫发作。

新生儿器官功能降低和/或不成熟，也容易受到咪达唑仑的深刻和/或长期呼吸作用的影响。

接触过量的苯甲醇会产生毒性(低血压、代谢性酸中毒)，特别是在新生儿中，还会增加核黄疸的发病率，特别是在小早产儿中。有一些罕见的死亡报告，主要是早产儿，与过量接触苯甲醇有关。与含有苯甲醇的冲洗液相比，药物中苯甲醇的含量通常被认为可以忽略不计。在施用含有这种防腐剂的大剂量药物(包括咪达唑仑)时，必须考虑到所施用苯甲醇的总量。早产儿和足月婴儿咪达唑仑的推荐剂量范围包括远低于与毒性相关的苯甲醇量;然而，可能产生毒性的苯甲醇的量尚不清楚。如果患者需要超过推荐剂量或其他含有这种防腐剂的药物，医生必须考虑这些组合来源的苯甲醇的每日代谢负荷。

预防措施

一般

老年人和体衰患者应减少静脉注射咪达唑仑的剂量。(见警告和剂量和给药方法，成人常用剂量。)这些患者在咪达唑仑诱导麻醉后可能需要更长的时间才能完全恢复。

咪达唑仑不能预防轻度全身麻醉下气管插管引起的颅内压升高或心率升高和/或血压升高。

与其他中枢神经系统抑制剂一起使用

咪达唑仑在临床应用中的有效性和安全性取决于给药剂量、个体患者的临床状态以及是否同时使用能够抑制中枢神经系统的药物。预期的作用范围从轻度镇静到深度镇静，实际上相当于全身麻醉状态，患者可能需要外部支持重要功能。必须注意个体化治疗，并根据患者潜在的医疗/手术条件仔细滴定咪达唑仑的剂量，给药达到预期效果，一定要等待咪达唑仑和伴随药物的中枢神经系统效应达到峰值的足够时间，并有适当的人员和大小的设备和设施可用于监测和干预(见黑框警告、警告及剂量和给药方法、监控。)使用咪达唑仑的从业人员必须具备必要的技能来管理合理可预见的不良反应，特别是气道管理技能。有关退出的信息，请参见药物滥用及依赖．

致癌、诱变和生育障碍

致癌作用小鼠和大鼠分别以1、9和80 mg/kg/d的剂量随日粮给予马来酸咪达唑仑2年。在最高剂量组的雌性小鼠中，肝脏肿瘤的发生率明显增加。在高剂量雄性大鼠中，良性甲状腺滤泡细胞瘤虽小但有统计学意义的增加。9 mg/kg/天的马来酸咪达唑仑剂量(人剂量0.35 mg/kg的25倍)不会增加肿瘤的发生率。诱导这些肿瘤的发病机制尚不清楚。这些肿瘤是在长期给药后发现的，而人类使用通常是单次或多次给药。

诱变:咪达唑仑对鼠伤寒沙门菌(5株)、中国仓鼠肺细胞(V79)、人淋巴细胞及小鼠微核试验均无致突变活性。

生育能力受损一项对雄性和雌性大鼠的生殖研究显示，在剂量高达人类静脉注射剂量0.35 mg/kg的10倍时，生育能力没有任何损害。

怀孕

畸形形成的影响:妊娠d类(见警告）.

II部分致畸学研究，在兔和大鼠中注射马来酸咪达唑仑，剂量为人剂量的5倍和10倍，即0.35 mg/kg，没有显示出致畸性的证据。

Nonteratogenic效果对大鼠的研究显示，在妊娠和哺乳期对生殖参数无不良影响。试验剂量约为人剂量(0.35 mg/kg)的10倍。

分娩和分娩

在人类中，在母体静脉血清、脐静脉和动脉血清以及羊水中发现了可测量水平的咪达唑仑，表明该药物可经胎盘转移。肌注咪达唑仑0.05 mg/kg后，静脉和脐动脉血清浓度均低于母体浓度。

注射咪达唑仑在产科的应用尚未在临床研究中得到评价。因为咪达唑仑是经胎盘转移的，而且在妊娠最后几周给予其他苯二氮卓类药物会导致新生儿中枢神经系统抑郁，所以不推荐咪达唑仑用于产科。

哺乳期妇女

咪达唑仑在人乳中排泄。哺乳期妇女服用咪达唑仑时应谨慎。

儿童使用

咪达唑仑在小儿和新生儿患者中用于肌肉单剂量给药、静脉间断注射和持续输注镇静/抗焦虑/遗忘的安全性和有效性已经得到证实。具体的安全监测和剂量指南见盒装警告，临床药理学，适应症及用法，警告，注意事项，不良反应，过剂量和剂量和给药方法．与成人患者不同，儿科患者通常以mg / kg为基础增加咪达唑仑。作为一个群体，儿科患者通常需要比成人更高剂量的咪达唑仑(mg/kg)。年龄较小(小于6岁)的儿科患者可能需要比年龄较大的儿科患者更高的剂量(mg/kg)，并且可能需要更密切的监测。对于肥胖儿童患者，剂量应根据理想体重计算。当咪达唑仑与阿片类药物或其他镇静剂联合使用时，呼吸抑制、气道阻塞或通气不足的可能性增加。在儿科患者中使用这种药物的医疗保健从业者应该了解并遵循适用于他们情况的儿科镇静的公认专业指南。

咪达唑仑不应在新生儿中快速注射。严重的低血压和癫痫发作在快速静脉给药后，特别是同时使用芬太尼。

老年使用

由于老年患者可能有药物分布改变和肝肾功能减退，建议减少咪达唑仑的剂量。老年人和体衰患者应减少静脉注射和肌肉注射咪达唑仑的剂量警告和剂量和给药方法)，而70岁以上的受试者可能特别敏感。这些患者在咪达唑仑诱导麻醉后可能需要更长的时间才能完全恢复。给老年和/或高危手术患者注射咪达唑仑和静脉注射咪达唑仑与罕见的与心肺功能抑制相关的死亡报告有关。在大多数病例中，患者还接受了其他中枢神经系统抑制剂，能够抑制呼吸，特别是麻醉剂(见剂量和给药方法）.

针对老年患者的具体给药和监测指南见剂量和给药方法静脉和IM给药后预用药患者镇静/抗焦虑/健忘症部分，用于静脉给药后诱导麻醉和持续输液。

过量

咪达唑仑过量报告的表现与其他苯二氮卓类药物相似，包括镇静、嗜睡、精神错乱、协调能力受损、反射能力减弱、昏迷和对生命体征的不良影响。没有证据表明咪达唑仑过量会引起特定的器官毒性。

过量用药的处理

注射咪达唑仑过量的治疗方法与其他苯二氮卓类药物过量的治疗方法相同。应监测呼吸、脉搏率和血压，并采取一般支持措施。应注意气道通畅的维持和通气的支持，包括给氧。应该开始静脉输注。如果出现低血压，治疗可包括静脉输液、体位调整、根据临床情况明智地使用血管加压药物(如有必要)和其他适当的对策。没有关于腹膜透析、强制利尿或血液透析是否对咪达唑仑过量治疗有任何价值的信息。

氟马西尼是一种特异性苯二氮卓受体拮抗剂，用于完全或部分逆转苯二氮卓类药物的镇静作用，可用于已知或怀疑苯二氮卓类药物过量的情况。有一些轶事报道称，小儿患者服用氟马西尼后，与咪达唑仑相关的不良血流动力学反应出现逆转。在使用氟马西尼之前，应采取必要措施确保气道安全，确保适当的通气，并建立适当的静脉通路。氟马西尼是作为苯二氮卓类药物过量适当管理的辅助，而不是替代。接受氟马西尼治疗的患者应在治疗后一段适当的时间内监测是否有镇静、呼吸抑制和其他残留的苯二氮卓类药物效应。氟马西尼只能逆转苯二氮卓类药物引起的作用，但不能逆转其他伴随药物的作用。苯二氮卓类药物作用的逆转可能与某些高危患者癫痫发作有关。开处方者应意识到氟马西尼治疗有癫痫发作的风险，特别是长期苯二氮卓类药物使用者和周期抗抑郁药过量者。完整的氟马西尼包装说明书，包括禁忌症、警告和预防措施,使用前应咨询。

禁忌症

咪达唑仑对已知药物过敏的患者禁用。急性窄角型青光眼禁用苯二氮卓类药物。苯二氮卓类药物仅在接受适当治疗的情况下可用于开角型青光眼患者。无眼病患者的眼压测量显示咪达唑仑诱导后中度降低;青光眼患者尚未被研究过。

咪达唑仑不用于鞘内或硬膜外给药，因为剂型中含有苯甲醇防腐剂。

临床药理学

咪达唑仑是一种短效苯二氮卓类中枢神经系统抑制剂。

咪达唑仑对中枢神经系统的影响取决于给药剂量、给药途径以及是否存在其他药物。成人注射IM后镇静作用起效时间为15分钟，在注射后30 ~ 60分钟达到镇静高峰。在一项成人研究中，当第二天进行测试时，73%接受肌肉注射咪达唑仑的患者在给药30分钟后不记得记忆卡;40%的人在服药后60分钟没有召回存储卡。在儿科人群中，镇静作用的起效时间在5分钟内开始，并在15至30分钟达到峰值，这取决于给药剂量。在儿科患者中，高达85%的患者在接受肌肉注射咪达唑仑后没有回忆起所显示的图片，而安慰剂对照组的这一比例为5%。

成人和儿童患者在静脉注射(IV)后3至5分钟内实现镇静;发病时间受给药总剂量和同时给药麻醉前的影响。在内窥镜检查研究中，71%的患者不记得使用过内窥镜;82%的患者没有取出内窥镜的回忆。在一项对接受腰椎穿刺或骨髓穿刺的儿科患者的研究中，88%的患者回忆受损，而安慰剂对照组的这一比例为9%。在另一项儿科肿瘤学研究中，91%的咪达唑仑治疗患者健忘症，而单独接受芬太尼治疗的患者健忘症发生率为35%。

当咪达唑仑作为麻醉诱导剂静脉给药时，在给予麻醉前用药时，麻醉诱导大约在1.5分钟内发生，在没有麻醉前用药或其他镇静前用药的情况下，在2至2.5分钟内发生。在被研究的患者中，90%的人在记忆测试中出现了一些损伤。一项针对预给药1.0 mg/kg肌注咪达唑定(IM)的儿童患者的剂量反应研究发现，6例接受600 mcg/kg静脉注射咪达唑仑的儿童患者中，只有4例意识丧失，闭眼时间为108±140秒。该组与给予硫喷妥5 mg/kg IV的儿科患者进行比较;6人中有6人在20±3.2秒内闭上眼睛。咪达唑仑并不可靠地诱导麻醉在这一剂量，尽管在儿童患者中同时给予阿片类药物。

咪达唑仑，按照指示使用，不延迟唤醒从全身麻醉的成人。苏醒后的总体恢复测试(定向、站立和行走能力、是否适合从康复室出院、恢复基线能力)通常表明在2小时内恢复，但在某些情况下恢复可能需要长达6小时。与接受硫喷妥钠治疗的患者相比，接受咪达唑仑治疗的患者通常恢复速度稍慢。小儿患者手术麻醉或镇静后的恢复取决于咪达唑仑的剂量、引起中枢神经系统抑制的其他药物的联合使用以及手术的持续时间。

在没有颅内病变的患者中，静脉注射咪达唑仑诱导全身麻醉与脑脊液压力(腰椎穿刺测量)的中度降低相关，与静脉注射硫喷妥钠后观察到的相似。在颅内压正常但依从性降低(蛛网膜下腔螺钉测量)的神经外科患者中，初步数据显示咪达唑仑和硫喷妥钠插管期间颅内压升高相当。在儿科患者中没有类似的研究报道。

通常推荐的肌内预用药剂量的咪达唑仑不会在临床上显著程度上降低成人对二氧化碳刺激的通气反应。咪达唑仑静脉诱导剂量可抑制二氧化碳刺激的通气反应15分钟或更长时间，超过硫喷妥钠给药后通气抑制的持续时间。成人慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者对二氧化碳通气反应的损害更为明显。静脉咪达唑仑镇静不会对呼吸机制(阻力、静后坐力、大多数肺容量测量)产生不利影响;总肺活量和呼气流量峰值显著降低，但静态顺应性和最大呼气流量在清醒总肺活量(Vmax)的50%时增加。在一项对全身麻醉下的儿科患者的研究中，肌肉注射咪达唑仑(100或200微克/公斤)显示出以剂量相关的方式降低对二氧化碳的反应。

在成人心脏血流动力学研究中，咪达唑仑静脉诱导全身麻醉与平均动脉压、心输出量、搏量和全身血管阻力的轻微至中度降低相关。心率缓慢(小于65/分钟)，特别是服用心得安治疗心绞痛的患者，趋向于轻微升高;更快的心率(例如85次/分钟)往往会稍微减慢。在儿科患者中，静脉注射咪达唑仑(500微克/千克)与异丙酚(2.5毫克/千克)的比较显示，静脉注射咪达唑仑的患者收缩压平均下降15%，而异丙酚后收缩压平均下降25%。

药物动力学

咪达唑仑的活性主要是由于母体药物。母体药物的消除通过咪达唑仑的肝脏代谢为羟基化代谢物，这些代谢物结合并在尿液中排泄。六项涉及健康成人的单剂量药代动力学研究得出咪达唑仑的药代动力学参数在以下范围内:分布体积(Vd)， 1.0至3.1 L/kg;消除半衰期1.8 ~ 6.4小时(平均约3小时);总间隙(Cl)， 0.25 ~ 0.54 L/hr/kg。在一项平行组研究中，给予0.15 mg/kg (n=4)和0.30 mg/kg (n=4)静脉剂量的受试者的清除率没有差异，表明线性动力学。在0.45 mg/kg (n=4)和0.6 mg/kg (n=5)剂量下，清除率依次降低约30%，表明该剂量范围内的非线性动力学。

吸收在一项交叉研究中，肌肉注射途径的绝对生物利用度大于90%，其中健康受试者(n=17)给予7.5 mg IV或IM剂量。IM给药后的平均峰浓度(Cmax)和到达峰时间(Tmax)分别为90 ng/mL (20% CV)和0.5 hr (50% CV)。IM剂量后1-羟基代谢物的Cmax为8 ng/mL (Tmax = 1.0 hr)。

经静脉注射后，咪达唑仑及其1-羟基代谢物的Cmax约为静脉注射后的一半。

分布六项涉及健康成人的单剂量药代动力学研究确定的分布体积(Vd)范围为1.0至3.1 L/kg。女性、老年和肥胖与咪达唑仑Vd值升高有关。在人类中，咪达唑仑已被证明可以穿过胎盘进入胎儿循环，并已在人乳和脑脊液中检测到(见特殊人群）.

在成人和1岁以上的儿童患者中，咪达唑仑约97%与血浆蛋白结合，主要是白蛋白。

新陈代谢：在体外对人肝微粒体的研究表明咪达唑仑的生物转化是由细胞色素P450 3A4介导的。细胞色素似乎也存在于胃肠道粘膜还有肝脏。60%到70%的生物转化产物是1-羟基咪达唑仑(也称为α -羟基咪达唑仑)，而4-羟基咪达唑仑只占5%或更少。少量的二羟基衍生物也被检测到，但没有量化。主要的尿排泄产物是羟基化衍生物的葡萄糖醛酸缀合物

抑制细胞色素P450 3A4活性的药物可能抑制咪达唑仑清除并提高稳态咪达唑仑浓度。

对人类静脉注射1-羟基咪达唑仑的研究表明，1-羟基咪达唑仑至少与母体化合物一样有效，可能有助于咪达唑仑的净药理活性。在体外研究表明，相对于咪达唑仑，1-和4-羟基咪达唑仑对苯二氮卓类受体的亲和力分别约为20%和7%。

排泄:咪达唑仑的清除率随着年龄的增长而降低。充血性心力衰竭，肝脏疾病（肝硬化)或减少的条件心输出量还有肝血流量。

尿排泄的主要产物是1-羟基咪达唑仑，以葡萄糖醛酸缀合物的形式存在;少量的4-羟基咪达唑仑和二羟基咪达唑仑的葡萄糖醛酸缀合物也被检测到。单次静脉给药后咪达唑仑随尿排出的量不变，小于0.5% (n=5)。5名健康志愿者单次静脉输注后，45%至57%的剂量以1-羟甲基咪达唑仑偶联物的形式随尿液排出。

药代动力学-持续输注基于282名成人受试者的连续输注咪达唑仑的药代动力学特征，已被证明与同龄、性别、性别受试者的单剂量给药相似。身体体质健康状况。然而，咪达唑仑在持续输注的情况下会在外周组织中积累。长期输注对积累的影响大于短期输注。积聚的影响可以通过维持最低的咪达唑仑输注速率来减少，从而产生满意的镇静效果。

罕见的降血压药在持续输注期间发生过发作;然而，发病时间和发作持续时间似乎与咪达唑仑或α -羟基咪达唑仑的血浆浓度无关。此外，随着负荷剂量的增加，出现低血压发作的机会似乎没有增加。

肾功能不全的患者咪达唑仑的消除半衰期可能更长(见特殊人群:肾衰竭）.

特殊人群

由于药物相互作用、生理变量等导致咪达唑仑药代动力学谱的变化，可能导致这些患者的血浆浓度-时间谱和对咪达唑仑的药理学反应发生变化。例如，患者急性肾衰竭咪达唑仑似乎有较长的消除半衰期，并可能经历延迟恢复(见特殊人群:肾衰竭）.在其他组中，延长的半衰期和效果持续时间之间的关系尚未确定。

儿科学与新生儿在1岁及以上的儿科患者中，10项独立的咪达唑仑研究报告的单剂量咪达唑仑后的药代动力学特性与成人相似。体重标准化清除率与成人相似或更高(0.19 ~ 0.80 L/hr/kg)，终末消除半衰期(0.78 ~ 3.3小时)与成人相似或更短。儿科患者持续静脉输注期间及之后的药代动力学性质手术室作为…的附属物全身麻醉在重症监护环境和成年人的相似。

然而，与健康成人或其他儿科患者组相比，重症新生儿咪达唑仑的终末消除半衰期明显延长(6.5至12.0小时)，清除率降低(0.07至0.12 L/hr/kg)。

不能确定这些差异是由于年龄、不成熟的器官功能或代谢途径、潜在疾病或虚弱所致。

肥胖:在一项比较正常人(n=20)和肥胖肥胖组患者(n=20)的平均半衰期更长(5.9小时vs 2.3小时)。这是由于总体重校正后的Vd增加了大约50%。两组间清除率无显著差异。

老年在三个平行组研究中，比较了咪达唑仑在年轻人(平均年龄29岁，n=52)和健康老年人(平均年龄73岁，n=53)中的药代动力学。血浆半衰期在老年人中大约高出两倍。在老年人中，基于总体重的平均Vd持续增加15%至100%。在两项研究中，老年人的平均Cl下降了约25%，另一项研究中，年轻患者的平均Cl下降了约25%。

充血性心力衰竭在患有充血性的病人中心脏衰竭，消除半衰期似乎增加了两倍，血浆清除率降低了25%，咪达唑仑的分布体积增加了40%。

肝功能不全对7例经活检证实的酒精性肝硬化患者和8例对照患者进行单次静脉注射(0.075 mg/kg)咪达唑仑药代动力学研究。酒精患者咪达唑仑的平均半衰期增加了2.5倍。清除率降低50%，Vd增加20%。在另一项研究中，21名男性肝硬化患者没有腹水通过肌酐清除率测定肾功能正常的患者，与健康个体相比，咪达唑仑或1-羟基咪达唑仑的药代动力学未见变化。

肾功能衰竭肾功能损害患者咪达唑仑及其代谢物的消除半衰期可能较长，这可能导致恢复较慢。

咪达唑仑与1-羟基咪达唑仑的药代动力学研究6加护病房将急性肾功能衰竭(ARF)患者与肾功能正常对照组进行比较。咪达唑仑输注(5 ~ 15mg /hr)。ARF患者咪达唑仑清除率降低(1.9 vs 2.8 mL/min/kg)，半衰期延长(7.6 vs 13小时)。ARF组1-羟基咪达唑仑葡糖苷的肾清除率延长(4 vs 136 mL/min)，半衰期延长(12 vs > 25小时)。在所有ARF患者中，血浆水平的积累达到母体药物的10倍左右。累积代谢物水平与长时间镇静之间的关系尚不清楚。

在一项关于慢性肾衰竭接受单次静脉注射的患者(n=15)，清除率和分布体积增加了两倍，但半衰期保持不变。代谢物水平未被研究。

血浆浓度-效应关系浓度-效应关系(静脉给药后)已被证明适用于多种药效学测量(如反应时间、眼动、镇静)，并与广泛的受试者间变异性相关。镇静评分和稳态血浆浓度的Logistic回归分析表明，当血浆浓度大于100 ng/mL时，患者镇静的概率至少为50%，但对口头命令有反应(镇静评分= 3)。当浓度大于200 ng/mL时，患者睡眠的概率至少为50%，但对额骨轻拍有反应(镇静评分= 4)。

药物的相互作用有关药物与咪达唑仑相互作用的药代动力学信息(见预防措施:药物的相互作用．）

患者信息

确保安全有效的使用苯二氮平类药物，适当时应向患者传达以下信息和指示:

1. 告诉你的医生你现在正在服用的任何酒精和药物，特别是降压药和抗生素，包括你在没有处方的情况下购买的药物。当酒精与苯二氮卓类药物一起服用时，效果会增加;因此，在苯二氮卓类药物治疗期间，应谨慎同时摄入酒精。
2. 如果你怀孕了或计划怀孕，请告知你的医生。
3. 如果你正在哺乳，请告知你的医生。
4. 应告知患者咪达唑仑的药理作用，如镇静和健忘症，这在一些患者中可能是深刻的。对于接受注射咪达唑仑的患者，特别是在安门诊基础上，可能再次从事需要完全精神警觉的活动，操作危险机械或驾驶机动车必须个体化。
5. 接受咪达唑仑持续输注的患者急救护理在一段较长的时间内，可能会出现突然停药后的戒断症状。