Micronase

描述

微酶片含有格列本脲，这是一种口服降糖药磺酰脲类类。格列本脲是一种白色结晶化合物，配制为1.25、2.5和5mg剂量的MICRONASE片，口服给药。非活性成分:胶体硅二氧化硅、二碱式磷酸钙、硬脂酸镁、微晶纤维素、海藻酸钠、滑石粉。此外，2.5毫克含有氧化铝和FD&C红40号5毫克含有氧化铝和FD&C蓝1号。格列本脲的化学名称为1-[[p-[2-(5-氯-o-异氨基)-乙基]苯基]-磺酰]-3-环己脲，分子量为493.99。结构公式如下:

迹象

在成人2型糖尿病患者中，微酶被认为是饮食和运动的辅助手段，可以改善血糖控制。

剂量和给药方法

用微酶片治疗糖尿病没有固定的剂量方案。除了常规监测尿糖外，还必须定期监测患者的血糖，以确定患者的最小有效剂量;检测原发性失败，即在最大推荐剂量下血糖降低不足;并检测继发性失效，即在初始有效期后失去足够的血糖降低反应。糖化血红蛋白水平也可用于监测患者对治疗的反应。

在通常通过饮食控制良好的患者暂时失去控制期间，短期给予微酶可能是足够的。

通常起始剂量

MICRONASE片剂的起始剂量通常为每天2.5 - 5mg，与早餐或第一顿正餐一起服用。那些可能对降糖药更敏感的患者应该从每天1.25毫克开始。(见预防措施风险增加的病人。)不遵循适当的给药方案可能导致低血糖。不遵守规定的饮食和药物治疗方案的患者更容易对治疗表现出不满意的反应。

接受其他口服降糖治疗的患者从其他降糖治疗转移过来

从其他口服降糖方案转移到MICRONASE的患者应保守进行，初始日剂量应为2.5至5mg。当将患者从氯丙胺以外的口服降糖药转移到MICRONASE时，不需要过渡期，也不需要初始剂量或启动剂量。当转移患者停用氯丙胺时，应在头两周内特别小心，因为氯丙胺在体内的长期滞留和随后的重叠药物作用可能引起低血糖。

接受胰岛素治疗的患者

一些用胰岛素治疗的II型糖尿病患者可能对微酶有满意的反应。如果胰岛素剂量少于每天20个单位，可以尝试用2.5 - 5mg的MICRONASE片代替每天一次的剂量。如果胰岛素剂量在每天20 - 40单位之间，患者可直接服用每日5毫克的MICRONASE片作为单剂。如果胰岛素剂量超过每天40单位，则需要一段过渡时间才能转化为MICRONASE。在这些患者中，胰岛素剂量减少50%，并开始服用每日5mg的MICRONASE片。有关进一步说明，请参阅滴定至维持剂量。

接受colesevam治疗的患者

当colesevam与格列本脲共给药时，最大血浆浓度和格列本脲的总暴露量降低。因此，微酶酶应在药物开发前至少4小时施用。

滴定至维持剂量

通常的维持剂量为每日1.25至20毫克，可单次给药或分次给药(见剂量间隔部分)。剂量的增加应根据患者的血糖反应，以每周不超过2.5毫克的间隔进行。

在MICRONASE和其他口服降糖药之间不存在确切的剂量关系。虽然患者可以从其他磺脲类药物的最大剂量转移，但应观察到MICRONASE片的最大起始剂量为5mg。维持剂量5mg的MICRONASE片提供的血糖控制程度与250 ~ 375 mg氯丙胺、250 ~ 375 mg托拉唑胺、500 ~ 750 mg乙己胺或1000 ~ 1500 mg甲苯丁胺大致相同。

当转诊患者每天接受超过40单位的胰岛素时，他们可以开始每天服用5毫克的MICRONASE片，同时减少50%的胰岛素剂量。然后进行胰岛素的逐步停药和每2至10天增加1.25至2.5 mg的微酶。在胰岛素和微酶同时使用的转换期间，可能会发生低血糖。在胰岛素停药期间，患者应每天至少三次检测尿液中的葡萄糖和丙酮，并将结果报告给医生。持续性乙尿伴糖尿提示患者为1型糖尿病，需要胰岛素治疗。

伴随微酶和二甲双胍治疗

对于在4周后对最大剂量二甲双胍单药治疗没有反应的患者，应逐渐将MICRONASE片添加到给药方案中(见通常起始剂量和滴定到维持剂量)。参考二甲双胍包装说明书。

格列本脲和二甲双胍联合治疗时，可通过调整每种药物的剂量来达到所需的血糖控制。然而，应该尝试确定实现这一目标所需的每种药物的最佳剂量。与格列本脲和二甲双胍联合治疗时，磺脲类药物相关的低血糖风险继续存在，并可能增加。应采取适当的预防措施(见预防措施）.

最大剂量

每日剂量不建议超过20毫克。

剂量间隔

一天一次的治疗通常是令人满意的。一些患者，特别是那些每天服用超过10mg的患者，一天两次可能会有更令人满意的反应。

特定患者群体

微酶不推荐用于怀孕或儿童患者。

对于老年患者、虚弱或营养不良的患者以及肾功能或肝功能受损的患者，初始和维持剂量应保守，以避免低血糖反应。(见预防措施.）

如何提供

MICRONASE平板电脑提供如下:

MICRONASE片1.25 mg(白色，圆形，刻痕，印迹MICRONASE 1.25)

100瓶装国防委员会0009-0131-01

微酶片2.5毫克(暗粉色，圆形，刻痕，印迹的MICRONASE 2.5)

100瓶装国防委员会0009-0141-01
1000瓶装国防委员会0009-0141-03
单位剂量Pkg / 100国防委员会0009-0141-02

微酶片5毫克(蓝色，圆形，刻划印记的MICRONASE 5)

每瓶30瓶国防委员会0009-0171-11
每瓶60瓶国防委员会0009-0171-12
100瓶装国防委员会0009-0171-05
每瓶500瓶国防委员会0009-0171-06
1000瓶装国防委员会0009-0171-07
单位剂量Pkg / 100国防委员会0009-0171-03

储存在受控的室温20°至25°C(68°至77°F)[见USP]。分配在密封良好的容器与安全关闭。保持容器密封。

分销:辉瑞，Pharmacia和Upjohn，辉瑞公司分部，纽约10017。修订日期:2016年7月。

副作用

低血糖症

看到预防措施和过量部分。

胃肠道反应

胆汁淤积性黄疸和肝炎可能很少发生，并可能发展为肝功能衰竭;如果发生这种情况，应停止服用MICRONASE片。

肝功能异常，包括孤立的转氨酶升高，已被报道。

胃肠道紊乱，如恶心、胃上饱和胃灼热是最常见的反应，在临床试验中发生在1.8%的治疗患者中。它们往往与剂量有关，并可能在剂量减少时消失。

皮肤反应

在临床试验期间，1.5%的接受治疗的患者发生皮肤过敏反应，如瘙痒、红斑、荨麻疹、麻疹状或斑疹疹。这些症状可能是短暂的，即使继续使用微酶也可能消失;如果皮肤反应持续，应停药。

磺胺脲类药物有迟发性皮肤卟啉症和光敏反应的报道。

血液反应

白细胞减少，粒细胞缺乏症，血小板减少症，溶血性贫血(见预防措施)、再生障碍性贫血和全血细胞减少症均有磺脲类药物的报道。

代谢反应

磺脲类药物曾报道肝卟啉症和双硫仑样反应;然而，肝卟啉尚未报道与微酶和双硫仑样反应很少报道。

格列本脲和所有其他磺脲类药物均有低钠血症的报道，大多数患者正在服用其他药物或有已知导致低钠血症或抗利尿激素释放增加的医疗条件。其他一些磺脲类药物也有不适当的抗利尿激素(SIADH)分泌综合征的报道，这些磺脲类药物可能增强ADH的外周(抗利尿)作用和/或增加ADH的释放。

其他反应

格列本脲和其他磺脲类药物有调节改变和/或视力模糊的报道。这些被认为与葡萄糖水平的波动有关。

除了皮肤反应外，过敏反应如血管性水肿、关节痛、肌痛和血管炎也有报道。

药物的相互作用

磺胺脲类药物的降糖作用可被某些药物增强，包括非甾体类抗炎药和其他高度蛋白结合的药物、水杨酸盐、磺胺类药物、氯霉素、丙苯酸、香豆素、单胺氧化酶抑制剂和肾上腺素能阻滞剂。当给接受微酶治疗的患者使用此类药物时，应密切观察患者是否有低血糖。当这些药物从接受微酶治疗的患者中撤出时，应密切观察患者是否失去控制。

在同时接受格列本脲和波生坦治疗的患者中观察到肝酶升高的风险增加。因此，禁忌同时使用微酶和波生坦。

某些药物容易产生高血糖，并可能导致失控。这些药物包括噻嗪类药物和其他利尿剂、皮质类固醇、吩噻嗪类药物、甲状腺产品、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟酸、拟交感神经抑制剂、钙通道阻断药物和异烟肼。当给接受微酶治疗的患者使用此类药物时，应密切观察患者是否失去控制。当从接受微酶治疗的患者中停用这些药物时，应密切观察患者是否出现低血糖。

据报道，格列本脲与环丙沙星(一种氟喹诺酮类抗生素)之间可能存在相互作用，导致格列本脲的降糖作用增强。这种相互作用的机制尚不清楚。

据报道，口服咪康唑和口服降糖药可能相互作用导致严重的低血糖。这种相互作用是否也发生在咪康唑的静脉、局部或阴道制剂中尚不清楚。

警告

据报道，口服降糖药与单独饮食治疗或饮食加胰岛素治疗相比，心血管死亡率增加有关。这一警告是基于大学集团糖尿病项目(UGDP)进行的一项长期前瞻性临床试验，旨在评估降糖药物在预防或延缓非胰岛素依赖型糖尿病患者血管并发症方面的有效性。该研究涉及823名患者，他们被随机分配到四个治疗组中的一个

UGDP报告说，接受饮食加固定剂量的tolbuamide(每天1.5克)治疗5至8年的患者心血管死亡率约为单独接受饮食治疗患者的2.5倍。没有观察到总死亡率的显著增加，但由于心血管死亡率的增加而停止使用甲苯丁胺，因此限制了研究显示总死亡率增加的机会。尽管对这些结果的解释存在争议，但UGDP研究的结果为这一警告提供了充分的基础。应告知患者微酶治疗的潜在风险和优势以及其他治疗方式。

虽然本研究只纳入了磺脲类中的一种药物(甲苯丁胺)，但从安全的角度考虑，这一警告也可能适用于该类中的其他口服降糖药，因为它们在作用方式和化学结构上非常相似。

预防措施

一般

Macrovascular结果

目前还没有临床研究证实使用微酶或任何其他抗糖尿病药物可以降低大血管风险。

低血糖症

包括微酶在内的所有磺脲类药物都能引起严重的低血糖。正确的患者选择、剂量和指导对于避免低血糖发作很重要。肾功能或肝功能不全可引起格列本脲药物水平升高，后者也可降低糖异生能力，这两种情况都增加了发生严重低血糖反应的风险。老年人、体弱或营养不良的患者，以及肾上腺或垂体功能不全的患者，特别容易受到降糖药的降糖作用的影响。低血糖在老年人和服用β -肾上腺素能阻断药物的人群中可能难以识别。当热量摄入不足、剧烈或长时间运动后、摄入酒精或使用一种以上降血糖药物时，更容易发生低血糖。联合治疗可能会增加低血糖的风险。

血糖失控

当稳定在任何糖尿病治疗方案下的患者暴露在诸如发烧、创伤、感染或手术等压力下时，可能会失去控制。在这种情况下，可能需要停止使用微酶并使用胰岛素。

在许多患者中，包括微酶在内的任何降糖药物在将血糖降至所需水平方面的有效性在一段时间后会下降，这可能是由于糖尿病严重程度的进展或对药物的反应性降低。这种现象被称为继发性失败，以区别于初次给药时药物对单个患者无效的原发性失败。在将患者分类为继发性失败之前，应评估是否适当调整剂量并坚持饮食。

溶血性贫血

葡萄糖6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症患者用磺脲类药物治疗可导致溶血性贫血。由于MICRONASE b属于磺酰脲类药物，G6PD缺乏症患者应谨慎使用，并应考虑使用非磺酰脲类药物。在上市后的报告中，溶血性贫血也有报道，患者没有已知的G6PD缺乏症。

为患者提供的医师咨询信息

在开始治疗2型糖尿病时，应强调饮食是治疗的主要形式。热量限制和减肥对肥胖的糖尿病患者至关重要。适当的饮食管理可能对控制血糖和高血糖症状有效。还应强调定期体育活动的重要性，并应确定心血管危险因素，并在可能的情况下采取纠正措施。使用微酶或其他抗糖尿病药物必须被医生和患者视为饮食的补充治疗，而不是替代或作为避免饮食限制的便利机制。此外，单靠饮食控制血糖的丧失可能是短暂的，因此只需要短期服用MICRONASE或其他降糖药物。维持或停用MICRONASE或其他抗糖尿病药物应基于定期临床和实验室评估的临床判断。

实验室测试

应通过频繁的尿糖检测和定期的血糖检测来监测对MICRONASE片的治疗反应。糖化血红蛋白水平的测量可能对某些患者有帮助。

二甲双胍

在NIDDM受试者的单剂量相互作用研究中，观察到格列本脲AUC和Cmax的降低，但变化很大。本研究的单剂量性质以及格列本脲血药浓度与药效学效应之间缺乏相关性，使得这种相互作用的临床意义不确定。格列本脲和二甲双胍联合给药没有导致二甲双胍药代动力学或药效学的任何变化。

Colesevelam

同时使用colesevam和格列本脲可使格列本脲AUC和Cmax分别降低32%和47%。格列本脲的AUC和Cmax在服用前1小时分别下降20%和15%，而在服用前4小时无显著变化(分别下降7%和4%)。

托吡酯

在2型糖尿病患者中进行的一项药物-药物相互作用研究评估了格列本脲(5mg /天)单独和与托吡酯(150mg /天)合用的稳态药代动力学。在托吡酯给药期间，格列本脲的C降低22%，AUC降低25%。活性代谢物4-反式羟基格列本脲(M1)和3-顺式羟基格列本脲(M2)的系统暴露量(AUC)也分别降低了13%和15%，C分别降低了18%和25%。托吡酯的稳态药代动力学不受同时服用格列本脲的影响。

致癌、诱变和生育障碍

对大鼠的研究显示，在18个月的时间里，每天300毫克/公斤的剂量没有致癌作用。格列本脲在沙门氏菌微粒体试验(Ames试验)和DNA损伤/碱性洗脱试验中是非诱变的。在为期两年的小鼠格列本脲致癌性研究中，在评估的任何标准中均未发现药物相关效应。

怀孕

畸形形成的影响

对大鼠和家兔进行了生殖研究，剂量高达人体剂量的500倍，并没有发现格列本脲导致生育能力受损或对胎儿有害的证据。然而，目前还没有针对孕妇的充分和良好的对照研究。由于动物生殖研究并不总是能预测人类的反应，只有在明确需要的情况下，这种药物才能在怀孕期间使用。

因为最近的信息表明，怀孕期间的血糖水平异常与先天性异常的发生率较高有关，许多专家建议在怀孕期间使用胰岛素，以保持血糖尽可能接近正常水平。

Nonteratogenic效果

在分娩时服用磺脲类药物的母亲所生的新生儿中有长期严重低血糖(4至10天)的报道。这种情况在使用半衰期较长的药物时更为常见。如果在怀孕期间使用本品，应在预产期前至少两周停用。

哺乳期妇女

虽然尚不清楚格列本脲是否会在人乳中排泄，但已知一些磺脲类药物会在人乳中排泄。由于哺乳婴儿可能存在低血糖的潜在危险，应考虑到药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停药。如果停药，如果单靠饮食不足以控制血糖，应考虑胰岛素治疗。

儿童使用

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

老年患者对降糖药物的降糖作用特别敏感。低血糖在老年人中可能难以识别(见预防措施）.初始和维持剂量应保守，以避免低血糖反应(见剂量和给药方法）.

老年患者容易出现肾功能不全，这可能使他们有低血糖的危险。剂量选择应包括肾功能评估。

过量

过量服用磺脲类药物，包括微酶片，可引起低血糖。轻度低血糖症状，无意识丧失或神经学症状，应积极治疗，口服葡萄糖并调整药物剂量和/或饮食模式。密切监测应继续，直到医生确信病人已脱离危险。严重的低血糖反应伴昏迷、癫痫发作或其他神经损伤不常发生，但构成需要立即住院治疗的医疗紧急情况。如果诊断或怀疑低血糖昏迷，应给予患者静脉快速注射浓缩(50%)葡萄糖溶液。随后应持续输注更稀释(10%)的葡萄糖溶液，其速率将使血糖维持在100mg /dL以上的水平。患者应密切监测至少24至48小时，因为低血糖可能在明显的临床恢复后再次发生。

禁忌症

MICRONASE片禁用于以下患者:

1. 已知对药物过敏或过敏。
2. 糖尿病酮症酸中毒，伴或不伴昏迷。这种情况应该用胰岛素治疗。
3. 1型糖尿病。
4. 同时服用波生坦。

临床药理学

行动

格列本脲似乎通过刺激胰腺胰岛素的释放来急剧降低血糖，这种效果依赖于胰岛中功能正常的β细胞。格列本脲在长期给药过程中降低血糖的机制尚未明确确立。II型糖尿病患者长期服用该药，尽管胰岛素分泌反应逐渐下降，但降糖效果持续存在。口服磺脲类降糖药的作用机制可能涉及胰腺外效应。格列本脲和二甲双胍联合使用可能具有协同效应，因为这两种药物通过不同但互补的机制来改善葡萄糖耐量。

一些最初对口服降糖药(包括MICRONASE)有反应的患者，随着时间的推移可能变得无反应或反应差。另外，对于一些对一种或多种其他磺脲类药物无反应的患者，MICRONASE片剂可能有效。

格列本脲除具有降血糖作用外，还能通过增强肾脏游离水的清除率而产生轻度利尿作用。在使用MICRONASE片治疗的患者中很少有双硫仑样反应的报道。

药物动力学

在正常受试者中使用MICRONASE片进行的单剂量研究表明，格列本脲在1小时内被显著吸收，4小时左右达到峰值，24小时时达到低但可检测的水平。格列本脲的平均血清水平，如血清浓度-时间曲线下的面积所反映的，随着剂量的相应增加而成比例地增加。在糖尿病患者中使用MICRONASE的多剂量研究显示药物水平-浓度-时间曲线与单剂量研究相似，表明药物在组织库中没有积聚。正常健康人血清格列本脲的下降呈双相性;终端半衰期约为10小时。在空腹正常受试者的单剂量研究中，血糖降低的程度和持续时间与给药剂量和药物水平-浓度-时间曲线下的面积成正比。在非空腹糖尿病患者早晨单次给药后，降血糖效果持续24小时。然而，在糖尿病患者反复给药的情况下，血药水平与空腹血糖水平之间没有可靠的相关性。一项对使用MICRONASE治疗的糖尿病患者为期一年的研究显示，给药剂量和血清药物水平之间没有可靠的相关性。

格列本脲的主要代谢产物是4-转羟基衍生物。第二种代谢物，3-羟基衍生物，也会发生。这些代谢物可能对人类没有显著的降糖作用，因为它们在家兔中的活性很弱(分别是格列本脲的1/400和1/40)。格列本脲作为代谢物在胆汁和尿液中排泄，每种途径约占50%。这种双重排泄途径与其他主要在尿液中排泄的磺脲类药物有质的不同。

磺脲类药物与血清蛋白广泛结合。其他药物取代蛋白质结合位点可能导致降糖作用增强。在体外在美国，格列本脲的蛋白质结合主要是非离子型的，而其他磺脲类(氯丙酰胺、甲苯丁酰胺、甲苯唑酰胺)的蛋白质结合主要是离子型的。酸性药物，如苯丁酮、华法林和水杨酸盐，比非离子结合的格列本脲更大程度地取代了血清蛋白中的离子结合的磺脲。没有证据表明这种蛋白质结合的差异会导致临床使用中与MICRONASE片的药物-药物相互作用减少。

患者信息

患者应被告知微酶治疗的潜在风险和优势以及其他治疗方式。他们还应该被告知遵守饮食指导、定期锻炼计划和定期检查尿液和/或糖尿病的重要性血糖．

的风险低血糖症它的症状和治疗方法使应向患者和负责任的家庭成员解释其发展情况。主故障和次故障也应加以解释。