Micardis HCT

描述

MICARDISHCT片剂是替米沙坦的组合，一种口服活性药物血管紧张素2拮抗剂作用于AT1受体亚型和氢氯噻嗪，一种噻嗪类药物利尿剂．

替米沙坦，非肽分子，化学上描述为4'-[(1,4'-二甲基-2'-丙基[2,6'-双- 1h -苯并咪唑]-1'-基)甲基]-[1,1'-联苯]-2-羧酸。它的实验式是C₃₃H_30.N₄O₂，分子量为514.63，其结构式为:

替米沙坦是白色到微黄色的固体。几乎不溶于水，pH在3 ~ 9范围内，微溶于强酸(不溶于盐酸除外)，溶于强碱。

氢氯噻嗪是一种白色，或几乎是白色，几乎没有气味的结晶粉末，分子量为297.74。微溶于水，易溶于氢氧化钠溶液。氢氯噻嗪在化学上被描述为6-氯-3,4-二氢- 2h -1,2,4-苯并噻嗪-7-磺酰胺1,1-二氧化物。它的实验式是C₇H₈ClN_3.O₄年代₂，其结构式为:

MICARDIS HCT片剂分别以40mg /12.5 mg、80mg /12.5 mg和80mg / 25mg替米沙坦和氢氯噻嗪三种组合口服。该片剂含有以下非活性成分:氢氧化钠、聚丙胺、聚维酮、山梨醇、硬脂酸镁、一水乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉和乙醇酸淀粉钠。作为着色剂，40mg /12.5 mg和80mg /12.5 mg片剂含有氧化铁红，80mg /25 mg片剂含有氧化铁黄。MICARDIS HCT片具有吸湿性，需要防潮保护。

迹象

MICARDIS HCT(替米沙坦和氢氯噻嗪)用于治疗高血压，以降低血压。降低血压可降低致死性和非致死性心血管事件的风险，主要是中风和心肌梗死。这些益处已经在各种药理学类别的抗高血压药物的对照试验中看到，包括该药物主要所属的类别。没有对照试验证明MICARDIS HCT可以降低风险。

高血压的控制应成为心血管风险综合管理的一部分，包括适当的脂质控制、糖尿病管理、抗血栓治疗、戒烟、运动和限制钠摄入量。许多患者需要一种以上的药物来达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参阅已出版的指南，例如国家高血压教育计划的国家预防、检测、评估和治疗高血压联合委员会(JNC)的指南。

许多抗高血压药物，从不同的药理学类别和不同的作用机制，已经在随机对照试验中显示出降低心血管发病率和死亡率，可以得出结论，它是降低血压，而不是药物的其他药理学性质，是这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管结果益处是卒中风险的降低，但心肌梗死和心血管死亡率的降低也经常出现。

收缩压或舒张压升高会导致心血管疾病风险增加，而在血压较高的情况下，每毫米汞柱的绝对风险增加更大，因此即使轻微降低严重高血压也能带来实质性的好处。在绝对风险不同的人群中，降低血压所带来的相对风险降低是相似的，因此，对于独立于高血压的高风险患者(例如，糖尿病或高脂血症患者)，绝对益处更大，这类患者将有望从更积极的治疗中获益，以达到降低血压的目标。

一些降压药对黑人患者的降压作用较小(作为单一疗法)，许多降压药还有其他经批准的适应症和作用(例如，对心绞痛、心力衰竭或糖尿病肾病)。这些考虑可以指导治疗的选择临床研究]。

MICARDIS HCT不适用于高血压的初始治疗剂量和给药方法]。

MICARDIS HCT可单独使用或与其他抗高血压药物联合使用。

剂量和给药方法

计量信息

对于血压控制不充分的患者，开始使用替米沙坦单药治疗，80mg MICARDIS HCT, 80mg /12.5 mg口服，每日一次。如果需要，剂量可在2至4周后滴定至160mg / 25mg。

对每日一次25mg氢氯噻嗪不能充分控制血压的患者，或在MICARDIS HCT 80mg /12.5 mg每日一次治疗方案下血压得到控制但出现低钾血症的患者，启动治疗。如果需要，剂量可在2至4周后滴定至160mg / 25mg。

滴定到单个成分(替米沙坦和氢氯噻嗪)的患者可能会接受相应剂量的MICARDIS HCT。

MICARDIS HCT可与其他抗高血压药物合用。

肝损害的剂量调整

对胆道梗阻性疾病或肝功能不全的患者，在密切的医疗监督下开始使用40mg /12.5 mg的组合。MICARDIS HCT片不推荐用于严重肝功能损害的患者特定人群使用和临床药理学]。

重要的管理说明

MICARDIS HCT片在给药前不应从水泡处取出。

如何提供

剂型及剂量

• 40mg /12.5 mg，红色和白色片剂，标有勃林格殷格翰标志和“H4”
• 80mg /12.5 mg，红色和白色片剂，标有勃林格殷格翰标志和“H8”
• 80mg / 25mg，黄色和白色片剂，标有勃林格殷格翰标志和“H9”

储存和处理

MICARDIS HCT含有替米沙坦和氢氯噻嗪的双凸、双层、椭圆形无包衣片剂有三种剂型:

• 40mg /12.5 mg片剂:红色和白色(可能含有红色斑点)上标有勃林格殷格翰公司标志和“H4”;每片吸塑密封，每盒30片，每片3 × 10卡(国防委员会05970043 - 37)
• 80毫克/12.5毫克片剂:红色和白色(可能含有红色斑点)上标有勃林格殷格翰公司标志和“H8”;每片吸塑密封，每盒30片，每片3 × 10卡(国防委员会05970044 - 37)
• 80mg / 25mg片剂:黄色和白色(可能含有黄色斑点)上标有勃林格殷格翰公司标志和“H9”;每片吸塑密封，每盒30片，每片3 × 10卡(国防委员会05970042 - 37)

存储

储存在20°C至25°C(68°F至77°F);偏差允许在15°C至30°C(59°F至86°F)[见USP控制的室温]。在给药之前，不应将药片从水泡中取出。

分销:勃林格殷格翰制药公司里奇菲尔德，康涅狄格州06877美国。修订日期:2022年12月

副作用

以下不良反应在标签的其他地方讨论:

• 低血压(见警告和注意事项]
• 肾脏损害[见警告和注意事项]
• 电解质和代谢紊乱[见警告和注意事项]

临床试验经验

由于临床研究是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床研究中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床研究中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

MICARDIS HCT已在1700多例患者中进行了安全性评估，其中716例高血压治疗时间超过6个月，420例治疗时间超过1年。不良反应仅限于先前报道的替米沙坦和/或氢氯噻嗪的不良反应。

在替米沙坦/氢氯噻嗪治疗的患者中，不良反应发生率≥2%，且发生率高于安慰剂治疗的患者，见表1临床研究]。

表1:替米沙坦/氢氯噻嗪组不良反应发生率≥2%，且发生率高于安慰剂组*

	替米沙坦和氢氯噻嗪 (n = 414)	安慰剂 (n = 74)	替米沙坦 (n = 209)	氢氯噻嗪 (n = 121)
整体身体
乏力	3％	1%	3％	3％
流感样症状	2％	1%	2％	3％
中枢/周围神经系统
头晕	5％	1%	4%	6%
消化系统
腹泻	3％	0%	5％	2％
恶心想吐	2％	0%	1%	2％
呼吸系统紊乱
鼻窦炎	4%	3％	3％	6%
上呼吸道感染	8%	７％	７％	10%
*包括所有剂量的替米沙坦(20至160毫克)、氢氯噻嗪(6.25至25毫克)及其组合

替米沙坦/氢氯噻嗪观察到的其他不良反应有:疼痛(包括背部和腹部)、消化不良、红斑、呕吐、支气管炎和咽炎。

不良反应发生率在男性和女性、老年和年轻患者、黑人和非黑人患者中大致相同。

替米沙坦

已报道的替米沙坦的其他不良事件如下:

自主神经系统:阳痿，出汗增多，脸红

身体整体:过敏，发烧，腿痛，胸痛

心血管疾病:心悸、心绞痛、心电图异常、高血压、周围水肿

中枢神经系统:失眠，嗜睡，偏头痛，感觉异常，不随意肌收缩，感觉减退

胃肠道:肠胃胀气、便秘、胃炎、口干、痔疮、胃食管反流、牙痛

Hepato-biliary:肝酶或血清胆红素升高

代谢:痛风，高胆固醇血症，糖尿病

肌肉骨骼:关节炎，关节痛，腿抽筋，肌痛

精神:焦虑、抑郁、紧张

抗性机制:感染、脓肿、中耳炎

呼吸系统:哮喘、鼻炎、呼吸困难、鼻出血

皮肤:皮炎、湿疹、瘙痒

泌尿系统:尿频，膀胱炎

血管:脑血管疾病

特殊的感觉:视力异常，结膜炎，耳鸣，耳痛

氢氯噻嗪

氢氯噻嗪报告的其他不良事件如下:

身体整体:弱点

消化系统:胰腺炎，黄疸(肝内胆汁淤积性黄疸)，涎腺炎，痉挛，胃刺激

血液:再生障碍性贫血，粒细胞缺乏症，白细胞减少症，溶血性贫血，血小板减少症

超敏反应:紫癜，光敏性，荨麻疹，坏死性脉管炎(血管炎和皮肤血管炎)，发烧，呼吸窘迫包括肺炎和肺水肿，过敏反应

代谢:高血糖、糖尿

肌肉骨骼:肌肉痉挛

神经系统/精神:不安

肾:间质性肾炎

皮肤:多形性红斑，包括史蒂文斯-约翰逊综合征，剥脱性皮炎，包括中毒性表皮坏死松解

特殊的感觉:短暂性视物模糊，黄视

临床化验结果

肌酐、血尿素氮(BUN)

在对照试验中，MICARDIS HCT片治疗的原发性高血压患者BUN(≥11.2 mg/dL)和血清肌酐(≥0.5 mg/dL)分别升高2.8%和1.4%。没有患者因为BUN或肌酐升高而停止使用MICARDIS HCT片警告和注意事项]。

上市后经验

在批准后使用MICARDIS HCT期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

血液和淋巴系统疾病:嗜酸性粒细胞

心脏疾病:心动过速

耳和迷宫症:眩晕

一般疾病和管理现场条件:无力、水肿

Hepato-biliary:肝功能异常/肝脏疾病

免疫系统疾病:过敏反应

调查:增加肌酸磷酸激酶

代谢和营养紊乱:低血糖症(糖尿病患者)，低钠血症

肌肉骨骼和结缔组织疾病:横纹肌溶解

神经系统紊乱:头痛、晕厥

肾脏和泌尿系统疾病:肾功能衰竭，肾功能损害包括急性肾功能衰竭

生殖系统和乳房疾病:勃起功能障碍

呼吸、胸部和纵隔疾病:咳嗽

皮肤及皮下组织疾病:血管性水肿(致死性)、药疹(毒性皮肤疹多报道为毒皮病、皮疹和荨麻疹)

血管疾病:直立性低血压

非黑色素瘤皮肤癌

氢氯噻嗪与非黑色素瘤皮肤癌的风险增加有关。在前哨系统进行的一项研究中，风险增加主要发生在鳞状细胞癌(SCC)和服用大累积剂量的白人患者中。总体人群中SCC的风险增加约为每年每16000例患者增加1例，对于累积剂量≥50000 mg的白人患者，风险增加约为每年每6700例患者增加1例SCC。

药物的相互作用

增加血清钾的药剂

替米沙坦与其他提高血清钾水平的药物合用可能导致高钾血症。监测这类患者的血钾。

锂

同时使用噻嗪类利尿剂或血管紧张素II受体拮抗剂(包括替米沙坦)可增加血清锂浓度和锂毒性。监测接受MICARDIS HCT和锂治疗的患者的锂水平。

非甾体抗炎药，包括选择性环氧合酶-2抑制剂

替米沙坦

非甾体抗炎药，包括选择性环氧化酶-2抑制剂(COX-2抑制剂):在老年人，容量减少(包括利尿剂治疗)或肾功能受损的患者中，非甾体抗炎药(包括选择性COX-2抑制剂)与arb(包括替米沙坦)合用可能导致肾功能恶化，包括可能的急性肾功能衰竭。这些影响通常是可逆的。arb的降压作用可能被非甾体抗炎药减弱。因此，接受MICARDIS HCT和非甾体抗炎药治疗的患者应定期监测肾功能和血压。

氢氯噻嗪

非甾体类抗炎药，包括选择性COX-2抑制剂，可降低利尿剂的利尿、利钠和降压作用。因此，当MICARDIS HCT与包括选择性COX-2抑制剂在内的非甾体抗炎药合用时，应密切观察以确定利尿剂是否达到预期效果。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统的双重阻断和肾功能的改变

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)与血管紧张素阻滞剂、ACE抑制剂或阿力克伦双重阻断与低血压、高钾血症和肾功能损害的风险增加有关。ONTARGET试验招募了25,620名年龄≥55岁的动脉粥样硬化性疾病或伴有终末器官损伤的糖尿病患者，将他们随机分配到仅替米沙坦(ARB)、仅雷米普利(ACE抑制剂)或联合用药组，随访时间中位数为56个月。与ARB单药治疗或ACE抑制剂单药治疗相比，接受ARB和ACE抑制剂联合治疗的患者没有获得任何额外的益处(心血管死亡、心肌梗死、中风或因心力衰竭住院的风险没有额外降低)，但与单药治疗组相比，肾功能障碍(如急性肾功能衰竭)的发生率增加。

一般情况下，避免联合使用RAS抑制剂。在使用MICARDIS HCT和其他影响RAS的药物时，密切监测患者的血压、肾功能和电解质。

糖尿病患者不能与MICARDIS HCT同时使用aliskiren。肾功能不全(GFR <60 mL/min/1.73 m)患者避免阿利克伦与MICARDIS HCT同时使用²）.

地高辛

替米沙坦与地高辛合用时，地高辛血药浓度中位数增加(49%)，谷浓度中位数增加(20%)。监测同时服用MICARDIS HCT和地高辛的患者地高辛水平。

降糖药(口服药物和胰岛素)

当与氢氯噻嗪合用时，可能需要调整降糖药的剂量。

胆甾胺和胆甾醇树脂

在阴离子交换树脂的存在下，氢氯噻嗪的吸收受到损害。错开氢氯噻嗪和树脂的剂量，使得氢氯噻嗪在给药树脂前至少4小时或在给药树脂后至少4至6小时给药。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

胎儿毒性

替米沙坦

在妊娠中期和晚期使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胎儿肾功能，增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。由此导致的羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全、无尿、低血压、肾功能衰竭和死亡。当检测到怀孕时，应尽快停止使用MICARDIS HCT。

氢氯噻嗪

噻嗪类药物穿过胎盘屏障，出现在脐带血中。不良反应包括胎儿或新生儿黄疸和血小板减少[见]特定人群使用]。

容量或盐耗尽患者的低血压

在肾素-血管紧张素系统激活的患者中，如容量或盐耗尽的患者(例如，接受高剂量利尿剂治疗的患者)，MICARDIS HCT初始治疗后可能出现症状性低血压。在使用MICARDIS HCT之前，正确的体积或盐消耗。

肾功能受损

抑制肾素-血管紧张素系统的药物和利尿剂可引起肾功能的改变，包括急性肾功能衰竭。在MICARDIS HCT上，肾功能可能部分依赖于肾血管紧张素系统活性的患者(例如，肾动脉狭窄、慢性肾病、严重充血性心力衰竭或容量衰竭的患者)可能有发生少尿、进行性氮血症或急性肾功能衰竭的特别风险。定期监测这些患者的肾功能。在MICARDIS HCT检查中出现临床上明显肾功能下降的患者，可考虑停止或停止治疗。

电解质和代谢紊乱

抑制肾素-血管紧张素系统的药物，包括替米沙坦，可引起高钾血症，特别是在肾功能不全、糖尿病患者，或与其他血管紧张素受体阻滞剂或ACE抑制剂联合使用以及同时使用其他提高血清钾水平的药物药物的相互作用]。

氢氯噻嗪可引起低钾血症和低钠血症。噻嗪类药物已被证明可以增加尿中镁的排泄;这可能导致低镁血症。低镁血症可导致低钾血症，这可能难以治疗，尽管钾补充。定期监测血清电解质。

在使用替米沙坦/氢氯噻嗪联合治疗的对照试验中，给药40 mg/12.5 mg、80 mg/12.5 mg或80 mg/25 mg的患者没有出现钾下降≥1.4 mEq/L的情况，也没有患者出现高钾血症。

氢氯噻嗪减少尿钙排泄，可能引起血清钙升高。

氢氯噻嗪可改变葡萄糖耐量，提高血清胆固醇和甘油三酯水平。

某些接受噻嗪类药物治疗的患者可能出现高尿酸血症或直接痛风。因为替米沙坦能降低尿酸，替米沙坦与氢氯噻嗪合用可减轻利尿剂引起的高尿酸血症。

过敏反应

氢氯噻嗪

对氢氯噻嗪的超敏反应可能发生在有或没有过敏史或支气管哮喘的患者身上，但更可能发生在有过敏史的患者身上禁忌症]。

急性近视与继发性闭角型青光眼

氢氯噻嗪是一种磺胺，可引起特殊反应，导致急性短暂性近视和急性闭角型青光眼。症状包括急性发作的视力下降或眼痛，通常发生在用药后数小时至数周内。急性闭角型青光眼未经治疗可导致永久性视力丧失。主要的治疗方法是尽快停用氢氯噻嗪。如果眼压仍然不受控制，可能需要考虑及时的药物或手术治疗。发生急性闭角型青光眼的危险因素可能包括磺胺或青霉素过敏史。

系统性红斑狼疮

据报道噻嗪类利尿剂可引起系统性红斑狼疮的恶化或活化。

Postsympathectomy病人

氢氯噻嗪对交感神经切除术后患者的降压作用可能会增强。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息）.

怀孕

告知育龄女性患者妊娠期接触MICARDIS HCT的后果。与计划怀孕的妇女讨论治疗方案。告诉病人尽快向医生报告怀孕情况警告和注意事项和特定人群使用]。

泌乳

建议哺乳期妇女在使用MICARDIS HCT治疗期间不要母乳喂养[见]特定人群使用]。

症状性低血压和晕厥

告知患者可能出现头晕，特别是在治疗的头几天，并向他们的医疗保健提供者报告。告知患者液体摄入不足、出汗过多、腹泻或呕吐可导致血压过度下降，并伴有头晕和可能的晕厥。如果晕厥发生，建议患者联系他们的医疗保健提供者[见]警告和注意事项]。

钾补充剂

建议患者在未咨询处方医疗保健提供者的情况下，不要使用含有钾的钾补充剂或盐替代品警告和注意事项和药物的相互作用]。

急性近视与继发性闭角型青光眼

如果患者出现急性近视或继发性闭角型青光眼的症状，建议停用MICARDIS HCT并立即就医警告和注意事项]。

非黑色素瘤皮肤癌

指导服用氢氯噻嗪的患者保护皮肤免受阳光照射，并定期进行皮肤癌筛查。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

替米沙坦和氢氯噻嗪

没有进行替米沙坦和氢氯噻嗪联合使用的致癌性、诱变性或生育研究。

替米沙坦

没有证据表明替米沙坦在小鼠和大鼠的饮食中给予长达2年的致癌性。给小鼠(1000 mg/kg/天)和大鼠(100 mg/kg/天)的最高剂量为1 mg/m²，分别约为替米沙坦最大推荐人剂量(MRHD)的59倍和13倍。这些相同剂量的替米沙坦平均全身暴露量分别是接受替米沙坦MRHD (80 mg/天)的人全身暴露量的100倍和25倍。

遗传毒性试验在基因或染色体水平上均未发现任何替米沙坦相关作用。这些试验包括细菌诱变试验沙门氏菌和大肠杆菌(Ames)、中国仓鼠V79细胞基因突变试验、人淋巴细胞细胞遗传学试验和小鼠微核试验。

100 mg/kg/天(最高给药剂量)，约13次，每mg/m，对雄性和雌性大鼠的生殖性能无药物相关影响²替米沙坦的MRHD。该剂量导致大鼠的平均全身暴露(妊娠第6天确定的替米沙坦AUC)至少是MRHD时人类平均全身暴露(80 mg/天)的50倍。

氢氯噻嗪

在国家毒理学规划(NTP)主持下对小鼠和大鼠进行的为期两年的喂养研究发现，没有证据表明氢氯噻嗪在雌性小鼠(剂量高达约600毫克/公斤/天)或雄性和雌性大鼠(剂量高达约100毫克/公斤/天)中具有致癌潜力。然而，NTP在雄性小鼠中发现了不明确的肝癌发生证据。

氢氯噻嗪无遗传毒性在体外的Ames诱变试验鼠伤寒沙门氏菌ta98、ta100、ta1535、ta1537和ta1538菌株在中国仓鼠卵巢(CHO)染色体畸变试验中，或在活的有机体内用小鼠生发细胞染色体、中国仓鼠骨髓染色体和小鼠骨髓染色体进行试验果蝇性别连锁的隐性致死性状基因。试验结果呈阳性在体外CHO姐妹染色单体交换(致裂性)试验，小鼠淋巴瘤细胞(致突变性)试验，以及曲霉属真菌nidulans或非试验。

在研究中，通过小鼠和大鼠的饮食，在交配前和整个妊娠期间分别暴露于高达100毫克/公斤和4毫克/公斤的剂量，氢氯噻嗪对雌雄小鼠和大鼠的生育能力没有不利影响。

特定人群使用

怀孕

风险概述

MICARDIS HCT对孕妇可造成胎儿伤害。在妊娠中期和晚期使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胎儿肾功能，增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率(见临床考虑）.大多数检查妊娠早期使用降压药后胎儿异常的流行病学研究没有将影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他降压药区分开来。替米沙坦对大鼠和家兔的研究显示，只有在母体中毒剂量时才有胎儿毒性(见数据）.当检测到怀孕时，应尽快停止使用MICARDIS HCT。

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

临床考虑

与疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险

妊娠期高血压会增加产妇发生先兆子痫、妊娠期糖尿病、早产和分娩并发症(如需要剖宫产和产后出血)的风险。高血压增加胎儿发生宫内生长受限和宫内死亡的风险。孕妇高血压应仔细监测和相应的管理。

胎儿/新生儿不良反应

替米沙坦

在妊娠中期和晚期使用作用于RAS的药物可导致以下情况:羊水过少、胎儿肾功能下降导致无尿和肾功能衰竭、胎儿肺发育不全、骨骼变形(包括颅骨发育不全)、低血压和死亡。在不寻常的情况下，没有合适的替代治疗药物影响肾素血管紧张素系统的特定患者，通知母亲的潜在风险的胎儿。

在怀孕期间接受MICARDIS HCT的患者，应进行连续超声检查以评估羊膜内环境。胎儿测试可能是适当的，根据妊娠周。如果观察到羊水过少，停止使用MICARDIS HCT，除非认为它可以挽救母亲的生命。然而，患者和医生应该意识到，羊水过少可能在胎儿遭受不可逆损伤后才会出现。

密切观察有病史的婴儿在子宫内接受MICARDIS HCT检查低血压、少尿和高钾血症。如果出现少尿或低血压，维持血压和肾灌注。可能需要换血或透析作为逆转低血压和替代肾功能的一种手段儿童使用]。

氢氯噻嗪

噻嗪类药物可穿过胎盘，妊娠期间使用噻嗪类药物与胎儿或新生儿黄疸、血小板减少和可能发生于成人的其他不良反应的风险相关。

数据

动物的数据

MICARDIS HCT

对替米沙坦/氢氯噻嗪剂量为3.2/1.0、15/4.7、50/15.6和0/15.6 mg/kg/d的大鼠进行发育毒性研究。虽然两种高剂量的联合用药似乎比单独用药更有毒性(显著减少体重增加)，但对发育中的胚胎的毒性似乎没有增加。

替米沙坦

替米沙坦给妊娠大鼠50 mg/kg/天的口服剂量和给妊娠家兔45 mg/kg/天的口服剂量均未观察到致畸作用。在家兔中，观察到与母体毒性(体重增加和食物消耗减少)相关的胚胎致死性，剂量为45 mg/kg/天(大约是人类最大推荐剂量[MRHD] 80 mg/m的12倍)²基础)。在大鼠中，母体毒性(体重增加和食物消耗减少)替米沙坦剂量为15mg /kg/天(大约是MRHD的1.9倍)²在妊娠晚期和哺乳期给药，观察到对新生儿产生不良影响，包括生存能力降低、出生体重低、成熟延迟和体重增加减少。对大鼠和家兔的未观察到的发育毒性剂量，分别为5和15毫克/公斤/天，分别约为每毫克/米的0.64和3.7倍²在此基础上，替米沙坦的MRHD (80mg /天)。

氢氯噻嗪

在怀孕小鼠和大鼠各自的主要器官发生时期，分别以高达3000和1000毫克/公斤/天的剂量(约为MRHD的600和400倍)给药氢氯噻嗪的研究没有提供对胎儿有害的证据。

噻嗪类药物可以穿过胎盘，在脐静脉中达到的浓度接近母体血浆中的浓度。氢氯噻嗪和其他利尿剂一样，可引起胎盘灌注不足。它在羊水中积聚，据报道其浓度高达脐静脉血浆的19倍。妊娠期间使用噻嗪类药物与胎儿或新生儿黄疸或血小板减少的风险相关。由于它们不能预防或改变EPH(水肿、蛋白尿、高血压)妊娠(先兆子痫)的病程，这些药物不应用于治疗孕妇的高血压。应避免将氢氯噻嗪用于妊娠期的其他适应症(如心脏病)。

泌乳

风险概述

没有关于MICARDIS HCT或替米沙坦在母乳中的存在、对母乳喂养的婴儿的影响或对产奶量的影响的信息。有限发表的研究报告称，人乳中存在氢氯噻嗪。然而，没有足够的信息来确定氢氯噻嗪对母乳喂养婴儿的影响或氢氯噻嗪对产奶量的影响。替米沙坦存在于哺乳期大鼠的乳汁中数据）.由于母乳喂养的婴儿可能出现严重不良反应，包括低血压、高钾血症和肾功能损害，建议哺乳期妇女在使用MICARDIS HCT治疗期间不要母乳喂养。

数据

在给药后4至8小时，替米沙坦在哺乳期大鼠乳汁中的浓度为血浆浓度的1.5至2倍。

儿童使用

MICARDIS HCT在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

新生儿有…病史在子宫内接触MICARDIS HCT

如果出现少尿或低血压，维持血压和肾灌注。可能需要交换输血或透析作为逆转低血压和/或替代肾功能紊乱的手段。

老年使用

在对照临床试验(n=1017)中，约20%接受替米沙坦/氢氯噻嗪治疗的患者年龄在65岁及以上，5%的患者年龄在75岁及以上。与年轻患者相比，这些患者在替米沙坦/氢氯噻嗪的有效性和安全性方面没有观察到总体差异。其他报告的临床经验并没有确定老年人和年轻患者之间的反应差异，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，反映出肝肾心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

用于肝损害患者

胆道梗阻性疾病或肝功能不全的患者应在密切的医疗监督下开始使用40mg /12.5 mg组合治疗。

替米沙坦

由于替米沙坦大部分通过胆汁排泄排出，胆道梗阻性疾病或肝功能不全的患者清除率降低，血药浓度升高。

氢氯噻嗪

在肝功能受损或进展性肝病患者中，体液和电解质平衡的微小改变可能导致肝昏迷。

用于肾脏损害患者

MICARDIS HCT在严重肾功能损害(CrCl≤30 mL/min)患者中的安全性和有效性尚未确定。对于严重肾功能损害的患者，不推荐使用MICARDIS HCT片。轻度(CrCl 60 ~ 90ml /min)或中度(CrCl 30 ~ 60ml /min)肾功能损害患者无需调整剂量。

过量

替米沙坦

关于替米沙坦在人体内过量使用的数据有限。替米沙坦过量最可能的表现是低血压、头晕和心动过速;副交感神经(迷走神经)刺激可引起心动过缓。如果出现症状性低血压，应给予支持治疗。替米沙坦不能通过血液过滤去除，不能透析。

氢氯噻嗪

氢氯噻嗪过量患者最常见的体征和症状是由电解质耗竭(低钾血症、低氯血症、低钠血症)和过度利尿引起的脱水引起的。如果同时服用洋地黄，低钾血症可能加重心律失常。氢氯噻嗪通过血液透析去除的程度尚未确定。小鼠和大鼠口服氢氯噻嗪的LD50均大于10 g/kg。

禁忌症

MICARDIS HCT禁忌症:

• 对本品任何成分过敏的患者[见警告和注意事项]。
• 无尿症患者。
• 糖尿病患者与aliskiren联合用药[见]药物的相互作用]。

临床药理学

作用机制

MICARDIS HCT

MICARDIS HCT是两种具有降压特性的药物的组合:噻嗪类利尿剂氢氯噻嗪和血管紧张素II受体阻滞剂替米沙坦。

替米沙坦

血管紧张素II是由血管紧张素I在血管紧张素转换酶(ACE, kininase II)催化的反应中形成的。血管紧张素II是肾素-血管紧张素系统的主要加压剂，其作用包括血管收缩、刺激醛固酮的合成和释放、心脏刺激和肾脏钠的重吸收。替米沙坦通过选择性阻断血管紧张素II与AT的结合，阻断血管紧张素II的血管收缩和醛固酮分泌作用₁许多组织中的受体，如血管平滑肌和肾上腺。因此，它的作用独立于血管紧张素II合成的途径。

还有一个AT₂受体存在于许多组织中，但AT₂不知道是否与心血管稳态有关。替米沙坦对AT有更大的亲和力(> 3000倍)₁受体比AT更重要₂受体。

替米沙坦不抑制ACE (kininase II)，也不结合或阻断其他已知在心血管调节中重要的激素受体或离子通道。

血管紧张素II受体的阻断抑制了血管紧张素II对肾素分泌的负调节反馈，但由此导致的血浆肾素活性和血管紧张素II循环水平的增加并不能克服替米沙坦对血压的影响。

氢氯噻嗪

氢氯噻嗪是一种噻嗪类利尿剂。噻嗪类药物影响肾小管电解质重吸收机制，直接增加钠盐和氯化物的排泄，其量大致相当。间接地，氢氯噻嗪的利尿作用减少血浆容量，导致血浆肾素活性增加，醛固酮分泌增加，尿钾损失增加，血清钾减少。肾素-醛固酮连接是由血管紧张素II介导的，因此ARB的联合施用倾向于逆转与这些利尿剂相关的钾流失。噻嗪类药物的降压作用机制尚不完全清楚。

药效学

替米沙坦

在正常志愿者中，一剂量替米沙坦80mg对静脉输注血管紧张素II的升压反应抑制约90%，在峰值血浆浓度下，约40%的抑制持续24小时。

健康受试者单次给予替米沙坦和高血压患者重复给予替米沙坦后，血浆血管紧张素II浓度和血浆肾素活性呈剂量依赖性增加。健康受试者每日服用一次不超过80mg替米沙坦不影响血浆醛固酮浓度。在高血压患者的多剂量研究中，电解质(血清钾或钠)或代谢功能(包括血清胆固醇、甘油三酯、HDL、LDL、葡萄糖或尿酸水平)无临床显著变化。

替米沙坦的降压作用已在6项安慰剂对照临床试验中进行了研究，共纳入了1773例轻中度高血压患者(舒张压为95 ~ 114 mmHg)，其中1031例患者接受替米沙坦治疗。在替米沙坦每日一次给药后，减去安慰剂后血压从基线下降的幅度约为(收缩压/舒张压)，20 mg时为6-8/6 mmHg, 40 mg时为9-13/6-8 mmHg, 80 mg时为12-13/7-8 mmHg。更大剂量(高达160毫克)似乎不会导致血压进一步下降。

降压活动在3小时内开始，最大减少约4周。在20mg、40mg和80mg的剂量下，替米沙坦每天一次的降压作用在整个24小时的剂量间隔内保持不变。

在30例肾功能正常的高血压患者中，替米沙坦80mg或替米沙坦80mg联合氢氯噻嗪12.5 mg治疗8周后，肾脏血流量、肾小球滤过率、滤过分数、肾血管阻力、肌酐清除率与基线相比无明显临床变化。

氢氯噻嗪

口服氢氯噻嗪后，利尿在2小时内开始，4小时左右达到峰值，持续约6 - 12小时。

药物的相互作用

氢氯噻嗪

酒精、巴比妥类药物或麻醉剂:可发生直立性低血压的增强。

骨骼肌松弛剂:可能增加对肌肉松弛剂如curare衍生物的反应性。

皮质类固醇，促肾上腺皮质激素:加剧电解质消耗，特别是低钾血症。

压力胺(如去甲肾上腺素):对压力胺的反应可能降低，但不足以阻止其使用。

药物动力学

替米沙坦

吸收

口服给药后，替米沙坦的峰值浓度(Cmax)在给药后0.5至1小时达到。食物会略微降低替米沙坦的生物利用度，40mg时血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)减少约6%，160mg时减少约20%。MICARDIS HCT可伴餐或不伴餐给药。替米沙坦的绝对生物利用度是剂量依赖性的。在40 mg和160 mg时，生物利用度分别为42%和58%。替米沙坦与口服MICARDIS的药代动力学在20 ~ 160 mg剂量范围内呈非线性，血浆浓度(Cmax和AUC)随剂量增加呈大于比例的增加。替米沙坦表现出双指数衰减动力学，终端消除半衰期约为24小时。替米沙坦每日一次给药的谷血浆浓度约为峰血浆浓度的10%至25%。替米沙坦在重复每日一次给药后，其在血浆中的积累指数为1.5 ~ 2.0。

分布

替米沙坦与血浆蛋白高度结合(>99.5%)，主要与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。血浆蛋白结合在推荐剂量达到的浓度范围内是恒定的。替米沙坦的分布体积约为500升，表明有额外的组织结合。

新陈代谢

替米沙坦通过偶联代谢形成药理学上无活性的酰基葡萄糖醛酸盐;母体化合物的葡萄糖醛酸是唯一已在人体血浆和尿液中发现的代谢物。单次剂量后，葡萄糖醛酸盐约占血浆中所测放射性的11%。细胞色素P450同工酶不参与替米沙坦的代谢。

消除

静脉或口服给药后¹⁴c标记替米沙坦，大部分给药剂量(>97%)通过胆道排泄在粪便中消失;尿液中仅发现微量放射性物质(分别占总放射性物质的0.91%和0.49%)。

替米沙坦的总血浆清除率>800 mL/min。终末半衰期和总清除率似乎与剂量无关。

氢氯噻嗪

氢氯噻嗪不能被代谢，但会被肾脏迅速清除。当追踪血浆水平至少24小时时，观察到血浆半衰期在5.6至14.8小时之间变化。至少61%的口服剂量在24小时内被消除。氢氯噻嗪穿过胎盘而不是血脑屏障，并在母乳中排泄。

特定的人群

替米沙坦

肾功能不全

替米沙坦不能通过血液滤过从血液中除去，也不能透析警告和注意事项和特定人群使用]。

肝功能不全

在肝功能不全的患者中，替米沙坦的血浆浓度升高，绝对生物利用度接近100%特定人群使用]。

性别

替米沙坦在女性中的血药浓度通常比男性高2至3倍。然而，在临床试验中，没有发现女性血压反应或直立性低血压发生率显著增加。不需要调整剂量。

老年患者

替米沙坦的药代动力学在老年人和65岁以下的人群中没有差异。

药物相互作用研究

替米沙坦

雷米普利

健康受试者同时服用替米沙坦80 mg / d和雷米普利10 mg / d，雷米普利的稳态Cmax和AUC分别增加2.3倍和2.1倍，雷米普利的Cmax和AUC分别增加2.4倍和1.5倍。相比之下，替米沙坦的Cmax和AUC分别下降31%和16%。当同时使用替米沙坦和雷米普利时，反应可能更大，因为联合用药可能产生叠加的药效学效应，也因为在替米沙坦存在的情况下，雷米普利和雷米普利的暴露增加。

其他药物

替米沙坦与对乙酰氨基酚、氨氯地平、格列本脲、辛伐他汀、氢氯噻嗪、华法林或布洛芬的联合用药没有临床意义上的相互作用。替米沙坦不被细胞色素P450系统代谢，没有影响在体外对细胞色素P450酶有抑制作用，但对CYP2C19有一定抑制作用。替米沙坦预计不会与抑制细胞色素P450酶的药物相互作用;除了可能抑制CYP2C19代谢的药物的代谢外，预计也不会与细胞色素P450酶代谢的药物相互作用。

临床研究

替米沙坦和氢氯噻嗪

在2500多名高血压患者的对照临床试验中，1017名患者暴露于替米沙坦(20 ~ 160 mg)和伴随的氢氯噻嗪(6.25 ~ 25 mg)。这些试验包括一项因子试验(研究1)，联合使用替米沙坦(20mg、40mg、80mg、160mg或安慰剂)和氢氯噻嗪(6.25 mg、12.5 mg、25 mg和安慰剂)。析因试验随机抽取818例患者，其中男性493例(60%);非黑人596人(73%)，黑人222人(27%);≥65岁143例(18%)(中位年龄53岁)。总体人群基线时平均仰卧位血压为154/101 mmHg。

替米沙坦和氢氯噻嗪联合使用可导致经安慰剂调整后的收缩压和舒张压在40 mg/12.5 mg和80 mg/25 mg剂量范围内的16-21/9-11 mmHg的波谷下降，而替米沙坦40 mg至80 mg单药治疗为9-13/7-8 mmHg，氢氯噻嗪12.5 mg单药治疗为4/4 mmHg。降压效果与年龄和性别无关。在安慰剂对照试验中，替米沙坦和氢氯噻嗪联合治疗的患者心率基本上没有变化。

另外四项针对持续时间至少为6个月的高血压患者的研究允许在替米沙坦随机单药治疗剂量未得到充分控制或完成替米沙坦升滴后未达到适当血压反应的患者加用氢氯噻嗪。在主动对照研究中，在替米沙坦单药治疗未达到或维持足够疗效的患者中，在滴定剂量的替米沙坦基础上添加12.5 mg氢氯噻嗪可进一步降低收缩压和舒张压。

患者信息

MICARDIS^®HCT
(my-CAR-dis HCT)
(替米沙坦及氢氯噻嗪片)

在您开始服用MICARDIS HCT片剂之前，请阅读此患者信息。可能会有新的消息。这些信息不能代替你和你的医生谈论你的医疗状况或治疗。

关于MICARDIS HCT片我应该知道的最重要的信息是什么?

MICARDIS HCT会对未出生的婴儿造成伤害或死亡。如果你打算怀孕，和你的医生谈谈其他降低血压的方法。如果您在服用MICARDIS HCT期间怀孕，请立即告知您的医生。

什么是MICARDIS HCT?

MICARDIS HCT是一种用于治疗高血压的处方药。MICARDIS HCT包含:

• 替米沙坦，一种血管紧张素受体阻滞剂
• 氢氯噻嗪，水丸或利尿剂

你的医生可能会给你开一些其他的药物，让你服用MICARDIS HCT来治疗你的高血压。

目前尚不清楚MICARDIS HCT对儿童是否安全有效。

如果您有下列情况，请不要服用MICARDIS HCT片:

• 尿量少或无尿
• 是否对活性成分(替米沙坦或氢氯噻嗪)或本说明书末尾列出的任何其他成分过敏(过敏)

在使用MICARDIS HCT片之前我应该告诉我的医生什么?

在您服用MICARDIS HCT片之前，如果您有以下情况，请告诉您的医生:

• 怀孕或计划怀孕。看到“关于MICARDIS HCT片，我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 正在哺乳或计划哺乳。MICARDIS HCT可以进入你的母乳，并可能伤害你的宝宝。你和你的医生应该决定你是服用MICARDIS HCT还是母乳喂养。你不应该两者都做。如果您服用MICARDIS HCT片剂，请咨询您的医生，了解喂养宝宝的最佳方式。
• 你是否被告知血液中的盐(电解质)水平异常
• 有肝脏问题
• 有哮喘或有哮喘史
• 有红斑狼疮
• 有糖尿病
• 有肾脏问题
• 还有其他疾病吗

告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。此外，如果你喝酒，告诉你的医生。

MICARDIS HCT可能影响其他药物的作用方式，而其他药物也可能影响MICARDIS HCT的作用方式。特别是告诉你的医生，如果你服用:

• aliskiren
• 地高辛(Lanoxin^®）
• 锂(Lithobid^®(碳酸锂、柠檬酸锂)•其他用于治疗高血压或心脏问题的药物
• 水丸(利尿剂)
• 阿司匹林或其他非甾体抗炎药(NSAIDs)
• 钾补充剂或含钾盐替代品
• 用于治疗糖尿病的药物，包括胰岛素
• 麻醉止痛药
• 安眠药
• 类固醇药物或促肾上腺皮质激素(ACTH)
• 巴比妥酸盐
• 某些降胆固醇药物(用于降低胆固醇的树脂，如胆甾胺和胆甾醇树脂)

如果你不确定你是否正在服用上面列出的药物之一，请咨询你的医生。

了解你服用的药物。当你得到一种新药时，把它们列一个清单给你的医生或药剂师看。

我应该如何服用MICARDIS HCT片?

• 按照医生的指示服用MICARDIS HCT片。
• 你的医生会告诉你服用多少米卡迪斯HCT以及何时服用。
• 不要改变你的剂量，除非你的医生告诉你。
• 每天服用一次MICARDIS HCT。
• 服用MICARDIS HCT片剂时，可搭配或不搭配食物。
• 如果你服用了太多的MICARDIS HCT，请打电话给你的医生，或者马上去最近的医院急诊室。
• 读了“如何打开水泡”在您使用MICARDIS HCT之前，请参阅本小册子的末尾。如果你不明白说明，请咨询你的医生。

MICARDIS HCT片剂可能有哪些副作用?

MICARDIS HCT片剂可能会导致严重的副作用，包括:

如果你感到昏厥或头晕，立即躺下并打电话给医生。

• 对你未出生的宝宝造成伤害或死亡。看到“关于MICARDIS HCT片，我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 低血压(低血压)是最有可能发生的，如果你也:
  • 服用水丸(利尿剂)
  • 是否在进行低盐饮食
  • 接受透析治疗
  • 有心脏问题
  • 呕吐或腹泻
  • 没有喝足够的液体
  • 出汗多
• 肾脏问题,如果你已经患有肾脏疾病，情况可能会更糟。您的肾脏检查结果可能会发生变化，您可能需要降低MICARDIS HCT片的剂量。如果出现以下情况，请致电医生:
  • 脚、脚踝或手肿胀
  • 不明原因的体重增加

如果出现上述任何症状，请立即打电话给医生。

• 肝脏问题,对于已经有肝脏问题并服用MICARDIS HCT的人来说，情况可能会更糟。
• 眼睛的问题。MICARDIS HCT中的一种药物会引起眼睛问题，可能导致视力丧失。眼部问题的症状可能在开始MICARDIS HCT的几小时到几周内发生。如果有下列情况，请立即告知医生:
  • 视力下降
  • 眼睛疼痛
• 过敏反应。如果出现以下症状，请立即告知医生:
  • 脸部、舌头、喉咙肿胀
  • 呼吸困难
• 狼疮恶化。告诉你的医生，如果你的狼疮恶化或变得活跃，而服用MICARDIS HCT。
• 血液和体液中盐(电解质)水平的变化。你的医生可能会给你做血液检查。如果出现下列情况，请立即致电医生:
  • 口干
  • 渴
  • 疲劳
  • 睡意
  • 不安
  • 混乱
  • 癫痫发作
  • 快速的心跳
  • 弱点
  • 肌肉疼痛或痉挛
  • 尿量极低
  • 恶心或呕吐
• 皮肤癌。MICARDIS HCT中的一种药物可能会增加你患非黑色素瘤皮肤癌的风险。在进行MICARDIS HCT时，要保护皮肤免受阳光照射，并定期进行皮肤癌筛查。

MICARDIS HCT片剂最常见的副作用包括:

• 上呼吸道感染，包括鼻窦疼痛/充血和喉咙痛
• 头晕
• 感觉累了
• 流感样症状
• 背部疼痛
• 腹泻
• 恶心想吐

这些并不是MICARDIS HCT片剂可能产生的全部副作用。告诉你的医生，如果你有任何副作用困扰你或没有消失。打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何储存MICARDIS HCT片?

• 储存MICARDIS HCT片剂在室温68°F至77°F(20°C至25°C)。
• 在服用之前，不要将MICARDIS HCT片从水泡中取出。

将MICARDIS HCT片剂和所有药物放在儿童够不着的地方。

关于MICARDIS HCT片的一般信息:

有时，处方药物的用途与患者信息单张中列出的用途不同。没有处方的情况下，不要使用MICARDIS HCT片。不要给其他人服用MICARDIS HCT片，即使他们和你有同样的情况。这可能会伤害他们。

本患者信息手册总结了关于MICARDIS HCT片的最重要信息。如果您想了解更多信息，请咨询您的医生。您可以向您的药剂师或医生咨询MICARDIS HCT片的信息，这是为健康专业人员编写的。

有关当前处方信息，请扫描代码或致电勃林格殷格翰制药公司1-800-542-6257。

MICARDIS HCT片的成分是什么?

有效成分:替米沙坦和氢氯噻嗪

活性成分:氢氧化钠，聚维酮，山梨糖醇，硬脂酸镁，一水乳糖，微晶纤维素，玉米淀粉，乙醇酸淀粉钠

40毫克/12.5毫克和80毫克/12.5毫克片剂还含有氧化铁红。

80毫克/25毫克片剂还含有:氧化铁黄。

什么是高血压(hypertension)?

血压是指心脏跳动和休息时血管中的压力。当压力太大时，你会有高血压。降低血压的药物可以降低中风或心脏病发作的几率。

高血压使心脏更难将血液输送到全身，并导致血管受损。MICARDIS HCT片可以帮助血管放松，从而降低血压。

如何打开水泡:

• 撕开(你也可以用剪刀把水泡撕开)
• 剥离(剥离铝箔纸层)
• 推(将片剂推过铝箔)

该患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准。