描述
降钙素是一个多肽由卵泡旁细胞分泌的激素甲状腺在哺乳动物中并由上鳃腺鸟和鱼。
米钙素(鲑鱼降钙素，USP)注射剂，是一种32的合成多肽氨基酸与三文鱼降钙素的线性序列相同。这由以下图形公式表示:
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它以无菌溶液提供，用于皮下或肌肉注射。每毫升含有:降钙素鲑鱼，200 USP单位。
非活性成分(每毫升):醋酸，USP, 2.25 mg;苯酚，USP, 5.0 mg;三水合醋酸钠，USP, 2.0 mg;氯化钠，USP, 7.5 mg;注射用水
米钙素注射液的活性以国际单位表示，以生物测定为基础，与由伦敦Holly Hill国家生物标准和控制研究所分发的用于生物测定的国际降钙素鲑鱼参考制剂进行比较。
迹象
佩吉特骨病的治疗
米钙素注射剂适用于以多骨瘤累及血清碱性磷酸酶和尿羟脯氨酸分泌升高为特征的中重度症状性骨佩吉特病患者。没有证据表明预防性使用降钙素鲑鱼对无症状患者有益。米钙素注射液只应用于对替代治疗无反应或不适合替代治疗的患者(例如，其他治疗禁忌的患者或不耐受或不愿使用其他治疗的患者)。
高钙血症的治疗
米钙素注射液适用于高钙血症急症的早期治疗，当需要快速降低血清钙时，可与其他适当药物一起使用，直到对潜在疾病有更具体的治疗。它也可以添加到现有的高钙血症治疗方案中，如静脉输液和速尿、口服磷酸盐或皮质类固醇或其他药物。
绝经后骨质疏松症的治疗
米钙素注射液适用于绝经后5年以上妇女的绝经后骨质疏松症的治疗。鲑鱼降钙素注射有效的证据是基于临床试验中观察到的全身钙的增加。骨折复位效果尚未得到证实。米钙素注射剂应保留给不适合其他治疗方法的患者(例如，其他治疗禁忌的患者或不耐受或不愿使用其他治疗方法的患者)。
重要的使用限制
由于恶性肿瘤与鲑鱼使用降钙素之间可能存在关联，应定期重新评估继续治疗的必要性[见]警告和注意事项］．
剂量和给药方法
佩吉特骨病
米钙素注射治疗症状性骨佩吉特病的推荐剂量为每天100 USP单位(0.5 mL)皮下或肌肉注射。
血钙过多
对于高钙血症的早期治疗，米钙素注射的推荐起始剂量是每12小时皮下或肌肉注射4 USP单位/kg体重。如果在1或2天后对该剂量的反应不令人满意，剂量可以每12小时增加到8 USP单位/kg。如果两天后反应仍不令人满意，剂量可进一步增加至每6小时最大8 USP单位/kg。
绝经后骨质疏松症
米钙素注射剂治疗绝经后5年以上妇女绝经后骨质疏松症的推荐剂量为每天100 USP单位(0.5 mL)皮下或肌肉注射。米钙素注射预防椎体骨密度损失的最小有效剂量尚未确定。
准备和管理
目视检查密钙素瓶。米钙素注射液为透明无色溶液。如果溶液不透明无色，或含有任何颗粒，或如果小瓶损坏，不要给溶液。
如果米钙素注射液的注射量超过2ml，最好肌内注射，总剂量应分布在多个注射部位。
指导患者在使用米钙素注射剂时采用无菌注射技术，并正确处理针头。
钙和维生素D补充的建议
使用米钙素注射剂治疗绝经后骨质疏松症的患者应摄入足够的钙(每天至少1000毫克元素钙)和维生素D(每天至少400国际单位)。
如何提供
剂型及剂量
米钙素注射剂是一种透明、无色、无菌的合成降钙素鲑鱼溶液，USP为2毫升多剂量小瓶，每毫升含有200 USP单位。
米钙素(鲑鱼降钙素，USP)注射液Synthetic是一种无菌溶液，装在单独的2ml多剂量小瓶中，每mL含有200 USP单位。
国防委员会67457-675-02
盒装1 × 2毫升多剂量小瓶
储存和处理
储存在2°至8°C(36°至46°F)的冰箱中。
防止受冻。
制造:阿尔卡米公司查尔斯顿，SC 29405美国修订:2021年5月
副作用
以下严重不良反应在标签的其他部分有更详细的讨论:
- 过敏反应，包括过敏反应[见]警告和注意事项]
- 血钙过少(见警告和注意事项]
- 恶性肿瘤(见警告和注意事项]
临床试验经验
由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。
三文鱼降钙素注射剂的安全性是在几个月到两年的开放标签试验中评估的。下面讨论了最常见的不良反应。
恶心想吐
在接受降钙素鲑鱼治疗的患者中，约有10%出现恶心伴或不伴呕吐。这在第一次开始治疗时最为明显，并随着持续给药而减少或消失。
皮肤反应
大约10%的患者在皮下或肌肉注射部位有局部炎症反应。约2%至5%的患者出现面部或手部潮红。耳垂的皮疹和瘙痒也有报道。
其他不良反应
服用降钙素鲑鱼注射液的患者有夜尿症、发热感、眼痛、食欲不振、腹痛、足部水肿和咸味的报道。
恶性肿瘤
一项荟萃分析对21项随机对照临床试验进行了分析，这些试验使用降钙素鲑鱼(鼻腔喷雾剂或研究性口服制剂)来评估降钙素鲑鱼治疗的患者与安慰剂治疗的患者发生恶性肿瘤的风险。荟萃分析中的试验持续时间从6个月到5年不等，共纳入10883例患者(6151例接受降钙素鲑鱼治疗，4732例接受安慰剂治疗)。在这21项试验中报告的恶性肿瘤总发病率在降钙素鲑鱼组患者中(254/6151或4.1%)高于安慰剂组患者(137/4732或2.9%)。当分析仅限于18个仅使用鼻腔喷雾剂的试验时，结果相似[降钙素鲑鱼122/2712 (4.5%);安慰剂30/1309(2.3%)]。
荟萃分析结果表明，当纳入所有21项试验时，当分析仅限于18项鼻喷雾剂试验时，与安慰剂治疗的患者相比，降钙素鲑鱼治疗的患者总体恶性肿瘤风险增加(见表1)。当降钙素鲑鱼通过皮下、肌肉注射或静脉注射途径给药时，不可能排除风险增加，因为这些给药途径未在荟萃分析中进行调查。荟萃分析中发现的恶性肿瘤风险增加很大程度上受到一项大型5年试验的影响，该试验观察到的风险差异为3.4% [95% CI(0.4%， 6.5%)]。当分析排除基底细胞癌时，仍然观察到风险的不平衡(见表1);这些数据不足以进行进一步的恶性肿瘤类型分析。这些观察结果的机制尚未确定。虽然不能从这一荟萃分析中确定鲑鱼降钙素与恶性肿瘤之间的明确因果关系，但对个体患者的益处应仔细评估所有可能的风险[见]警告和注意事项］．
表1:与安慰剂治疗的患者相比，降钙素鲑鱼治疗的患者恶性肿瘤的风险差异
| 病人 | 恶性肿瘤 | 风险的区别＊（%） | 95%置信区间__（%） |
| 所有(鼻喷剂+口服) | 所有 | 1.0 | (0.3, 1.6) |
| 所有(鼻喷剂+口服) | 不包括基底细胞癌 | 0.5 | (-0.1, 1.2) |
| 全部(仅鼻腔喷雾剂) | 所有 | 1.4 | (0.3, 2.6) |
| 全部(仅鼻腔喷雾剂) | 不包括基底细胞癌 | 0.8 | (-0.2, 1.8) |
| ＊总体调整后的风险差异是有任何风险的患者百分比之间的差异恶性肿瘤(或恶性肿瘤除外基底细胞癌)和安慰剂治疗组，采用Mantel-Haenszel (MH)固定效应法。风险差异为0提示两组间恶性肿瘤风险无差异。 __总体调整风险差对应的95%置信区间也是基于MH固定效应法。 |
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上市后经验
由于上市后不良反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。
以下不良反应已被报道在批准后使用米钙素注射液。
过敏/超敏反应:据报道，接受降钙素鲑鱼注射的患者出现了严重的过敏反应，如支气管痉挛、舌头或喉咙肿胀、过敏性休克死亡是由于速发型过敏反应。
皮肤及皮下组织疾病:荨麻疹
低钙血症:低钙血症与强直(即肌肉痉挛，抽搐),癫痫发作据报道有活动。
身体整体:流感类似症状，疲劳，水肿(面部，周围和全身)
肌肉骨骼:关节痛肌肉骨骼疼痛
心血管疾病:高血压
胃肠道:腹痛、腹泻
泌尿系统:多尿症
愿景:视觉障碍
免疫原性
与含有多肽的药品的潜在免疫原性一致，给药米钙素可能触发抗降钙素抗体的发展。在接受了2到18个月的治疗后，大约一半的佩吉特病患者体内出现了降钙素鲑鱼循环抗体，这些患者进行了抗体研究。在某些情况下，发现高抗体滴度;这些患者通常会对治疗失去反应警告和注意事项］．
抗体形成的发生率高度依赖于检测的敏感性和特异性。此外，观察到的抗体检测结果阳性的发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法、样品处理、样品采集的时间、伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，比较不同降钙素鲑鱼产品之间的抗体可能会产生误导。
药物的相互作用
尚未对米钙素注射液进行正式的药物相互作用研究。
同时使用降钙素鲑鱼和锂可能导致血浆锂浓度的降低，因为尿液中锂的清除率增加。锂的剂量可能需要调整。
警告
的一部分“预防措施”部分
预防措施
过敏反应
接受米钙素注射的患者有严重的过敏反应报道，如支气管痉挛、舌或喉咙肿胀、过敏性反应冲击死于过敏反应给予米钙素注射时，应随时提供适当的医疗支持和监测措施。如果发生过敏反应或其他严重的超敏反应/过敏反应，开始适当的治疗禁忌症］．
对于疑似对鲑鱼降钙素过敏的患者，应考虑在使用米钙素注射液的稀释无菌溶液进行治疗之前进行皮肤试验。医疗保健提供者可能希望将需要皮肤测试的患者转介给过敏症专科医生。详细的皮肤测试方案可从迈兰制药公司获得。产品安全科。
低钙血症
低钙血症与手足搐搦(即，肌肉痉挛，抽搐)和癫痫发作活动有报道与米钙素注射治疗。在开始治疗前必须纠正低钙血症。其他影响矿物质的疾病新陈代谢(如维生素D缺乏症也应得到有效治疗。对于有低钙血症风险的患者，提供注射用药物的在服用鲑鱼降钙素的最初几次用药期间，应给予钙，并监测血清钙和低钙血症的症状。米钙素注射液治疗佩吉特病的疗效观察绝经后骨质疏松症与摄入足够的钙和维生素D同时服用[见剂量和给药方法］．
恶性肿瘤
在一项对21项随机对照临床试验的荟萃分析中，降钙素鲑鱼(鼻喷雾或研究性口服制剂)，与安慰剂治疗的患者(2.9%)相比，降钙素鲑鱼治疗的患者(4.1%)报告的总体恶性肿瘤发病率更高。这表明，与安慰剂治疗的患者相比，降钙素鲑鱼治疗的患者患恶性肿瘤的风险增加。不能排除长期皮下、肌肉或静脉注射降钙素的风险增加。应该仔细考虑对个体患者的益处和可能的风险[见]不良反应］．
抗体形成
据报道，米钙素注射剂可在鲑鱼体内产生循环降钙素抗体。对于任何最初对米钙素有反应但后来对治疗停止反应的患者，应考虑抗体形成的可能性不良反应］．
尿沉渣异常
粗颗粒型和含肾小管型上皮据报道，年轻的成年志愿者在卧床休息时注射降钙素鲑鱼，以研究固定对骨质疏松症的影响。在停用降钙素后，没有其他肾脏异常和尿液沉积物恢复正常的证据。应考虑定期检查尿沉渣。
临床前毒理学
致癌，诱变，生育障碍
致癌性
的发生率垂体在大鼠皮下暴露于合成降钙素鲑鱼1年和2年后，腺瘤增加。这一发现对人类的意义尚不清楚，因为随着年龄的增长，垂体腺瘤在大鼠中非常常见，垂体腺瘤没有转变为转移性肿瘤，没有其他明确的治疗相关肿瘤，并且在给药两年后，在小鼠中未观察到合成降钙素鲑鱼相关肿瘤。
老鼠发现
唯一清楚的是肿瘤在大鼠皮下注射降钙素三文鱼一年后雄性Fisher 344大鼠和雌性Sprague Dawley大鼠垂体腺瘤的发病率增加雄性Sprague Dawley大鼠注射了一年和两年。在雌性Sprague Dawley大鼠中，两年后所有治疗组的垂体腺瘤发生率都很高(包括对照组在80%到92%之间)，因此无法将治疗相关效应与自然背景发生率区分开来。雄性Sprague Dawley大鼠在两年后出现垂体腺瘤发生率增加的最低剂量(1.7国际单位/kg/天)大约是人类最大推荐皮下剂量(100国际单位/天)的1/6，基于大鼠和人之间的体表面积转换。研究结果表明，降钙素鲑鱼减少了无功能垂体腺瘤发展的潜伏期。
老鼠发现
对雄性或雌性小鼠皮下注射剂量高达800国际单位/公斤/天的合成降钙素鲑鱼两年，没有明显的致癌性。800国际单位/公斤/天的剂量大约是根据小鼠和人之间体表面积转换计算的人类最大推荐皮下剂量(100国际单位/天)的39倍。
诱变
人工合成降钙素三文鱼的诱变性检测呈阴性鼠伤寒沙门氏菌(5株)大肠杆菌对中国仓鼠V79细胞进行染色体畸变试验，结果表明:(2株)具有和不具有大鼠肝脏代谢激活，且不具有致裂性。没有证据表明降钙素三文鱼在实验中具有致裂性在活的有机体内小鼠微核试验。
生育能力
降钙素对鲑鱼生育能力的影响还没有在动物身上进行过评估。
特定人群使用
怀孕
风险概述
目前还没有关于孕妇注射米钙素的研究，以告知药物与出生缺陷或流产。在一项动物生殖研究中，在器官发生期间，给怀孕的兔子皮下注射降钙素鲑鱼，剂量是推荐的人肠外剂量的4-18倍，导致胎儿出生体重下降。大鼠皮下注射降钙素鲑鱼，剂量为人体体表面积推荐剂量的9倍，未观察到不良发育结果(见数据)。
在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15- 20%。
数据
动物的数据
鲑鱼降钙素经皮下注射，其剂量是人类推荐剂量(54国际单位/米)的4至18倍，可导致家兔胎儿出生体重下降2)。
从妊娠第6天至第15天，母体每日皮下剂量高达80国际单位/公斤/天的大鼠，未报告与米钙素相关的胚胎/胎儿毒性。
泌乳
风险概述
总体调整后的风险差异是患有任何恶性肿瘤(或除基底细胞外的恶性肿瘤)的患者百分比的差异癌)和安慰剂治疗组，采用Mantel-Haenszel (MH)固定效应法。风险差异为0提示两组间恶性肿瘤风险无差异。
总体调整风险差对应的95%置信区间也是基于MH固定效应法。
目前还没有关于鲑鱼降钙素在母乳中的存在，对母乳喂养的孩子的影响，或者对产奶量的影响的信息。降钙素已被证明能抑制大鼠泌乳。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对米钙素注射的临床需要以及米钙素注射或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响一并考虑。
儿童使用
在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
老年使用
米钙素注射的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。其他报告的临床经验并没有确定老年和年轻患者之间的反应差异。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，这反映了肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更高频率。
临床药理学
作用机制
降钙素-鲑鱼是降钙素受体受体激动剂。降钙素-鲑鱼主要作用于骨骼，但直接影响肾脏和作用于胃肠道也是公认的。降钙素-鲑鱼似乎与哺乳动物来源的降钙素具有基本相同的作用，但其每毫克的效力更大，作用持续时间更长。
降钙素对骨的作用及其在正常人骨中的作用生理学虽然在破骨细胞和成骨细胞中发现了降钙素受体，但仍未完全阐明。
药效学
骨
单次注射降钙素-鲑鱼对正在进行的骨吸收过程有明显的短暂抑制作用。随着使用时间的延长，骨密度会有持续的、较小的下降吸收。组织学上，这与破骨细胞数量减少和其吸收活性明显下降有关。
在骨吸收率相对较低的健康成人中，给予外生降钙素-三文鱼导致血清钙的降低在正常范围内。在健康儿童和骨吸收更快的患者中，血清钙的降低在降钙素-鲑鱼的反应中更为明显。
肾脏
注射降钙素-鲑鱼的研究表明，通过减少滤过的磷酸盐、钙和钠的管状再吸收，它们的排泄增加。
胃肠道
一些注射制剂的研究证据表明降钙素-鲑鱼可能对胃肠束。短期注射降钙素-鲑鱼导致显着的短暂的体积和酸度的下降胃果汁，在体积和胰蛋白酶和淀粉酶胰液的含量。在慢性治疗期间，每次注射降钙素鲑鱼后是否会继续引起这些影响尚未研究。
药物动力学
降钙素的绝对生物利用度分别为66%和71%肌肉内的或皮下注射。皮下给药后，约在23分钟内达到血药浓度峰值。肌内给药的终末半衰期约为58分钟，皮下给药的终末半衰期约为59 - 64分钟。表观分布容积为0.15—0.3 L/kg。
临床研究
佩吉特骨病
用于批准降钙素-鲑鱼注射液治疗佩吉特骨病基础的试验是在中度至重度疾病患者中进行的，其特征是多骨病变，血清碱性磷酸酶和尿羟脯氨酸排泄升高。在持续数月至两年的开放标签临床试验中，生化大约2/3的患者的异常得到了显著改善(减少30%以上)，骨痛也得到了类似程度的改善。少数记录在案的神经功能缺陷逆转的实例已经发生，包括改善基部的压缩综合症，和改善脊髓和脊髓神经病变。预测任何特定神经系统改善的可能性的经验太少了病变。听力损失很少得到改善(29例患者中有4例)听力测定)。增加的患者心输出量由于广泛的佩吉特骨病，在接受降钙素-鲑鱼治疗时心排血量有所减少。这类患者接受治疗的人数太少，无法预测这种结果的可能性有多大。
血钙过多
在四项纳入53名患者的开放标签临床试验中，降钙素鲑鱼已被证明可以降低癌症患者(有或没有转移)升高的血清钙水平。多发性骨髓瘤， primary甲状旁腺功能亢进(较小的反应)。只有当其他降低血清钙的方法(水合、口服磷酸盐、皮质类固醇)不成功或不合适时，这些患者才接受降钙素-鲑鱼治疗。以患者治疗前血清钙水平为对照，在给药1-2小时内血清钙明显降低。效果在注射后24-48小时内达到峰值，每12小时给药一次降钙素-鲑鱼可维持约5-8天的低钙效果，这是临床试验中对大多数患者评估的时间。注射后8小时血清钙平均降低约9% (2-3 mg/dL)。血清钙值较高的患者在降钙素-鲑鱼治疗期间往往表现出更大的下降。
绝经后骨质疏松症
用于批准降钙素-鲑鱼注射液治疗绝经后骨质疏松症的试验是两项随机、开放标签、为期2年的研究，研究对象为50-74岁的绝经后妇女，她们的全身钙<预期正常值的85%，并且椎体骨量减少(通过x射线标准)和/或至少一个非创伤性压缩骨折。主要疗效终点为中子活化分析法测定的全身钙含量。患者被随机分配到每天100国际单位的降钙素鲑鱼注射(皮下或肌肉注射)在睡前，或对照组。所有受试者每天补充1200毫克碳酸钙和400国际单位维生素D。
在这两项研究中，使用降钙素-鲑鱼治疗1年后，体内总钙从基线增加，随后在2年后，体内总钙呈下降趋势(仍高于基线)。
胸和腰椎脊柱x光片(美联社/横向)。对于两项研究(34例降钙素-鲑鱼和35例对照组)，在第一年，降钙素-鲑鱼组共发生6例新的椎体压缩性骨折，对照组5例。第二年，两组各有7例新发骨折。
目前还没有证据表明米钙素注射是否能降低骨质疏松症的风险骨折。一项提前终止的对照研究未能证明降钙素-鲑鱼对骨折率有任何益处。
没有足够的对照试验检查降钙素-鲑鱼注射对治疗1年以上椎体骨矿物质密度的影响。因此，米钙素注射预防椎体的最小有效剂量骨密度损失尚未确定。
在绝经后骨质疏松症的临床研究中，骨活检和径向基线和每日注射降钙素鲑鱼26个月后的骨量评估表明，降钙素治疗导致正常骨骼的形成。
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