描述
MEVACOR®(洛伐他汀)是一种药物胆固醇从菌株中分离出的降药剂曲霉属真菌terreus。口服后，洛伐他汀是一种无活性内酯，被水解成相应的α-羟基酸形式。它是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a (HMG-CoA)还原酶的主要代谢物和抑制剂。这种酶催化HMG-CoA转化为甲羟戊酸，这是胆固醇生物合成的早期和限速步骤。
洛伐他汀是[1S-[1α(R*)，3α，7α，8α(2S*，4S*)， 8aα]]- 1,2,3,7,8,8 - a-六氢-3,7-二甲基-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧- 2h -吡喃-2-基)乙基]-1-萘基2-甲基丁酸盐。洛伐他汀的经验公式为C24H36O5它的分子量是404.55。其结构公式为:
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洛伐他汀是一种白色、不吸湿的结晶粉末，不溶于水，少量溶于乙醇、甲醇和乙腈。
MEVACOR片剂分为口服20毫克和40毫克片剂。除了有效成分洛伐他汀，每片含有以下非活性成分:纤维素、乳糖、硬脂酸镁和淀粉。添加丁基羟基茴香醚(BHA)作为防腐剂。MEVACOR片剂20mg同时含有FD&C Blue 2铝湖。MEVACOR片剂40mg还含有D&C黄10铝湖和FD&C蓝2铝湖。
迹象
对于那些有动脉粥样硬化性血管疾病风险的血脂异常患者，MEVACOR治疗应作为多危险因素干预的一个组成部分。当仅靠饮食和其他非药物措施不足以降低风险时，应在限制饱和脂肪和胆固醇饮食的同时使用MEVACOR，作为治疗策略的一部分，将总c和LDL-C降低到目标水平。
冠心病的初级预防
对于无症状性心血管疾病、总c和LDL-C平均至中等升高、HDL-C低于平均水平的个体，MEVACOR可降低以下风险:
冠心病
MEVACOR可减缓冠心病患者冠状动脉粥样硬化的进展，作为降低总c和LDL-C至目标水平的治疗策略的一部分。
高胆固醇血症
对于那些因高胆固醇血症导致动脉粥样硬化性血管疾病风险显著增加的个体，脂质改变药物治疗应该是多危险因素干预的一个组成部分。MEVACOR被认为是原发性高胆固醇血症(IIa型和IIb型)患者总c和LDL-C水平升高的辅助饮食2)，当仅对限制饱和脂肪和胆固醇的饮食以及其他非药物措施的反应不足时。
青少年杂合子家族性高胆固醇血症患者
MEVACOR被认为是一种辅助饮食，可以降低月经初潮后至少一年，10-17岁，患有heFH的青春期男孩和女孩的总c, LDL-C和载脂蛋白B水平，如果经过充分的饮食治疗试验，出现以下结果:
1.LDL-C保持> 189 mg/dL或
| 类型 | 脂蛋白升高 | 脂质海拔 | |
| 主要 | 小 | ||
| 我 | 之内 | TG | ↑→C |
| 我是 | 低密度脂蛋白 | C | - - - - - - |
| 我Ib | 低密度脂蛋白(VLDL | C | TG |
| 三世(罕见) | IDL | C / TG | - - - - - - |
| 4 | VLDL | TG | ↑→C |
| V(罕见) | 乳糜微粒,VLDL | TG | ↑→C |
| IDL =中密度脂蛋白。 | |||
2.LDL-C保持> 160 mg/dL;
- 有早发性心血管疾病或阳性家族史
- 青少年患者存在两种或两种以上其他心血管疾病危险因素
一般建议
在开始洛伐他汀治疗之前，应排除高胆固醇血症的继发原因(如控制不良的糖尿病、甲状腺功能减退、肾病综合征、蛋白异常血症、阻塞性肝病、其他药物治疗、酒精中毒)，并进行脂质谱测量总c、HDL-C和TG。对于TG小于400mg /dL (< 4.5 mmol/L)的患者，LDL-C可使用下式估算:
LDL-C = total-C - [0.2 × (TG) + HDL-C]
对于TG水平> 400 mg/dL (> 4.5 mmol/L)，该方程不太准确，LDL-C浓度应采用超离心法测定。在高甘油三酯血症患者中，LDL-C可能低或正常，尽管总c升高。在这种情况下，不建议使用MEVACOR。
国家胆固醇教育计划(NCEP)治疗指南总结如下:
NCEP治疗指南:不同风险类别治疗性生活方式改变和药物治疗的LDL-C目标和切入点
| 风险类别 | 低密度脂蛋白目标(mg/dL) | 开始治疗性生活方式改变的低密度脂蛋白水平(mg/dL) | 考虑药物治疗的LDL水平(mg/dL) |
| 冠心病*或冠心病风险当量(10年风险> 20%) | < 100 | ≥100 | ≥130(100-129:可选 |
| 2+危险因素(10年风险≤20%) | < 130 | ≥130 | 10年风险10-20%:≥130年风险< 10%:≥160年 |
| 0-1风险系数††† | < 160 | ≥160 | >190(160-189:可选降ldl药物) |
| †冠心病 ††如果不能通过改变治疗性生活方式将LDL-C水平控制在< 100 mg/dL，一些权威机构建议使用此类降ldl药物。另一些人则倾向于使用主要改变甘油三酯和HDL-C的药物，如烟酸或贝特。临床判断也可能要求推迟这类患者的药物治疗。 ††几乎所有风险因子为0-1的人10年风险均< 10%;因此，对0-1风险因子的人群进行10年风险评估是没有必要的。 |
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在达到LDL-C目标后，如果TG仍≥200mg /dL，则非hdl - c(总c减去HDLC)成为治疗的次要目标。每个风险类别的非hdl - c目标比LDL-C目标高30 mg/dL。
在因急性冠状动脉事件住院时，如果LDL-C≥130 mg/dL，可以考虑在出院时开始药物治疗(见上述NCEP指南）.
由于治疗的目标是降低LDL-C, NCEP建议使用LDL-C水平来启动和评估治疗效果。只有在LDL-C水平不可用的情况下，才应该用总c来监测治疗。
虽然MEVACOR可能对以高胆固醇血症为主要异常的合并高胆固醇血症和高甘油三酯血症患者(IIb型高脂蛋白血症)降低升高的LDL-C水平有用，但尚未对以乳糜微粒、VLDL或IDL升高为主要异常的患者(即I、III、IV或V型高脂蛋白血症)进行研究。2NCEP对有高胆固醇血症或早发心血管疾病家族史的儿童患者胆固醇水平的分类总结如下:
| 类别 | Total-C (mg / dL) | 低密度(mg / dL) |
| 可接受的 | < 170 | < 110 |
| 边缘 | 170 - 199 | 110 - 129 |
| 高 | ≥200 | ≥130 |
青少年时期接受洛伐他汀治疗的儿童应在成年后重新评估，并适当改变其降胆固醇方案，以达到成年时的LDL-C目标。
剂量和给药方法
在接受MEVACOR治疗前，患者应采用标准的降胆固醇饮食，并在MEVACOR治疗期间继续这种饮食(见NCEP治疗指南关于饮食治疗的细节）.MEVACOR应随餐服用。
成人患者中
通常推荐的起始剂量是20毫克，每天一次，随晚餐一起服用。洛伐他汀的推荐剂量范围为10- 80mg /天，分单次或两次给药;最大推荐剂量为80毫克/天。剂量应根据推荐的治疗目标进行个体化(见摘要采用指南和临床药理学）.患者需要减少20%或更多的ldl才能达到目标(见适应症及用法)应开始20mg /天的MEVACOR。对于需要较小减量的患者，可以考虑起始剂量为10mg洛伐他汀。应每隔4周或更长时间进行调整。10毫克的剂量仅供参考。虽然市场上有10mg的洛伐他汀片，但MEVACOR已不再以10mg的剂量销售。
应定期监测胆固醇水平，如果胆固醇水平明显低于目标范围，应考虑减少MEVACOR的剂量。
服用达那唑、地尔硫卓、屈奈达龙或维拉帕米患者的剂量
在同时服用洛伐他汀的患者中，应以10mg洛伐他汀开始治疗，且不应超过20mg /天(见临床药理学，药物动力学，警告，肌病和横纹肌溶解，预防措施:药物的相互作用，其他药物相互作用）.
服用胺碘酮患者的剂量
在与MEVACOR同时服用胺碘酮的患者中，剂量不应超过40mg /天(见警告，肌病和横纹肌溶解和预防措施:药物的相互作用，其他药物相互作用）.
杂合子家族性高胆固醇血症青少年患者(10-17岁)
洛伐他汀的推荐剂量范围为10- 40mg /天;最大推荐剂量为40毫克/天。剂量应根据推荐的治疗目标进行个体化(见NCEP儿科小组指南4，临床药理学,适应症及用法）.需要将LDL-C降低20%或以上才能达到目标的患者应开始使用20mg /天的MEVACOR。对于需要较小减量的患者，可以考虑起始剂量为10mg洛伐他汀。应每隔4周或更长时间进行调整。
伴随的降脂治疗
MEVACOR单独使用或与胆汁酸螯合剂合用均有效(见警告，肌病和横纹肌溶解和预防措施:药物的相互作用）.
肾功能不全患者的剂量
对于严重肾功能不全(肌酐清除率< 30ml /min)的患者，应仔细考虑将剂量增加到20mg /天以上，如果认为有必要，应谨慎实施(见临床药理学和警告，肌病和横纹肌溶解）.
如何提供
8123 - MEVACOR片剂20mg是蓝色的八角形药片，一面编码为MSD 731，另一面则是普通的。它们的供应如下:
国防委员会0006-0731-61单位使用60瓶。
No. 8124 -片剂MEVACOR 40毫克是绿色的八角形药片，一面编码为MSD 732，另一面则是普通的。它们的供应如下:
国防委员会0006-0732-61单位使用60瓶。
存储
储存在20-25°C(68-77°F)。(见USP控制室温[1] MEVACOR片剂必须避光，并储存在密封良好的防光容器中。
参考文献
2高脂蛋白血症的分类
4国家胆固醇教育计划(NCEP):儿童和青少年血液胆固醇水平专家小组报告的亮点。儿科。89(3):495 - 501。1992.
作者:迈兰制药公司或Mylan Pharmaceuticals ULC，怡陶碧谷，安大略省，加拿大m8z2s6。修正:10/2012
副作用
MEVACOR通常耐受性良好;不良反应通常是轻微和短暂的。
III期临床研究
在涉及613名接受MEVACOR治疗的患者的III期对照临床研究中，不良经历与8,245名患者的EXCEL研究相似洛伐他汀的扩展临床评价[EXCEL]研究）.
已注意到血清转氨酶持续升高(见警告，肝功能异常）.约11%的患者在一次或多次出现CK水平升高至少为正常值的两倍。对照剂胆甾胺的相应值为9%。这可归因于CK的非心脏部分。有时有报道称CK大幅度增加(见警告，肌病和横纹肌溶解）.
洛伐他汀扩展临床评价(EXCEL)研究
在一项随机、双盲、平行、为期48周的EXCEL研究中，对8245例高胆固醇血症(总胆固醇- 240-300 mg/dL [6.2-7.8 mmol/L])患者与安慰剂进行了比较。在任何治疗组中，报告的可能、可能或肯定与药物相关的临床不良事件发生率≥1%见下表。药物组和安慰剂组的发生率没有统计学差异。
| 安慰剂 (n = 1663) % |
MEVACOR 20 mg, q.p.m.。 (n = 1642) % |
MEVACOR 40 mg q.p.m.。 (n = 1645) % |
MEVACOR 20mg b.i.d。 (n = 1646) % |
MEVACOR 40 mg bbid。 (n = 1649) % |
|
| 整体身体 | |||||
| 衰弱 | 1.4 | 1.7 | 1.4 | 1.5 | 1.2 |
| 胃肠 | |||||
| 腹部疼痛 | 1.6 | 2.0 | 2.0 | 2.2 | 2.5 |
| 便秘 | 1.9 | 2.0 | 3.2 | 3.2 | 3.5 |
| 腹泻 | 2.3. | 2.6 | 2.4 | 2.2 | 2.6 |
| 消化不良 | 1.9 | 1.3. | 1.3. | 1.0 | 1.6 |
| 肠胃气胀 | 4.2 | 3.7 | 4.3 | 3.9 | 4.5 |
| 恶心想吐 | 2.5 | 1.9 | 2.5 | 2.2 | 2.2 |
| 肌肉骨骼 | |||||
| 肌肉痉挛 | 0.5 | 0.6 | 0.8 | 1.1 | 1.0 |
| 肌痛 | 1.7 | 2.6 | 1.8 | 2.2 | ３.０ |
| 神经系统/精神病学 | |||||
| 头晕 | 0.7 | 0.7 | 1.2 | 0.5 | 0.5 |
| 头疼 | 2.7 | 2.6 | 2.8 | 2.1 | 3.2 |
| 皮肤 | |||||
| 皮疹 | 0.7 | 0.8 | 1.0 | 1.2 | 1.3. |
| 特殊的感觉 | |||||
| 视力模糊 | 0.8 | 1.1 | 0.9 | 0.9 | 1.2 |
在任何药物治疗组中，0.5 - 1.0%的患者报告的可能、可能或肯定与药物相关的其他临床不良经历如下。在所有这些病例中，药物组和安慰剂组的发病率没有统计学差异。全身:胸痛;胃肠道:反酸、口干、呕吐;肌肉骨骼:腿痛、肩痛、关节痛;神经系统/精神病学:失眠、感觉异常;皮肤:脱发、瘙痒;特殊感觉:眼睛刺激。
在EXCEL研究中(见临床药理学，临床研究)， 4.6%的患者由于临床或实验室不良反应而停止治疗，这些不良反应被研究者评为可能、可能或肯定与MEVACOR治疗相关。安慰剂组的数值为2.5%。
空军/德州冠状动脉粥样硬化预防研究(AFCAPS/TexCAPS)
在AFCAPS/TexCAPS中(参见临床药理学，临床研究)，涉及6605名接受20- 40mg /天MEVACOR (n= 3304)或安慰剂(n= 3301)治疗的参与者，在中位5.1年的随访期间，MEVACOR治疗组的安全性和耐受性与安慰剂治疗组相当。AFCAPS/TexCAPS报告的不良经历与EXCEL报告的类似(见不良反应，洛伐他汀扩展临床评价(EXCEL)研究）.
伴随的治疗
在洛伐他汀与胆甾胺同时使用的对照临床研究中，没有观察到这种联合治疗所特有的不良反应。发生的不良反应仅限于先前报道的洛伐他汀或胆甾胺的不良反应。在对照临床研究中，其他降脂药物未与洛伐他汀同时使用。初步数据表明，与单独使用洛伐他汀相比，在加用吉非齐齐治疗与降低LDL-C的效果无关。在非对照临床研究中，大多数发生肌病的患者同时接受环孢素、吉非纤维唑或烟酸的治疗。应避免洛伐他汀与环孢素或吉非齐合用。当处方其他贝特类药物或降脂剂量(≥1g /天)烟酸与洛伐他汀(见警告，肌病和横纹肌溶解）.
据报道，这类药物有以下影响。并非下面列出的所有效果都与洛伐他汀治疗有关。
骨骼:肌肉痉挛，肌痛，肌病，横纹肌溶解，关节痛。
很少有与他汀类药物使用相关的免疫介导的坏死性肌病的报道警告，肌病和横纹肌溶解）.
神经系统:某些脑神经功能障碍(包括味觉改变、眼外运动障碍、面部轻瘫)、震颤、头晕、眩晕、感觉异常、周围神经病变、周围神经麻痹、精神障碍、焦虑、失眠、抑郁。
很少有与他汀类药物使用相关的认知障碍(如记忆丧失、健忘、健忘症、记忆障碍、混乱)的上市后报告。所有他汀类药物都有这些认知问题的报道。这些报告一般不严重，停药后是可逆的，症状发作时间(1天到几年)和症状消退时间(中位数为3周)不等。
过敏反应:有以下一种或多种症状的明显超敏综合征已被报道得很少:过敏反应，血管性水肿，红斑狼疮样综合征，风湿性多肌痛，皮肌炎，血管炎，紫癜，血小板减少，白细胞减少，溶血性贫血，ANA阳性，ESR增加，嗜酸性粒细胞增多，关节炎，关节痛，荨麻疹，虚弱，光敏，发烧，寒战，潮红，不适，呼吸困难，中毒性表皮坏死松解，多形性红斑，包括史蒂文斯-约翰逊综合征。
胃肠道:胰腺炎、肝炎(包括慢性活动性肝炎)、胆汁淤积性黄疸、肝脏脂肪改变;肝硬化、暴发性肝坏死、肝癌少见;厌食，呕吐，致命性和非致命性肝功能衰竭。
皮肤:脱发,瘙痒。各种皮肤变化(如结节、变色、皮肤/粘膜干燥、头发/指甲变化)已被报道。
生殖:男性乳房发育，性欲减退，勃起功能障碍。
眼睛:白内障进展(晶状体混浊)，眼麻痹。
实验室异常
转氨酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶和胆红素升高;甲状腺功能异常。
青少年患者(10-17岁)
在一项针对heFH青春期男孩的48周对照研究(n=132)和针对heFH月经初潮后至少1年的女孩的24周对照研究(n=54)中，MEVACOR治疗组(每天10至40毫克)的安全性和耐受性与安慰剂治疗组大致相似(见临床药理学，临床研究在青少年患者中预防措施，儿童使用）.
药物的相互作用
CYP3A4的交互
洛伐他汀可被CYP3A4代谢，但无CYP3A4抑制活性;因此，预计不会影响CYP3A4代谢的其他药物的血浆浓度。强CYP3A4抑制剂(如伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、克拉霉素、特利霉素、HIV蛋白酶抑制剂、博昔普韦、特拉韦、奈法唑酮和红霉素)和葡萄柚汁通过减少洛伐他汀的消除而增加肌病的风险。(见禁忌症，警告，肌病和横纹肌溶解,临床药理学，药物动力学。)
单独服用降脂药物可引起肌病的相互作用
以下降脂药物也会增加肌病的风险，这些降脂药物不是强CYP3A4抑制剂，但单独使用时可引起肌病。
看到警告肌病/横纹肌溶解。
二甲苯氧庚酸
另一类
烟酸(烟酸)(≥1 g/天)
其他药物相互作用
环孢霉素：肌病/横纹肌溶解的风险增加与同时给药环孢素(见警告，肌病和横纹肌溶解）.
那那唑，地尔硫卓，德隆酮或维拉帕米：肌病/横纹肌溶解的风险因同时使用达那唑、地尔硫卓、非奈达龙或维拉帕米而增加，特别是高剂量洛伐他汀(见警告，肌病和横纹肌溶解;临床药理学，药物动力学）.
胺碘酮：当胺碘酮与HMG-CoA还原酶抑制剂类密切相关的成员同时使用时，肌病/横纹肌溶解的风险增加(见警告，肌病和横纹肌溶解）.
香豆素抗凝血剂：在一项小型临床试验中，洛伐他汀给予华法林治疗的患者，未检测到对凝血酶原时间的影响。然而，另一种HMG-CoA还原酶抑制剂已被发现在接受低剂量华法林的健康志愿者中产生不到2秒的凝血酶原时间增加。此外，在一些服用香豆素抗凝剂同时服用洛伐他汀的患者中，有出血和凝血酶原时间增加的报道。建议在服用抗凝药物的患者，在开始洛伐他汀治疗前测定凝血酶原时间，并在早期治疗期间足够频繁地测定凝血酶原时间，以确保凝血酶原时间不会发生明显改变。一旦稳定的凝血酶原时间被记录下来，凝血酶原时间就可以按照通常推荐给服用香豆素抗凝剂的患者的时间间隔进行监测。如果改变洛伐他汀的剂量，应重复相同的程序。洛伐他汀治疗与未服用抗凝药物的患者出血或凝血酶原时间变化无关。
秋水仙碱：包括横纹肌溶解在内的肌病病例，有洛伐他汀与秋水仙碱合用的报道。看到警告，肌病和横纹肌溶解。
Ranolazine：肌病的风险，包括横纹肌溶解，可能会增加同时给予雷诺嗪。看到警告，肌病和横纹肌溶解。
普萘洛尔：在正常志愿者中，同时服用单剂量洛伐他汀和心得安没有临床显著的药代动力学或药效学相互作用。
地高辛：在高胆固醇血症患者中，同时使用洛伐他汀和地高辛对地高辛血浆浓度没有影响。
口服降糖药：在MEVACOR在高胆固醇血症非胰岛素依赖型糖尿病患者中的药代动力学研究中，没有发现与格列吡嗪或氯丙胺的药物相互作用(见临床药理学，临床研究）.
内分泌功能
HMG-CoA还原酶抑制剂(包括MEVACOR)已报道HbA1c和空腹血糖水平升高。
HMG-CoA还原酶抑制剂干扰胆固醇合成，因此理论上可能会抑制肾上腺和/或性腺类固醇的产生。这类药物的临床试验结果与药物对基础和储备类固醇水平的影响不一致。然而，临床研究表明洛伐他汀不会降低血浆皮质醇基础浓度或损害肾上腺储备，也不会降低血浆睾酮基础浓度。另一种HMG-CoA还原酶抑制剂已被证明可降低血浆睾酮对HCG的反应。在同一项研究中，21名男性在接受洛伐他汀40mg / d治疗16周后，对HCG的平均睾酮反应略有下降，但没有显著下降。HMG-CoA还原酶抑制剂对男性生育能力的影响尚未在足够数量的男性患者中进行研究。对绝经前妇女的垂体性腺轴的影响，如果有的话，是未知的。接受洛伐他汀治疗的患者出现内分泌功能障碍的临床证据时，应进行适当的评估。如果患者同时服用其他可能降低内源性类固醇激素水平或活性的药物(如螺内酯、西咪替丁)，也应谨慎使用用于降低胆固醇水平的HMG-CoA还原酶抑制剂或其他药物。
中枢神经系统毒性
从60mg /kg/天开始，洛伐他汀在临床正常犬中以剂量依赖的方式产生视神经变性(视网膜原状纤维的沃勒氏变性)，该剂量产生的平均血浆药物水平比服用最高推荐剂量(通过总酶抑制活性测量)的人类平均药物水平高出约30倍。在180 mg/kg/天的剂量下，狗的平均血浆药物水平(Cmax)与60 mg/kg/天的剂量相似，在14周的治疗中也观察到前庭耳蜗沃勒样变性和视网膜神经节细胞染色质溶解。
洛伐他汀剂量为180 mg/kg/d时，狗的CNS血管病变表现为血管周围出血和水肿、血管周围间隙单核细胞浸润、血管周围纤维蛋白沉积和小血管坏死，其血浆药物水平(Cmax)约为人类服用80 mg/d时的30倍。
类似的视神经和中枢神经系统血管病变已被观察到与其他同类药物。
180 mg/kg/天治疗11周和28周，60 mg/kg/天治疗1年，观察到白内障。
警告
肌病和横纹肌溶解
洛伐他汀与其他HMG-CoA还原酶抑制剂一样，偶尔会引起肌病，表现为肌肉疼痛、压痛或无力，肌酸激酶(CK)高于正常上限(ULN)的十倍。肌病有时表现为横纹肌溶解，伴或不伴继发于肌红蛋白尿的急性肾功能衰竭，很少发生死亡。血浆中高水平的HMG-CoA还原酶抑制活性会增加肌病的风险。
与其他HMG-CoA还原酶抑制剂一样，肌病/横纹肌溶解的风险与剂量相关。在一项临床研究(EXCEL)中，对患者进行了仔细的监测，并排除了一些相互作用的药物，在4933例随机分配给洛伐他汀20- 40mg /天，持续48周的患者中有1例肌病，在1649例随机分配给洛伐他汀80mg /天的患者中有4例肌病。
免疫介导的坏死性肌病(IMNM)是一种自身免疫性肌病，与他汀类药物的使用有关。IMNM的特征是:近端肌肉无力和血清肌酸激酶升高，尽管停止他汀类药物治疗，但仍持续存在;肌肉活检显示坏死性肌病，无明显炎症;免疫抑制剂改善。
所有开始MEVACOR治疗的患者，或其MEVACOR剂量正在增加的患者，应被告知发生肌病的风险，并被告知立即报告任何原因不明的肌肉疼痛、压痛或无力，特别是如果伴有不适或发烧，或停止MEVACOR后肌肉体征和症状持续存在。如果诊断或怀疑肌病，应立即停止MEVACOR治疗。在大多数情况下，肌肉症状和CK增加在治疗立即停止时解决。在开始MEVACOR治疗或剂量增加的患者中，可以考虑定期检测CK，但不能保证这样的监测可以预防肌病。
许多在洛伐他汀治疗后出现横纹肌溶解的患者有复杂的病史，包括肾功能不全，通常是长期糖尿病的结果。这样的病人需要更密切的监测。如果发生CPK水平明显升高或诊断或怀疑肌病，MEVACOR治疗应停止。MEVACOR治疗也应暂时停止在任何患者经历急性或严重的状况，诱发继发于横纹肌溶解肾功能衰竭的发展，如败血症;低血压;大手术;创伤;严重的代谢、内分泌或电解质紊乱;或者不受控制的癫痫。
洛伐他汀与以下药物同时使用会增加肌病/横纹肌溶解的风险:
强CYP3A4抑制剂：洛伐他汀与其他几种HMG-CoA还原酶抑制剂一样，是细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)的底物。某些抑制这种代谢途径的药物可以提高洛伐他汀的血浆水平，并可能增加肌病的风险。这些药物包括伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、大环内酯类抗生素红霉素和克拉霉素、酮内酯类抗生素特利霉素、HIV蛋白酶抑制剂、博昔普韦、特拉韦或抗抑郁药奈法唑酮。这些药物与洛伐他汀联合使用是禁忌。如果短期使用强CYP3A4抑制剂治疗是不可避免的，在治疗过程中应暂停洛伐他汀治疗(见禁忌症;预防措施:药物的相互作用）.
二甲苯氧庚酸：应避免洛伐他汀与吉非罗齐合用。
其他降脂药物(其他贝特类药物或烟酸≥1 g/天)：当处方其他贝特类药物或降脂剂量(≥1g /天)烟酸与洛伐他汀联合使用时应谨慎，因为这些药物单独使用时可引起肌病。应仔细权衡洛伐他汀与其他贝特类药物或烟酸联合使用进一步改变血脂水平的益处与这些联合使用的潜在风险。
环孢霉素：应避免洛伐他汀与环孢素合用。
达那唑，地尔硫卓，drone酮或维拉帕米与高剂量的洛伐他汀：同时服用达那唑、地尔硫卓、drone酮或维拉帕米的患者，洛伐他汀的剂量每日不应超过20mg。接受达那唑、地尔硫卓、drone酮或维拉帕米治疗的患者使用洛伐他汀的益处应仔细权衡与这些联合用药的风险。
胺碘酮：在与胺碘酮同时服用的患者中，洛伐他汀的剂量不应超过每天40毫克。应避免洛伐他汀与胺碘酮联合使用，剂量大于每日40mg，除非临床获益可能超过肌病增加的风险。当胺碘酮与高剂量的HMG-CoA还原酶抑制剂类密切相关的成员同时使用时，肌病/横纹肌溶解的风险增加。
秋水仙碱：有报道称洛伐他汀与秋水仙碱合用可引起肌病，包括横纹肌溶解，在处方洛伐他汀与秋水仙碱合用时应谨慎(见预防措施:药物的相互作用）.
Ranolazine：肌病的风险，包括横纹肌溶解，可能会增加同时给予雷诺嗪。洛伐他汀与雷诺嗪合用时可考虑调整剂量。
表七总结了相互作用药物的处方建议(另见临床药理学，药物动力学;预防措施:药物的相互作用;剂量和给药方法）.
表7:药物相互作用与肌病/横纹肌溶解风险增加相关
| 交互的代理 | 处方建议 |
| 强CYP3A4抑制剂，例如: 酮康唑 伊曲康唑 泊沙康唑 伏立康唑 红霉素 克拉霉素 Telithromycin HIV蛋白酶抑制剂 Boceprevir Telaprevir 奈法唑酮 |
洛伐他汀禁忌症 |
| 二甲苯氧庚酸 环孢霉素 |
避免与洛伐他汀一起服用 |
| 达那唑 地尔硫卓 Dronedarone 维拉帕米 |
每日洛伐他汀不超过20mg |
| 胺碘酮 | 每日洛伐他汀不超过40mg |
| 葡萄柚汁 | 不要喝葡萄柚汁 |
肝功能异常
在早期临床试验中，接受洛伐他汀治疗至少一年的成年患者中，有1.9%的患者血清转氨酶持续升高(超过正常值上限的3倍)不良反应）.当这些患者中断或停药时，转氨酶水平通常缓慢下降到治疗前水平。这种增加通常出现在洛伐他汀治疗开始后的3 - 12个月，并且与黄疸或其他临床体征或症状无关。没有过敏的证据。在EXCEL研究中(见临床药理学，临床研究)， 48周内血清转氨酶持续升高的发生率在洛伐他汀组为0.1%，在20mg /天组为0.1%，在40mg /天组为0.9%，在80mg /天组为1.5%。然而，在MEVACOR上市后的经验中，在所有剂量下都很少有症状性肝脏疾病的报道(见不良反应）.
在AFCAPS/TexCAPS中，在中位5.1年的随访中，谷丙转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)连续升高的参与者人数(>正常上限的3倍)在MEVACOR组和安慰剂组之间没有显著差异(18人[0.6%]对11人[0.3%])。MEVACOR起始剂量为20mg /d;50%的MEVACOR治疗参与者在第18周时滴定至40 mg/天。在18名连续ALT或AST升高的MEVACOR参与者中，11名(0.7%)升高发生在服用20mg /天的参与者中，而7名(0.4%)升高发生在服用40mg /天的参与者中。转氨酶升高导致MEVACOR组(n= 3304) 6名(0.2%)参与者和安慰剂组(n= 3301) 4名(0.1%)参与者停止治疗。
建议在开始MEVACOR治疗前进行肝酶试验，并根据临床指示重复进行。
很少有服用他汀类药物(包括洛伐他汀)患者致死性和非致死性肝衰竭的上市后报告。如果在MEVACOR治疗期间出现严重肝损伤并伴有临床症状和/或高胆红素血症或黄疸，应立即中断治疗。如果没有发现其他病因，则不要重新启动MEVACOR。
对于大量饮酒和/或有肝脏疾病病史的患者，应谨慎使用该药。活动性肝病或不明原因的转氨酶升高是使用洛伐他汀的禁忌症。
与其他降脂药物一样，MEVACOR治疗后血清转氨酶有中度升高(低于正常上限的三倍)的报道(见不良反应）.这些变化在MEVACOR开始治疗后不久出现，通常是短暂的，不伴有任何症状，不需要中断治疗。
预防措施
一般
洛伐他汀可升高肌酸磷酸激酶和转氨酶水平(见警告和不良反应）.在洛伐他汀治疗胸痛患者的鉴别诊断中应考虑到这一点。
纯合子家族性高胆固醇血症
MEVACOR对罕见的纯合子家族性高胆固醇血症患者效果较差，可能是因为这些患者没有功能性LDL受体。MEVACOR似乎更有可能提高血清转氨酶(见不良反应)。
致癌、诱变、生育障碍
在一项为期21个月的小鼠致癌性研究中，在500 mg/kg/天的剂量下，雄性和雌性的肝细胞癌和腺瘤的发病率都有统计学上的显著增加。该剂量产生的总血浆药物暴露量是给予洛伐他汀最高推荐剂量的人的3至4倍(药物暴露量以提取血浆中总HMG-CoA还原酶抑制活性来测量)。在20和100 mg/kg/天剂量下，肿瘤未见增加，其剂量是80 mg/天剂量下人类药物暴露量的0.3至2倍。在雌性小鼠中发现肺腺瘤的统计学显著增加，大约是人类药物暴露的4倍。(尽管小鼠以mg/kg体重为基础给予人300倍的剂量[HD]，但小鼠的血浆总抑制活性水平仅比给予80mg MEVACOR的人高4倍。)
小鼠胃非腺粘膜乳头状瘤的发病率在暴露于人类的1至2倍时开始增加。腺粘膜未受影响。人的胃只有腺粘膜。
在一项为期24个月的大鼠致癌性研究中，80mg /天(大鼠剂量分别为5mg /kg/天、30mg /kg/天和180mg /kg/天)药物暴露时，雄性小鼠肝细胞致癌性呈正剂量反应关系，是人类暴露量的2-7倍。
大鼠甲状腺肿瘤发病率的增加似乎是其他HMG-CoA还原酶抑制剂的反应。
将这类化学性质相似的药物以25、100和400 mg/kg体重的剂量给小鼠72周，结果表明，口服40 mg剂量后，平均血清药物水平比人类平均血清药物浓度(作为总抑制活性)高约3倍、15倍和33倍。高剂量女性和中、高剂量男性的肝癌发生率显著增加，男性的最高发生率为90%。在中剂量和高剂量的女性中，肝脏腺瘤的发生率显著增加。药物治疗也显著增加了中、高剂量男性和女性肺腺瘤的发生率。高剂量小鼠哈德氏腺(啮齿动物眼睛的一种腺)的腺瘤明显高于对照组。
在使用突变菌株的微生物诱变剂试验中未观察到致突变性的证据鼠伤寒沙门氏菌有或没有大鼠或小鼠肝脏代谢激活。此外，在一项研究中没有发现遗传物质受损的证据在体外使用大鼠或小鼠肝细胞的碱性洗脱试验，一项V-79哺乳动物细胞正向突变研究，以及在体外CHO细胞中染色体畸变的研究在活的有机体内小鼠骨髓染色体畸变测定。
从20mg /kg/天开始，狗出现药物相关性睾丸萎缩、精子发生减少、精子细胞变性和巨细胞形成。这类药物的另一种药物也有类似的发现。在洛伐他汀对大鼠的研究中，没有发现药物对生育能力的影响。然而，在使用同类药物的研究中，雄性大鼠的生育能力在25毫克/公斤体重的剂量下治疗了34周，尽管在随后的生育研究中没有观察到这种影响，当给予相同剂量11周(整个精子发生周期，包括附睾成熟)时。用180 mg/kg/天同样的还原酶抑制剂治疗大鼠，观察到精小管变性(坏死和生精上皮丢失)。两组大鼠的睾丸均未见微观变化。这些发现的临床意义尚不清楚。
怀孕
妊娠X类
看到禁忌症。
孕妇的安全性尚未确定。
洛伐他汀已被证明在妊娠期间服用80 mg/kg/天的妊娠小鼠和大鼠的后代中会产生骨骼畸形(受影响小鼠胎儿/总数:8/307，而对照组为4/289;受影响的大鼠胎儿/总数:6/324，而对照组为2/308)。雌性大鼠在交配前到妊娠期间每天服用80 mg/kg的剂量，也有骨骼畸形的胎儿(受影响的胎儿/总数:1/152，而对照组为0/171)。按体表面积计算，小鼠80毫克/千克/天的剂量是人体剂量的7倍，大鼠的剂量是人体剂量的5倍
基于AUC。在给予2、20或200 mg/kg/天剂量并通过哺乳处理的怀孕大鼠中，观察到以下影响:新生儿死亡率(分别为4.1%、3.5%和46%，而对照组为0.6%)，整个哺乳期幼鼠体重下降(分别高达5%、8%和38%，低于对照组)，死亡幼鼠多出肋骨(受影响的胎儿/总数:(分别为0/7、1/17和11/79，而对照组为0/5)，死亡幼崽骨化延迟(受影响的胎儿/总数分别为0/7、0/17和1/79，而对照组为0/5)，幼崽发育延迟(200 mg/kg/天时听觉惊吓反应延迟，20和200 mg/kg/天时自由落体翻正反射延迟)。
新生大鼠直接皮下注射10mg /kg/天开放羟基酸形式的洛伐他汀，导致雌性大鼠被动回避学习延迟(平均8.3次试验，而未经治疗和药物治疗的对照组为7.3次和6.4次);1周后对滞留没有影响)，暴露量是人体全身暴露量的4倍，剂量为80mg /天(基于AUC)。在雄性大鼠中没有发现效果。当给孕兔5mg /kg/天(剂量相当于人体体表面积80mg /天)或15mg /kg/天(人体体表面积80mg /天剂量的3倍)的母体毒性剂量时，未观察到畸形的证据。
罕见的临床报告先天性异常后宫内暴露于hmg -辅酶a还原酶抑制剂已收到。然而，在分析中3.在超过200名孕早期暴露于MEVACOR或其他密切相关的HMG-CoA还原酶抑制剂的孕妇中，先天性异常的发生率与普通人群相当。这一怀孕数量足以排除先天性畸形发生率比背景发生率增加3倍或更多的可能性。
母体用MEVACOR治疗可能会降低胎儿的甲羟戊酸水平，甲羟戊酸是胆固醇生物合成的前体。动脉粥样硬化是一个慢性过程，通常在妊娠期间停用降脂药物对原发性高胆固醇血症的长期风险影响不大。由于这些原因，MEVACOR不应用于怀孕或可能怀孕的妇女(参见禁忌症）.MEVACOR仅适用于有生育能力的妇女，这些妇女极有可能怀孕，并已被告知其潜在的危害。一旦发现怀孕应立即停止治疗。
哺乳期妇女
目前尚不清楚洛伐他汀是否在人乳中排泄。由于这类药物中有少量的另一种药物会随母乳排出体外，而且哺乳婴儿可能出现严重的不良反应，因此服用MEVACOR的妇女不应给婴儿喂奶(见禁忌症）.
儿童使用
10-17岁heFH患者的安全性和有效性已经在青春期男孩的48周对照临床试验和月经初潮后至少1年的女孩的24周对照临床试验中进行了评估。接受洛伐他汀治疗的患者的不良经历概况与接受安慰剂治疗的患者大致相似。在这一人群中没有研究超过40毫克的剂量。在这些有限的对照研究中，对青春期男孩的生长或性成熟或女孩的月经周期长度没有可检测到的影响。看到临床药理学，临床研究在青少年患者;不良反应，青少年患者;和剂量和给药方法，青少年患者(10-17岁)杂合子家族性高胆固醇血症。在接受洛伐他汀治疗的同时，应向青春期女性咨询适当的避孕方法(见禁忌症和预防措施，怀孕）.洛伐他汀尚未在青春期前患者或10岁以下患者中进行研究。
老年使用
洛伐他汀的药代动力学研究显示，70-78岁的老年患者的HMG-CoA还原酶抑制活性的平均血浆水平比18-30岁的患者高约45%;然而，老年人的临床研究经验表明，不需要根据这种与年龄相关的药代动力学差异来调整剂量。在使用洛伐他汀进行的两项大型临床研究(EXCEL和AFCAPS/TexCAPS)中，21%(3094/14850)的患者年龄≥65岁。与年轻患者相比，洛伐他汀在老年患者中的降脂效果至少同样显著，在20 - 80mg /天的剂量范围内，安全性没有总体差异(见临床药理学）.
过量
小鼠口服MEVACOR后，观察到中位致死剂量> 15 g/m²。
五名健康的人类志愿者接受了高达200mg的洛伐他汀单剂量治疗，没有出现明显的临床不良反应。一些意外过量用药的案例已被报道;所有患者均无特殊症状，痊愈无后遗症。最大剂量5 ~ 6g。
在获得进一步的经验之前，不推荐使用MEVACOR治疗过量。
洛伐他汀及其代谢物在人体内的透析性目前尚不清楚。
禁忌症
对这种药物的任何成分过敏。
活动性肝病或不明原因的血清转氨酶持续升高(见警告）.
同时给予强效CYP3A4抑制剂(如伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、HIV蛋白酶抑制剂、博昔普韦、特拉韦、红霉素、克拉霉素、特利霉素和奈法唑酮)警告，肌病和横纹肌溶解）.
怀孕和哺乳(见预防措施，孕妇及哺乳期母亲）.动脉粥样硬化是一个慢性过程，妊娠期间停用降脂药物对原发性高胆固醇血症的长期治疗结果影响不大。此外，胆固醇和胆固醇生物合成途径的其他产物是胎儿发育的重要组成部分，包括类固醇和细胞膜的合成。由于HMG-CoA还原酶抑制剂如MEVACOR能够减少胆固醇的合成，并可能减少胆固醇生物合成途径中其他产物的合成，因此MEVACOR在妊娠期和哺乳期禁用。只有当育龄妇女极不可能怀孕时，才应给予美伐可。如果患者在服用此药期间怀孕，应立即停药，并告知患者对胎儿的潜在危害(参见预防措施，怀孕）.
临床药理学
低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)参与动脉粥样硬化已经在临床和病理研究以及许多动物实验中得到了充分的证明。流行病学和临床研究已经证实，高LDL-C和低高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)都与冠心病有关。然而，发生冠心病的风险是连续的，并在胆固醇水平范围内分级，许多冠状动脉事件确实发生在总胆固醇(total- c)和LDL-C在该范围下端的患者中。
MEVACOR已被证明可以降低正常和升高的LDL-C浓度。LDL由极低密度脂蛋白(VLDL)形成，主要由高亲和力LDL受体分解代谢。MEVACOR降LDL作用的机制可能包括降低VLDL-C浓度和诱导LDL受体，从而减少LDL- c的产生和/或增加LDL- c的分解代谢。载脂蛋白B在MEVACOR治疗期间也显著下降。由于每个LDL颗粒含有一个载脂蛋白B分子，而其他脂蛋白中几乎没有发现载脂蛋白B，这强烈表明MEVACOR不仅导致LDL中的胆固醇丢失，而且还降低了循环LDL颗粒的浓度。此外，MEVACOR可以产生不同幅度的HDL-C升高，并适度降低VLDL-C和血浆甘油三酯(TG)(见临床研究项下的表2 - 4）.MEVACOR对Lp(a)、纤维蛋白原和某些冠心病的其他独立生化危险标志物的影响尚不清楚。
MEVACOR是HMG-CoA还原酶的特异性抑制剂，该酶催化HMG-CoA转化为甲羟戊酸盐。HMG-CoA转化为甲羟戊酸盐是胆固醇生物合成途径的早期步骤。
药物动力学
洛伐他汀是一种容易水解的内酯在活的有机体内α-羟基酸是HMG-CoA还原酶的强抑制剂。抑制HMG-CoA还原酶是洛伐他汀给药后血浆中α-羟基酸代谢物(活性抑制剂)和碱水解后活性加潜伏抑制剂(总抑制剂)药代动力学研究的基础。
男性口服14c标记洛伐他汀后，10%的剂量通过尿液排出，83%通过粪便排出。后者代表在胆汁中排泄的吸收药物当量，以及任何未吸收的药物。总放射性(洛伐他汀加14c代谢物)血浆浓度在给药后2小时达到峰值，并在给药后24小时迅速下降至峰值的10%左右。四种动物对洛伐他汀的吸收，相对于静脉注射参考剂量估计，平均约为口服剂量的30%。在动物研究中，口服给药后，洛伐他汀对肝脏具有高选择性，其浓度明显高于非靶组织。洛伐他汀在肝脏(其主要作用部位)进行广泛的第一次提取，随后在胆汁中排泄药物当量。由于广泛的肝提取洛伐他汀，药物到全身循环的可用性很低且多变。在一项针对4名高胆固醇血症患者的单剂量研究中，估计口服洛伐他汀作为活性抑制剂到达全身循环的比例不到5%。服用洛伐他汀片剂后，基于受试者间可变性的变异系数约为全身循环中总抑制活性曲线下面积(AUC)的40%。
洛伐他汀及其α-羟基酸代谢物与人血浆蛋白高度结合(> 95%)。动物研究表明洛伐他汀能穿过血脑和胎盘屏障。
人血浆中存在的主要活性代谢物是洛伐他汀的α-羟基酸，它的6'-羟基衍生物，以及另外两种代谢物。活性抑制剂和总抑制剂的血药浓度峰值均在给药后2 ~ 4小时内达到。虽然推荐的治疗剂量范围为10至80毫克/天，但通过使用洛伐他汀片剂量从60至高达120毫克的单剂量研究，在全身循环中建立了线性抑制活性。在每日一次给药方案中，总抑制剂的血浆浓度在给药间隔的第2天和第3天达到稳定状态，约为单次给药后的1.5倍。在禁食条件下给予洛伐他汀时，总抑制剂的血浆浓度平均约为标准试验餐后立即给予洛伐他汀时的三分之二。
在一项对严重肾功能不全患者(肌酐清除率10- 30ml /min)的研究中，单剂量洛伐他汀后，总抑制剂的血浆浓度约为健康志愿者的两倍。
在一项包括16名年龄在70-78岁之间接受MEVACOR 80mg /天的老年患者的研究中，与18名年龄在18-30岁之间的患者相比，HMG-CoA还原酶抑制活性的平均血浆水平增加了约45%(见预防措施，老年使用）.
虽然其机制尚不完全清楚，但环孢素已被证明可以增加HMG-CoA还原酶抑制剂的AUC。洛伐他汀和洛伐他汀酸的AUC增加可能部分是由于抑制CYP3A4。
血浆中高水平的HMG-CoA还原酶抑制活性会增加肌病的风险。强CYP3A4抑制剂可提高血浆HMG-CoA还原酶抑制活性水平，增加肌病的风险(见警告，肌病和横纹肌溶解和预防措施:药物的相互作用）.
洛伐他汀是细胞色素P450异构体3A4 (CYP3A4)的底物预防措施:药物的相互作用）.葡萄柚汁含有一种或多种抑制CYP3A4的成分，可以增加CYP3A4代谢药物的血浆浓度。在一项研究中110名受试者每天三次饮用200毫升双倍强度葡萄柚汁(一罐冷冻浓缩物，用一罐而不是三罐水稀释)，持续2天，第三天在服用单剂量80毫克洛伐他汀后30分钟和90分钟再饮用200毫升双倍强度葡萄柚汁。这种葡萄柚汁方案导致洛伐他汀及其α-羟基酸代谢物(通过浓度-时间曲线下面积测量)的血清浓度平均分别增加15倍和5倍[使用化学测定-高效液相色谱法测量]。在第二项研究中，15名受试者连续3天在早餐时饮用一杯8盎司的单一强度葡萄柚汁(一罐冷冻浓缩物用3罐水稀释)，并在第三天晚上服用单剂量的40mg洛伐他汀。这种葡萄柚汁方案导致血浆中活性和总HMG-CoA还原酶抑制活性(使用酶抑制试验，在(活性抑制剂)和(总抑制剂)碱基水解之前)分别增加1.34倍和1.36倍，洛伐他汀及其α-羟基酸代谢物(使用化学试验测量)平均增加浓度(通过浓度-时间曲线下的面积测量)液相色谱/串联质谱分析——与第一项研究中使用的方法不同，分别为1.94倍和1.57倍。在这两项研究中，葡萄柚汁的用量对洛伐他汀药代动力学的影响尚未被研究。
表1:当两种药物同时使用时，其他药物对洛伐他汀暴露的影响
| 科目数目 | 服用药物或葡萄柚汁的剂量 | 洛伐他汀的剂量 | AUC比值*(有/没有共给药)无效果= 1.00 | ||
| 洛伐他汀 | 洛伐他汀酸__ | ||||
| 二甲苯氧庚酸 | 11 | BID 600毫克，连续3天 | 40毫克 | 0.96 | 2.80 |
| 伊曲康唑* | 12 | 每日200毫克，连用4天 | 第四天40毫克 | > 36§ | 22 |
| 10 | 每天100毫克，连用4天 | 第四天40毫克 | >§14.8 | 15.4 | |
| 葡萄柚汁¶(高剂量) | 10 | 200毫升双倍强度的TID# | 80 mg单剂 | 15.3 | 5.0 |
| 葡萄柚汁¶(低剂量) | 16 | 8盎司(约250毫升)single-strengthÞ，持续4天 | 40mg单剂 | 1.94 | 1.57 |
| 环孢霉素 | 16 | 没有描述β | 每天10毫克，连用10天 | 5- 8倍 | ND一个 |
| 科目数目 | 服用药物或葡萄柚汁的剂量 | 洛伐他汀的剂量 | AUC比*(有/没有共给药) 无影响= 1.00 |
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| 总洛伐他汀酸e | |||||
| 地尔硫卓 | 10 | BID 120毫克，连续14天 | 20毫克 | 3.57e | |
| *结果基于化学分析。 †洛伐他汀酸是指洛伐他汀的α-羟基酸。 ‡洛伐他汀无伊曲康唑期平均总AUC不能准确测定。结果可代表强CYP3A4抑制剂，如酮康唑、泊沙康唑、克拉霉素、特利霉素、HIV蛋白酶抑制剂和奈法唑酮。 §估计最小变化。 在这两项研究中，葡萄柚汁的用量对洛伐他汀药代动力学的影响尚未得到研究。 双倍强度:一罐冷冻浓缩物用一罐水稀释。给予葡萄柚汁TID治疗2天，200 mL同时给予单剂量洛伐他汀，第3天给予单剂量洛伐他汀后30和90分钟。 Þ单一强度:一罐冷冻浓缩物，用3罐水稀释。葡萄柚汁与早餐一起服用3天，洛伐他汀在第3天晚上服用。 β环孢菌素治疗的银屑病患者或肾或心脏移植后移植功能稳定的患者，在研究前至少移植9个月。 一个未测定分析物。 e内酯在分析前水解转化为酸。图中为未代谢酸和内酯总量。 |
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成人临床研究
MEVACOR已被证明对降低杂合子家族性和非家族性原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症患者的总c和LDL-C非常有效。在2周内观察到明显的反应，在4-6周内出现最大的治疗反应。在继续治疗期间，这种反应得以维持。每天晚上服用一次比早上服用同样剂量更有效，可能是因为胆固醇主要是在晚上合成的。
在家族性或非家族性高胆固醇血症患者的多中心双盲研究中，将MEVACOR与安慰剂进行了比较，MEVACOR的剂量范围为10mg q.p.m.至40mg b.i.d。MEVACOR持续且显著降低血浆总c、LDL-C、总c /HDL-C比值和ldl /HDL-C比值。此外，MEVACOR产生不同程度的HDL-C升高，并适度降低VLDL-C和血浆TG(剂量反应结果见表II至表IV)。一项针对原发性高胆固醇血症患者的研究结果见表2。
表2:MEVACOR vs.安慰剂(6周后与基线相比的平均百分比变化)
| 剂量 | N | TOTAL-C | 低密度 | 高密度脂蛋白胆固醇 | 低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇 | TOTAL-C /高密度脂蛋白胆固醇 | TG。 |
| 安慰剂 | 33 | 2 | －１ | －１ | 0 | + 1 | + 9 |
| 洛伐他汀 | |||||||
| 每分钟10毫克 | 33 | -16年 | -21年 | + 5 | -24年 | -19年 | -10年 |
| 每分钟20毫克 | 33 | -19年 | -27年 | + 6 | -30年 | -23年 | + 9 |
| 每日10毫克。 | 32 | -19年 | -28年 | + 8 | -33年 | -25年 | －7 |
| 每分钟40毫克 | 33 | -22年 | -31年 | + 5 | -33年 | -25年 | 8 |
| 每日20毫克。 | 36 | -24年 | -32年 | + 2 | -32年 | -24年 | 6 |
在一项随机开放平行研究中，将MEVACOR与胆胺进行比较。该研究是在心肌梗死高风险的高胆固醇血症患者中进行的。总结结果列于表三。
表三:甲伟可与胆胺对比(12周后基线变化百分比)
| 治疗 | N | TOTAL-C(平均) | 低密度(平均) | 高密度脂蛋白胆固醇(平均) | LDL-C/ HDL-C(平均值) | TOTAL-C/ HDL-C(平均值) | VLDL-C(中位数) | TG。(意味着) |
| 洛伐他汀 | ||||||||
| 每日20毫克。 | 85 | -27年 | -32年 | + 9 | -36年 | -31年 | -34年 | -21年 |
| 每日40毫克。 | 88 | -34年 | -42年 | + 8 | -44年 | -37年 | -31年 | -27年 |
| 消胆胺 | ||||||||
| 每日12克。 | 88 | -17年 | -23年 | + 8 | -27年 | -21年 | + 2 | + 11 |
MEVACOR在控制良好的非胰岛素依赖的高胆固醇血症患者中进行了对照试验糖尿病肾功能正常。MEVACOR对脂质和脂蛋白MEVACOR的安全性与非糖尿病患者的研究结果相似。MEVACOR对血糖控制和口服剂量要求没有重要的临床影响血糖过低的代理。
洛伐他汀扩展临床评价(EXCEL)研究
在8245例患者中，MEVACOR与安慰剂进行了比较高胆固醇血症(total-C 240-300 mg/dL [6.2 mmol/L - 7.6 mmol/L]，低密度脂蛋白-C > 160 mg/dL [4.1 mmol/L])，随机、双盲、平行、48周的EXCEL研究。的所有变化脂质MEVACOR治疗患者的测量值(表4)与剂量相关，与安慰剂有显著差异(p≤0.001)。这些结果在整个研究过程中持续存在。
表四:MEVACOR与安慰剂(从基线变化百分比- 12周至48周的平均值)
| 剂量 | N * * | TOTAL-C(平均) | 低密度(平均) | 高密度脂蛋白胆固醇(平均) | 低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇(平均) | TOTAL-C /高密度脂蛋白胆固醇(平均) | TG。(中位数) |
| 安慰剂 | 1663 | + 0.7 | + 0.4 | + 2.0 | + 0.2 | + 0.6 | + 4 |
| 洛伐他汀 | |||||||
| 每分钟20毫克 | 1642 | -17年 | -24年 | + 6.6 | -27年 | -21年 | -10年 |
| 每分钟40毫克 | 1645 | -22年 | -30年 | + 7.2 | -34年 | -26年 | -14年 |
| 每日20毫克。 | 1646 | -24年 | -34年 | + 8.6 | -38年 | -29年 | -16年 |
| 每日40毫克。 | 1649 | -29年 | -40年 | + 9.5 | -44年 | -34年 | -19年 |
| * *患者登记 | |||||||
空军/德州冠状动脉粥样硬化预防研究(AFCAPS/TexCAPS)
空军/德克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究(AFCAPS/TexCAPS)是一项双盲、随机、安慰剂对照的一级预防研究，在中位5.1年的随访期间，与安慰剂相比，MEVACOR治疗降低了急性主要冠状动脉事件(心肌梗死、不稳定心绞痛和心源性猝死的复合终点)的发生率。参与者为中老年男性(45-73岁)和女性(55-73岁)，无症状性心血管疾病，总c - c和LDL-C平均至中度升高，HDL-C低于平均水平，总c - c /HDL-C升高的高危人群。除年龄外，63%的参与者至少有一个其他危险因素(基线HDL-C < 35 mg/dL，高血压，家族史，吸烟和糖尿病)。
AFCAPS/TexCAPS招募了6605名参与者(5608名男性，997名女性)，基于以下脂质进入标准:总- c范围为180-264 mg/dL, LDL-C范围为130-190 mg/dL，男性HDL-C≤45 mg/dL，女性≤47 mg/dL, TG≤400 mg/dL。参与者接受标准治疗，包括饮食，每日20- 40mg MEVACOR (n= 3,304)或安慰剂(n= 3,301)。大约50%接受MEVACOR治疗的参与者在开始剂量为20mg时LDL-C保持> 110 mg/dL时，每日滴定至40mg。
MEVACOR将首次急性主要冠状动脉事件(主要疗效终点)的风险降低了37% (MEVACOR 3.5%，安慰剂5.5%;P < 0.001;第一次急性主要冠状动脉事件被定义为心肌梗死(54名MEVACOR组参与者，94名安慰剂组参与者)或不稳定性心绞痛(54对80)或心源性猝死(8对9)。此外，在次要终点中，MEVACOR将不稳定性心绞痛的风险降低了32%(1.8对2.6%;P =0.023)，心肌梗死发生率降低40% (1.7 vs. 2.9%;P =0.002)，接受冠状动脉血管重建术(如冠状动脉搭桥术或经皮冠状动脉腔内成形术)的比例为33% (3.2% vs. 4.8%;p = 0.001)。与MEVACOR治疗相关的风险降低趋势在男性和女性、吸烟者和非吸烟者、高血压患者和非高血压患者、老年和年轻参与者中是一致的。具有≥2个危险因素的参与者在急性主要冠状动脉事件(RR 43%)和冠状动脉血运重建术(RR 37%)中的风险降低(RR)。由于在这项研究中，年龄作为唯一危险因素的参与者中发生的事件太少，因此无法在该亚组中充分评估MEVACOR对结果的影响。
图1:急性主要冠状动脉事件(主要终点)
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动脉粥样硬化
在加拿大冠状动脉粥样硬化干预试验(CCAIT)中，通过冠状动脉造影评估洛伐他汀治疗对高脂血症患者冠状动脉粥样硬化的影响。在这项随机、双盲、对照临床试验中，患者接受常规治疗(通常是饮食和每隔一天服用325毫克阿司匹林)，每天服用洛伐他汀20-80毫克或安慰剂。在基线和两年通过计算机定量冠状动脉造影(QCA)评估血管造影。洛伐他汀通过每位患者最小管腔直径(主要终点)和直径狭窄百分比的平均变化来衡量，显着减缓了病变的进展，并降低了疾病进展(33%对50%)和新病变(16%对32%)的患者比例。
在一项类似设计的试验中，监测动脉粥样硬化回归研究(MARS)，患者接受饮食和洛伐他汀80mg /天或安慰剂治疗。洛伐他汀和安慰剂在主要终点(每位患者所有病变直径狭窄百分比的平均变化)或大多数次要QCA终点上没有统计学上的显著差异。血管造影医师对整体血管造影改变形成一致意见的视觉评估(全局变化评分)也是次要终点。在这个终点，观察到疾病的显著减缓，洛伐他汀治疗的患者中有23%出现倒退，而安慰剂患者中有11%出现倒退。
在家族性动脉粥样硬化治疗研究(fat)中，与饮食和在某些情况下低剂量树脂相比，洛伐他汀或烟酸联合胆汁酸隔离剂治疗高脂血症患者2.5年，QCA显著降低了冠状动脉粥样硬化病变进展的频率，增加了退化的频率。
洛伐他汀对冠状动脉粥样硬化进展的影响已被另一血管系统的类似发现所证实。在无症状颈动脉进展研究(ACAPS)中，对早期颈动脉病变且基线时无已知冠心病的高脂血症患者，通过b超评估洛伐他汀治疗对颈动脉粥样硬化的影响。在这项双盲对照临床试验中，919名患者在2 × 2因子设计中随机分为安慰剂、洛伐他汀10- 40mg每日和/或华法林组。使用颈动脉壁的超声图来确定每个患者从基线到三年内12个测量段的平均最大内膜-内侧厚度(IMT)的变化。与单独接受安慰剂的患者相比，单独接受洛伐他汀治疗的患者颈动脉病变有显著的消退(p=0.001)。IMT变化对脑卒中的预测价值尚未确定。在洛伐他汀组中，与安慰剂组相比，发生重大心血管事件的患者数量显著减少(5 vs. 14)，全因死亡率显著降低(1 vs. 8)。
眼睛
在洛伐他汀早期临床试验的患者人群中，基线晶状体混浊的发生率很高。在这些试验中，洛伐他汀组和安慰剂组都出现了新的混浊。在报告出现新混浊的患者中，没有任何临床意义上的视力变化，也没有任何患者，包括那些在基线时就有混浊的患者，因为视力下降而停止治疗。
一项在高胆固醇血症患者中进行的为期三年的双盲安慰剂对照研究评估了洛伐他汀对人体晶状体的影响，结果表明洛伐他汀组和安慰剂组在晶状体混浊的发生率、类型或进展方面没有临床或统计学上的显著差异。目前还没有对照的临床数据来评估晶状体在三年以上的治疗效果。
青少年患者的临床研究
洛伐他汀治疗青春期杂合子家族性高胆固醇血症的疗效
在一项双盲、安慰剂对照研究中，132名10-17岁(平均年龄12.7岁)患有杂合性家族性高胆固醇血症(heFH)的男孩被随机分配到洛伐他汀组(n=67)或安慰剂组(n=65)，为期48周。纳入研究要求基线LDL-C水平在189 - 500 mg/dL之间，且至少有一位父母LDL-C水平> 189 mg/dL。MEVACOR组的平均基线LDL-C值为253.1 mg/dL(范围:171-379 mg/dL)，而安慰剂组为248.2 mg/dL(范围:158.5-413.5 mg/dL)。洛伐他汀的剂量(每天一次，晚上)为前8周10mg，后8周20mg，之后40mg。
MEVACOR显著降低血浆总c、LDL-C和载脂蛋白B水平(见表V)。
表5:洛伐他汀对杂合子家族性高胆固醇血症青春期男孩的降脂作用(在意向治疗人群中，48周与基线相比的平均百分比变化)
| 剂量 | N | TOTAL-C | 低密度 | 高密度脂蛋白胆固醇 | TG * | 载脂蛋白B |
| 安慰剂 | 61 | -1.1 | -1.4 | -2.2 | -1.4 | -4.4 |
| 洛伐他汀 | 64 | -19.3 | -24.2 | + 1.1 | -1.9 | -21年 |
| *数据以变化中位数百分比表示 | ||||||
MEVACOR组的平均LDL-C值为190.9 mg/dL(范围:108-336 mg/dL)，而安慰剂组的平均LDL-C值为244.8 mg/dL(范围:135-404 mg/dL)。
洛伐他汀治疗绝经后杂合子家族性高胆固醇血症的疗效
在一项双盲、安慰剂对照研究中，54名10-17岁的初潮后至少1年患有heFH的女孩被随机分配到洛伐他汀组(n=35)或安慰剂组(n=19)，持续24周。纳入研究要求基线LDL-C水平为160- 400mg /dL，父母有家族性高胆固醇血症史。MEVACOR组的平均基线LDL-C值为218.3 mg/dL(范围:136.3-363.7 mg/dL)，而安慰剂组为198.8 mg/dL(范围:151.1-283.1 mg/dL)。洛伐他汀的剂量(每天一次，晚上)为20毫克，在前4周，此后40毫克。
MEVACOR显著降低血浆总c、LDL-C和载脂蛋白B水平(见表六)。
表六:洛伐他汀对绝经后杂合子家族性高胆固醇血症女孩的降脂作用(意向治疗人群第24周基线的平均百分比变化)
| 剂量 | N | TOTAL-C | 低密度 | 高密度脂蛋白胆固醇 | TG。* | 载脂蛋白B |
| 安慰剂 | 18 | + 3.6 | + 2.5 | + 4.8 | -3.0 | + 6.4 |
| 洛伐他汀 | 35 | -22.4 | -29.2 | + 2.4 | -22.7 | -24.4 |
| *数据以变化中位数百分比表示 | ||||||
MEVACOR组的平均LDL-C值为154.5 mg/dL(范围:82-286 mg/dL)，而安慰剂组为203.5 mg/dL(范围:135-304 mg/dL)。
每日40毫克以上剂量的安全性和有效性尚未在儿童中进行过研究。洛伐他汀治疗的长期疗效童年降低成年期发病率和死亡率的目标尚未确立。
参考文献
1Kantola, T，等，临床药学杂志1998;63(4): 397 - 402。
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