Metrogel阴道

仅供阴道内使用
不用于眼科、皮肤或口服

描述

METROGEL-VAGINAL是该合成物的阴道内剂型抗菌制剂，甲硝唑，USP浓度为0.75%。甲硝唑是咪唑类抗菌剂的一员，在治疗上被归类为一种antiprotozoal和抗菌剂。化学上，甲硝唑是一种2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇。化学式是C₆H₉N_3.O_3.，分子量为171.16，其结构如下:

metrogel - vagina是一种凝胶化的纯化水溶液，含有浓度为7.5 mg/g(0.75%)的甲硝唑。凝胶在pH 4.0下配制。凝胶还含有卡波姆934P，乙酸二钠，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，丙二醇和氢氧化钠。每个涂抹器装满5克阴道凝胶，含有约37.5毫克甲硝唑。

迹象

METROGEL-VAGINAL适用于细菌性阴道病(以前称为阴道病)的治疗嗜血杆菌阴道炎，加德纳菌属阴道炎，非特异性阴道炎，棒状杆菌属阴道炎,或者厌氧阴道炎)。

注意:在此指征中，临床诊断为细菌性阴道炎通常由齐次的存在来定义阴道分泌物(a) pH值大于4.5，(b)释放出“鱼腥味”;胺当与10% KOH溶液混合时，气味，(c)含有线索细胞微观检查。克符合细菌性阴道病诊断的染色结果包括(a)明显减少或缺失乳酸菌形态(b)优势加德纳菌属(c)白细胞缺失或少。

其他通常与外阴阴道炎相关的病原体，例如，阴道滴虫，沙眼衣原体，淋病奈瑟菌，白色念珠菌，和单纯疱疹应该排除病毒。

剂量和给药方法

推荐的剂量是一个涂抹器装满METROGEL-VAGINAL(约5克含约37.5毫克甲硝唑)阴道内，每天1次或2次，连续5天。对于一天一次的剂量，METROGEL-VAGINAL应在睡前使用。

如何提供

METROGEL-VAGINAL(甲硝唑阴道凝胶)0.75%阴道凝胶为70克管状，包装有5个阴道涂抹器。

的国防委员会70克试管的编号是99207-130-70。

储存在室温控制15°至30°C(59°至86°F)。防止受冻。

制造对象:Medicis, The皮肤病学公司，斯科茨代尔，AZ 85256由:DPT实验室公司，圣安东尼奥，德克萨斯州78215,129800。修订日期:2011年12月

副作用

不良事件

临床试验

在涉及800名接受METROGEL-VAGINAL治疗的非孕妇的临床试验中，没有出现与药物治疗相关的死亡或严重不良事件。

在一个随机的，单盲在505名每天接受一次或两次METROGELVAGINAL治疗的非孕妇的临床试验中，2名患者(每组1名)因药物相关不良事件而提前停药。一名患者因中度腹部绞痛和稀便而停药，另一名患者因轻度阴道灼烧而停药。停药后症状消失。

195/505例(39%)患者报告了与每日1次或2次使用METROGEL-VAGINAL相关、可能相关或可能相关的医疗事件。两种治疗方案的个体不良反应发生率无显著差异。除另有百分比规定外，下列个别不良反应的发生率均小于1%:

生殖

阴道放电(12%),
有症状的假丝酵母宫颈炎、阴道炎(10%),
外阴/阴道刺激症状(9%);
盆腔不适(3%)。

胃肠

胃肠道不适(7%);
恶心和/或呕吐(4%)
不寻常的味道(2%);
腹泻/稀便(1%);
食欲下降(1%);
腹部肿胀/气体;口渴，口干。

神经系统

头痛(5%),
头晕(2%),
抑郁症。

皮肤病学的

全身瘙痒或皮疹。

其他

未指明的抽筋(1%);
乏力
黑暗的尿液。

在先前提交的经批准的METROGEL-VAGINAL标签的临床试验中，也有以下报道:

实验室

白细胞计数增加/减少(1.7%)。

其他甲硝唑制剂

与使用甲硝唑外用(皮肤)制剂相关的其他影响已被报道，包括皮肤刺激、短暂性皮肤红斑、轻度皮肤干燥和灼烧。这些不良事件的发生率均未超过2%。

与口服500毫克甲硝唑剂量相比，METROGEL-VAGINAL提供最低的甲硝唑峰值血清水平和全身暴露(AUC)。虽然这些较低水平的接触不太可能产生口服甲硝唑常见的反应，但目前还不能排除这些反应和其他反应的可能性。

报告了以下不良反应和实验室检查结果的改变口服的或注射的甲硝唑的使用:

心血管疾病:在心电图示踪中可以看到t波变平。

中枢神经系统:(见警告)。头痛、头晕、晕厥，共济失调，精神错乱，抽搐发作，周围神经病变，眩晕、身体不协调、易怒、抑郁、虚弱、失眠。

胃肠道:腹部不适，恶心，呕吐，腹泻，难闻的金属味，厌食症、上腹窘迫、腹绞痛、便秘、毛臭;舌头,舌炎口腔炎,胰腺炎，以及改变酒精饮料的味道。

泌尿生殖器的:念珠菌过度生长阴道，性交困难,减少了性欲，直肠炎。

造血:可逆的嗜中性白血球减少症可逆的,血小板减少症。

过敏反应:荨麻疹;红斑的皮疹;冲洗;鼻交通拥堵;口腔、阴道或阴道干燥阴户;发烧;瘙痒;短暂的关节疼痛。

肾:排尿困难，膀胱炎，多尿症，尿失禁,一个感觉的骨盆压力，尿色变暗。

药物的相互作用

据报道，口服甲硝唑能增强抗凝剂华法林和其他香豆素抗凝剂的作用，导致延长凝血酶原时间。当甲硝唑阴道凝胶用于此类抗凝治疗时，应考虑到这种可能的药物相互作用。

在服用相对高剂量的锂在美国，短期口服甲硝唑治疗与血清锂水平升高有关，并在少数情况下出现锂中毒迹象。

西咪替丁与甲硝唑合用可延长甲硝唑的半衰期，降低甲硝唑的血浆清除率。

药物/实验室测试相互作用

甲硝唑可能干扰某些类型的血清化学值的测定，如天冬氨酸转氨酶(AST,血清谷)，丙氨酸转氨酶(ALT,血糖)，乳酸脱氢酶(LDH),甘油三酸酯葡萄糖己糖激酶。可以观察到零值。所有的分析，其中干扰已报道涉及酶偶联的分析氧化还原烟酰胺-腺嘌呤二核苷酸NADH）.干扰是由于NADH (340 nm)和甲硝唑(322 nm)在pH为7时的吸光度峰相似。

警告

惊厥发作和周围神经病变

惊厥发作和外周性神经病变，后者的特征主要是麻木或感觉异常在口服或静脉注射甲硝唑治疗的患者中有报道。神经系统异常体征的出现要求立即停止甲硝唑阴道凝胶治疗。甲硝唑阴道凝胶应谨慎使用的患者有中枢神经系统疾病。

精神病患者的反应

在同时使用口服甲硝唑和双硫仑的酗酒患者中有精神病反应的报道。甲硝唑阴道凝胶不适用于最近两周内服用双硫仑的患者。

预防措施

与口服500毫克甲硝唑剂量相比，METROGEL-VAGINAL提供最低的甲硝唑峰值血清水平和全身暴露(aus)。虽然这些较低水平的接触不太可能产生口服甲硝唑常见的反应，但目前还不能排除这些反应和其他反应的可能性。没有直接比较口服甲硝唑和阴道给药甲硝唑的对照试验的数据。

一般

严重肝病患者甲硝唑代谢缓慢。这导致甲硝唑及其代谢物在血浆中的积累。因此，对于此类患者，应慎用甲硝唑阴道凝胶。

已知的或以前未被识别的阴道念珠菌病在甲硝唑阴道凝胶治疗期间可能出现更突出的症状。大约6-10%接受METROGELVAGINAL治疗的患者出现症状假丝酵母治疗期间或治疗后立即出现阴道炎。

口服甲硝唑有对酒精产生双硫仑样反应的报道，因此不能排除在使用甲硝唑阴道凝胶治疗时发生这种反应的可能性。

METROGEL-VAGINAL含有可能导致眼睛灼烧和刺激的成分。如果不慎接触到眼睛，用大量的冷水冲洗眼睛。

给病人的信息

在使用甲硝唑阴道凝胶治疗时，应告诫患者不要饮酒。虽然与常规剂量口服甲硝唑相比，METROGEL-VAGINAL的血液水平明显降低，但不能排除与酒精的可能相互作用。

应指示患者在使用本产品治疗期间不要进行阴道性交。

致癌，诱变，生育障碍

甲硝唑显示出致癌在一些涉及小鼠和大鼠慢性口服给药的研究中的活性。对小鼠的显著影响是促进肺肿瘤的发生。这在该物种的所有六项已报道的研究中都观察到了，其中包括一项研究，该研究以间歇性的方式给药(每四周给药一次)。在非常高的剂量水平(约500 mg/kg/天)，有统计学上显著增加的发病率恶性男性肝脏肿瘤。此外，发表的一项小鼠研究结果表明，恶性淋巴瘤和肺部肿瘤的发病率增加与终生服用该药有关。所有这些影响在统计上都是显著的。几项大鼠长期口服给药研究已经完成。与同期雌性对照组相比，给予甲硝唑的雌性大鼠的各种肿瘤，特别是乳腺和肝脏肿瘤的发病率有统计学上的显著增加。在仓鼠中进行了两项终生致瘤性研究，并报告为阴性。

这些研究没有使用0.75%甲硝唑阴道凝胶进行，因为后者会导致全身血液水平明显低于口服制剂。

虽然甲硝唑在许多在体外实验系统，哺乳动物研究(在活的有机体内)未能证明潜在的基因损害。

在小鼠中进行了生育研究，其剂量是推荐的人类口服剂量(以mg/m²为基础)的六倍，没有发现生育能力受损的证据。

怀孕

畸形形成的影响

B类妊娠

到目前为止，还没有在怀孕患者中使用METROGEL-VAGINAL的经验。甲硝唑穿过胎盘屏障进入胎儿血液循环迅速。妊娠小鼠口服甲硝唑剂量为人推荐剂量(mg/m²)的6倍，未观察到胎儿毒性或致畸性;然而，在一项通过腹腔注射药物的小型研究中，一些子宫内的观察到死亡。这些发现与药物的关系尚不清楚。

然而，目前还没有针对孕妇的充分且控制良好的研究。因为动物繁殖研究并不总是能预测人类的反应，而且甲硝唑是一种致癌物质在啮齿类动物中，只有在明确需要的情况下，才能在怀孕期间使用这种药物。

哺乳期妇女

对经阴道给予甲硝唑后母乳中甲硝唑水平的具体研究尚未进行。然而，甲硝唑在人乳中的分泌浓度与口服甲硝唑后血浆中的浓度相似。

由于小鼠和大鼠研究显示甲硝唑有致瘤性的潜力，考虑到药物对母亲的重要性，应决定是否停止哺乳或停药。

儿童使用

对儿童的安全性和有效性尚未确定。

过量

没有过量服用甲硝唑阴道凝胶的人类经验。经阴道施用甲硝唑凝胶，0.75%可吸收足量，产生全身作用。(见警告)。

禁忌症

对甲硝唑、对羟基苯甲酸酯、制剂中的其他成分或其他硝基咪唑衍生物有过敏史的患者禁用本品。

临床药理学

正常的课程

12名正常受试者一次性阴道内注射5克甲硝唑阴道凝胶(相当于37.5毫克甲硝唑)后，血清甲硝唑平均最高浓度为237 ng/mL(范围:152至368 ng/mL)。这大约是同一受试者单次口服500 mg甲硝唑报告的血清甲硝唑平均最大浓度的2%(平均Cmax = 12,785 ng/mL，范围:10,013至17,400 ng/mL)。甲硝唑阴道凝胶给药后6 ~ 12小时和口服甲硝唑给药后1 ~ 3小时达到峰值浓度。

当单次阴道内给药5克甲硝唑阴道凝胶(相当于37.5毫克甲硝唑)时，甲硝唑的暴露范围[曲线下面积(AUC)]约为单次口服500毫克甲硝唑的AUC的4%(分别为4977 ng-hr/mL和约12.5万ng-hr/mL)。

auc的剂量调整比较表明，在mg对mg比较的基础上，阴道给药时甲硝唑的吸收大约是等效口服剂量的一半。

细菌性阴道病患者

对4例细菌性阴道病患者单次和多次给予5克甲硝唑阴道凝胶后，第1天甲硝唑平均最高血清浓度为214 ng/mL，第5天为294 ng/mL(范围:228 ~ 349 ng/mL)。据报道，口服400至500 mg BID后甲硝唑稳态血清浓度为6,000至20,000 ng/mL。

微生物学

甲硝唑对厌氧菌的胞内作用靶点在很大程度上是未知的。甲硝唑的5-硝基被代谢活跃的厌氧菌还原，研究表明，该药物的还原形式与细菌DNA相互作用。然而，目前尚不清楚甲硝唑是否单独与DNA相互作用是其杀菌作用的重要组成部分厌氧生物。

细菌培养和敏感性试验并没有常规进行，以确定细菌性阴道病的诊断。(见适应症及用法)。

潜在细菌性阴道病病原体药敏试验的标准方法阴道加德纳菌，Mobiluncusspp。,支，还没有定义。尽管如此，甲硝唑是一种抗微生物剂活跃的在体外对以下大多数已被报道与细菌性阴道病有关的微生物菌株:

拟杆菌spp。
加德纳菌属鞘突
Mobiluncusspp。
消化链球菌属spp。

临床研究

在一项随机、单盲临床试验中，患有细菌性阴道病的非妊娠妇女每天接受METROGEL-VAGINAL治疗5天，在QD和BID方案治疗完成后4周确定的可评估患者的临床治愈率分别为98/185(53%)和109/190(57%)。

患者信息

使用说明

• 填充涂抹器
  • 取下瓶盖，用瓶盖尖端刺穿管子上的金属密封(见图1)。
  • 将涂布器的一端旋到管子上。(参见图2)
  • 轻轻从底部挤压管子以填充涂抹器。当涂抹器充满时，柱塞将停止。(参见图3)
  • 拧下涂药器，并将管盖盖上。

图1、2和3

• 插入涂抹器
  • 插入器可在您仰卧时插入，膝盖弯曲或以任何舒适的姿势插入。
  • 用桶夹住填充的涂抹器，轻轻插入阴道，直到感觉舒服为止。(参见图4)
  • 慢慢按压柱塞，直到它停止将凝胶放入阴道，然后取出涂抹器。

图4

• 小心涂抹器
  如果医生开了一天两次的剂量:
  • 使用后，将柱塞从桶中拔出。(参见图5)
  • 在温肥皂水中清洗柱塞和桶，并彻底冲洗。
  • 要重新组装涂抹器，轻轻将柱塞推回桶内。

图5

重要的是:

对于一天一次的剂量，在睡前使用一个涂抹器。对于一天两次的剂量，每天早上和晚上使用一个涂抹器，连续五天，或按照医生的指示。

警告

• 如果使用这种药物产生明显的刺激，请停止使用并咨询医生。
• 除非在医生的监督下，否则不要在怀孕期间使用。
• 把这个和所有的药物放在孩子们够不到的地方。
• 仅供阴道使用。不可用于眼睛、皮肤或口腔。

在室温下保存。避免暴露在极热或极冷的环境中。

见纸箱的末端和管的底部批号和有效期。