美沙酮口服浓缩物

描述

每mL口服含10mg盐酸美沙酮USP。盐酸美沙酮在化学上被描述为6-(二甲氨基)-4,4-二苯基-3-盐酸肝酮。盐酸美沙酮USP是一种白色结晶性物质，可溶于水。它的分子式是C₂₁H₂₇NO•HCl，分子量为345.91。盐酸美沙酮的熔点为235℃，在20℃水中的pKa为8.25。pH 7.4时辛醇/水分配系数为117。1:100的水溶液pH值在4.5到6.5之间。

其结构公式如下:

每毫升的无味液体浓缩，口服给药，含有10毫克盐酸美沙酮USP。非活性成分是:柠檬酸，苯甲酸钠和水。

每毫升樱桃味液体浓缩，用于口服，含有10毫克盐酸美沙酮USP。非活性成分为:柠檬酸、樱桃开心果香精、D&C Red #33、FD&C Red #40、甘油、丙二醇、糖精钠、苯甲酸钠、山梨醇溶液、蔗糖和水。

迹象

1. 用于阿片类药物成瘾(海洛因或其他吗啡类药物)的解毒治疗。
2. 结合适当的社会和医疗服务，对类阿片成瘾(海洛因或其他类吗啡药物)进行持续治疗。

请注意

门诊维护和门诊戒毒治疗只能由联邦药物滥用和精神健康服务管理局(SAMHSA)认证并由缉毒局(DEA)注册的阿片类药物治疗计划(otp)提供。这并不排除同时存在阿片类药物成瘾的患者因阿片类药物成瘾以外的其他条件住院，并且在其住院的关键时期需要临时维持治疗，或者在已被认证为美沙酮维持治疗的项目中登记的患者。

剂量和给药方法

美沙酮在几个重要方面不同于许多其他阿片类激动剂。美沙酮的药代动力学特性，加上其吸收、代谢和相对镇痛效力在患者间的高度可变性，需要谨慎和高度个体化的处方方法。在治疗开始、从一种阿片类药物转化为另一种阿片类药物和药物滴定期间，需要特别警惕。

在单剂量研究中，美沙酮的镇痛作用持续时间(通常为4至8小时)与吗啡相似，但美沙酮的血浆消除半衰期明显长于吗啡(通常为8至59小时，而吗啡为1至5小时)。美沙酮的呼吸抑制作用的高峰通常发生在较晚的时间，并且比其镇痛作用的高峰持续时间更长。此外，在重复给药的情况下，美沙酮可能保留在肝脏中，然后缓慢释放，延长了作用时间，尽管血浆浓度很低。由于这些原因，稳定的血浆浓度和充分的镇痛效果通常要到给药后3 - 5天才能达到。此外，多种阿片受体激动剂之间的不完全交叉耐受性决定了阿片转换复合物期间的剂量。

美沙酮给药的复杂性可能导致医源性用药过量，特别是在治疗开始和剂量滴定期间。高度的“阿片类药物耐受性”并不能消除美沙酮过量、医源性或其他原因的可能性。据报道，在使用其他阿片类激动剂进行慢性高剂量治疗后转为美沙酮期间，以及在先前滥用高剂量其他激动剂的受试者开始使用美沙酮治疗成瘾期间，有死亡病例。

感应/初始计量

当没有镇静或中毒迹象，且患者出现戒断症状时，应在监督下给予初始美沙酮剂量。最初，单剂量20至30毫克的美沙酮通常足以抑制戒断症状。初始剂量不应超过30毫克。如果要在同一天调整剂量，则应要求患者等待2至4小时，当达到峰值水平时进行进一步评估。如果戒断症状没有得到抑制或症状再次出现，可额外给予5 - 10mg美沙酮。在治疗的第一天，美沙酮的每日总剂量通常不应超过40mg。剂量调整应在治疗的第一周，在预期的活动高峰(例如，给药后2至4小时)，根据戒断症状的控制进行。剂量调整应谨慎;由于最初几天给药的累积效应，在早期治疗中曾发生死亡。应提醒患者，随着美沙酮组织储存的积累，该剂量将“保持”较长时间。

对于在开始治疗时预期耐受性较低的患者，初始剂量应较低。任何超过5天未服用阿片类药物的患者都应考虑失去耐受性。初始剂量不应根据以前的治疗情况或每天用于非法药物使用的费用来确定。

短期解毒

对于希望在医学监督下停药一段时间后短暂稳定疗程的患者，通常建议将患者分次滴定至每日总剂量约40mg，以达到适当的稳定水平。稳定可持续2 ~ 3天，之后应逐渐减少美沙酮的剂量。美沙酮减少的速率应分别为每位患者确定。美沙酮的剂量可以每天或每隔2天减少一次，但摄入量应保持足以使戒断症状保持在可容忍的水平。在住院患者中，每日减少总日剂量的20%是可以容忍的。对于流动病人，可能需要稍慢一些的时间表。

保养处理

维持治疗的患者应调整剂量，使阿片类药物症状在24小时内得到预防，药物饥饿或渴望减少，自我给药的阿片类药物的欣快作用被阻断或减弱，患者对美沙酮的镇静作用具有耐受性。最常见的是，在80至120毫克/天的剂量之间达到临床稳定。

维持治疗一段时间后，在医学监督下停药

在选择医学监督下退出美沙酮治疗的患者中，适当的美沙酮减量率存在相当大的差异。一般建议，减量应小于既定耐受量或维持剂量的10%，减量间隔应为10至14天。应告知患者停止美沙酮维持治疗后再次使用非法药物的高风险。

如何提供

盐酸美沙酮口服浓缩USP，(无染料，无糖，无味)

每毫升10毫克是一种透明，无色，无味的溶液。

国防委员会0054-0391-68: 1000毫升的瓶子

盐酸美沙酮口服浓缩物USP(樱桃)

每毫升10毫克是一种透明，红色，樱桃味的溶液。

国防委员会0054-0392-68: 1000毫升的瓶子

储存在20°至25°C(68°至77°F)。(见USP控制室温．]

按照USP/NF的定义，在一个紧密的容器中分配。避光。

地址:West-Ward Pharmaceuticals Corp, Eatontown, NJ 07724。2016年3月修订

副作用

海洛因戒断

在美沙酮维持治疗诱导期，患者正在戒断海洛因，因此可能表现出典型的戒断症状，应与美沙酮引起的副作用区分开来。他们可能表现出与海洛因或其他阿片类药物急性戒断有关的下列部分或全部体征和症状:流泪、流鼻水、打喷嚏、打哈欠、多汗、起鸡皮、发热、寒颤交替发红、坐立不安、易怒、虚弱、焦虑、抑郁、瞳孔扩大、震颤、心动过速、腹部痉挛、身体疼痛、不自主抽搐和踢腿运动、厌食、恶心、呕吐、腹泻、肠道痉挛和体重减轻。

最初的管理

初始美沙酮剂量应根据个人情况仔细滴定。对病人的敏感性来说，太快的滴定更容易产生不良反应。

美沙酮的主要危害是呼吸抑制，以及较小程度的全身性低血压。发生过呼吸骤停、休克、心脏骤停和死亡。

最常见的不良反应包括头晕、头晕、镇静、恶心、呕吐和出汗。这些影响似乎在门诊患者和那些没有遭受严重疼痛的患者中更为突出。对于这样的个体，建议降低剂量。

其他不良反应包括:(按字母顺序排列)

身体整体:虚(弱)、水肿、头痛

心血管疾病:(也看到警告：心脏传导作用):心律失常、双性心律、心动过缓、心肌病、心电图异常、心动过速、潮红、心力衰竭、低血压、心悸、静脉炎、QT间期延长、晕厥、t波倒置、心动过速、点扭转、心室颤动、室性心动过速

消化系统:腹痛、厌食、胆道痉挛、便秘、口干、舌炎

血液学和淋巴学:可逆性血小板减少症在阿片类药物依赖者合并慢性肝炎中有报道

代谢和营养:低钾血症，低镁血症，体重增加

紧张:躁动，困惑，迷失方向，烦躁不安，兴奋，失眠，癫痫

呼吸系统:肺水肿，呼吸抑制(见警告：呼吸抑郁）

皮肤及附属物:瘙痒，荨麻疹，其他皮疹，很少出血性荨麻疹

特殊的感觉:幻觉，视觉障碍

泌尿生殖:闭经，抗利尿作用，性欲和/或效力降低，尿潴留或犹豫

维持稳定剂量

在长期使用美沙酮期间，如在美沙酮维持治疗方案中，通常在几周内副作用会逐渐消失。然而，便秘和出汗经常持续存在。

药物滥用和依赖

盐酸美沙酮口服浓缩物含有美沙酮，一种强效的二类阿片激动剂。附表二阿片类物质，也包括氢吗啡酮、吗啡、羟考酮和羟吗啡酮，滥用的可能性最高，并且由于呼吸抑制而造成致命的过量风险。美沙酮，像吗啡和其他用于镇痛的阿片类药物一样，有被滥用的可能，可能会被犯罪转移。

滥用美沙酮有过量服用和死亡的危险。同时滥用美沙酮与酒精和其他物质会增加这种风险。此外，肠外药物滥用通常与肝炎和艾滋病毒等传染病的传播有关。

由于美沙酮可能转用于非医疗用途，因此强烈建议仔细记录订购和分发信息，包括数量、频率和续期请求。

对患者的适当评估、适当的处方做法、定期重新评估治疗以及适当的配药和储存是有助于限制阿片类药物滥用的适当措施。

美沙酮，当用于治疗阿片类药物成瘾的解毒或维持方案，可以分配只有阿片类药物治疗方案由物质滥用和精神健康服务管理局(和机构，从业人员或机构与项目发起人的正式协议)认证。

身体依赖阿片类药物的母亲所生的婴儿也可能身体依赖，并可能表现出呼吸困难和戒断症状(见预防措施：怀孕,分娩和分娩)。

药物的相互作用

在体外结果表明，美沙酮通过细胞色素P450酶进行肝脏n -去甲基化，主要是CYP3A4、CYP2B6、CYP2C19，其次是CYP2C9和CYP2D6。美沙酮与这些酶的诱导剂共同给药可能会导致更快新陈代谢可能会降低美沙酮的作用，而使用CYP抑制剂可能会降低代谢并增强美沙酮的作用。虽然抗逆转录病毒已知依非韦伦、奈非那韦、奈韦拉平、利托那韦、洛匹那韦+利托那韦联用等药物可抑制CYP，它们可降低美沙酮血浆水平，可能是由于它们具有CYP诱导活性。因此，与美沙酮同时使用的药物应评估相互作用的可能性;建议临床医生评估个体对药物治疗的反应。

阿片拮抗剂，混合激动剂/拮抗剂和部分激动剂

与其他激动剂一样，持续服用美沙酮的患者可能会经历戒断症状当给予阿片类拮抗剂，混合激动剂/拮抗剂和部分激动剂。这类代理的例子有烯丙羟吗啡酮，纳曲酮，戊唑嗪，纳布啡，布托啡诺，还有丁丙诺啡．

抗逆转录病毒药物

阿巴卡韦、安普雷那韦、依非韦伦、奈非那韦、奈韦拉平、利托那韦、洛匹那韦+利托那韦联合用药

联合使用这些抗逆转录病毒药物导致清除率增加或血浆美沙酮水平降低。开始使用这些抗逆转录病毒药物治疗的美沙酮维持患者应监测是否有戒断反应的证据，并应相应地调整美沙酮剂量。

二腺苷和司他夫定

实验结果表明，美沙酮降低了二腺苷和司他夫定的浓度-时间曲线下面积和峰值水平，其中二腺苷的降低更为显著。美沙酮的配置没有实质性改变。

齐多夫定

实验结果表明，美沙酮增加了齐多夫定的AUC，可能导致毒性作用。

细胞色素P450诱导剂

维持美沙酮的患者开始使用CYP3A4诱诱剂治疗时，应监测是否有戒断反应的证据，并相应地调整美沙酮的剂量。在美沙酮与细胞色素P450酶诱导剂共同给药后，报告了以下药物相互作用:

利福平

在美沙酮稳定的患者中，同时给予利福平导致血清美沙酮水平显著降低，并同时出现戒断症状。

苯妥英

美沙酮患者的药代动力学研究维持治疗，苯妥英给药(250毫克)b.i.d。最初服用1天，随后服用每日300毫克，持续3至4天)，美沙酮暴露量减少了约50%，同时出现戒断症状。在停用苯妥英后，戒断症状的发生率降低，美沙酮暴露增加到与使用苯妥英之前相当的水平。

圣约翰草，苯巴比妥，卡马西平

美沙酮与其他CYP3A4诱导剂一起使用可能导致戒断症状。

细胞色素P450抑制剂

由于美沙酮的代谢主要由CYP3A4同工酶介导，抑制CYP3A4活性的药物联合使用可能导致美沙酮清除率降低。预期的临床结果是阿片类药物作用增加或延长。因此，美沙酮治疗的患者共同给予强效CYP3A4抑制剂，如唑抗真菌药物(如酮康唑)和大环内酯物抗生素(例如,红霉素)，使用美沙酮时应仔细监测，必要时应进行剂量调整。一些有选择性的5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)(如舍曲林、氟伏沙明)在与美沙酮共给药时可增加美沙酮血浆水平并导致升高鸦片影响和/或毒性。

伏立康唑

在接受美沙酮维持剂量(30 ~ 100 mg QD)的受试者中，口服伏立康唑(400 mg q12小时，连续1天，然后200 mg q12小时，连续4天)可使(R)-美沙酮的Cmax和AUC分别增加31%和47%。(S)-美沙酮的Cmax和AUC分别提高了65%和103%。美沙酮血浆浓度升高与包括QT间期延长在内的毒性有关。建议在联合给药期间经常监测与美沙酮有关的不良事件和毒性。可能需要减少美沙酮的剂量。

其他人

治疗剂量的哌替啶在同时接受单胺氧化酶抑制剂治疗或在14天内接受此类药物治疗的患者中发生严重反应。到目前为止，美沙酮还没有类似的反应。然而，如果这类患者需要使用美沙酮，则应进行敏感性试验，在仔细观察患者病情和生命体征的同时，在几个小时内反复使用小剂量的增量美沙酮。

去郁敏

p与美沙酮同时服用时，地西帕明的血药浓度升高。

潜在的致心律失常药物

当任何已知可能延长QT间期的药物与美沙酮联合使用时，都必须非常谨慎。美沙酮与潜在致心律失常药物(如I类和III类抗心律失常药、某些抗精神病药和抗心律失常药)同时使用可能发生药效学相互作用三环类抗抑郁药以及钙通道阻滞剂。

当美沙酮患者同时使用有诱导作用的药物时，也应谨慎电解液干扰(低镁症,低钾血)可能延长QT间期。这些药物包括利尿剂、泻药，在极少数情况下，还有矿化皮质激素。

与酒精和药物滥用的相互作用

当美沙酮与酒精、其他阿片类药物或中枢神经系统抑制剂或与非法药物联合使用时，可能会产生累加效应中枢神经系统抑郁症。据报道，当美沙酮与苯二氮平类药物．

焦虑

由于耐受性患者使用恒定维持剂量的美沙酮不作为镇定剂患者在面对生活问题和压力时，会表现出与其他人相同的焦虑症状。医生不应将这些症状与……相混淆麻醉禁欲也不应该试图通过增加美沙酮的剂量来治疗焦虑。美沙酮在维持治疗中的作用仅限于控制麻醉戒断症状，对缓解全身焦虑无效。

剧烈的疼痛

在美沙酮维持治疗阿片类药物依赖的患者经历身体创伤,术后不能期望产生疼痛或其他急性疼痛镇痛从他们现有的美沙酮剂量。这类患者应给予包括阿片类药物在内的镇痛药，其剂量应与未接受美沙酮治疗的具有类似疼痛状况的患者相同。由于美沙酮引起的阿片类药物耐受性，当需要阿片类药物进行治疗时剧烈的疼痛在美沙酮患者中，通常需要比不耐受患者更高和/或更频繁的剂量。

身体依赖性

身体依赖表现为突然停药或服用某种药物后的戒断症状拮抗剂．在阿片受体激动剂治疗阿片类药物成瘾过程中，身体依赖是预期的。

如果身体依赖患者突然停止使用美沙酮，或美沙酮的剂量不能充分“覆盖”患者，则可能出现阿片类药物戒断或戒断综合征，其特征为以下部分或全部:烦躁不安;流泪,鼻液溢,打呵欠,汗水、发冷、肌痛,瞳孔放大．其他症状也可能出现，包括易怒、焦虑、背痛、关节痛、虚弱、腹部痉挛、失眠、恶心、厌食症呕吐、腹泻或血压升高，呼吸速率，或者心率。

身体依赖类阿片的母亲所生的婴儿也可能身体依赖，并可能表现出呼吸困难和戒断症状(见预防措施：怀孕,分娩和分娩)。

一般来说，阿片类药物不应突然停用(见剂量和给药方法：维持治疗一段时间后，在医学监督下停药)。

特殊险病人

对于某些患者，如老年人、体弱者和肝肾功能严重受损者，应谨慎使用美沙酮，并减少初始剂量。甲状腺功能减退阿狄森氏病前列腺肥大或尿道狭窄．应遵守通常的预防措施，并有可能呼吸抑郁需要提高警惕。

警告

呼吸抑郁

呼吸抑制是与盐酸美沙酮相关的主要危害。在短期使用中，美沙酮的呼吸抑制作用的峰值通常发生在较晚的时间，并且比其镇痛作用的峰值持续时间更长。这些特点可能导致医源性用药过量，特别是在治疗开始和剂量滴定期间。

呼吸抑制是老年人或体弱患者以及患有以下疾病的患者特别关注的问题缺氧或血碳酸过多症即使是适度的治疗剂量也可能危险地减少肺通风．

对于伴有缺氧、高碳酸血症或呼吸储备减少的患者，应慎用美沙酮，如:哮喘,慢性阻塞性肺疾病或肺心病,严重肥胖,睡眠呼吸暂停综合症,水肿,脊柱后侧凸中枢神经系统(CNS)压抑或昏迷。在这些患者中，即使是常规治疗剂量的美沙酮也可能降低呼吸驱动，同时增加气道阻力至点呼吸暂停．美沙酮应在最低限度使用有效剂量只有在仔细的医疗监督下

心脏传导作用

这一信息旨在提醒开处方者全面评估美沙酮治疗的风险和益处。目的不是阻止有心脏病史的患者适当使用美沙酮。

实验室研究在活的有机体内和在体外，已经证明美沙酮抑制心脏钾并延长QT间期。病例QT间期延长且严重心律失常在美沙酮治疗期间观察到(关节扭转)。这些病例似乎更常与高剂量治疗(> 200mg /天)相关，但不限于此。虽然大多数病例涉及患者使用大剂量、多剂量的每日美沙酮治疗疼痛，但也有病例报告，患者接受通常用于阿片类药物成瘾维持治疗的剂量。在大多数典型维持剂量的病例中，伴随的药物和/或低钾血症等临床条件被认为是影响因素。然而，证据强烈表明美沙酮对某些患者具有潜在的不良心脏传导作用。

对于已经存在QT间期延长风险(如伴有心肌肥厚)的患者，应特别谨慎使用美沙酮利尿剂使用，低钾，低镁)。当有心脏传导异常史的患者、正在服用影响心脏传导药物的患者以及其他病史或体检显示心律失常风险增加的患者使用美沙酮时，建议仔细监测。在接受高剂量美沙酮治疗的无心脏病史的患者中也有QT延长的报道。在美沙酮治疗期间出现QT间期延长的患者，应评估是否存在可改变的危险因素，如合并对心脏有影响的药物、可能导致电解质异常的药物和可能作为美沙酮代谢抑制剂的药物。

美沙酮的潜在风险，包括危及生命的心律失常的风险，应该与停止美沙酮治疗的风险进行权衡。在接受美沙酮维持治疗的阿片类药物依赖患者中，这些风险包括在美沙酮停药后再次非法使用药物的可能性非常高。

在已知QT间期延长的患者中使用美沙酮还没有系统的研究。美沙酮的潜在风险应与未经治疗的阿片类药物成瘾相关的大量发病率和死亡率进行权衡。

当用美沙酮治疗患者时，应进行个体化的获益风险评估，并应包括对患者表现和完全性的评估病史．对于被判定有危险的病人，要仔细监测心血管状态，包括评估QT间期延长和心律失常。

美沙酮与其他阿片类药物的不完全交叉耐受

对其他阿片类药物耐受的患者可能对美沙酮不完全耐受。不完全交叉耐受性尤其值得关注的是对其他多阿片激动剂耐受的患者正在转化为美沙酮，因此在阿片转换过程中确定剂量。在其他阿片类激动剂的慢性高剂量治疗转换过程中有死亡报告。高度的“阿片类药物耐受性”并不能消除美沙酮过量的可能性，医源性或以其他方式。

阿片类药物的误用、滥用和转移

美沙酮是一种阿片激动剂，与吗啡和其他阿片激动剂类似，有滥用的危险，是附表二管制物质。美沙酮，像吗啡和其他用于镇痛的阿片类药物一样，有被滥用的可能，可能会被犯罪转移。

美沙酮可以以类似于其他阿片类激动剂的方式滥用，合法或非法。在临床医生担心误用、滥用或转移风险增加的情况下，处方或分配盐酸美沙酮口服浓缩物时应考虑到这一点。滥用美沙酮有过量服用和死亡的危险。同时滥用美沙酮与酒精和其他物质会增加这种风险。此外,注射用药物的药物滥用通常与传染病的传播有关，例如肝炎和艾滋病毒．

医疗保健专业人员应联系他们的国家专业许可委员会或国家管制物质管理局，了解如何防止和检测滥用或转移本产品。

与其他中枢神经系统抑制剂的相互作用

与美沙酮同时服用其他阿片类镇痛药、全麻药、吩噻嗪或其他镇静剂、镇静剂、催眠药或其他中枢神经系统抑制剂(包括酒精)的患者可能出现呼吸抑制。低血压，深度镇静，或昏迷(见预防措施)。

与酒精和药物滥用的相互作用

当美沙酮与酒精、其他阿片类药物或引起中枢神经系统抑郁的非法药物联合使用时，可能会产生附加效应。与非法使用美沙酮有关的死亡经常涉及同时滥用苯二氮卓类药物。

头部损伤和颅内压升高

阿片类药物的呼吸抑制作用及其提高脑脊液压力的能力可能在存在的情况下显着夸大头部受伤、其他颅内病变或已有颅内压增高。此外，阿片类药物产生的影响可能会模糊头部损伤患者的临床过程。在这类患者中，美沙酮必须谨慎使用，并且只有在被认为是有效的情况下才能使用至关重要的．

急腹症

阿片类药物的使用可能会模糊急性腹部疾病患者的诊断或临床病程。

低血压患者的影响

对于维持正常血压的能力受损的患者，美沙酮可导致严重的低血压(例如，严重的容量衰竭)。

预防措施

老年和体衰患者慎用美沙酮;已知对中枢神经系统抑制剂敏感的患者，如心血管、肺部、肾脏或肝脏疾病患者;对于有合并症或伴随药物治疗的患者使心律失常或呼吸驱动减弱。

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

B6C2F1小鼠和Fischer 344大鼠在饮食中给予两剂量盐酸美沙酮后的致癌性评估结果已经发表。小鼠每天服用15毫克/公斤或60毫克/公斤的美沙酮，持续两年。这些剂量约为人体每日口服剂量120毫克/天(按体表面积计算)的0.6和2.5倍(毫克/平方米)。有显著的增长垂体15 mg/kg/天处理雌性小鼠腺瘤，而60 mg/kg/天不处理。在实验条件下，没有明确的证据表明雄性大鼠的肿瘤发病率与治疗相关。由于高剂量时雄鼠食量减少，雄鼠连续两年分别服用16 mg/kg/d和28 mg/kg/d的美沙酮。根据体表面积比较，这些剂量约为人体每日口服剂量(120毫克/天)的1.3和2.3倍。相比之下，雌性大鼠每天摄入46 mg/kg或88 mg/kg，持续两年。根据体表面积比较，这些剂量约为人体每日口服剂量(120毫克/天)的3.7和7.1倍。在实验条件下，没有明确的证据表明在雄性或雌性大鼠中治疗相关的肿瘤发病率增加。

诱变

有一些关于美沙酮潜在遗传毒性的已发表报告。美沙酮在染色体断裂、分离和性别连锁试验中呈阴性隐性致命的基因突变细菌细胞的果蝇使用喂食和注射程序。相比之下，美沙酮在在活的有机体内鼠标占主导地位的致死试验和在活的有机体内哺乳动物精原染色体畸变检测。此外，美沙酮在大肠杆菌DNA修复粗神经孢子虫与小鼠淋巴瘤正向突变测定。

生育能力

人类男性的生殖功能可能因美沙酮治疗而下降。减少射精体积和精囊和前列腺癌在美沙酮治疗的个体中有分泌物的报道。此外，血清的减少睾酮水平和精子的运动性，以及精子形态已被报道。已发表的动物研究提供了额外的数据，表明美沙酮治疗可以改变雄性的生殖功能。美沙酮会导致明显的性别退化附件雄性小鼠和大鼠的器官和睾丸。已发表的其他数据表明，雄性大鼠的美沙酮治疗(每天一次，连续三天)增加了胚胎死亡率和胚胎死亡率新生儿死亡率。对与美沙酮治疗小鼠交配的methadone-naïve雌性小鼠的子宫内容物的检查表明，美沙酮治疗增加了所有植入后小鼠的植入前死亡率减数分裂州。

怀孕

畸形形成的影响

妊娠丙类

目前还没有对孕妇使用美沙酮的对照研究可以用来确定其安全性。然而，一项专家对已发表的怀孕期间美沙酮使用经验的数据进行了审查畸胎原信息系统(TERIS)的结论是，孕妇在怀孕期间使用美沙酮作为有监督的治疗方案的一部分不太可能造成实质性的影响产生畸形的风险(评估为“限于公平”的数据数量和质量)。然而，数据不足以说明没有风险(TERIS, 2002年10月最后一次审查)。据报道，参与美沙酮维持计划的孕妇有显著改善产前与使用非法药物的妇女相比，提供可显著降低产科和胎儿并发症发生率以及新生儿发病率和死亡率的护理。一些因素使对怀孕期间服用美沙酮的妇女的孩子的调查的解释复杂化。这些因素包括产妇使用非法药物、其他产妇因素，例如营养有关妊娠期间美沙酮使用剂量和持续时间的信息有限，以及大多数孕产妇接触美沙酮似乎发生在妊娠头三个月之后这一事实。已报道的研究一般将美沙酮的益处与未经治疗的非法药物成瘾的风险进行比较。

美沙酮在羊水和绳血浆浓度与母体血浆成正比，新生儿尿液中的浓度低于相应的母体尿液。

一个回顾101例依赖阿片类药物的孕妇，在住院期间用美沙酮进行阿片类药物解毒，没有显示出任何增加的风险流产妊娠中期或妊娠晚期的早产。

几项研究表明，与对照组相比，在全部或部分妊娠期接受美沙酮治疗的麻醉品成瘾妇女所生婴儿的胎儿生长减慢，出生体重、身长和/或头围也减少。这种增长赤字似乎不会持续到后来童年．然而，在怀孕期间接受美沙酮治疗的妇女所生的孩子在心理测量和行为测试中表现出轻微但持续的缺陷。

关于美沙酮潜在风险的其他信息可从动物数据中获得。美沙酮在大鼠或兔模型中似乎没有致畸性。然而，在大剂量服用后，美沙酮对小鼠产生致畸作用豚鼠仓鼠和老鼠。一项已发表的对怀孕仓鼠的研究表明，在妊娠第8天，单次皮下给药31至185毫克/公斤的美沙酮(31毫克/公斤的剂量大约是人类每日口服剂量120毫克/天的2倍，以毫克/平方米为基础)导致每胎胎数减少，胎儿的百分率增加先天性畸形被描述为畸形、颅裂和“各种其他病变”。大多数试验剂量也造成产妇死亡。在另一项研究中，在小鼠妊娠第9天给予22至24毫克/公斤的单次皮下剂量美沙酮(估计暴露量大约相当于人类每日口服剂量120毫克/天，以毫克/平方米为基础)，也会在11%的胚胎中产生畸形。然而，在第6至15天和第6至18天分别口服剂量高达40 mg/kg(估计暴露量分别约为人类每日口服剂量120 mg/天的3倍和6倍，以mg/m²为基础)的大鼠和家兔中没有报告产生影响。

Nonteratogenetic效果

在分娩前经常服用阿片类药物的母亲所生的婴儿可能在身体上依赖。婴儿的戒断症状通常发生在出生后的第一天。新生儿的戒断症状包括烦躁和过度哭闹、颤抖、反应过度活跃、呼吸频率加快、大便增多、打喷嚏、打哈欠、呕吐和发烧。该综合征的强度并不总是与母体剂量或母体暴露时间有关。戒断症状的持续时间可能从几天到几周甚至几个月不等。关于婴儿戒断反应的适当管理尚无共识。

关于是否……有相互矛盾的报道婴儿猝死症妊娠期间接受美沙酮治疗的妇女所生婴儿的发病率增加。

据报道，与对照组相比，在妊娠后期美沙酮维持剂量后1至2小时进行胎儿非应激试验(NSTs)的异常发生率更高。

已发表的动物数据报道，交配前用美沙酮治疗的雄性大鼠后代的新生儿死亡率增加。在这些研究中，雌性大鼠没有使用美沙酮，这表明父本介导的发育毒性。具体来说，在与methadone-naïve雌性交配之前，雄性大鼠服用美沙酮导致体重增加减少后代在断奶之后。雄性后代表现出减少胸腺体重，而雌性后代表现出肾上腺重量增加。此外，对这些雄性和雌性后代的行为测试显示，与对照动物相比，这些行为测试存在显著差异父亲的在这个模型中，美沙酮暴露可以使后代产生生理和行为上的改变。其他动物研究也证实了这一点围产期暴露于包括美沙酮在内的阿片类药物会改变后代的神经元发育和行为。大鼠围产期美沙酮暴露与学习能力、运动活动、热调节、伤害反应和药物敏感性的改变有关。额外的动物数据证明了美沙酮治疗后代大脑神经化学变化的证据，包括胆碱能、多巴胺能、去甲肾上腺素能和血清素能系统的变化。另外的研究表明，雄性大鼠在与methadone-naïve雌性交配前用美沙酮治疗21至32天没有产生任何不良反应，这表明雄性大鼠长期使用美沙酮导致了对后代发育毒性的耐受性。该大鼠模型的机制研究表明，“父亲”美沙酮对后代的发育影响似乎是由于睾丸激素分泌减少。这些动物数据反映了报道的临床结果，即接受美沙酮维持治疗阿片类药物成瘾的男性和接受慢性椎管内阿片类药物治疗的男性睾酮水平下降。

妊娠临床药理学

与分娩后相比，孕妇血浆美沙酮浓度明显降低，血浆美沙酮清除率增加，美沙酮半衰期缩短。在接受美沙酮治疗的孕妇中，可能需要调整剂量，使用更高的剂量或分次给予每日剂量。(见临床药理学和剂量和给药方法)。

只有当潜在的益处证明了对胎儿的潜在风险时，才应该在怀孕期间使用美沙酮。

分娩和分娩

与所有阿片类药物一样，母亲在分娩前不久服用本品可能会导致新生儿出现一定程度的呼吸抑制，特别是在使用较高剂量的情况下。美沙酮不推荐用于产科镇痛，因为其作用时间长会增加新生儿呼吸抑制的可能性。长期接受美沙酮治疗的患者，不应使用具有激动剂和拮抗剂混合特性的麻醉品来控制分娩期间的疼痛，因为它们可能导致急性戒断。

哺乳期妇女

美沙酮分泌到人乳中。据报道，在母体口服剂量为10至80毫克/天的情况下，牛奶中的美沙酮浓度为50至570微克/升，在大多数样品中，美沙酮浓度低于母体稳定状态下的血清药物浓度。牛奶中的美沙酮含量在口服剂量后约4至5小时达到峰值。根据150毫升/公斤/天的平均牛奶摄入量，婴儿将摄入约17.4微克/公斤/天，约为母亲口服剂量的2%至3%。在一些母亲服用美沙酮的婴儿中，检测到美沙酮的血浆浓度非常低。

哺乳期妇女服用美沙酮时应谨慎。通过母乳接触美沙酮的婴儿出现镇静和呼吸抑制的罕见病例。

使用美沙酮的母亲应该获得关于如何识别婴儿呼吸抑制和镇静的具体信息。他们应该知道何时联系他们的医疗保健提供者或立即寻求医疗护理。医疗保健提供者应权衡母乳喂养的益处与婴儿接触美沙酮和可能接触其他药物的风险。

为防止婴儿出现戒断症状，应建议已经母乳喂养的接受美沙酮治疗的妇女逐渐停止母乳喂养。

母乳喂养期间阿片类药物依赖的美沙酮维持治疗

接受美沙酮维持治疗的妇女，如果表示希望母乳喂养，应立即告知其在怀孕期间母乳喂养的风险和益处产后．患者应该清楚地了解，在母乳喂养期间，她不应该使用非法物质或任何其他非其医疗保健提供者开出的药物。她应该了解为什么使用其他药物会增加母乳喂养婴儿的风险，而不是美沙酮的风险。

儿童使用

对18岁以下儿童患者的安全性和有效性尚未确定。

儿童意外或故意摄入可能导致呼吸抑制，从而导致死亡。应指示患者和护理人员将美沙酮保存在儿童接触不到的安全地方，并丢弃未使用的美沙酮，以使除最初处方的患者外的其他人不会接触到该药物。

老年使用

美沙酮的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们与年轻受试者相比是否有不同的反应。其他报告的临床经验并没有确定老年和年轻患者之间的反应差异。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，这反映了肝肾心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更大频率。

肾功能损害

美沙酮在肾功能不全患者中的应用尚未得到广泛评价。

肝损伤

美沙酮在肝功能不全患者中的应用尚未得到广泛评价。美沙酮在肝脏中代谢，肝损害患者在多次给药后可能存在美沙酮积累的风险。

性别

美沙酮的使用尚未对性别特异性进行评估。

过量

体征和症状

严重的美沙酮过量以呼吸抑制(呼吸速率和/或潮气量降低)为特征呼吸,黄萎病),极端嗜眠症进展到麻木或昏迷，瞳孔极度收缩，骨骼肌松弛，皮肤冰冷潮湿，有时，心动过缓和低血压。严重过量，尤其是静脉注射，会导致呼吸暂停，循环可能发生虚脱、心脏骤停和死亡。

治疗

应首先注意通过提供a来重建足够的呼吸交换专利辅助或控制通气的气道和机构。如果一个不耐受的人服用大剂量的美沙酮，有效的阿片类拮抗剂可以抵消潜在致命的呼吸抑制。然而，医生必须记住，美沙酮是长效抑制剂(36至48小时)，而阿片类拮抗剂的作用时间较短(1至3小时)。因此，患者必须持续监测呼吸抑制的复发，并可能需要用麻醉拮抗剂反复治疗。

阿片类拮抗剂不应在没有临床显著的呼吸或心血管抑制的情况下使用。在身体上依赖阿片样物质的个体中，给予通常剂量的阿片样物质拮抗剂可引起急性戒断综合征。这种综合征的严重程度将取决于身体依赖的程度和施用拮抗剂的剂量。如果必须使用拮抗剂来治疗身体依赖患者的严重呼吸抑制，拮抗剂的使用应非常小心，并以小于通常剂量的剂量进行滴定。

静脉注射纳洛酮或纳美芬可用于逆转中毒症状。由于与美沙酮相比，纳洛酮的半衰期相对较短，可能需要反复注射，直到患者的状态保持满意为止。纳洛酮也可以通过持续静脉输注给药。应根据指示使用氧气、静脉输液、血管加压剂和其他支持措施。

禁忌症

已知对盐酸美沙酮或盐酸美沙酮口服浓缩物中的任何其他成分过敏的患者禁用盐酸美沙酮口服浓缩物。

盐酸美沙酮口服浓缩物在阿片类药物禁忌症的任何情况下都是禁忌症，例如:呼吸抑制患者(在没有复苏设备或未监测的情况下)，以及急性支气管哮喘患者高碳酸血．

美沙酮禁忌用于任何患有或怀疑患有麻痹性肠梗阻．

临床药理学

作用机制

盐酸美沙酮是一种受体激动剂;合成阿片类药物止痛剂具有多个定性类似于的动作吗啡，其中最突出的涉及中枢神经系统和组成器官平滑肌．美沙酮的主要治疗用途是阿片类药物成瘾的镇痛和解毒或维持治疗。美沙酮戒断综合征虽然在性质上与吗啡戒断综合征相似，但不同之处在于，它的发作速度较慢，病程较长，症状较轻。

一些数据还表明，美沙酮作为n -甲基- d -天冬氨酸(NMDA)受体的拮抗剂。NMDA受体拮抗剂对美沙酮疗效的作用尚不清楚。其他NMDA受体拮抗剂已被证明可以产生神经毒性对动物的影响。

药物动力学

吸收

口服给药后，美沙酮的生物利用度在36%至100%之间，血药浓度峰值在1至7.5小时之间达到。美沙酮药代动力学的剂量比例尚不清楚。然而，在每日口服剂量为10至225 mg后，稳态血浆浓度在65至630 ng/mL之间，峰值浓度在124至1255 ng/mL之间。食物对美沙酮生物利用度的影响尚未得到评价。

分布

美沙酮为亲脂性药物，稳态分布体积范围为1.0 ~ 8.0 L/kg。在血浆中，美沙酮主要与α1 -酸结合糖蛋白(85% ~ 90%)。美沙酮分泌于唾液，母乳，羊水和脐带等离子体。

新陈代谢

美沙酮主要通过n -去甲基化代谢为无活性代谢物，2-乙基-1,5-二甲基-3,3-二苯基吡啶(EDDP)。细胞色素P450酶，主要是CYP3A4、CYP2B6、CYP2C19，其次是CYP2C9和CYP2D6，负责美沙酮转化为EDDP和其他无活性代谢物，这些代谢物主要通过尿液排出。

排泄

美沙酮的消除是通过广泛的生物转化介导的，其次是肾脏和粪便排泄。已发表的报告表明，在多次给药后，美沙酮的表观血浆清除率在1.4至126 L/h之间，终端半衰期(t1 / 2)变化很大，在不同的研究中范围在8至59小时之间。由于美沙酮是亲脂性的，因此已知它会在肝脏和其他组织中持续存在。尽管血浆浓度较低，但肝脏和其他组织的缓慢释放可能延长美沙酮作用的持续时间。

特殊人群的药代动力学

怀孕

口服美沙酮的处置已研究了约30名妊娠中期和晚期患者。美沙酮的消除在妊娠期有显著变化。与产后或非妊娠阿片类药物依赖妇女的相同患者相比，妊娠患者的美沙酮总清除率增加。美沙酮的终末半衰期在妊娠中期和晚期减少。妊娠期血浆半衰期减少和美沙酮清除率增加导致美沙酮低谷水平降低，可导致一些妊娠患者出现戒断症状。接受美沙酮治疗的孕妇可能需要增加剂量或缩短给药间隔。(见预防措施：怀孕,分娩和分娩,剂量和给药方法．）

肾功能损害

美沙酮在肾功能不全患者中的药代动力学尚未得到广泛评价。未代谢的美沙酮及其代谢物在不同程度上随尿液排出。美沙酮是一种碱性化合物(pKa=9.2)尿路能改变其在血浆中的分布。尿液酸化已被证明可增加肾脏对美沙酮的消除。强迫利尿,腹膜透析,血液透析或木炭血液灌流尚未被证实有利于增加美沙酮或其代谢物的消除。

肝损伤

美沙酮在肝功能不全患者中的应用尚未得到广泛评价。美沙酮通过肝脏代谢，因此肝损害患者在多次给药后可能存在美沙酮积累的风险。

性别

美沙酮的药代动力学尚未对性别特异性进行评估。

比赛

美沙酮的药代动力学尚未对种族特异性进行评估。

老年

美沙酮在老年人群中的药代动力学尚未得到评价。

儿科

美沙酮的药代动力学尚未在儿科人群中进行评估。

药物的相互作用

(见药物的相互作用)美沙酮通过细胞色素P-450异构体，主要是CYP3A4、CYP2B6、CYP2C19，以及较小程度的CYP2C9和CYP2D6进行肝脏n -去甲基化。美沙酮与这些酶的诱导剂共同施用可能导致美沙酮代谢更快，并且可能降低美沙酮的作用。相反，使用CYP抑制剂可能会降低代谢并增强美沙酮的作用。当美沙酮与已知诱导和抑制CYP酶的药物共同使用时，其药代动力学可能是不可预测的。虽然已知抗逆转录病毒药物如依非韦伦、奈非那韦、奈韦拉平、利托那韦、洛匹那韦+利托那韦联合抑制某些CYP，但它们被证明可以降低美沙酮的血浆水平，这可能是由于它们的CYP诱导活性。因此，与美沙酮同时使用的药物应评估相互作用的可能性;建议临床医生在调整剂量前评估个体对药物治疗的反应。

患者信息

• 应该提醒患者，美沙酮和所有阿片类药物一样，可能会损害执行潜在危险任务(如驾驶或操作机械)所需的精神和/或身体能力。
• 走动的患者应注意，美沙酮，像其他阿片类药物，可能产生直立性低血压．
• 患者应注意，酒精和其他中枢神经系统抑制剂与本品一起服用时可能产生附加中枢神经系统抑制，应避免使用。
• 如果患者出现心律失常的症状(如心律不齐)，应指导他们立即就医心慌、头晕、头晕,或晕厥)服用美沙酮时。
• 开始使用美沙酮治疗的患者应该放心，随着治疗的进展，美沙酮的剂量将“保持”更长时间。
• 应指示患者将美沙酮保存在儿童和其他家庭成员接触不到的安全地方。儿童意外或故意摄入可能导致呼吸抑制，从而导致死亡。
• 应建议患者在未咨询医生的情况下不要改变美沙酮的剂量。
• 已怀孕或计划怀孕的有生育能力的妇女应咨询她们的医生，了解怀孕期间使用美沙酮的影响。
• 如果身体依赖患者突然停止使用美沙酮，可能会出现阿片类药物戒断或戒断综合征。如果需要停止治疗，可能应该逐渐减少美沙酮的剂量，而不是突然停药，因为有加速戒断症状的风险。他们的医生可以提供一个剂量表来完成药物的逐渐停药。
• 寻求停止美沙酮治疗阿片类药物依赖的患者应被告知，与停止美沙酮维持治疗相关的非法药物复发的高风险。
• 患者应被告知美沙酮是一种潜在的滥用药物。他们应该保护它不被偷走，而且除了被指定的人之外，永远不应该给任何人。母乳喂养:
  1.美沙酮的使用通常与母乳喂养兼容。应告知使用美沙酮的孕妇在使用美沙酮时母乳喂养的益处和风险。咨询应包括以下信息:
  • 婴儿通过母乳摄入少量美沙酮。
  • 如果突然停止母乳喂养，婴儿可能会出现美沙酮戒断反应。
    停止母乳喂养的患者应该与婴儿的保健团队制定一个断奶计划。
• 在母乳喂养期间滥用其他物质会使婴儿面临额外的风险。
  滥用其他药物的患者不应该母乳喂养。
• 当首次使用美沙酮或增加剂量时，母乳喂养的患者应密切观察婴儿的行为或呼吸模式的变化。