描述
LYBALVI是奥氮平和非典型的抗精神病药物和samidorphan(如samidorphan l -苹果酸盐)阿片样物质拮抗剂。
奥氮平是2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)- 10h -噻吩[2,3-b][1,5]苯二氮卓类药物。奥氮平的分子式为:C17H20.N4S，分子量为312.44 g/mol。它是一种黄色结晶粉末，pKa值为7.80和5.44。其化学结构为:
 |
l -苹果酸Samidorphan是morphinan-3-carboxamide, 17-(环丙基甲基)- 4,14 -二羟基-6-氧-，(2S)-2- hydroxybutytanediate。l -苹果酸samidorphan的分子式为C21H26N2O4•C4H6O5分子量是504.54 g/mol。它是一种白色到灰白色的结晶粉末，pKa值为8.3(胺)和10.1(酚)。其化学结构为:
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LYBALVI用于口服，可作为薄膜包膜双层片剂，剂量如下:5mg / 10mg, 10mg / 10mg, 15mg / 10mg和20mg / 10mg奥氮平和samidorphan(相当于13.6 mg samidorphan l -苹果酸盐)。
非活性成分包括胶体二氧化硅、交叉维酮、一水乳糖、硬脂酸镁和微晶纤维素。所述薄膜涂层成分包括羟丙纤维素、二氧化钛、三乙酸乙酯和颜色添加剂【氧化铁黄(5mg / 10mg)】;氧化铁黄、氧化铁红(10毫克/10毫克);FD&C蓝2号/靛蓝胭脂红铝湖(15mg / 10mg);氧化铁红(20毫克/10毫克)。
- 治疗精神分裂症
- 单独用于短期(急性)或维持治疗躁狂或混合发作的双相I型障碍
- 与丙戊酸盐或锂盐联合治疗双相I型躁狂症或混合性发作
迹象
LYBALVI适用于治疗:
- 成人精神分裂症
- 成人双相I型障碍
- 躁狂或混合发作的急性治疗，作为单一疗法和辅助锂或丙戊酸盐
- 维持性单一疗法
剂量和给药方法
阿片类药物患者的LYBALVI起始
使用阿片类药物或急性阿片类药物戒断的患者禁用LYBALVI。
对于使用阿片类药物的患者，在最后一次使用短效阿片类药物后至少7天，在最后一次使用长效阿片类药物后至少14天延迟开始使用LYBALVI[见]警告和注意事项]。
精神分裂症的推荐剂量
以5mg / 10mg(含5mg奥氮平和10mg萨米多芬)或10mg / 10mg(含10mg奥氮平和10mg萨米多芬)口服LYBALVI，每日一次。推荐剂量为10mg / 10mg, 15mg / 10mg(含15mg奥氮平和10mg萨米朵兰)，或20mg / 10mg(含20mg奥氮平和10mg萨米朵兰)每日一次。
剂量可根据临床反应和耐受性每周调整5mg(基于LYBALVI的奥氮平成分)，最大推荐剂量为20mg / 10mg，每日一次。
双相I型障碍(躁狂或混合性发作)的推荐剂量
单药治疗
起始剂量为10mg / 10mg或15mg / 10mg，每日一次。推荐剂量为10mg / 10mg、15mg / 10mg或20mg / 10mg，每日一次。最大推荐剂量为20mg / 10mg，每日一次。
剂量调整应间隔不少于24小时。当需要调整剂量时，建议增加/减少5mg的剂量(基于LYBALVI的奥氮平成分)。
维修单药治疗
给药LYBALVI 5mg / 10mg, 10mg / 10mg, 15mg / 10mg，或20mg / 10mg，每日一次。
锂或丙戊酸盐的佐剂
起始剂量为10mg / 10mg，每日一次。推荐剂量为10mg / 10mg、15mg / 10mg或20mg / 10mg，每日一次。
根据临床反应和耐受性，剂量可以每周调整5mg(基于LYBALVI的奥氮平成分)，最大推荐剂量为20mg / 10mg，每日一次。
政府信息
每天口服一次LYBALVI，随餐或不随餐服用。
不要分开服用或混合服用。
特定人群的剂量建议
LYBALVI的推荐起始剂量为5mg / 10mg，每日1次，适用于低血压反应风险较高、奥氮平代谢较慢或对奥氮平药效学更敏感的患者警告和注意事项，药物的相互作用，特定人群使用,临床药理学]。如果需要增加剂量，在这些患者中缓慢增加剂量。
如何提供
剂型及剂量
LYBALVI片剂有四种剂型(表1)。
表1:LYBALVI片剂强度及鉴别特征
| 平板电脑的力量 | 平板电脑的颜色和形状 | 平板电脑的标记 |
| 5mg / 10mg(奥氮平/萨米多芬) | 黄色,capsule-shaped | " OS "和" 5 " |
| 10mg / 10mg(奥氮平/samidorphan) | 橙色,capsule-shaped | " OS "和" 10 " |
| 15mg / 10mg(奥氮平/samidorphan) | 蓝色,capsule-shaped | “OS”和“15” |
| 20mg / 10mg(奥氮平/samidorphan) | 粉色,capsule-shaped | “OS”和“20” |
LYBALVI(奥氮平和萨米多芬)片剂两面有标记，如表9所示。
表9:LYBALVI片剂介绍
| 片剂强度(s)(奥氮平/ samidorphan) | 平板电脑的描述 | 包配置 | NDC数量 |
| 5毫克/10毫克 | 黄色，胶囊状，一边是“OS”，另一边是“5” | 7计数瓶与儿童抵抗关闭 | 65757-651-40 |
| 3个0计数瓶与儿童抵抗关闭 | 65757-651-42 | ||
| 90计数瓶与儿童抵抗关闭 | 65757-651-44 | ||
| 10毫克/10毫克 | 橙色，胶囊状，一边是“OS”，另一边是“10” | 7计数瓶与儿童抵抗关闭 | 65757-652-40 |
| 3个0计数瓶与儿童抵抗关闭 | 65757-652-42 | ||
| 90计数瓶与儿童抵抗关闭 | 65757-652-44 | ||
| 15毫克/10毫克 | 蓝色，胶囊状，一边是“OS”，另一边是“15” | 7计数瓶与儿童抵抗关闭 | 65757-653-40 |
| 3个0计数瓶与儿童抵抗关闭 | 65757-653-42 | ||
| 90计数瓶与儿童抵抗关闭 | 65757-653-44 | ||
| 20毫克/10毫克 | 粉红色，胶囊状，一边是“OS”，另一边是“20” | 7计数瓶与儿童抵抗关闭 | 65757-654-40 |
| 3个0计数瓶与儿童抵抗关闭 | 65757-654-42 | ||
| 90计数瓶与儿童抵抗关闭 | 65757-654-44 |
储存和处理
储存在室温20°C至25°C(68°F至77°F)，允许在15°C至30°C(59°F和86°F)之间漂移[见]USP控制室温]。
与干燥剂一起保存在原瓶中。保持瓶口紧闭，防止受潮。
分发:Alkermes, Inc.， Waltham Winter Street 852, MA 02451-1420。修订日期:2021年5月
副作用
以下不良反应将在标签的其他部分详细讨论:
- 老年痴呆相关精神病患者死亡率增高[见]黑框警告，警告和注意事项]
- 老年痴呆相关精神病患者的脑血管不良反应，包括中风[见]警告和注意事项]
- 阿片类药物依赖患者的阿片类药物戒断沉淀[见]警告和注意事项]
- 易患危及生命的阿片类药物过量[见警告和注意事项]
- 抗精神病药恶性综合征[参见警告和注意事项]
- 药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状[见]警告和注意事项]
- 代谢变化[参见警告和注意事项]
- 迟发性运动障碍[参见警告和注意事项]
- 直立性低血压和晕厥[见]警告和注意事项]
- 下降(见警告和注意事项]
- 白细胞减少、中性粒细胞减少和粒细胞缺乏症[见]警告和注意事项]
- 吞咽困难(见警告和注意事项]
- 癫痫(见警告和注意事项]
- 潜在的认知和运动障碍[见]警告和注意事项]
- 体温调节[参见警告和注意事项]
- 抗胆碱能作用[见警告和注意事项]
- 高泌乳素血症(见警告和注意事项]
- 与锂或丙戊酸联合治疗相关的风险[见]警告和注意事项]
临床研究经历
由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。
精神分裂症患者的不良反应
病人接触
在4项双盲对照研究和3项长达3年的长期安全性扩展研究中，对1262名被诊断为精神分裂症的患者(18至67岁)进行了LYBALVI的安全性评估。这种经验相当于大约910人年。在这些研究中，共有663例患者暴露于LYBALVI至少6个月，386例患者暴露于LYBALVI至少1年。
成人精神分裂症患者短期(4周)安慰剂对照试验中的不良反应
最常见的不良反应(暴露于LYBALVI的患者发生率至少为5%，大于安慰剂的两倍)是体重增加、嗜睡、口干和头痛。
与使用LYBALVI相关的不良反应(发生率为2%或大于安慰剂组)见表2。
表2:在一项为期4周的精神分裂症试验中，lybalvi治疗患者报告的不良反应≥2%，且大于安慰剂
| 不良反应 | 安慰剂 (N = 134) % |
LYBALVI (10mg / 10mg, 20mg / 10mg) (N = 134) % |
| 体重增加了 | 3. | 19 |
| 嗜眠症 | 2 | 9 |
| 口干 | 1 | 7 |
| 头疼 | 3. | 6 |
| 血胰岛素增加 | 1 | 3. |
| 镇静 | 0 | 2 |
| 头晕 | 1 | 2 |
| 中性粒细胞计数减少 | 0 | 2 |
在短期安慰剂对照试验中，导致lybalvi治疗的成人精神分裂症患者停药的不良反应包括精神分裂症(1%)和肝功能检查异常(1%)。
成人精神分裂症患者长期(24周)积极对照试验中的不良反应
在对稳定型精神分裂症患者进行的为期24周的奥氮平对照试验中，与使用LYBALVI相关的不良反应(发生率为2%或更高)包括:体重增加(25%)、嗜睡(21%)、口干(13%)、食欲增加(11%)、腰围增加(6%)、血肌酸磷酸激酶增加(5%)、头痛(4%)、嗜睡(4%)、沉着(4%)、静坐(3%)、丙氨酸转氨酶增加(3%)、天冬氨酸转氨酶增加(3%)、便秘(3%)、头晕(3%)、疲劳(3%)、恶心(3%)、血压升高(3%)、中性粒细胞计数下降(3%)、血胰岛素升高(2%)、体重下降(2%)、血脂异常(2%)。
导致1例以上患者停止LYBALVI治疗的不良反应包括嗜睡(2%)、体重增加(2%)、中性粒细胞减少(2%)、糖化血红蛋白增加(1%)、精神分裂症(1%)和肝功能检查异常(1%)。
高血糖
在临床抗精神病药物干预有效性试验(CATIE)的1期试验中，使用奥氮平治疗的患者(中位暴露时间为9.2个月)血糖平均升高。血清葡萄糖(空腹和非空腹样本)从基线到2个最高血清浓度平均值的平均升高为15.0mg/dL。在接受LYBALVI治疗的患者中观察到空腹血糖≥126 mg/dL的高血糖。
在对成年精神分裂症患者进行的为期4周的安慰剂对照试验中，4%的LYBALVI治疗患者的空腹血糖从正常到高，1%的患者接受奥氮平治疗，没有患者接受安慰剂治疗。
在为期24周的奥氮平对照试验中，接受LYBALVI治疗的患者比接受奥氮平治疗的患者更容易出现血糖参数的异常变化(表3)。
表3:精神分裂症患者24周试验中血糖参数的变化
| LYBALVI | 奥氮平 | |
| 移位患者比例，% (n/ n)* | ||
| 血糖从正常到高(< 100mg /dL到≥126mg /dL) | 12 (26/223) | 8 (18/219) |
| 受损(≥100mg /dL和< 126mg /dL)至高(≥126mg /dL) | 24日(9/38) | 11日(5/47) |
| 增加≥10mg /dL | 66 (174/265) | 57 (154/270) |
| 糖化血红蛋白正常(<5.7%)到异常(≥5.7%和<6.5%) | 42 (86/204) | 35 (68/197) |
| 正常→高(<5.7%→≥6.5%) | 0.5 (1/204) | 1.5 (3/197) |
| 受损(≥5.7%，<6.5%)至高(≥6.5%) | 9.5 (6/63) | 9.2 (7/76) |
| * n:报告异常移位的患者数量;N:在基线和终点均进行了平均变化评估，或在基线时进行了正常评估，并在基线后进行了至少一次转移评估的患者人数。 | ||
血脂异常
在对成年精神分裂症患者进行的为期4周的安慰剂对照试验中，14%的LYBALVI治疗患者和4%的安慰剂治疗患者的空腹甘油三酯从正常转变为高。
在为期24周的奥氮平对照研究中，接受LYBALVI治疗的患者和接受奥氮平治疗的患者的空腹总胆固醇、LDL胆固醇、HDL胆固醇和甘油三酯的平均变化相似。
体重增加
在对成年精神分裂症患者进行的为期4周的安慰剂对照研究中，LYBALVI和奥氮平治疗的患者体重的平均变化和体重增加≥7%的患者比例大于安慰剂治疗的患者。在该研究中，接受LYBALVI治疗的患者平均体重增加3.0 kg，接受奥氮平治疗的患者平均体重增加2.4 kg，接受安慰剂治疗的患者平均体重增加0.2 kg。体重增加≥7%的患者比例在LYBALVI组为26%，在奥氮平组为20%，在安慰剂组为5%。
在为期24周的试验中，接受lybalvi治疗的患者平均体重增加了基线体重的4.2%。接受LYBALVI治疗的患者体重增加≥10%的比例为17.8%[见]临床研究]。
锥体外系症状
在为期4周的成年精神分裂症患者安慰剂对照试验中，采用Simpson-Angus评分量表(SAS)评估锥体外系症状(EPS)(总分范围从1到14)，巴恩斯无运动障碍评分量表(BARS)评估无运动障碍(总分范围从0到14)，以及异常不自主运动量表(AIMS)评估运动障碍(总分范围从0到28)。在接受lybalvi治疗的患者和安慰剂治疗的患者中，SAS、BARS和AIMS从基线到最后一次研究访视的平均变化相似。LYBALVI治疗组与安慰剂治疗组的平均变化分别为:AIMS组0.00 vs -0.2, BARS组0.0 vs -0.1, SAS组0.0 vs -0.3。与安慰剂组(10%)相比，LYBALVI组帕金森病发生率(SAS总分>3)(4%)较低。在接受LYBALVI和安慰剂治疗的患者中，无运动障碍(BARS全球临床评估评分≥2)和运动障碍(前7项中任何一项的AIMS评分≥3，或前7项中任何两项或多项评分≥2)的发生率相似。在接受LYBALVI和安慰剂治疗的患者中，静坐症的发生率分别为6.0%和8.2%，在接受LYBALVI治疗和安慰剂治疗的患者中，运动障碍的发生率均为1.5%。
在lybalvi治疗和安慰剂治疗的患者中，报告的与锥体外系症状相关的不良反应的频率为2%，包括静坐症、躁动、肌肉痉挛、运动迟缓、震颤、锥体外系障碍和帕金森病。
在为期24周的主动对照试验中，lybalvi治疗患者和主动对照治疗患者的SAS、BARS和AIMS从基线到最后一次就诊的平均变化相似。锥体外系不良反应，包括帕金森病、静坐症和运动障碍，在接受lybalvi治疗的患者和接受主动对照治疗的患者中发生率相似:锥体外系症状为8%，静坐症为3%。
肌张力障碍
肌张力障碍的症状(肌肉群的长时间异常收缩)可能在治疗的最初几天出现在易感个体中。肌张力障碍症状包括:颈部肌肉痉挛，有时发展为喉咙紧绷、吞咽困难、呼吸困难和/或舌头突出。虽然这些症状可以在低剂量下发生，但在第一代抗精神病药物的高效和高剂量下，它们发生得更频繁，更严重。急性肌张力障碍的风险在男性和年轻人群中观察到。
双相情感障碍患者的不良反应
LYBALVI用于双相I型障碍(混合或躁狂)单药治疗和辅助锂或丙戊酸盐治疗的安全性依赖于对奥氮平片治疗双相I型障碍的充分和良好对照研究的信息。
奥氮平短期试验中最常见的不良反应(至少5%暴露于奥氮平的患者发生率大于或等于安慰剂发生率的两倍)(躁狂发作或混合性发作)是嗜睡、口干、头晕、乏力、便秘、消化不良、食欲增加和震颤。
从奥氮平作为锂或丙戊酸盐辅助治疗的短期试验中，最常见的不良反应(至少5%的患者暴露于奥氮平，发生率大于或等于安慰剂的两倍)(躁狂发作或混合发作)是口干、体重增加、食欲增加、头晕、背痛、便秘、语言障碍、流涎增加、健忘症、感觉异常。
上市后经验
在批准后使用奥氮平期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此很难可靠地估计其频率或评估与药物暴露的因果关系。
- 过敏反应(如:类过敏反应、血管性水肿、瘙痒或荨麻疹)
- 胆汁淤积或混合性肝损伤、肝炎、黄疸
- 糖尿病昏迷，糖尿病酮症酸中毒
- 停药反应(出汗、恶心或呕吐)
- 药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)
- 高脂血症(随机胆固醇水平≥240mg/dL和随机甘油三酯水平≥1000mg /dL有报道)
- 嗜中性白血球减少症
- 胰腺炎
- 阴茎异常勃起
- 皮疹
- 不宁腿综合症
- 横纹肌溶解
- 唾液分泌过多
- 口吃1
- 静脉血栓栓塞事件(包括肺栓塞和深静脉血栓)
药物的相互作用
其他药物对LYBALVI的影响
表4描述了临床上重要的药物相互作用，其中同时使用其他药物影响LYBALVI。
表4:其他药物对LYBALVI的影响
| 强CYP3A4诱导剂 | |
| 临床意义: | LYBALVI与强CYP3A4诱导剂共同给药可降低奥氮平和samidorphan的aucin临床药理学]，这可能会降低LYBALVI的功效。 |
| 预防或管理: | 不建议与强CYP3A4诱导剂同时使用LYBALVI。 |
| 强CYP1A2抑制剂 | |
| 临床意义: | 同时使用LYBALVI与强CYP1A2抑制剂增加奥氮平AUC和Cmax[见]临床药理学]，这可能会增加LYBALVI不良反应的风险。 |
| 预防或管理: | 当与强CYP1A2抑制剂合用时，考虑减少LYBALVI中奥氮平成分的剂量。 |
| CYP1A2诱导物 | |
| 临床意义: | 同时使用LYBALVI与CYP1A2诱导剂减少奥氮平暴露[见]临床药理学]，这可能会降低LYBALVI的功效。 |
| 预防或管理: | 当与CYP1A2诱导剂合用时，考虑增加LYBALVI中奥氮平成分的剂量。 |
| 安定，酒精和其他中枢神经作用药物 | |
| 临床意义: | 地西泮、酒精或其他作用于中枢神经系统的药物与LYBALVI同时使用可能会增强奥氮平观察到的直立性低血压[见]警告和注意事项]。 |
| 预防或管理: | 对于同时服用安定或其他中枢神经作用药物或饮酒的患者，应谨慎使用LYBALVI。 |
| 抗胆碱能药物 | |
| 临床意义: | 同时使用奥氮平和其他具有抗胆碱能活性的药物可增加与低动力相关的严重胃肠道不良反应的风险。 |
| 预防或管理: | 在接受有抗胆碱能(抗毒蕈碱)作用药物的患者中，应谨慎使用LYBALVI警告和注意事项]。 |
LYBALVI对其他药物的影响
表5描述了临床上重要的药物相互作用，其中同时使用LYBALVI影响其他药物。
表5:LYBALVI对其他药物的影响
| 降压药 | |
| 临床意义: | LYBALVI可能增强某些抗高血压药物的作用。 |
| 预防或管理: | 根据批准的产品标签监测血压并减少降压药的剂量。 |
| 左旋多巴和多巴胺激动剂 | |
| 临床意义: | LYBALVI可拮抗左旋多巴和多巴胺激动剂的作用。 |
| 预防或管理: | 不建议与左旋多巴和多巴胺激动剂同时使用LYBALVI。 |
阿片类药物
使用阿片类药物或急性阿片类药物戒断的患者禁用LYBALVI禁忌症]。
LYBALVI增加阿片类药物依赖患者急性阿片类药物戒断的风险。在开始使用LYBALVI之前，距离最后一次使用短效阿片类药物至少有7天的无阿片类药物间隔，距离最后一次使用长效阿片类药物至少有14天的无阿片类药物间隔[见]剂量和给药方法，警告和注意事项]。
在紧急情况下，如果接受lybalvi治疗的患者需要阿片类药物治疗麻醉或镇痛，停止使用LYBALVI。阿片类药物应由经过适当培训的人员给药，患者应在配备和工作人员的环境中进行适当监测心肺复苏术(见警告和注意事项]。
在非紧急情况下，如果lybalvi治疗的患者预计需要阿片类药物治疗(例如，在手术期间或之后的镇痛)选修在阿片类药物治疗前至少5天停用LYBALVI，必要时开始使用奥氮平或其他抗精神病药物。
鉴于LYBALVI含有阿片类拮抗剂samidorphan，由于samidorphan的存在，LYBALVI停药后不久阿片类药物治疗可能效果较差或无效。
参考文献
1口吃仅在口服和长效注射剂(LAI)制剂中进行研究。
警告
的一部分预防措施部分。
预防措施
老年痴呆相关精神病患者死亡率增高
老年患者痴呆相关的精神病服用抗精神病药物会增加死亡风险。在老年痴呆相关精神病患者的安慰剂对照临床试验中，奥氮平治疗患者的死亡率显著高于安慰剂治疗患者(分别为3.5%和1.5%)。对17项安慰剂对照试验(模式持续时间为10周)的分析显示，药物治疗患者的死亡风险是安慰剂治疗患者的1.6至1.7倍。这些试验主要针对服用非典型抗精神病药物的患者。在典型的10周对照试验中，接受药物治疗的患者的死亡率约为4.5%，而安慰剂组的死亡率约为2.6%。虽然死亡原因各不相同，但大多数死亡似乎是其中之一心血管(例如,心脏衰竭如猝死)或传染性疾病(如:肺炎)。LYBALVI未被批准用于治疗痴呆相关精神病患者警告和注意事项]。
老年痴呆相关精神病患者的脑血管不良反应，包括卒中
脑血管不良反应(例如:中风，短暂性脑缺血发作)，包括死亡，在奥氮平对老年痴呆症相关精神病患者的试验中报告。在安慰剂对照试验中，接受奥氮平治疗的患者脑血管不良反应发生率明显高于接受安慰剂治疗的患者。LYBALVI未被批准用于治疗痴呆相关精神病患者警告和注意事项]。
阿片类药物生理依赖患者严重戒断的沉淀
Samidorphan是一种阿片类拮抗剂，是LYBALVI的一种成分，可促使依赖阿片类药物的患者戒断阿片类药物，从而导致阿片类药物戒断综合征，有时需要住院治疗。因此，LYBALVI禁忌用于正在使用阿片类药物或正在进行急性阿片类药物戒断的患者。在开始使用LYBALVI之前，距离最后一次使用短效阿片类药物至少有7天的无阿片类药物间隔，距离最后一次使用长效阿片类药物至少有14天的无阿片类药物间隔。解释与突发戒断相关的风险，以及向患者和护理人员准确说明最后一次阿片类药物使用情况的重要性[见]剂量和给药方法，药物的相互作用]。
易患危及生命的阿片类药物过量
试图克服Samidorphan封锁的阿片类药物过量的风险
LYBALVI含有samidorphan，一种阿片类拮抗剂。试图克服lybalvi
在紧急情况下，如果接受lybalvi治疗的患者需要阿片类药物治疗作为麻醉或镇痛的一部分:
- 停止LYBALVI,
- 阿片类药物应由经过使用培训的人员给药麻醉药物和阿片类药物的呼吸作用的管理，特别是建立和维持一个专利气道和辅助通风,
- 经过适当培训的人员应在设备和人员配备的环境中持续监测患者心肺复苏。
关于在非紧急情况下使用lybalvi治疗的患者开始使用阿片类药物的建议，见药物的相互作用。
既往使用阿片类药物的患者重新使用阿片类药物的风险
在LYBALVI治疗前有慢性阿片类药物使用史的患者，如果中断或停止LYBALVI治疗，阿片类药物耐受性可能会下降。告知患者，如果阿片类药物以先前耐受剂量恢复，这种耐受性降低可能会增加阿片类药物过量的风险。
抗精神病药恶性综合征
安定药恶性综合征(NMS)是一种潜在的致命症状复合体，已被报道与抗精神病药物的使用有关。NMS的临床表现为高热、肌肉僵硬、精神错乱自主神经不稳定。其他迹象可能包括升高肌酸肌红蛋白尿(横纹肌溶解),急性肾衰竭。
如怀疑有NMS，应立即停用LYBALVI，并给予强化治疗有症状的治疗和监控。
嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应
药物反应嗜酸性粒细胞暴露于奥氮平(LYBALVI的一种成分)有系统性症状(DRESS)的报道[见]不良反应]。DRESS可能会出现一个皮肤的反应(如皮疹或脱落)性皮炎)、嗜酸性粒细胞增多、发热和/或淋巴结病有系统性并发症，如肝炎，性肾炎、肺炎、心肌炎和/或心包炎。衣着有时是致命的。如果怀疑是DRESS，请停止使用LYBALVI。
代谢变化
非典型抗精神病药物，包括LYBALVI，与代谢变化有关，包括高血糖，糖尿病，血脂异常和体重增加[见不良反应]。虽然这类药物中的所有药物都被证明会产生一些代谢变化，但每种药物都有其特定的风险特征。
高血糖症，在某些情况下极端，并与酮症酸中毒或hyperosmolar在非典型抗精神病药物治疗的患者中有昏迷或死亡的报道。任何接受LYBALVI治疗的患者都应监测高血糖症状，包括烦渴，多尿症多食症和虚弱。在LYBALVI治疗期间出现高血糖症状的患者应接受空腹血糖测试。在一些病例中，停用非典型抗精神病药物后，高血糖已经消失;然而，尽管停用了可疑药物，一些患者仍需要抗糖尿病治疗。开始使用LYBALVI治疗的患者应禁食血糖在治疗开始时和治疗期间定期检测。
抗精神病药物已造成不良的改变脂质。开始使用LYBALVI治疗的患者应禁食血脂在治疗开始时和治疗期间定期检测。
使用抗精神病药物可观察到体重增加。在开始使用LYBALVI之前监测体重，之后经常监测。
迟发性运动障碍
迟发性运动障碍一种由潜在的不可逆转的非自愿的服用抗精神病药物的患者可能出现运动障碍。这种风险在老年人中似乎是最高的，尤其是老年妇女，但不可能预测哪些患者可能会患上这种综合征。抗精神病药物是否在导致迟发性痴呆的可能性上有所不同运动障碍是未知的。
发生迟发性运动障碍的风险及其不可逆转的可能性随着治疗时间和累积剂量的增加而增加。即使是低剂量的治疗，也会在相对较短的治疗期后出现症状。它也可能在停止治疗后发生。
如果停止抗精神病药物治疗，迟发性运动障碍可能部分或完全缓解。然而，抗精神病药物本身可能抑制(或部分抑制)该综合征的体征和症状，可能掩盖了潜在的过程。症状抑制对该综合征长期病程的影响尚不清楚。
考虑到这些因素，LYBALVI应该以最可能降低迟发性运动障碍风险的方式开处方。慢性抗精神病药物治疗一般应保留给以下患者:1)患有a慢性疾病已知对抗精神病药物有反应的;2)对他们来说，替代的、有效的、但可能危害较小的治疗方法是不可获得或不合适的。对于需要慢性治疗的患者，应寻求使用最低剂量和最短治疗时间，以产生满意的临床反应。定期重新评估是否需要继续治疗。
如果服用LYBALVI的患者出现迟发性运动障碍的体征和症状，应考虑停药。然而，尽管存在该综合征，一些患者可能需要LYBALVI治疗。
直立性低血压和晕厥
非典型抗精神病药物的病因直立性低血压和晕厥。一般来说，在初始剂量滴定和增加剂量时风险最大。在为期4周的安慰剂对照研究中，从生命体征数据分析，站立率低血压在LYBALVI、安慰剂和奥氮平治疗的患者中小于2%。在为期24周的奥氮平对照研究中，从生命体征数据分析来看，lybalvi治疗组直立性低血压发生率为3.7%，而奥氮平治疗组为0.4%。
监测易发生低血压的患者(如老年患者、脱水患者、血容量减少，伴随治疗抗高血压药物或中枢神经系统抑制剂[见药物的相互作用]，患者已知心血管病(历史心肌梗死、缺血性心脏病(如心力衰竭或传导异常)，以及脑血管疾病。LYBALVI尚未对近期有心肌病史的患者进行评估梗死或者不稳定的心血管疾病。这些患者被排除在上市前临床试验之外。
瀑布
抗精神病药物，包括LYBALVI，可能导致嗜眠症，体位性低血压运动和感觉不稳定，这可能导致跌倒，从而导致骨折或其他伤害。对于患有可能加重这些影响的疾病、状况或药物的患者，在开始抗精神病药物治疗时完成跌倒风险评估，对长期抗精神病药物治疗的患者进行复发性评估。
白细胞减少症，中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症
白血球减少症和嗜中性白血球减少症在使用包括LYBALVI在内的抗精神病药物治疗期间，有报道发生了(见不良反应]。粒细胞缺乏症(包括致命病例)已被报道与这类其他药剂。
白细胞减少和中性粒细胞减少的可能危险因素包括预先存在的低水平白细胞计数（白细胞)或绝对中性粒细胞计数(ANC)和药物性白细胞减少或中性粒细胞减少史。对于已存在的低白细胞或ANC或有药物性白细胞减少或中性粒细胞减少史的患者，应进行a全血计数（加拿大广播公司)在治疗的头几个月经常出现。对于此类患者，在没有其他致病因素的情况下，在临床白细胞显著下降的第一个迹象时，考虑停用LYBALVI。
监测有临床显著中性粒细胞减少症的患者是否发热或其他感染症状或体征，如出现此类症状或体征，应及时治疗。严重中性粒细胞减少(绝对)患者停用LYBALVI嗜中性粒细胞计数<1000/mm³)并跟踪其白细胞计数直至恢复。
吞咽困难
食管蠕动障碍和愿望与抗精神病药物的使用有关。抗精神病药物，包括LYBALVI，在有误吸危险的患者中应谨慎使用。
癫痫发作
像其他抗精神病药物一样，LYBALVI可能会引起癫痫发作。这种风险在有癫痫发作史或血压较低的患者中最大癫痫发作阈值。降低癫痫发作阈值的情况可能在老年患者中更为普遍。
潜在的认知和运动障碍
与其他抗精神病药物一样，LYBALVI可能导致嗜睡，并有可能损害判断、思考或运动技能。在一项LYBALVI安慰剂对照研究中，9%的LYBALVI治疗患者发生嗜睡，而安慰剂治疗的患者发生嗜睡的比例为2.2%。
患者应谨慎操作危险机械，包括机动车辆，直到他们有理由确定LYBALVI治疗不会对他们产生不利影响。
体温失调
非典型抗精神病药物可能会破坏人体降低核心体温的能力。剧烈运动，酷热，脱水，还有抗胆碱能药物可能导致核心体温升高;在可能出现这些情况的患者中谨慎使用LYBALVI。
抗胆碱能(抗毒碱)作用
奥氮平是LYBALVI的一种成分，在体外表现出毒蕈碱受体亲和力(见临床药理学]。在口服奥氮平的上市前临床试验中，奥氮平与便秘有关，口干,心动过速，所有不良反应均可能与胆碱能拮抗作用有关。这些不良反应通常不是停药的依据，但对于当前诊断或既往尿潴留、临床显著前列腺的患者，应谨慎使用LYBALVI肥大便秘或有…病史麻痹性肠梗阻或者相关的条件。在上市后的经验中，伴随使用抗胆碱能药物，严重不良反应(包括死亡)的风险增加[见]药物的相互作用]。
高泌乳素血症
就像其他药物一样多巴胺D2受体，奥氮平，LYBALVI的一种成分，升高催乳激素水平，并且在长期给药期间升高可持续。高催乳素血症可抑制下丘脑GnRH，导致其降低垂体促性腺激素分泌。反过来，这可能通过损害女性和男性患者的性腺类固醇生成来抑制生殖功能。乳溢，闭经，男子女性型乳房,阳痿在接受催乳素升高化合物的患者中有报道。长期的高泌乳素血症与性腺机能减退可能会导致骨质密度在女性和男性受试者中。
组织培养实验表明，大约三分之一的人类乳腺癌在体外是催乳素依赖性的，如果这些药物的处方被认为是以前检测到的患者，这是一个潜在的重要因素乳腺癌。与增加催乳素释放的化合物一样，增加乳腺瘤形成是在小鼠和大鼠中进行的奥氮平致癌性研究中观察到的临床前毒理学]。迄今为止进行的临床研究和流行病学研究均未显示长期服用这类药物与人类肿瘤发生之间存在关联，但现有证据过于有限，无法得出结论性结论。
在为期4周的安慰剂对照试验中，催乳素值从正常转向高水平(女性>30 ng/mL;>20 ng/mL(男性))的发生率在LYBALVI组中为41.4%的女性和32.9%的男性，在奥氮平组中为56.1%的女性和37.1%的男性，在安慰剂组中为10%的女性和4.8%特定人群使用]。
在24周的奥氮平对照研究中，LYBALVI组中32.9%的女性和22.5%的男性的催乳素值从正常变为高，而奥氮平组中41.7%的女性和28.5%的男性的催乳素值从正常变为高。
与锂或丙戊酸联合治疗相关的风险
如果LYBALVI与锂请参阅锂或丙戊酸盐处方信息，了解这些产品的风险描述，包括但不限于锂或丙戊酸盐的警告和注意事项[见]禁忌症]。
患者咨询信息
建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南）.
禁忌与阿片类药物同时使用
如果患者因任何原因正在服用或计划服用任何阿片类药物，建议患者告知其医疗保健提供者，因为LYBALVI禁止使用阿片类药物或正在进行急性阿片类药物戒断[见]剂量和给药方法，禁忌症，警告和注意事项，药物的相互作用]。
阿片类药物戒断沉淀
建议患者在使用阿片类药物时不要服用LYBALVI，因为存在阿片类药物戒断综合征的风险，有时需要住院治疗。建议患者在最后一次使用短效阿片类药物后至少有7天无阿片类药物期，在最后一次使用长效阿片类药物后至少有14天无阿片类药物期，然后开始使用LYBALVI[见]禁忌症，警告和注意事项]。
阿片类药物过量的风险
建议患者，如果他们试图使用高剂量或重复使用阿片类药物，他们可能会增加阿片类药物过量的风险。告知患者试图克服阿片类药物阻断的潜在后果，以及与LYBALVI同时服用阿片类药物或过渡停用LYBALVI的严重风险[见]警告和注意事项]。
既往使用阿片类药物的患者重新使用阿片类药物的风险
建议患者，如果在LYBALVI治疗前使用阿片类药物，如果在LYBALVI停药或中断治疗后使用阿片类药物，他们的阿片类药物耐受性可能会降低[见]警告和注意事项]。
抗精神病药恶性综合征
告知患者服用抗精神病药物后可能出现的致命不良反应——抗精神病药物恶性综合征(NMS)。如果患者、家庭成员或护理人员出现NMS的体征和症状，建议他们联系医疗保健提供者或向急诊室报告[见]警告和注意事项]。
嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应
建议患者在出现任何可能与嗜酸性粒细胞增多的药物反应和全身症状(DRESS)相关的体征和症状时尽早向其医疗保健提供者报告[见]警告和注意事项]。
代谢变化
教育患者代谢变化的风险，如何识别高血糖的症状糖尿病糖尿病，需要特别监测，包括血糖、血脂和体重[见]警告和注意事项]。
迟发性运动障碍
就迟发性运动障碍的体征和症状向患者提供咨询，如果出现这些异常运动，请联系他们的医疗保健提供者[见]警告和注意事项]。
直立性低血压和晕厥
教育患者体位性低血压和晕厥的风险，特别是在治疗早期，以及在重新开始治疗的时候警告和注意事项，药物的相互作用]。
白血球减少症/嗜中性白血球减少症
建议已有低白细胞或有药物性白细胞减少/中性粒细胞减少史的患者在服用LYBALVI时监测CBC[见]警告和注意事项]。
潜在的认知和运动障碍
告诫患者不要从事需要精神警觉的活动，如操作危险机械或操作机动车辆，直到他们有理由确定LYBALVI治疗不会对他们产生不利影响警告和注意事项]。
伴随药物
建议患者告知他们的医疗保健提供者，如果他们正在服用或计划服用任何其他含有奥氮平的药物。建议患者告知他们的医疗保健提供者他们目前的处方或非处方药的任何变化，因为有潜在的相互作用[见]药物的相互作用]。
体温失调
教育患者避免过热和脱水的适当护理[见]警告和注意事项]。
酒精
建议患者在服用LYBALVI时谨慎饮酒[见]药物的相互作用]。
怀孕
建议患者通知他们的医疗保健提供者，如果他们怀孕或打算怀孕在治疗期间与LYBALVI。告知患者在妊娠晚期使用LYBALVI可能会导致锥体外系和/或戒断症状(躁动、高渗性，张力减退，地震(嗜睡、呼吸困难和进食障碍)新生儿。告知患者有妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于LYBALVI的妇女的妊娠结局[见]特定人群使用]。
泌乳
建议使用LYBALVI的母乳喂养妇女监测婴儿是否有过度镇静、易怒、喂养不良和锥体外系症状(震颤和异常肌肉运动)，如果发现这些症状，应立即就医[见]特定人群使用]。
不孕不育
提醒有生育潜力的女性，由于血清催乳素水平的增加，LYBALVI可能会损害生育能力。对生育的影响是可逆的特定人群使用]。
政府信息
建议患者每天服用一次LYBALVI，不要将片剂分开或合并服用剂量和给药方法]。
临床前毒理学
致癌，诱变，生育障碍
致癌作用
奥氮平
在小鼠和大鼠中进行了口腔致癌性研究。在两项为期78周的研究中，奥氮平分别以3、10、30/ 20mg /kg/天(基于mg/m²体表面积，相当于20mg /kg/天MRHD的0.8至5倍)和0.25、2、8 mg/kg/天(基于mg/m²体表面积，相当于MRHD的0.06至2倍)的剂量给予小鼠。大鼠按0.25、1、2.5、4 mg/kg/d(雄性)和0.25、1、4、8 mg/kg/d(雌性)给药2年(分别相当于按mg/m²体表面积计算的MRHD的0.13 ~ 2倍和0.13 ~ 4倍)。在一项小鼠研究中，雌性小鼠剂量为8mg /kg/天(2倍于MRHD，基于mg/m²体表面积)，肝脏血管瘤和血管肉瘤的发生率显著增加。在另一项小鼠研究中，雌性小鼠服用10或30/ 20mg /kg/天(基于mg/m²体表面积的MRHD的2至5倍)，这些肿瘤没有增加;在本研究中，30/20mg/kg/day组男性早期死亡率较高。乳腺的发病率腺剂量≥2mg /kg/天的雌性小鼠和剂量≥4mg /kg/天的雌性大鼠的腺瘤和腺癌显著增加(分别是基于mg/m²体表面积的MRHD的0.5和2倍)。抗精神病药物已被证明能长期提高啮齿动物的催乳素水平。在奥氮平致癌性研究期间未测量血清催乳素水平;然而，在亚慢性毒性研究期间的测量表明，在致癌性研究中使用的相同剂量下，奥氮平使大鼠血清催乳素水平升高了4倍。在啮齿类动物长期服用其他抗精神病药物后，发现乳腺肿瘤增加，这被认为是由催乳素介导的。在啮齿动物中发现催乳素介导的内分泌肿瘤与人类风险的相关性尚不清楚警告和注意事项]。
Samidorphan
在96周(雄性)和95周(雌性)口服剂量分别为20mg /kg/天(雄性)、35mg /kg/天(雌性)和15mg /kg/天(雌性)的大鼠中，Samidorphan没有增加肿瘤发生率，分别是雄性和雌性MRHD (10mg /天)的32倍和237倍。Samidorphan并没有增加肿瘤的发生率转基因rasH2小鼠给予125、250或500 mg/kg/天的口服剂量，持续26周。
诱变
奥氮平
Ames反向突变试验、小鼠体内微核试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞非排定性DNA合成试验、小鼠诱导正向突变试验均未发现奥氮平具有潜在的遗传毒性淋巴瘤细胞，或在体内姐妹染色单体交换试验中骨髓中国仓鼠。
Samidorphan
体外Ames细菌反突变试验、体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验均未发现samidorphan具有遗传毒性。
生育能力受损
奥氮平
在一项对大鼠的口服生育能力和生殖能力的研究中，雄性的交配能力在22.4 mg/kg/天的剂量下受到损害，但没有生育能力，雌性的生育能力在3mg /kg/天的剂量下下降(分别是20mg /天MRHD的11倍和1.5倍，基于mg/m²体表面积)。停止奥氮平治疗逆转了对雄性交配表现的影响。在雌性大鼠中，5 mg/kg/天剂量(以mg/m²体表面积计算的MRHD的2.5倍)增加了前性期，降低了交配指数。服用1.1 mg/kg/天(按mg/m²体表面积计算，每日口服MRHD的0.6倍)可延长发情期和延迟发情期;因此，奥氮平可能产生延迟排卵。
Samidorphan
雌性大鼠在交配前和整个交配过程中以及妊娠第7天口服30,150或450 mg/kg/天剂量的Samidorphan均未影响其生育能力。基于AUC，剂量分别约为10mg /d MRHD的32,297和>680倍。最高剂量450 mg/kg/天，雌性的发情周期长度增加，发情周期总数减少。雄性大鼠在交配前和交配过程中口服10、30或100 mg/kg/天剂量的Samidorphan不影响其生育能力;根据AUC，最高剂量约为MRHD的16倍。
特定人群使用
怀孕
妊娠暴露登记
有一个妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于非典型抗精神病药物(包括LYBALVI)的妇女的妊娠结局。鼓励医疗保健提供者通过1-866-961-2388联系非典型抗精神病药物国家妊娠登记处或访问https://womensmentalhealth.org/research/pregnancyregistry/atypicalantipsychotic/来登记患者。
风险概述
妊娠晚期暴露于抗精神病药物(包括LYBALVI的奥氮平成分)的新生儿在分娩后有锥体外系和/或戒断症状的风险(见临床考虑）.Overall published epidemiologic studies of pregnant women exposed to olanzapine have not established a drug-associated risk of major birth defects,流产，或母体或胎儿的不良结果(见数据）.目前尚无关于孕妇使用萨米多芬或奥氮平与萨米多芬联合用药的数据，以确定与药物相关的重大出生缺陷、流产或不良孕产妇或胎儿结局的风险。如果不治疗，对母亲有风险精神分裂症或双相I型障碍以及在怀孕期间暴露于抗精神病药物，包括LYBALVI(见临床考虑）.
LYBALVI
在一项动物生殖研究中，器官发生期妊娠大鼠口服奥氮平和萨米多芬对胚胎发育和胎儿毒性产生不良影响，其母毒性剂量分别是LYBALVI中奥氮平/萨米多芬20 mg/10 mg最大推荐人剂量(MRHD)的6倍和>400倍，基于AUC。奥氮平和samidorphan的剂量分别约为基于AUC的MRHD的1倍和80倍，对胚胎发育没有不良影响(见数据）.
奥氮平
在动物生殖研究中，当口服奥氮平剂量分别达到MRHD剂量(20mg)的9倍和30倍(基于mg/m²体表面积)时，没有证据表明大鼠或家兔出现畸形。在一项口服大鼠胚胎发育毒性研究中，以mg/m²体表面积为基础的MRHD剂量为9倍时，观察到早期吸收和不能存活的胎儿数量增加，以mg/m²体表面积为基础的MRHD剂量为5倍时，妊娠期延长。在一项兔胚胎发育毒性口服研究中，奥氮平的母体毒性剂量为MRHD(基于mg/m²体表面积)的30倍时，胎儿毒性(表现为吸收增加和胎儿体重下降)发生(见数据）.
Samidorphan
在动物生殖研究中，在器官发生期间给怀孕的大鼠和家兔口服samidorphan，只会引起大鼠的胎儿毒性，其母性毒性剂量是人类在MRHD(基于AUC)为10 mg/d时暴露量的248倍。妊娠期和哺乳期给妊娠大鼠口服samidorphan导致幼鼠存活率降低，幼鼠体重下降，是基于AUC的MRHD暴露量的188倍(见数据）.
对于指定人群的主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。
临床考虑
疾病相关的母体和/或胚胎风险
未治疗的精神分裂症或双相I型障碍对母亲有风险，包括复发、住院和自杀的风险增加。精神分裂症和双相I型精神障碍与不良反应增加有关围产期结果，包括早产。目前尚不清楚这是否是疾病或其他合并症因素的直接结果。
胎儿/新生儿风险
据报道，在妊娠晚期暴露于抗精神病药物(包括LYBALVI的奥氮平成分)的新生儿中，有锥体外系和/或戒断症状，包括躁动、高张力、低张力、震颤、嗜睡、呼吸窘迫和进食障碍。这些症状的严重程度各不相同。监测新生儿锥体外系和/或戒断症状并适当处理症状。一些新生儿在没有特殊治疗的情况下在数小时或数天内康复;其他人则需要长期住院治疗。
数据
人类的数据
从观察性研究、出生登记和妊娠期间使用非典型抗精神病药物的病例报告中发表的数据均未报告抗精神病药物与主要出生缺陷之间的明确关联。一个回顾队列研究从一个医疗补助计划在9258名孕期服用抗精神病药物的妇女的数据库中，没有显示出主要出生缺陷的总体风险增加。
动物的数据
LYBALVI
器官发生期妊娠大鼠口服奥氮平和萨米多芬，剂量分别为0.5/10、2/50、6/200和0/200 mg/kg/d(奥氮平/萨米多芬)，根据AUC分别约为奥氮平/萨米多芬20 mg/10 mg MRHD的<1/10 ~ 6/448倍。在所有剂量水平下都观察到母亲的毒性，包括体重下降和食物消耗。单独给予samidorphan (200 mg/kg/day)和6/200 mg/kg/day奥氮平/samidorphan降低了胎儿平均体重，增加了新生儿肋骨弯曲和弯曲的发生率肩胛骨;然而，与单独使用samidorphan相比，samidorphan与奥氮平联合使用时，肩胛骨和肋骨弯曲的发生率并未增加。给予奥氮平/萨米多芬6/ 200mg /kg/天也增加了吸收和后-植入损失，与较低的均值相关可行的胎儿和产仔数。没有观察到不利影响基于AUC，奥氮平/萨米多芬的MRHD水平(NOAEL)为2/ 50mg /kg/day，约为20mg / 10mg的MRHD的1/80倍。
奥氮平
在器官发生期间，大鼠口服奥氮平18 mg/kg/d，家兔口服奥氮平30 mg/kg/d(分别是20 mg/m²体表面积MRHD的9倍和30倍)，未观察到畸形的迹象。在一项口服大鼠胚胎发育毒性研究中，在剂量为18mg /kg/天(基于mg/m²体表面积的MRHD的9倍)的情况下，观察到早期吸收和不能存活的胎儿数量增加。10 mg/kg/天(基于mg/m²体表面积的MRHD的5倍)延长妊娠期。在一项兔胚胎发育毒性口服研究中，母体毒性剂量为30mg /kg/天(基于mg/m²体表面积的MRHD的30倍)的奥氮平发生了胎儿毒性(表现为吸收增加和胎儿体重下降)。
Samidorphan
Samidorphan在器官发生期间口服给药，剂量分别为25、100和300 mg/kg/天，根据AUC约为MRHD (10 mg/天)的29 ~ 742倍。在母体毒性剂量≥100 mg/kg/天时，Samidorphan与骨骼变异(未僵化的胸骨和弯曲的肋骨)和骨骼畸形(弯曲或畸形的前肢、后肢和/或肩胛骨)的发生率增加相关，分别是基于AUC的MRHD的248和742倍。胚胎发育的NOAEL为25 mg/kg/day，约为基于AUC的MRHD的29倍。
在器官发生期间给妊娠兔口服10、30和90 mg/kg/天的Samidorphan(基于AUC的MRHD约143倍)，不会对胚胎发育造成不良影响。
Samidorphan在妊娠期和哺乳期口服给药，剂量分别为10、30或100 mg/kg/天，约为基于AUC的MRHD的7至188倍。100 mg/kg/天的剂量降低了幼犬的存活率，降低了幼犬的出生体重，降低了幼犬的体重增加，这是基于AUC的MRHD的188倍。30mg /kg/天的NOAEL约为基于AUC的MRHD的36倍。对幼犬的发育标志、学习、记忆、反射或生育能力没有不利影响。
泌乳
风险概述
奥氮平存在于人乳中。有报告称，通过母乳接触奥氮平的婴儿会出现过度镇静、易怒、喂养不良和锥体外系症状(震颤和异常肌肉运动)。目前还没有关于奥氮平对牛奶产量影响的信息。没有数据表明母乳中存在萨米多芬或奥氮平与萨米多芬的组合，对母乳喂养的婴儿的影响或对产奶量的影响。当给哺乳期大鼠服用samidorphan时，在哺乳期幼崽的血浆中检测到samidorphan和代谢物，可能是由于牛奶中存在samidorphan。暴露于LYBALVI的婴儿应监测是否有过度镇静、易怒、喂养不良和锥体外系症状(震颤和异常肌肉运动)。
母乳喂养的发展和健康益处应与母亲对LYBALVI的临床需要以及LYBALVI对母乳喂养的婴儿或潜在母亲状况的任何潜在不利影响一并考虑。
生殖潜能的女性和男性
不孕不育
女性
基于奥氮平的药理学作用(D2拮抗剂)，LYBALVI治疗可能导致血清催乳素水平升高，这可能导致具有生殖潜力的女性生育能力的可逆性降低[见]警告和注意事项]。
儿童使用
LYBALVI在儿科患者中的安全性和有效性尚未得到证实。
老年使用
LYBALVI的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的患者来确定他们的反应是否与年轻的成年患者不同。
奥氮平
在2500名口服奥氮平的上市前临床研究中，11%(263)的患者年龄在65岁或以上。老年痴呆症相关精神病患者接受抗精神病药物治疗，死亡风险增加。LYBALVI未被批准用于治疗痴呆相关精神病患者剂量和给药方法，警告和注意事项]。
对老年痴呆相关精神病患者的研究表明，与年轻精神分裂症患者相比，老年痴呆症患者的耐受性可能不同。与安慰剂相比，奥氮平治疗的老年痴呆症相关精神病患者的死亡风险增加。
- 在奥氮平治疗老年痴呆相关精神病患者的安慰剂对照研究中，与安慰剂治疗的患者相比，接受奥氮平治疗的患者脑血管不良事件(如中风、短暂性脑缺血发作)的发生率更高。
- 在奥氮平治疗老年痴呆相关精神病患者的5项安慰剂对照研究(n= 1184)中，奥氮平治疗的患者报告了以下不良反应，发生率至少为2%，且显著高于安慰剂治疗的患者:跌倒、嗜睡、外周水肿、异常步态，尿失禁，嗜睡体重增加;衰弱发烧、肺炎、口干和视觉幻觉。奥氮平组因不良反应而停药的比率高于安慰剂组(13% vs 7%)。
对于清除率降低或对奥氮平药效学反应过度(如过度镇静)的老年患者，可考虑使用较低剂量的LYBALVI的奥氮平成分剂量和给药方法]。
肝损伤
中度肝功能损害患者的奥氮平和萨米多芬血浆暴露量高于肝功能正常者。没有研究严重肝功能损害的影响。中度肝功能损害患者较高的血浆暴露预计与临床无关。肝损害患者不需要调整LYBALVI的剂量[见]临床药理学]。
肾功能损害
与肾功能正常的患者相比，严重肾功能损害患者(eGFR 15 - 29 mL/min /1.73m²)的血浆暴露于奥氮平和萨米多芬中较高临床药理学]。轻度(eGFR 60 - 89 mL/min /1.73 m²)、中度(eGFR 30 - 59 mL/min /1.73 m²)或重度肾损害(eGFR 15 - 29 mL/min /1.73 m²)患者不需要调整LYBALVI的剂量。
观察LYBALVI对糖尿病患者的治疗效果终末期肾病没有被研究过。LYBALVI不推荐用于终末期肾病患者(eGFR <15 mL/min /1.73 m²)。
过量
人类经验
过量使用LYBALVI的临床经验有限。在涉及861例患者的LYBALVI上市前临床试验中，7例患者发现LYBALVI用药过量。其中包括4例意外用药过量，2例故意用药过量，1例用药错误。没有报告的过量用药与致命结果相关。据报道，摄入了11片LYBALVI 10mg / 10mg(分别是LYBALVI的奥氮平和萨米多芬组分最大推荐日剂量的5.5倍和11倍)。病人被发现没有反应，被送进了医院。治疗包括液体、电解质、a利尿剂，以及一种解毒剂;患者在2天内稳定下来。
在过量使用奥氮平(LYBALVI的一种成分)的上市后报告中，症状包括躁动/攻击性，构音障碍，心动过速，各种锥体外系症状，意识下降，从镇静到昏迷。不常报道的症状包括:误吸、心肺骤停、心律失常(如心律不齐)室上性心动过速1名患者经历窦暂停(自然恢复正常节律)，谵妄，可能有抗精神病药恶性综合征，呼吸抑郁/被捕,痉挛，高血压、低血压。在1例死亡病例中，据报道急性摄入奥氮平的量可能低至450毫克;然而，在另一个病例中，据报道，一名患者急性摄入约2,000毫克奥氮平后存活。
用药过量的管理
目前尚无针对LYBALVI的特异性解毒剂。在管理用药过量时，提供支持性护理，包括密切的医疗监督和监测，并考虑多种药物参与的可能性。如果发生过量，请咨询经过认证的中毒控制中心(1-800-222-1222)，以获取额外的过量管理建议。
禁忌症
LYBALVI禁忌用于以下患者:
- 谁在使用阿片类药物[看到了吗警告和注意事项，药物的相互作用]。
- 谁正在经历急性阿片类药物戒断[见警告和注意事项，药物的相互作用]。
- 如果LYBALVI与锂或丙戊酸一起使用，请参阅锂或丙戊酸处方信息，了解这些产品的禁忌症[见]警告和注意事项]。
临床药理学
作用机制
奥氮平的作用机制尚不清楚;然而，它在治疗精神分裂症或双相I型障碍方面的疗效可以通过多巴胺和5 -羟色胺2型(5HT2)拮抗剂。
samidorphan的作用机制可能通过阿片受体拮抗剂介导。
药效学
奥氮平
奥氮平与以下受体结合具有高亲和力:血清素5HT2A/2C、5HT6 (Ki分别为4、11和5 nM)、多巴胺D1-4 (Ki= 11
Samidorphan
Samidorphan结合mu-、kappa-和delta-阿片受体(Ki分别为0.052、0.23和2.7 nM)。Samidorphan是一种阿片受体拮抗剂，对kappa-和delta-阿片受体具有部分激动剂活性。
n -脱烷基的主要人类代谢物与mu-， kappa-和delta-阿片受体结合(Ki分别为0.26,23和56 nM)，并作为mu-阿片受体激动剂发挥作用。n -氧化物主要人体代谢物结合mu-、kappa-和delta-阿片受体(Ki分别为8、110和280 nM)，并作为mu-阿片受体拮抗剂发挥作用。
心脏电生理学
当剂量高达30mg / 30mg(分别是奥氮平和萨米多芬最大推荐日剂量的1.5倍和3倍)时，LYBALVI不会延长QTc间隔至任何临床相关的程度。
药物动力学
在临床剂量范围内，奥氮平和samidorphan的药代动力学均呈线性关系，口服LYBALVI后，奥氮平和samidorphan之间不存在PK相互作用。每日给药一次的LYBALVI开始后7天内达到奥氮平和samidorphan的稳态浓度。LYBALVI的主要药理活性是由于母体药物奥氮平和萨米多芬。
单次给药LYBALVI (10mg奥氮平/ 10mg samidorphan)后，奥氮平的平均AUC0-inf和Cmax分别为628 ng·h/mL和16 ng/mL。单次给药10 mg后，奥氮平的平均AUC0-inf和Cmax分别为610 ng·h/mL和16 ng/mL。
LYBALVI各成分药代动力学特性见表6。
表6:LYBALVI各成分药代动力学性质
| 参数 | 奥氮平 | Samidorphan |
| 一般 | ||
| 稳态暴露(20mg奥氮平/ 10mg samidorphan) | ||
| Cmax (ng / mL)一个 | 64.6 (28.9) | 45.1 (11.4) |
| AUC24h•人力资源(ng / mL)一个 | 1086 (556) | 364 (112) |
| 是时候达到稳定状态了 | 7天 | 5天 |
| 稳态积累 | 2倍 | 1.3倍 |
| 吸收 | ||
| 绝对口服生物利用度 | NA | 69% |
| 最高温度(h)b | 4.5 7 | 1 - 2 |
| 食物的影响 | ||
| Cmax比率c | 0.88 (0.82, 0.95) | 0.85 (0.76, 0.94) |
| AUC比率c | 0.93 (0.91, 0.96) | 1.03 (1.00, 1.05) |
| 分布 | ||
| 血浆蛋白结合 | 93% | 23% - 33% |
| Blood-to-Plasma比率 | 不确定 | 0.8 |
| 消除 | ||
| t½(h)d | 35-52 | 7 - 11 |
| CL / F (L / h)d | 第15 - 22 | 35 - 45 |
| 新陈代谢 | ||
| 主要途径(s) | UGT1A4, CYP1A2 | CYP3A4 |
| 次要途径(s) | CYP2D6 | Cyp3a5, cyp2c19, cyp2c8 |
| 主要循环代谢物 | 10- n -葡糖苷和4'-N-desm乙基奥氮平。 | n -脱烷基和顺式n -氧化物代谢物。 |
| 两种代谢物在治疗浓度下都缺乏药理学活性 | 这两种代谢物都不影响samidorphan的药理作用 | |
| 排泄 | ||
| 消除的主要途径 | 新陈代谢 | 新陈代谢 |
| 尿液(不变) | 7% | 18% |
| 尿液(不变+代谢物) | 57% | 67% |
| 粪便(不变+代谢物) | 30％ | 16% |
| 缩写:AUC24h= 24小时给药间隔内浓度-时间曲线下面积;Cmax=最大血浆浓度;CYP =细胞色素P450;NA =不适用;Tmax=时间到Cmax;T½=末端消除半衰期;UGT =,尿苷5 ' -diphospho-glucuronosyltransferase。 一个以算术平均值(标准差)表示。 b以多个研究的中位数范围表示。 c几何平均比率(90%置信区间)[高脂肪餐/禁食]。高脂肪餐定义为含有大约900-1000卡路里和50%脂肪含量的餐。无临床相关的食物效应。 d表示为多个研究的平均值范围。 |
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特定的人群
老年患者
奥氮平的药代动力学在老年患者中可能发生改变剂量和给药方法，特定人群使用]。在一项涉及24名健康受试者的研究中，老年受试者(≥65岁)的奥氮平平均消除半衰期约为非老年受试者(<65岁)的1.5倍。
在一项涉及12名老年人[66-80岁(6男6女)]和24名年轻人[18-39岁(12男12女)]的健康受试者的研究中，年龄未发现对samidorphan药代动力学的影响。
男女患者
女性对奥氮平的清除率比男性低约30%。然而，在临床试验中，男性和女性在疗效或不良反应方面没有明显差异。在临床研究和人群药代动力学分析中，LYBALVI的药代动力学与奥氮平(单药治疗)一致，性别对samidorphan药代动力学无明显影响。
种族或民族群体
奥氮平单药治疗的体内研究表明，奥氮平暴露在日本人、中国人和高加索人中是相似的，尤其是在体重差异正常化后。人群药代动力学分析发现，黑人受试者(N=255)对奥氮平的清除率高于非黑人受试者(N=329，白人和N=17其他种族)，并且samidorphan药代动力学不受种族的影响。
肝肾损害患者
图1总结了肝和肾损害对奥氮平和萨米多芬暴露的影响。
图1:肝肾损害对奥氮平和萨米多芬药代动力学的影响
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*基于PBPK模拟，预测samidorphan在严重肝功能损害受试者中相对于健康受试者的Cmax和AUC比值分别为2.1和2.3。
吸烟情况
吸烟者的奥氮平清除率比非吸烟者高约40%。Samidorphan药代动力学不受吸烟影响。
联合效应
年龄、吸烟和性别的综合影响可能导致奥氮平药代动力学的实质性差异。例如，年轻吸烟男性的奥氮平清除率可能比不吸烟的老年女性高3倍。人群药代动力学分析表明，samidorphan药代动力学不受年龄、性别、种族和吸烟状况的影响。
药物相互作用研究
其他药物对LYBALVI的影响
LYBALVI与利福平(一种强CYP3A4诱导剂)联合给药，奥氮平和萨米多芬的总全身暴露量(基于从时间0外推到无穷远的浓度-时间曲线下的面积[AUCinf])分别降低48%和73%(图2)。
氟伏沙明是一种强CYP1A2抑制剂，可降低奥氮平的清除率。这导致氟伏沙明后奥氮平Cmax在女性非吸烟者中平均增加54%，在男性吸烟者中平均增加77%。奥氮平AUC在女性非吸烟者和男性吸烟者中分别平均增加52%和108%。
卡马西平治疗(200mg bid)可使奥氮平清除率增加约50%。这种增加可能是由于卡马西平是一种CYP1A2诱导剂。
基于PBPK模拟，伊曲康唑(一种强CYP3A抑制剂)可使samidorphan的Cmax增加25%，AUC增加56%。
图2:其他药物对LYBALVI的影响
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LYBALVI对其他药物的影响
LYBALVI与锂或丙戊酸盐共给药对锂或丙戊酸盐的PK没有显著的临床影响(图3)。基于这些结果，与LYBALVI共给药时不需要调整锂或丙戊酸盐的剂量。
图3:LYBALVI对其他药物的影响
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体外研究
细胞色素P450 (CYP)酶:奥氮平不抑制CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A4/5。Samidorphan不抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A4/5。Samidorphan不诱导CYP1A2、CYP2B6或CYP3A4/5。
转运系统:Samidorphan不是p -糖蛋白(P-gp;多药耐药蛋白1)，有机阴离子转运蛋白(OATP) 1B1，或OATP1B3。Samidorphan不抑制这些转运蛋白或乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、有机阴离子转运蛋白(OAT)1、OAT3或有机阳离子转运蛋白(OCT)2。
动物毒理学和/或药理学
奥氮平
在使用奥氮平的动物研究中，主要的血液学发现是给药10 mg/kg(基于mg/m²体表面积，是20 mg奥氮平MRHD的17倍)的狗的可逆性外周细胞减少，小鼠淋巴细胞和中性粒细胞的剂量相关减少，大鼠淋巴细胞减少。在1至10个月的治疗期间，少量犬只出现可逆性中性粒细胞减少症和/或可逆性溶血性贫血。在为期3个月的研究中，给药10 mg/kg(相当于MRHD的2倍，基于mg/m²体表面积)的小鼠中，淋巴细胞和中性粒细胞的剂量相关减少。非特异性淋巴细胞减少，与体重增加减少一致，在接受22.5 mg/kg(基于mg/m²体表面积的MRHD的11倍)治疗3个月或16 mg/kg(基于mg/m²体表面积的MRHD的8倍)治疗6或12个月的大鼠中发生。在所有被检查的物种中没有发现骨髓细胞毒性的证据。骨髓是正常细胞或高细胞，表明循环血细胞的减少可能是由于外周(非骨髓)因素。
临床研究
精神分裂症
LYBALVI治疗成人精神分裂症的有效性部分是基于对口服奥氮平进行充分和良好控制的研究。LYBALVI的疗效也在一项为期4周的随机、双盲、安慰剂和主动对照研究(研究1)中进行了评估。
在研究1 (NCT02634346)中，符合DSM-5精神分裂症标准的成年患者以1:1:1的比例随机分配给LYBALVI、奥氮平或安慰剂，每天给药4周。根据研究前2周的临床反应和耐受性，给药是灵活的;此后的剂量是固定的。分配给LYBALVI的患者可以接受10mg / 10mg或20mg / 10mg，分配给奥氮平的患者可以接受10mg或20mg。这项研究的目的是比较LYBALVI与安慰剂，而不是与奥氮平。
符合条件的患者年龄为18 ~ 70岁，体重指数(BMI)为18.0
主要疗效终点是第4周时PANSS总分较基线的变化。PANSS量表共有30个项目，包括精神分裂症阳性症状(7个项目)、精神分裂症阴性症状(7个项目)和一般精神病理(16个项目)，每个项目的评分范围为1(无)到7(极端)。PANSS总分从30分到210分不等，分数越高反映症状越严重。次要疗效终点定义为第4周时CGI-S评分较基线的变化。CGI-S是一种经过验证的量表，要求临床医生根据疾病人群的经验对患者当前的疾病严重程度和整体临床状态进行评分。得分范围从1(正常，没有病)到7(严重病)。
与安慰剂组患者相比，LYBALVI组患者在第4周的PANSS总分较基线变化有统计学显著改善(表7)。在LYBALVI组中加入samidorphan似乎并未对奥氮平的抗精神病疗效产生负面影响。
表7:精神分裂症患者第4周PANSS总分较基线变化的主要疗效结果(研究1)
| 治疗组 | PANSS总分 | ||
| 基线平均评分(SD) | 平均基线变化(SE) | Placebo-subtracted区别一个(95%置信区间) | |
| LYBALVI (10mg / 10mg, 20mg / 10mg) (N=132) | 101.8 (11.6) | -23.9 (1.3) | -6.4 (-10.0, -2.8) |
| 安慰剂组(N = 133) | 102.7 (11.9) | -17.5 (1.3) | |
| 奥氮平(10mg, 20mg) (N=132) | 100 6 (12.1) | -22 8 (1.3) | 5个3 (-8.9, -1.7) |
| 缩写:CI:置信区间;LS:最小二乘;SD:标准差;SE:标准误差。 一个最小二乘差值(药物减去安慰剂)与基线的平均变化。减去安慰剂的差值为负值表示改善。 |
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研究1中PANSS总分与基线的变化如图4所示。
图4:精神分裂症患者PANSS总分从基线到时间(周)的变化(研究1)
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误差条表示标准误差。图下的数字表示每个时间点的患者人数。
与安慰剂组患者相比，LYBALVI组患者在第4周的CGI-S评分有统计学显著改善。
精神分裂症患者体重变化的评估
在研究2 (NCT02694328)中，符合DSM-5精神分裂症标准的成年患者以1:1的比例随机分配给LYBALVI或奥氮平，每天给药24周。在研究的前4周，剂量是灵活的，之后剂量是固定的。患者接受LYBALVI剂量为10mg / 10mg或20mg / 10mg，或奥氮平剂量为10mg或20mg的治疗。
年龄18 ~ 55岁，体重指数(BMI) 18 ~ 30 kg/m²，PANSS总分50 ~ 90分，CGI-S评分≤4分，症状适合门诊治疗;排除糖尿病患者。
在为期24周的试验中，LYBALVI组和奥氮平组停药的患者比例均为36%。
体重增加
共同主要终点是体重较基线变化的百分比和第24周体重增加≥10%的患者比例。LYBALVI与奥氮平在每个共同主要终点进行比较[见]不良反应]。稳定、慢性奥氮平治疗的患者没有被专门研究，因此从奥氮平切换到LYBALVI的体重效应是未知的。
与奥氮平治疗相比，LYBALVI治疗的体重增加在统计学上显著减少，并且体重增加≥10%的患者比例更小(表8)。图5显示了体重随时间变化的百分比。
表8:精神分裂症患者第24周体重基线变化的主要疗效结果(研究2)
| 治疗组 | 体重从基线变化的百分比 | 体重增加≥10% | |||
| 基线平均值，kg (SD) | 平均基线变化百分比(SE) | 奥氮平减差(95% CI) | 患者百分比 | 奥氮平减风险差(95% CI) | |
| LYBALVI (10mg / 10mg, 20mg / 10mg) (N=266) | 77.0 (13.7) | 4.2 (0.7) | -2.4 (-3.9, -0.9) |
17.8 | -13.7 (-22.8, -4.6) |
| 奥氮平(10mg, 20mg) (N=272) | 77.5 (13.5) | 6.6 (0.7) | - - - - - - | 29.8 | - - - - - - |
| 缩写:CI:置信区间;LS:最小二乘;SD:标准差;SE:标准误差。 | |||||
图5:精神分裂症患者体重随时间(周)与基线的变化百分比(研究2)
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误差条表示标准误差。图下的数字表示每个时间点的患者人数。
双相I型障碍
LYBALVI在治疗成年双相I型障碍患者中的疗效已经建立在充分和良好控制的口服奥氮平研究的基础上。以下信息描述了奥氮平在双相I型患者中充分和良好控制的研究结果。
单药治疗
观察口服奥氮平治疗心绞痛的疗效躁狂在2个短期(1个3周和1个4周)安慰剂对照研究中，在符合标准的成年患者中建立了混合性发作dsm - iv伴有躁狂或混合发作的双相I型障碍的标准。这些研究包括有或没有精神病特征以及有或没有快速循环病程的患者。
在这些研究中，用于评估躁狂症状的主要评定工具是Young躁狂评定量表(Y-MRS)，一个由11个项目组成的临床评定量表，传统上用于评估躁狂症状的程度，范围从0(无躁狂特征)到60(最高分)。这些研究的主要结局是Y-MRS总分较基线的变化。研究结果如下:
在一项为期3周的安慰剂对照研究(n=67)中，奥氮平的剂量范围(5mg /天至20mg /天，每天一次，从10mg /天开始)，奥氮平在降低Y-MRS总分方面优于安慰剂。在与第一项研究同时进行的一项相同设计的研究中，奥氮平显示出类似的治疗差异，但可能是由于样本量和部位可变性，在这一结果上并未显示出优于安慰剂。
在一项为期4周的安慰剂对照研究(n=115)中，奥氮平的剂量范围(5mg /天至20mg /天，每天一次，从15mg /天开始)，奥氮平在降低Y-MRS总分方面优于安慰剂。
在另一项研究中，361名患者会面需求侧管理在最初的开放标签治疗阶段，对奥氮平(5mg /天至20mg /天)平均有2周反应的躁狂或混合性双相I型障碍的iv标准随机分为两组，一组继续使用相同剂量的奥氮平(n=225)，另一组使用安慰剂(n=136)，观察复发。大约50%的患者在双盲治疗的第59天停止使用奥氮平组，50%的安慰剂组在第23天停止使用。在开放标签期，Y-MRS总分降至≤12分，HAM-D 21降至≤8分。双盲期复发的定义为Y-MRS或HAM-D 21总分增加至≥15，或因躁狂症或抑郁症住院。在随机期，持续接受奥氮平治疗的患者复发时间明显延长。
辅助锂或丙戊酸盐
口服奥氮平联合锂或丙戊酸盐治疗躁狂症或混合性发作的疗效是在2项对照研究中建立的，这些患者符合DSM-IV双相I型障碍伴有躁狂症或混合性发作的标准。这些研究包括有或没有精神病特征以及有或没有快速循环病程的患者。研究结果如下:
在一项为期6周的安慰剂对照联合研究中，175名接受锂或丙戊酸盐治疗的躁狂症或混合性症状控制不充分(Y-MRS≥16)的门诊患者被随机分配到奥氮平或安慰剂组，与原治疗联合使用。奥氮平(剂量范围为5mg /天~ 20mg /天，每日1次，起始剂量为10mg /天)联合锂或丙戊酸盐(治疗范围分别为0.6mEq/L ~ 1.2 mEq/L或50 μg/mL ~ 125 μg/mL)在降低Y-MRS总评分方面优于锂或丙戊酸盐单用。
在第二项为期6周的安慰剂对照联合研究中，169名接受锂或丙戊酸盐治疗的躁狂症或混合性症状控制不充分(Y-MRS≥16)的门诊患者被随机分配到奥氮平或安慰剂组，与原始治疗联合使用。奥氮平(剂量范围为5mg /天至20mg /天，每日1次，起始剂量为10mg /天)联合锂或丙戊酸盐(治疗范围分别为0.6 mEq/L至1.2 mEq/L或50 μg/mL至125 μg/mL)在降低Y-MRS总评分方面优于锂或丙戊酸盐单用。
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