Lotronex

描述

LOTRONEX片的有效成分是盐酸阿洛司琼(HCl)，具有强效和选择性拮抗剂的5 -羟色胺5 -_3.受体类型。化学上，阿罗司琼被命名为2,3,4,5-四氢-5-甲基-2-[(5-甲基- 1h -咪唑-4-基)甲基]- 1h -吡哆[4,3-b]吲哚-1- 1-单盐酸盐。阿罗司琼是非手性的，其实验式为:C₁₇H₁₈N₄O•HCl，分子量为330.8。阿洛司琼为白色至米色固体，在水中溶解度为61 mg/mL，在0.1 m盐酸中溶解度为42 mg/mL，在pH 6的磷酸盐缓冲液中溶解度为0.3 mg/mL，在pH 8的磷酸盐缓冲液中溶解度< 0.1 mg/mL。阿罗司琼的化学结构为:

LOTRONEX(盐酸阿洛司琼)片剂有0.5毫克(白色)和1毫克(蓝色)两种口服剂型。0.5毫克片剂含有0.5毫克阿洛司琼，相当于0.5毫克阿洛司琼;1毫克片剂含有1.124毫克阿洛司琼，相当于1毫克阿洛司琼。每片还含有非活性成分:乳糖(无水)、硬脂酸镁、微晶纤维素和预糊化淀粉。0.5毫克片剂的白色膜层含有羟丙纤维素、二氧化钛和三乙酸素。1毫克片剂的蓝色膜层含有羟丙纤维素、二氧化钛、三乙酸乙酯和靛胭脂红。

迹象

LOTRONEX仅适用于患有严重腹泻为主的肠易激综合征(IBS)的女性，她们有:

• 慢性肠易激综合征症状(通常持续6个月或更长时间)，
• 是否排除了胃肠道的解剖或生化异常
• 对常规治疗没有充分的反应。

腹泻为主的IBS是严重的，如果它包括腹泻和以下一种或多种:

• 经常和严重的腹痛/不适;
• 经常肠急或大便失禁;
• 肠易激综合症导致的残疾或日常活动受限。

由于与LOTRONEX相关的不常见但严重的胃肠道不良反应，该适应症仅限于那些获益-风险平衡最有利的患者。

临床研究尚未充分证实LOTRONEX对男性的益处。

剂量和给药方法

成人患者中

为了降低便秘的风险，LOTRONEX应该以0.5毫克的剂量开始，每天两次。在此剂量出现便秘的患者应停止服用LOTRONEX，直到便秘消退。他们可以重新开始0.5毫克，每天一次。如果在低剂量时便秘复发，应立即停药。

控制在每天1次或2次0.5 mg的患者可以维持该方案。如果4周后剂量耐受良好，但不能充分控制肠易激综合征症状，则剂量可增加至1mg，每天两次。服用1毫克/天2次的LOTRONEX治疗4周后，IBS症状未得到充分控制的患者应停药。LOTRONEX可与食物一起服用或不与食物一起服用临床药理学]。

出现便秘或缺血性结肠炎症状的患者应立即停用LOTRONEX。发生缺血性结肠炎的患者不应重新使用LOTRONEX。

临床试验和上市后的经验表明，身体虚弱的患者或服用其他降低胃肠道运动的药物的患者可能更容易出现严重的便秘并发症。因此，如果为这些患者开了LOTRONEX，应适当谨慎并进行随访。

上市后的经验表明，老年患者发生便秘并发症的风险更大;因此，如果给这些患者开了LOTRONEX，应采取适当的谨慎和随访警告和预防措施]。

肝功能损害患者

LOTRONEX被肝脏广泛代谢，肝功能损害患者可能会增加LOTRONEX的暴露。增加药物暴露可能增加严重不良反应的风险。LOTRONEX在轻度或中度肝功能损害患者中应谨慎使用，严重肝功能损害患者禁用[见]禁忌症，特定人群使用]。

如何提供

剂型及剂量

0.5毫克和1毫克片剂

LOTRONEX片剂，0.5 mg (0.562mg盐酸阿洛司琼相当于0.5 mg阿洛司琼)，为白色椭圆形薄膜包膜片剂，用GX EX1在单面涂覆。

LOTRONEX片剂，1mg (1.124 mg盐酸阿洛司琼相当于1mg阿洛司琼)，为蓝色椭圆形薄膜包衣片剂，用GX CT1在一侧表面涂覆。

储存和处理

LOTRONEX片剂，0.5毫克(0.562 mg盐酸阿洛司琼相当于0.5 mg阿洛司琼)是白色椭圆形薄膜包膜片剂，其中一面涂有GX EX1。每瓶30瓶(国防委员会54766-894-03)，配有防儿童封闭装置。

LOTRONEX片剂，1毫克(1.124毫克盐酸阿洛司琼相当于1毫克阿洛司琼)，为蓝色椭圆形薄膜包衣片剂，在一面涂有GX CT1。每瓶30瓶(国防委员会54766-895-03)，配有防儿童封闭。

储存在20-25°C(68-77°F) (USP控制的室温)。避光防潮。

参考文献

1.Thompson WG, Creed F, Drossman DA等。功能性肠病和功能性腹痛。胃肠病学杂志1992;5:75-91。

制造商:Sebela爱尔兰有限公司，修订:2019年4月

副作用

以下不良反应在标签的其他部分有更详细的描述:

• 便秘的并发症[参见框警告，警告和预防措施]
• 缺血性结肠炎[见框警告，警告和预防措施]

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

肠易激综合征患者

表1总结了22项IBS患者重复剂量研究的不良反应，这些患者每天两次服用1mg LOTRONEX，持续8至24周。表1中的不良反应报告发生在1%或更多接受LOTRONEX治疗的患者中，并且LOTRONEX组比安慰剂组更频繁地发生。与安慰剂相比，LOTRONEX治疗的便秘患者有统计学意义的差异(p<0.0001)。

表1。不良反应报告≥1%的肠易激综合征患者，服用LOTRONEX 1 mg每日2次比服用安慰剂更频繁

身体系统 不良反应	安慰剂 (n = 2363)	LOTRONEX 1毫克，每日2次 (n = 8,328)
胃肠
便秘	6%	29%
腹部不适和疼痛	4%	７％
恶心想吐	5％	6%
肠胃不适和疼痛	3％	5％
腹胀	1％	2％
反流和反流	2％	2％
痔疮	1％	2％

胃肠

便秘是LOTRONEX治疗中常见且与剂量相关的副作用警告和预防措施]。在临床研究中，约29%的IBS患者(n = 9,316)接受LOTRONEX治疗，每日两次，每次1mg。与安慰剂相比，该效应具有统计学意义(p<0.0001)。11%(11%)接受LOTRONEX治疗的患者因便秘退出研究。虽然接受LOTRONEX 0.5 mg每日2次治疗的IBS患者数量相对较少(n = 243)，但只有11%的患者报告便秘，4%的患者因便秘退出临床研究。在接受LOTRONEX治疗的报告便秘的患者中，75%报告了一次便秘，大多数便秘报告(70%)发生在治疗的第一个月，首次报告便秘发作的中位时间为8天。在临床试验中，便秘的发生通常是轻度到中度的，是短暂的，并且可以通过继续治疗或中断治疗自行解决。然而，在临床研究和上市后的经验中已经报道了便秘的严重并发症框警告和警告和预防措施]。在研究1和研究2中，9%接受LOTRONEX治疗的患者报告便秘，并且连续4天没有排便临床研究]。在治疗中断后，78%的受影响患者在2天内恢复排便，并能够重新开始LOTRONEX治疗。

肝

在接受LOTRONEX或安慰剂治疗的患者中，ALT升高的发生率相似(>2倍)(1.0% vs 1.2%)。在一项为期12周的研究中，报告了一例接受LOTRONEX治疗的患者无黄疸的肝炎(ALT、AST、碱性磷酸酶和胆红素升高)。与LOTRONEX的因果关系尚未确定。

长期的安全

对照临床试验的患者经验不足以估计服用LOTRONEX超过6个月的患者缺血性结肠炎的发生率。

患有严重腹泻-显性肠易激综合征的妇女

表2总结了1例重复给药研究中以腹泻为主的女性IBS患者的胃肠道不良反应，这些患者接受了12周的治疗。表2中的不良反应报告发生在3%或更多接受LOTRONEX治疗的患者中，并且LOTRONEX组比安慰剂组发生的频率更高。在接受LOTRONEX治疗的患者中，3%或更多的患者报告的其他事件包括上呼吸道感染、病毒性胃肠炎、肌肉痉挛、头痛和疲劳，LOTRONEX组比安慰剂组更频繁发生。

表2。胃肠道不良反应报告≥3%的严重腹泻为主的肠易激综合征女性患者，服用LOTRONEX比安慰剂更频繁

不良反应	安慰剂 (n = 176)	LOTRONEX 0.5毫克每日一次 (n = 175)	LOTRONEX 1毫克每日1次 (n = 172)	LOTRONEX 1毫克，每日2次 (n = 176)
便秘	5％	9%	16%	19%
腹部疼痛	3％	5％	6%	７％
腹泻	2％	3％	2％	2％
痔的出血	2％	3％	2％	2％
肠胃气胀	2％	2％	1％	3％
痔疮	2％	1％	1％	3％
腹部疼痛	1％	3％	1％	1％

另一项对701名严重腹泻为主的IBS女性患者的研究报告的不良反应与表2所示相似。在接受LOTRONEX治疗的患者中，有3%或更多的患者报告了胃肠道不良反应，并且LOTRONEX组比安慰剂组更频繁发生，包括便秘(分别服用LOTRONEX 1 mg每日两次或根据需要服用0.5 mg的患者占14%和10%，而服用安慰剂的患者为2%)、腹痛、恶心、呕吐和胀气。在接受LOTRONEX治疗的患者中，3%或以上的患者报告的其他事件包括鼻咽炎、鼻窦炎、上呼吸道感染、尿路感染、病毒性胃肠炎和咳嗽，LOTRONEX组比安慰剂组更频繁发生。

便秘

便秘是严重腹泻型IBS患者中最常见的不良反应(见表2)。在接受LOTRONEX治疗的组中，因便秘而停药的患者数量有剂量反应(安慰剂组为2%，每日0.5 mg 1次组为5%，每日1mg 1次组为8%，每日1mg 2次组为11%)。在这些用LOTRONEX治疗的严重腹泻为主的IBS患者中，报告便秘的大多数(75%)报告在治疗的前15天内发生一次发作，并持续4至5天。

洛曲耐临床评价中观察到的其他事件

在临床试验评估期间，给予多剂量和单剂量LOTRONEX，在86项已完成的临床研究中导致11,874名受试者暴露。在不同的试验中，LOTRONEX暴露的条件、剂量和持续时间各不相同，研究包括健康的男性和女性志愿者，以及患有肠易激综合征和其他适应症的男性和女性患者。

在下面的清单中，报告的不良反应使用标准化编码字典进行分类。只有研究者认为可能与LOTRONEX有关的事件，至少发生在2例患者中，并且在LOTRONEX治疗期间发生的频率高于安慰剂治疗期间。研究者认为至少有1例患者发生严重不良反应的合理可能性与LOTRONEX治疗有关，并且在LOTRONEX治疗的患者中发生的频率高于安慰剂治疗的患者。

在下面的清单中，事件按身体系统分类。在每个身体系统内，事件以频率降序呈现。使用以下定义:罕见不良反应是指在1/100至1/ 1000患者中发生一次或多次不良反应;罕见不良反应是指在少于1/ 1000的患者中发生一次或多次不良反应。

虽然报告的事件发生在LOTRONEX治疗期间，但它们不一定是由LOTRONEX引起的。

血液和淋巴:罕见;定量红细胞或血红蛋白的缺陷,出血。

心血管:罕见的:快速性心律失常。罕见:心律失常，血压升高，心动过速。

药物相互作用，过量，和创伤:罕见;挫伤和血肿。

耳朵、鼻子和喉咙:罕见;耳鼻喉部感染;病毒性耳、鼻、喉感染;和喉炎。

内分泌与代谢:罕见;钙和磷酸盐紊乱新陈代谢，高血糖，下丘脑/垂体机能减退,低血糖症流体扰动。

眼睛:罕见:眼睛对光的敏感度。

胃肠道:罕见的:Hyposalivation,消化不良的的症状,胃肠痉挛,缺血性结肠炎(见警告和预防措施]和胃肠道病变。罕见:异常压痛、结肠炎、胃肠道体征和症状;直肠炎，憩室炎阳性粪便神秘的血液，胃酸过多，胃肠蠕动减弱肠梗阻胃肠道阻塞，口腔症状，胃肠道肠套叠，胃炎gastroduodenitis,肠胃炎,溃疡性结肠炎。

肝胆道及胰腺:少见;胆红素水平异常胆囊炎。

下呼吸道:少见;呼吸紊乱。

肌肉骨骼:罕见:肌肉疼痛;肌肉僵硬、紧绷、僵硬;以及骨骼和骨骼疼痛。

神经系统:罕见的:催眠的效果。罕见:记忆影响，震颤，梦想，认知功能障碍，干扰感觉味觉、平衡失调、混乱、镇静和感觉减退。

非特定地点:不常见;不适还有疲劳，痉挛，疼痛，体温调节紊乱。罕见:灼烧感、冷热感、冷感、真菌感染。

精神病学:罕见的:焦虑。罕见:抑郁情绪。

繁殖:罕见:性功能障碍、女性生殖道大出血、生殖感染、真菌性生殖感染。

皮肤:罕见的:出汗和荨麻疹。罕见:脱发和脱发；粉刺和毛囊炎；障碍的汗水和皮脂；过敏性皮肤反应;湿疹；皮肤感染;性皮炎和皮肤病；指甲紊乱。

泌尿外科:罕见的:尿频。罕见:膀胱炎症；多尿症和利尿；和尿路出血。

上市后经验

除了临床试验中报告的事件外，在临床实践中使用LOTRONEX期间还发现了以下事件。因为它们是自愿报告的，来自一个未知规模的人口，所以无法估计频率。这些事件之所以被纳入，是因为它们的严重性、报告频率或与LOTRONEX的潜在因果关系。

胃肠道:压紧,穿孔,溃疡，小肠肠系膜缺血。

神经系统:头疼皮肤:皮疹。

药物的相互作用

在活的有机体内数据显示阿洛司琼主要由细胞色素P450 (CYP) 1A2代谢，CYP3A4和CYP2C9也有少量贡献。因此，这些酶的诱导剂或抑制剂可能改变阿洛司琼的清除率。

CYP1A2抑制剂

氟伏沙明是一种已知的强CYP1A2抑制剂，也抑制CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19。在一项药代动力学研究中，40名健康女性受试者连续16天服用氟伏沙明，剂量从50毫克增加到200毫克/天，最后一天同时服用阿洛司琼1毫克。氟伏沙明使阿洛司琼平均血药浓度(AUC)增加约6倍，并使半衰期延长约3倍。阿洛司琼和氟伏沙明同时使用是禁忌的禁忌症]。阿洛司琼和中度CYP1A2抑制剂(包括喹诺酮类抗生素和西咪替丁)同时使用尚未评估，但应避免，除非临床需要，因为类似的潜在药物相互作用。

CYP3A4抑制剂

酮康唑是一种已知的强效CYP3A4抑制剂。在一项药代动力学研究中，38名健康女性受试者接受酮康唑200 mg，每日2次，连续7天，最后一天同时给予阿洛司琼1 mg。酮康唑使阿洛司琼平均血药浓度(AUC)升高29%。当阿洛司琼和酮康唑同时使用时应谨慎使用。阿洛司琼与强CYP3A4抑制剂如克拉霉素、特利霉素、蛋白酶抑制剂伏立康唑和伊曲康唑尚未进行评估，但应谨慎使用，因为它们具有类似的潜在药物相互作用。诱导或抑制其他途径对阿洛司琼及其代谢物暴露的影响尚不清楚。

其他CYP酶

在体外人肝微粒体研究在活的有机体内代谢探针研究表明阿洛司琼不抑制CYP酶3A4、2C9和2C19。在体外阿洛司琼对CYP酶1A2(60%)和2E1(50%)的抑制作用，总药物浓度比1mg时的峰值血浆浓度高27倍。在一个在活的有机体内代谢探针研究发现，阿洛司琼对CYP2E1没有抑制作用，但对CYP1A2和n -乙酰转移酶均有30%的抑制作用。虽然没有对阿洛西琼进行研究，但抑制n -乙酰转移酶可能对异烟肼、普鲁卡因胺和肼等药物有临床相关的影响。在与茶碱的临床相互作用研究中进一步探讨了对CYP1A2的影响，未观察到对代谢的影响。另一项研究表明，阿洛司琼对口服避孕药炔雌醇和雌二醇的血浆浓度无临床显著影响levonorgestrel(CYP3A4基质)。阿洛司琼和CYP3A4底物西沙必利也进行了临床相互作用研究。对西沙必利代谢或QT间期无明显影响。阿洛司琼对单胺氧化酶和继发于高腔内浓度的肠首过的影响尚未被研究。基于以上数据来自在体外和在活的有机体内研究表明，阿洛司琼不太可能抑制CYP酶2C9、2C19或2E1代谢的药物的肝脏代谢清除。阿洛司琼似乎不会诱导主要的细胞色素P450药物代谢酶3A。阿洛司琼似乎也不会诱导CYP酶2E1或2C19。尚不清楚阿洛司琼是否会诱导其他酶。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

便秘的严重并发症

有些患者在没有任何征兆的情况下出现了严重的便秘并发症。

便秘的严重并发症，包括梗阻、肠梗阻、嵌塞、中毒性巨结肠和继发性肠缺血，在临床试验中使用LOTRONEX已被报道。便秘的并发症已报告使用1毫克，每日两次和较低剂量。严重便秘并发症的剂量反应关系尚未建立。在接受LOTRONEX或安慰剂治疗的女性中，便秘的严重并发症发生率约为0.1%(每1000名患者中有1名)。此外，在上市后的临床实践中，有罕见的穿孔和死亡病例的报道。在某些情况下，便秘并发症需要肠道手术，包括结肠切除术。老年人、身体虚弱或服用其他降低胃肠蠕动的药物的患者可能更容易出现便秘并发症。出现便秘的患者应立即停用LOTRONEX框警告]。

缺血性结肠炎

一些患者在没有任何征兆的情况下经历了缺血性结肠炎。

缺血性结肠炎已在临床试验和上市使用期间接受LOTRONEX的患者中报道。在IBS临床试验中，接受LOTRONEX的女性在3个月内缺血性结肠炎的累积发病率为0.2%(每1000例患者2例，95%置信区间为1至3)，在6个月内为0.3%(每1000例患者3例，95%置信区间为1至4)。缺血性结肠炎已报道使用1毫克，每日两次和较低剂量。剂量-反应关系尚未建立。一名接受安慰剂治疗的患者报告了缺血性结肠炎。对照临床试验中的患者经验不足以估计服用LOTRONEX超过6个月的患者缺血性结肠炎的发生率。

有缺血性结肠炎症状的患者应立即停药直肠出血，带血性腹泻，或腹痛新发或加重。由于缺血性结肠炎可能危及生命，因此出现缺血性结肠炎体征或症状的患者应及时进行评估并进行适当的诊断检测。发生缺血性结肠炎的患者不应重新使用LOTRONEX治疗。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南)。

医生和病人的责任

患者应充分咨询和了解LOTRONEX的风险和益处之前，初始处方写。患者可以在处方者的指导下由处方者或医疗保健提供者进行教育。

开处方者必须

• 向适合使用LOTRONEX的患者咨询LOTRONEX的益处和风险，并讨论LOTRONEX的影响肠易激综合症对病人生命的影响
• 查看用药指南，其中概述了LOTRONEX的益处和风险，并指导患者仔细阅读。回答患者关于LOTRONEX的所有问题。用药指南的全文打印在本文档的末尾。
• 为每位患者提供服用LOTRONEX的适当说明。

请致电1-844-732-3521或访问www.lotronex.com与Sebela联系，获取更多的药物指南副本。

服用LOTRONEX的患者应注意:

• 在开始使用LOTRONEX之前阅读药物指南，每次他们重新填写处方。
• 如果便秘，不要开始服用LOTRONEX。
• 如果患者出现便秘，或出现缺血性结肠炎的症状，如新发或恶化的腹痛、血性腹泻或腹部出血，立即停用LOTRONEX并联系处方医生凳子。如果停用LOTRONEX后便秘仍未解决，请再次联系处方医生。恢复LOTRONEX只有当他们的便秘已经解决，并与他们的治疗处方的讨论和协议后。
• 停止服用LOTRONEX，如果LOTRONEX在4周后不能充分控制IBS症状，每天两次服用1毫克，请联系处方医生。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

在2年的口服研究中，阿洛司琼没有致癌小鼠剂量为30mg /kg/天，大鼠剂量为40mg /kg/天。这些剂量分别是阿洛司琼根据体表面积推荐的人体剂量2毫克/天(1毫克每日两次)的60至160倍。阿洛司琼在艾姆斯实验中没有基因毒性淋巴瘤细胞(L5178Y/TK±)正向基因突变试验，人淋巴细胞染色体畸变试验体外大鼠肝细胞非计划性DNA合成(UDS)试验在活的有机体内大鼠微核试验致突变性。口服剂量高达40mg /kg/天的阿洛司琼(基于体表面积的人体每日推荐剂量的160倍)被发现对雄性或雌性大鼠的生育能力和生殖性能没有影响。

特定人群使用

怀孕

风险概述

妊娠妇女使用LOTRONEX的现有数据不足以得出任何与药物相关的重大出生缺陷风险的结论。流产或母体或胎儿的不良结局。在动物生殖研究中，在器官发生期间，大鼠和家兔口服阿洛司琼，剂量分别为人推荐剂量的160至240倍，未观察到不良发育影响(见数据)。

对于指定人群的主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，估计主要出生缺陷和流产的背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

数据

动物的数据

在器官发生期间，妊娠大鼠口服阿洛司琼剂量达40 mg/kg/天(约为人体体表面积推荐剂量的160倍)或妊娠家兔口服阿洛司琼剂量达30 mg/kg/天(约为人体体表面积推荐剂量的240倍)未观察到不良发育影响。

泌乳

风险概述

没有关于阿罗司琼在母乳中的存在、对母乳喂养的婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。哺乳期大鼠的乳汁中存在阿洛司琼和/或阿洛司琼的代谢物。当一种药物存在于动物奶中时，这种药物很可能也会存在于人乳中。母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对LOTRONEX的临床需求以及LOTRONEX对母乳喂养的婴儿或潜在母亲状况的任何潜在不良影响一并考虑。

临床考虑

监测通过母乳接触LOTRONEX的婴儿是否有严重便秘和便血。

儿童使用

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。基于成人便秘和缺血性结肠炎等严重并发症的风险，不推荐在儿科人群中使用LOTRONEX。

老年使用

在一些针对健康男性或女性的研究中，65岁及以上个体的血浆浓度比年轻人高出约40%警告和注意事项]。然而，这种效应在男性中并不一致。

上市后的经验表明，老年患者发生便秘并发症的风险可能更大，因此，如果给这些患者开了LOTRONEX，应采取适当的谨慎和随访警告和注意事项]。

肝损伤

由于阿洛司琼广泛的肝脏代谢，肝功能损害患者可能会增加阿洛司琼和/或其代谢物的暴露。阿洛司琼不应用于严重肝功能损害患者，在轻度或中度肝功能损害患者中应谨慎使用。

对1名女性和5名男性中度肝功能损害患者(Child-Pugh评分为7 ~ 9)和1名女性和2名男性重度肝功能损害患者(Child-Pugh评分>9)给予单次口服阿洛司琼1mg。与健康受试者的历史数据相比，严重肝功能损害患者显示出更高的全身阿罗司琼暴露。与健康女性相比，严重肝功能受损的女性暴露量高出约14倍，而中度肝功能受损的女性暴露量高出约1.6倍。由于受试者数量少，药代动力学研究结果的受试者间差异大，因此无法得出明确的定量结论。然而，由于严重肝功能损害的女性更容易接触阿洛司琼，因此阿洛司琼不应用于严重肝功能损害的女性剂量和给药方法，禁忌症]。

肾功能损害

肾脏损害(肌酐清除率4 ~ 56 mL/min)对阿洛司琼的肾脏消除没有影响，因为这一途径对消除的贡献很小。肾功能损害对代谢物药代动力学的影响及对终末期肾病尚未评估。

过量

没有具体的解药过量服用LOTRONEX患者应接受适当的支持性治疗。在临床研究中，单个口服剂量高达16毫克，没有明显的不良反应。这个剂量比推荐的每日总剂量高8倍。过量服用LOTRONEX可能会抑制代谢消除和减少其他药物的第一次通过药物的相互作用]。

禁忌症

便秘

便秘患者不应开始使用LOTRONEX警告和预防措施]。

有严重的肠道或肝脏疾病史

有下列病史的患者禁用LOTRONEX:

• 慢性或严重的便秘或后遗症从便秘
• 肠梗阻，狭窄,有毒巨结肠胃肠道穿孔和/或粘连
• 缺血性结肠炎，肠道受损循环，血栓性静脉炎,或hypercoagulable状态
• 克罗恩病或溃疡性结肠炎
• 憩室炎
• 严重肝功能损害

同时使用氟伏沙明

LOTRONEX与氟伏沙明同时使用是禁忌的。氟伏沙明是一种已知的强CYP1A2抑制剂，已被证明可使阿洛司琼平均血浆浓度(AUC)增加约6倍，并将半衰期延长约3倍[见]药物的相互作用]。

临床药理学

作用机制

阿洛司琼是一种有效的选择性5-HT_3.受体拮抗剂。5 -_3.受体配位体-广泛分布的门控阳离子通道肠人类的神经元胃肠道，以及其他外围和中心位置。激活这些通道和由此产生的神经元去极化影响调节发自肺腑的疼痛,结肠运输，和胃肠道分泌物，有关的过程病理生理学肠易激综合症。5 -_3.受体拮抗剂如阿洛司琼抑制非选择性阳离子通道的激活，从而导致肠神经系统的调节。

肠易激综合征的病因尚不清楚。肠易激综合征的特点是内脏过敏和多动胃肠道的，导致不正常的疼痛和运动的感觉。后膨胀的直肠与健康志愿者相比，肠易激综合征患者表现出的疼痛和不适的音量更低。在这种膨胀之后，阿洛司琼减轻了疼痛和夸大的运动反应，可能是由于5-羟色胺的阻断_3.受体。

药效学

在健康志愿者和IBS患者中，阿洛司琼(口服2mg，每日两次，连用8天)可增加结肠转运时间，但不影响口腔转运时间。在健康志愿者中，阿洛司琼也增加了基底空肠的单次4毫克剂量后的水和钠吸收。在肠易激综合征患者中，多次口服阿洛司琼(4mg，每日两次，持续6.5天)可显著提高结肠顺应性。健康男性口服单剂量阿洛司琼后，耀斑反应出现剂量依赖性减少皮内注射注射血清素。老年受试者口服阿洛司琼27.5天后尿中6-β-羟基皮质醇分泌减少52%。这种下降在统计学上不显著。在另一项研究中，使用阿洛司琼1毫克，每天口服两次，连续4天，尿中6-β-羟基皮质醇的分泌显著减少。然而，6-β-羟基皮质醇与皮质醇这表明皮质醇的分泌可能会减少。这些发现的临床意义尚不清楚。

药物动力学

研究了健康男性单次口服0.05 ~ 16mg阿洛司琼的药代动力学。阿洛司琼的药代动力学也在健康女性和男性以及肠易激综合征患者中进行了评估，反复口服剂量范围从每天1毫克两次到每天8毫克两次。

吸收

口服阿洛司琼后吸收迅速，平均绝对生物利用度约为50%至60%(大致范围为30%至>90%)。给药后，只有1%的剂量在粪便中作为不变药物回收。年轻男性口服阿洛司琼1mg后，1小时血药浓度峰值约为5ng /mL。在年轻女性中，平均血药浓度峰值约为9 ng/mL，达到峰值的时间相似。与口服相同剂量的女性相比，男性的血浆浓度低30%至50%，且变化较小。肠易激综合征患者的人群药代动力学分析证实，阿洛司琼浓度受性别影响(男性低27%)。食物效应:阿洛司琼与食物共服可减少约25%的吸收，达到峰值浓度的平均时间延迟为15分钟[见]剂量和给药方法]。

分布

阿洛司琼的分布体积约为65 ~ 95 L.在20 ~ 4000 ng/mL浓度范围内，血浆蛋白结合率为82%。

代谢和消除

阿洛司琼的血浆浓度随着单次口服剂量的增加而成比例地增加，最高可达8mg，当单次口服剂量为16mg时，血浆浓度增加的比例更大。每日两次口服阿洛司琼不会导致积聚。阿洛司琼的终末消除半衰期约为1.5小时(血浆清除率约为600 mL/min)。肠易激综合征患者的人群药代动力学分析证实，阿洛司琼的清除率受8毫克以下剂量的影响最小。未改变的阿洛司琼的肾消除仅占剂量的13%。肾清除率约为112 mL/min。一项用14c标记的阿洛司琼在高加索男性(n = 3)、女性(n = 3)和亚洲男性(n = 1)中进行的研究显示，血清代谢物谱相似。未改变的阿洛司琼是血清中的主要成分，其他代谢物以低浓度存在，没有一个超过未代谢阿洛司琼浓度的15%。循环代谢产物鉴定为6-羟基葡萄糖醛酸盐、6-羟基硫酸盐、7-羟基硫酸盐、羟甲基咪唑以及阿洛司琼的单氧和双氧咪唑衍生物。代谢物不太可能对阿洛司琼的生物活性有贡献。 Of the circulating Phase I metabolites, only the hydroxymethyl imidazole has weak pharmacological activity, around 10-fold less potent than alosetron. Total recovery of radioactivity in the excreta was 85 ± 6%. The majority of the radiolabeled dose is excreted in the urine (74 ± 5%). The major urinary metabolites were the 6hydroxy glucuronide and the mono-and bis-oxygenated imidazole derivatives of alosetron. 11 ± 4% of the radiolabeled dose was excreted in the feces with less than 1% of the dose being excreted as the unchanged alosetron.

阿洛司琼被人微粒体细胞色素P450 (CYP)代谢在体外涉及酶2C9 (30%)， 3A4(18%)和1A2(10%)。非cypp介导的I期代谢转化也贡献了约11%。然而,在活的有机体内数据显示CYP1A2在阿洛司琼代谢中发挥更突出的作用(占阿洛司琼清除率的62% ~ 97%)在活的有机体内通过探针底物测量CYP1A2活性，吸烟引起的清除率增加，氟伏沙明抑制清除率[见]禁忌症，药物的相互作用]。

临床研究

Dose-Ranging研究

一项剂量范围研究的数据显示，接受LOTRONEX 0.5 mg，每日两次的女性(n = 85)便秘发生率(14%)低于接受1 mg，每日两次的女性(29%)。因此，为了降低便秘的风险，LOTRONEX应该以0.5 mg的剂量开始，每天两次。0.5 mg每日两次的剂量治疗严重腹泻为主的IBS的疗效尚未在临床试验中得到充分评估。(见剂量和给药方法]

疗效研究

LOTRONEX已在5项为期12周的美国多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究中用于IBS女性患者。

表3。对女性肠易激综合征(IBS)的疗效研究

研究	患者人群	安慰剂(n)	剂量(n)
1和2	患有肠易激综合征的非便秘女性	(640)	1毫克，每日2次 (633)
3和4	以严重腹泻为主的IBS女性(定义为肠急症≥50%天)	(515)	1毫克，每日2次 (778)
5	以严重腹泻为主的IBS患者(定义为平均疼痛≥中度，急症≥50%的天数，和/或日常活动受限≥25%的天数)	(176)	0.5毫克每日一次 (177)
			1毫克每日1次 (175)
			1毫克，每日2次 (177)

非便秘女性肠易激综合征的研究

研究1和研究2是在符合罗马标准至少6个月的非便秘IBS妇女中进行的。有严重疼痛或严重便秘史的女性被排除在外。2周的磨合期确定了IBS的基线症状。

大约三分之二的女性患有腹泻为主的肠易激综合征。与安慰剂相比，服用LOTRONEX的腹泻型IBS女性患者在研究的每个月都能充分缓解IBS的腹痛和不适，比安慰剂多10%至19%。

以严重腹泻为主的肠易激综合征女性患者的研究:LOTRONEX仅适用于以严重腹泻为主的肠易激综合征女性患者迹象]。LOTRONEX在临床试验中研究的这部分妇女的疗效得到了未来的和回顾分析。

未来的分析

研究3和4是在以腹泻为主的肠易激综合征和肠急症的妇女中进行的，她们在入院时至少有50%的天数。与安慰剂相比，接受LOTRONEX治疗的女性在紧急情况得到控制的天数中位数百分比显著增加(13%至16%)。

通过患者的日常报告评估大便一致性、大便频率和不完全排空感等下消化道功能。粪便的一致性以1到5的等级进行评估(1 =非常硬，2 =硬，3 =形成，4 =松散，5 =水样)。在基线时，两个治疗组的平均大便稠度约为4(稀)。在12周的治疗期间，在两项研究中，接受LOTRONEX的患者的平均粪便稠度降至约3.0(形成)，接受安慰剂的患者的平均粪便稠度降至3.5。在基线时，两个治疗组的平均大便频率约为每天3.2次。在这两项研究中，在12周的治疗期间，接受LOTRONEX治疗的患者平均每日大便次数下降至约2.1次和2.2次，接受安慰剂治疗的患者为2.7次和2.8次。

在两项研究中，与接受安慰剂的患者相比，接受LOTRONEX的患者在12周的治疗期间对不完全排空感没有一致的影响。

研究5是在患有严重腹泻为主的IBS的女性中进行的，并且有以下1项或更多的症状:频繁和严重的腹痛或不适，频繁的肠急症或大便失禁肠易激综合症导致的残疾或日常活动受限。为了评估对治疗有反应的患者比例，患者被要求每4周比较他们在治疗前一个月的IBS症状与他们在研究前3个月的症状，使用有序的7分制(从明显恶化到明显改善)。应答者被定义为在全球改善量表(GIS)上报告中度或实质性改善的受试者。在第12周，使用最后观察结转(LOCF)分析，与安慰剂组相比，接受LOTRONEX治疗的所有三组的GIS应答者百分比都显著更高(43%对51%对31%)。值得注意的是，在每个LOTRONEX剂量组中，约有4%的受试者使用这种方法被分类为应答者，仅观察到第4周。在治疗期的每一个4周间隔，与安慰剂相比，所有三种剂量的LOTRONEX在IBS疼痛和不适、大便一致性、大便频率和紧迫感的平均充分缓解率方面都有改善。

回顾性分析

在研究1和研究2中以腹泻为主的IBS患者的分析中，他们在试验开始时的基线IBS症状很严重，LOTRONEX比安慰剂更充分地缓解了IBS疼痛和不适。在研究1和研究2的进一步分析中，57%的患者在每周5天或以上的基线时出现急症。在这个亚组中，32%的LOTRONEX患者在试验的最后一周急症不超过1天，而安慰剂组的这一比例为19%。在研究3和4中，66%的患者在每周5天或以上的基线时出现急症。在这个亚组中，50%的LOTRONEX患者在试验的最后一周出现紧急情况不超过1天，而安慰剂组的这一比例为29%。此外，在同一亚组中，12%的LOTRONEX患者在治疗的12周内每周出现不超过2天的急症，而安慰剂患者的这一比例为1%。

图1所示。在基线时每周≥5天的急症患者在最后一周改善至不超过1天的百分比

在研究1和2中，通过基线和第12周获得的问卷评估患者报告的与IBS相关的主观结果。与接受安慰剂的患者相比，接受LOTRONEX治疗的更严重的患者报告睡眠困难、疲劳、饮食问题更少，并且由于IBS症状或问题而对社交活动和工作/主要活动的干扰更少。在接受LOTRONEX的妇女中，IBS症状和问题对情绪和精神痛苦以及对身体和性活动的影响的变化与接受安慰剂的妇女报告的没有统计学差异。

长期使用

在一项为期48周的多国双盲安慰剂对照研究中，对714名非便秘型肠易激综合征女性进行了LOTRONEX 1毫克每日两次的评估。对以腹泻为主的严重肠易激综合征(在2周基线期至少有10天出现急症)的女性亚组进行回顾性分析。在417名严重腹泻为主的IBS患者中，62%完成了试验。与安慰剂(n = 219)相比，LOTRONEX (n = 198)对IBS疼痛和不适的平均充分缓解率更高(52%对41%)，对肠急症的平均满意控制率更高(60%对48%)。在48周的治疗期间，这些症状均有显著改善，无速反应迹象。

患者信息

LOTRONEX^®
(LOW-trah-nex)
盐酸阿洛司琼片

请阅读每次补充LOTRONEX时附带的用药指南。可能会有新的消息。本用药指南不能代替你与医生的谈话。

关于LOTRONEX我应该知道的最重要的信息是什么?

LOTRONEX仅适用于患有严重慢性肠易激综合征(IBS)的女性，其:

• 主要问题是腹泻和
• 其他治疗方法对肠易激综合征的症状没有足够的帮助。

有些人在服用LOTRONEX时出现了严重的肠道副作用。严重的肠道副作用可能会突然发生，包括:

• 便秘的严重并发症:

  这些并发症可能导致住院，在极少数情况下，可能导致输血、手术和死亡。老年人，因疾病而虚弱的人，或服用其他便秘药物的人，服用LOTRONEX后，更可能出现严重的便秘并发症。

  为了降低患上严重便秘并发症的几率，做到以下几点:

  • 如果你便秘，不要开始服用LOTRONEX
  • 如果服用LOTRONEX后便秘，立即停止服用，并打电话给你的医生。
  • 如果停药后便秘没有好转，再给你的医生打电话。
  • 如果您已经停止服用LOTRONEX，不要开始服用LOTRONEX除非你的医生告诉你这样做。
• 缺血性结肠炎:由于血流减少引起的肠道炎症和损伤(缺血性结肠炎):缺血性结肠炎是由部分血管的血流量减少引起的大肠。当服用LOTRONEX超过6个月时，患缺血性结肠炎的几率尚不清楚。缺血性结肠炎可能导致住院，在极少数情况下，可能导致输血、手术和死亡。

停止服用LOTRONEX并打电话给你的医生如果你有缺血性结肠炎的症状，如新的或恶化的胃痛(腹部)，血性腹泻或便血，请就医。

什么是LOTRONEX?

LOTRONEX是一种处方药，仅用于一些患有严重慢性肠易激综合征的女性，其:

• 主要问题是腹泻和
• 其他治疗方法对肠易激综合征的症状没有足够的帮助。

LOTRONEX不能治愈肠易激综合征，也不能帮助每一个服用它的人。对于那些得到帮助的人，LOTRONEX可以减轻下胃(腹部)疼痛和不适，突然需要排便(肠急)，以及IBS引起的腹泻。如果您停止服用LOTRONEX，您的IBS症状可能会在1或2周内恢复到开始服用LOTRONEX之前的症状。

目前尚不清楚LOTRONEX对IBS患者是否安全有效。

目前尚不清楚LOTRONEX对儿童是否安全有效。

谁不应该服用LOTRONEX?

如果您:不要服用LOTRONEX:

• 便秘或者你大部分时间都便秘。
• 有严重的便秘问题。如果你现在便秘，不要开始服用。
• 有严重的肠梗阻。
• 你的肠道有血流问题，比如缺血性结肠炎。
• 有血凝块。
• 曾患克罗恩病、溃疡性结肠炎、憩室炎或严重的肝脏疾病。
• 正在服用氟伏沙明。

在服用LOTRONEX之前，我应该和我的医生讨论什么?

和你的医生谈谈:

• LOTRONEX可能带来的益处和风险。
• 肠易激综合症在你的生活中有多严重，你尝试过什么治疗方法。
• 关于你有任何其他疾病和你正在服用或计划服用的药物。这些包括处方药和非处方药、补品和草药。某些疾病和药物可能会增加您在服用LOTRONEX时产生严重副作用的机会。其他药物可能会与身体处理LOTRONEX的方式相互作用。
• 你有什么过敏吗?有关LOTRONEX的完整成分列表，请参阅用药指南的末尾。
• 如果你有肝脏问题。
• 如果你怀孕了或计划怀孕。目前尚不清楚LOTRONEX是否会伤害您未出生的宝宝。
• 如果你正在母乳喂养或计划母乳喂养。目前尚不清楚LOTRONEX是否会伤害您的宝宝。如果您服用LOTRONEX，请咨询您的医生，了解喂养宝宝的最佳方式。

我该如何服用LOTRONEX?

• 完全按照医生的处方服用LOTRONEX。您可以带或不带食物服用LOTRONEX。
• 从每天两次0.5毫克开始，持续4周，看看LOTRONEX对你有什么影响。你和你的医生可能会决定，如果你做得很好，你应该继续服用这种剂量。
• 使用LOTRONEX后4周请咨询医生:
  • 如果你尝试每天两次0.5毫克，持续4周，它可能无法控制你的症状。如果您服用LOTRONEX后没有便秘或其他副作用，您的医生可能会将您的剂量增加到每天两次，每次1毫克。
  • 如果1毫克，一天两次，4周后没有工作，LOTRONEX不太可能帮助你。你应该停止服用并打电话给你的医生。
• 按照本节中的说明操作“关于LOTRONEX，我应该知道的最重要的信息是什么?”什么时候应该停药，什么时候应该打电话给医生。

LOTRONEX可能有哪些副作用?

LOTRONEX可能会导致严重的副作用，包括:

看到“关于LOTRONEX，我应该知道的最重要的信息是什么?”

LOTRONEX最常见的副作用包括:

• 便秘
• 胃(腹部)不适和疼痛
• 恶心想吐
• 肠道不适和疼痛

这些还不是LOTRONEX可能产生的全部副作用。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储LOTRONEX?

• 将LOTRONEX储存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)之间。
• 保护LOTRONEX免受光照和潮湿。

将LOTRONEX和所有药物放在儿童接触不到的地方。

关于安全有效使用LOTRONEX的一般信息

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要将LOTRONEX用于没有处方的病症。不要给其他人服用LOTRONEX，即使他们有与您相同的症状。这可能会伤害他们。您可以向您的药剂师或医疗保健提供者咨询为医疗保健专业人员编写的有关LOTRONEX的信息。

LOTRONEX的成分是什么?

活性成分:alosetron盐酸。

活性成分:乳糖(无水)，硬脂酸镁，微晶纤维素和预糊化淀粉。0.5毫克片剂的白色膜层含有羟丙纤维素、二氧化钛和三乙酸素。1mg片剂的蓝色膜层含有羟丙纤维素、二氧化钛、三乙酸乙酯和靛蓝胭脂红。

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。