洛汀新Hct

描述

盐酸贝那普利为白色至灰白色结晶粉末，可溶于水、乙醇和甲醇(> 100mg /mL)。盐酸贝那普利的化学名称是3-[[1-(乙氧基)-3-苯基-(1S)-丙基]氨基]-2,3,4,5-四氢-2-氧- 1h -(3S)-苯甲平-1-醋酸monohydrochloride;其结构式为

它的实验式是C₂₄HgydF4y2Ba₂₈N₂O₅•HCl，分子量为460.96。

苯那普利是苯那普利的活性代谢物，是一种非巯基血管紧张素转换酶抑制剂。苯那普利通过肝裂解酯基转化为苯那普利拉。

氢氯噻嗪USP是一种白色，或几乎白色，几乎无味的结晶粉末。微溶于水;可溶于氢氧化钠溶液、正丁胺和二甲基甲酰胺;不溶于甲醇;不溶于乙醚，氯仿和稀无机酸。氢氯噻嗪的化学名称是6-氯-3,4-二氢- 2h -1,2,4-苯并噻嗪-7-磺酰胺1,1-二氧化;其结构式为

它的实验式是C₇HgydF4y2Ba₈ClN_3.O₄年代₂，分子量为297.73。氢氯噻嗪是一种噻嗪类利尿剂。

洛坦新HCT是苯那普利和氢氯噻嗪的复方。该片剂为口服剂型，含有5、10或20毫克的苯那普利和6.25、12.5或25毫克的氢氯噻嗪。片剂的非活性成分是纤维素化合物、环烷维酮、氢化蓖麻油、氧化铁(10/12.5毫克、20/12.5毫克和20/25毫克片剂)、乳糖、聚乙二醇、滑石粉和二氧化钛。

迹象

洛坦新HCT USP适用于治疗高血压。

这种固定的联合药物不适用于高血压的初始治疗(见剂量和给药方法）.

剂量和给药方法

每日一次。2至3周后，剂量可根据需要增加，以帮助达到血压目标。最大推荐剂量为20/25毫克。

开关疗法

单用苯那普利或单用氢氯噻嗪不能充分控制血压的患者可改用洛坦新HCT联合治疗。通常推荐的起始剂量是10/12.5毫克，每天一次，以控制血压。

替代疗法

该组合物可以代替滴定的单个组分。

如何提供

洛汀新HCTUSP有三种不同强度的片剂:

盐酸贝那普利	氢氯噻嗪	平板电脑的颜色
10毫克	12.5毫克	亮粉红色
20毫克	12.5毫克	浅灰色的紫罗兰
20毫克	25毫克	红色的

每种强度的片剂都装在瓶子里，瓶子里装着干燥剂和100片。

各种包装的国家药品代码如下:

剂量	每瓶100	平板电脑的印记
10/12.5	国防委员会30698-452-01	452
20/12.5	国防委员会30698-453-01	453
20/25	国防委员会30698-454-01	454

片剂呈长方形，并有标记，一面印有“LOTENSIN HCT”字样，另一面印有相应的数字。

存储

请勿储存在86°F (30°C)以上。防潮和避光。分配在一个紧密的，不透光的容器(USP)。

生产和分销:Validus制药有限责任公司，119 Cherry Hill Road, 310套房，Parsippany, NJ 07054。修订日期:2020年10月

副作用

洛坦新HCT已在2500多名高血压患者中进行了安全性评估;超过500例患者治疗至少6个月，超过200例患者治疗超过1年。

报告的副作用通常是轻微和短暂的，副作用与年龄、性别、种族或治疗时间没有关系。在接受洛坦新HCT治疗的美国患者中，大约7%的患者需要因副作用而停药，接受安慰剂治疗的患者中这一比例为4%。

在美国的研究中，洛坦新HCT治疗中断的最常见原因是咳嗽(1.0%;看到预防措施),“头晕”(1.0%)、头痛(0.6%),和疲劳(0.6%)。

在美国安慰剂对照试验中，超过1%的接受洛坦新HCT治疗的患者被认为可能或可能与研究药物有关的副作用如下表所示。

美国安慰剂对照研究中可能或可能与药物有关的反应

	洛汀新HCT N = 665		安慰剂 N = 235
	N	％	N	％
“头晕”	41	6.3	8	3.4
乏力	34	5.2	6	2.6
体位性头晕	23	3.5	1	0.4
头疼	20.	3.1	10	4.3
咳嗽	14	2.1	3.	1.3
高渗性	10	1.5	3.	1.3
眩晕	10	1.5	2	0.9
恶心想吐	9	1.4	2	0.9
阳痿	8	1.2	0	0.0
嗜眠症	8	1.2	1	0.4

在美国安慰剂对照试验中，接受洛坦新HCT治疗的0.3%至1.0%的患者出现的其他被认为可能或可能与研究药物相关的副作用如下:

心血管疾病:心悸,冲洗。

胃肠道:呕吐、腹泻、消化不良、厌食、便秘。

神经病学和精神病学:失眠、紧张、感觉异常、性欲减退、口干、味觉变态、耳鸣。

皮肤:皮疹和出汗。

其他:尿频、关节痛、肌痛、乏力、疼痛(包括胸痛、腹痛)。

在美国对照临床试验中，有0.3%或更多洛坦新HCT患者报告了其他不良经历，在上市后经历中出现的罕见事件如下:超过1%的患者出现了星号条目(在某些情况下，与洛坦新HCT的因果关系尚不确定):

心血管疾病:晕厥，外周血管紊乱，心动过速。

身体整体:感染、背部疼痛、流感综合症、发烧、发冷和颈部疼痛。

皮肤:光敏性和瘙痒。

胃肠道:胃肠炎、肠胃胀气和牙齿紊乱。

神经病学和精神病学:感觉减退，视力异常，梦境异常，视网膜紊乱。

呼吸系统:上呼吸道感染、鼻出血、支气管炎、鼻炎、鼻窦炎和变声。

其他:结膜炎、关节炎、尿路感染、脱发和尿频*。

上市后经验

在批准后使用贝那普利或氢氯噻嗪时发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此并不总是能够估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

非黑色素瘤皮肤癌

氢氯噻嗪与非黑色素瘤皮肤癌的风险增加有关。在前哨系统进行的一项研究中，风险增加主要发生在鳞状细胞癌(SCC)和服用大累积剂量的白人患者中。总体人群中SCC的风险增加约为每年每16000例患者增加1例，对于累积剂量≥50000 mg的白人患者，风险增加约为每年每6700例患者增加1例SCC。

贝那普利史蒂文斯-约翰逊综合征，胰腺炎，溶血性贫血，天疱疮，血小板减少症，嗜酸性肺炎

氢氯噻嗪

消化系统:胰腺炎、小肠血管性水肿、黄疸(肝内胆汁淤积)、涎腺炎、呕吐、腹泻、痉挛、恶心、胃刺激、便秘和厌食。

神经系统:眩晕、头晕、短暂性视力模糊、头痛、感觉异常、黄视、虚弱和不安。

肌肉骨骼:肌肉痉挛。

血液:再生障碍性贫血，粒细胞缺乏症，白细胞减少症，中性粒细胞减少症和血小板减少症。

代谢:高血糖、糖尿、高尿酸血症、发热、虚弱、甲状旁腺伴高钙血症和低磷血症改变。

超敏反应:类过敏反应、坏死性脉管炎、呼吸窘迫(包括肺炎和肺水肿)、紫癜、荨麻疹、皮疹和光敏性。

皮肤:多形性红斑包括史蒂文斯-约翰逊综合征，剥脱性皮炎包括中毒性表皮坏死松解。

临床化验结果

血清电解质:看到预防措施．

肌酐和BUN:在接受洛坦新HCT治疗的原发性高血压患者中观察到血清肌酐和BUN的轻微可逆升高。这种增加最常见于肾动脉狭窄的患者(见预防措施）.

如需报告疑似不良反应，请致电1-866-982-5438联系Validus Pharmaceuticals LLC或1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。

药物的相互作用

Neprilysin抑制剂

患者同时服用奈普利素抑制剂可能增加血管性水肿的风险。

苯那普利和氢氯噻嗪的共同相互作用

钾补充剂和保钾利尿剂

与洛坦新HCT合用可能影响钾水平。定期监测钾。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂

同时接受ACE抑制剂和mTOR抑制剂(如替西莫司、西罗莫司、依维莫司)治疗的患者发生血管性水肿的风险可能会增加(见警告）.

锂

噻嗪类药物会降低锂的肾脏清除率，并增加锂毒性的风险。在锂治疗期间接受ACE抑制剂治疗的患者中，有血清锂水平升高和锂毒性症状的报道。当与洛坦新HCT同时使用时，监测锂水平。

肾素-血管紧张素系统的双重阻断

与单药治疗相比，血管紧张素受体阻滞剂、ACE抑制剂或阿利克伦双重阻断RAS与高血压、高钾血症和肾功能改变(包括急性肾功能衰竭)的风险增加有关。与单药治疗相比，大多数接受两种RAS抑制剂联合治疗的患者没有获得任何额外的益处。一般情况下，避免联合使用RAS抑制剂。在使用洛坦新HCT和其他影响RAS的药物的患者中密切监测血压、肾功能和电解质。

糖尿病患者不能与洛坦新HCT同时使用阿利克仑。肾功能不全(GFR < 60 mL/min)患者应避免阿利克伦与洛坦新HCT联合使用。

非甾体抗炎药和Cox-2选择性药物

在老年患者中，容量耗竭(包括那些利尿剂非甾体抗炎药(非甾体抗炎药)，包括选择性cox - 2抑制剂,血管紧张素转换酶抑制剂，包括苯那普利，可能导致肾功能恶化，包括可能急性肾衰竭．这些影响通常是可逆的。定期监测患者的肾功能非甾体抗炎药治疗。

的抗高血压苯那普利和氢氯噻嗪的作用减毒非甾体抗炎药。

贝那普利

贝那普利曾与-肾上腺素能阻滞剂、钙阻滞剂、西咪替丁、利尿剂、地高辛、肼嗪和萘普生合用，无临床重要不良反应的证据。其他ACE抑制剂与-肾上腺素能阻滞剂的叠加效应较小，可能是因为这两类药物都通过抑制部分肾素来降低血压血管紧张素系统。

与华法林和阿塞诺古豆醇的相互作用研究未能确定苯那普利对这些抗凝剂的血清浓度或临床效果的任何临床重要影响。

黄金

类亚硝酸盐反应(症状包括面部潮红、恶心、呕吐和低血压)在注射金(金硫硫酸钠)并同时使用ACE抑制剂治疗的患者中很少有报道。

氢氯噻嗪

离子交换树脂

错开氢氯噻嗪和离子交换树脂的剂量，使得氢氯噻嗪在给药树脂前至少4小时或在给药树脂后至少4至6小时给药。单剂量的胆甾胺或胆甾醇树脂结合氢氯噻嗪并减少其从胃肠道分别高达85%和43%。

洋地黄苷

Thiazide-induced低钾血或低镁症五月使患者对地高辛中毒

骨骼肌松弛剂

可能会增加对肌肉松弛剂的反应，比如箭毒衍生品。

抗糖尿病的药物

可能需要调整降糖药的剂量。

抗肿瘤药药物(如环磷酰胺、甲氨蝶呤)

同时使用噻嗪类利尿剂可减少肾排泄细胞毒性并增强其骨髓抑制作用。

改变胃肠运动的药物

噻嗪类利尿剂的生物利用度可通过抗胆碱能代理(例如,阿托品(双翅草)，显然是由于在胃肠运动和胃排空率。相反,赞成动能药物可降低噻嗪类利尿剂的生物利用度。

环孢菌素

同时使用利尿剂可能会增加高尿酸血症的风险痛风类型的并发症。

酒精巴比妥类药物或麻醉药

噻嗪类利尿剂与酒精、巴比妥类药物或麻醉剂合用可能会增强直立性低血压．

加压胺

氢氯噻嗪可降低对加压的胺类药物，如去甲肾上腺素，但其临床意义不足以阻止其使用。

警告

的一部分预防措施部分。

类过敏反应和可能的相关反应

大概是因为血管紧张素转换酶抑制剂影响新陈代谢二十烷酸和多肽，包括内生因此，接受ACE抑制剂(包括苯那普利)治疗的患者可能会发生多种不良反应，其中一些不良反应很严重。

头颈部血管性水肿

血管性水肿脸部，四肢，嘴唇，舌头，声门,喉在血管紧张素转换酶抑制剂治疗的患者中有报道。在美国的临床试验中，接受安慰剂的受试者中没有出现与血管性水肿一致的症状，接受贝那普利的受试者中约有0.5%出现与血管性水肿一致的症状。血管性水肿喉水肿可能是致命的。如果出现喉鸣或面部、舌头或声门血管性水肿，用洛坦新治疗HCT应立即停用并进行适当的治疗。当舌头、声门或喉部受累时，可能引起气道阻塞，适当的治疗，如皮下注射肾上腺素注射1:1000 (0.3 - 0.5 mL)应及时给药(见预防措施和不良反应）.

据报道，与非黑人相比，接受ACE抑制剂治疗的黑人患者血管性水肿的发生率更高。

同时给予ACE抑制剂和mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)抑制剂(如替斯西莫司)的患者西罗莫司(依维莫司)疗法neprilysin抑制剂可能增加血管性水肿的风险(见预防措施）.

肠道血管性水肿

肠血管性水肿已被报道在接受ACE抑制剂治疗的患者。这些患者表现为腹痛(伴有或不伴有恶心或呕吐);部分患者无面部血管性水肿病史，C-1酯酶水平正常。血管性水肿是通过腹部检查诊断的CT扫描在停用ACE抑制剂后症状消失。肠血管性水肿应包括在内鉴别诊断服用ACE抑制剂的患者出现腹痛的比例

脱敏过程中的类过敏反应

2例患者接受膜翅目昆虫脱敏治疗毒液而接受ACE抑制剂的患者则会出现危及生命的类过敏反应。在同样的患者中，当ACE抑制剂暂时停止使用时，这些反应是可以避免的，但它们在无意中再次出现。

膜暴露时的类过敏反应

据报道，在使用高通量膜透析并同时使用ACE抑制剂治疗的患者中出现了类过敏反应。在接受低密度治疗的患者中也有类过敏反应的报道脂蛋白apheresis用葡聚糖硫酸盐吸收。

对氢氯噻嗪的超敏反应更可能发生在过敏和哮喘．

低血压

洛坦新HCT可引起症状性低血压。与其他ACE抑制剂一样，苯那普利在无并发症的情况下很少与低血压相关高血压病人。症状性低血压最有可能发生在由于长期利尿剂治疗、限制饮食盐、透析腹泻或呕吐。在开始洛坦新HCT治疗前，应纠正容量和/或盐消耗。

洛坦新HCT在与其他抗高血压药物同时治疗的患者中应谨慎使用。洛坦新HCT的噻嗪类成分可能增强其他降压药物的作用，特别是神经节或外周肾上腺素能阻断药物。噻嗪类药物的降压作用也可在交感神经切除术后患者中得到增强。

在患有充血性心力衰竭，伴有或不伴有肾功能不全，ACE抑制剂治疗可引起过度低血压，这可能与少尿，氮血症以及(很少)急性肾衰竭和死亡。对于此类患者，应在密切的医疗监督下开始洛坦新HCT治疗;在治疗的前2周以及当苯那普利或利尿剂剂量增加时，应密切随访。

如果出现低血压，应将患者置于仰卧的体位，必要时进行生理静脉输液治疗生理盐水．洛坦新HCT治疗通常可在血压和容积恢复后继续进行。

肾功能受损

定期监测洛坦新HCT治疗患者的肾功能。抑制肾素-血管紧张素系统的药物和利尿剂可引起肾功能的改变，包括急性肾功能衰竭。肾功能可能部分依赖于肾素-血管紧张素系统活性的患者(例如肾动脉狭窄慢性肾病严重充血性心脏衰竭在洛坦新HCT检查中，可能会有发展为急性或急性肾功能衰竭的特别危险。如果患者在洛坦新HCT检查中出现明显的肾功能下降，可以考虑停止或停止治疗。

在一项针对高血压患者的小型研究中单方面的或两国肾动脉狭窄在美国，用苯那普利治疗会增加血尿素氮血清肌酐;在停止苯那普利治疗、联合利尿剂治疗或两者同时使用后，这些增加是可逆的。

中性粒细胞减少、粒细胞缺乏症

另一种血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利已被证明可引起粒细胞缺乏症和骨髓抑郁症，很少发生在无并发症的患者中(发病率可能少于1 / 10000)，但更常见的是(发病率可能高达1 / 1000)肾功能损害患者，特别是那些同时患有肾功能损害的患者胶原蛋白-血管疾病如系统性红斑狼疮或硬皮病．

来自贝那普利临床试验的现有数据不足以表明贝那普利不会以相似的比率引起粒细胞缺乏症。胶原血管疾病患者应考虑监测白细胞计数，特别是当该疾病与肾功能受损相关时。

胎儿毒性

怀孕

在妊娠中期和晚期使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胎儿的肾功能，增加胎儿的胆管炎新生儿发病率和死亡率。结果羊水过少能与胎儿肺有关吗发育不全以及骨骼变形。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全、无尿、低血压、肾功能衰竭和死亡。当发现怀孕时，应尽快停用洛坦新HCT。这些不良后果通常与在妊娠中期和晚期使用这些药物有关。大多数检查妊娠早期使用降压药后胎儿异常的流行病学研究没有将影响肾素血管紧张素系统的药物与其他降压药区分开来。产妇的适当管理高血压怀孕期间对优化母亲和胎儿的结局都很重要。

在不寻常的情况下，没有合适的替代治疗药物影响肾素血管紧张素系统的特定患者，通知母亲的潜在风险的胎儿。进行连续超声检查以评估羊膜内环境．如果观察到羊水过少，停止使用洛坦新HCT，除非认为它可以挽救母亲的生命。胎儿测试可能是适当的，根据怀孕周。然而，患者和医生应该意识到，羊水过少可能在胎儿遭受不可逆损伤后才会出现。密切观察子宫内有洛坦新HCT暴露史的婴儿是否有低血压、少尿和尿频血钾过高(见预防措施，儿童使用）.

没有产生畸形的在对怀孕的大鼠、小鼠和兔子的研究中发现了洛坦新的作用。在mg/m²的基础上，这些研究中使用的剂量是人类最大推荐剂量的60倍(大鼠)，9倍(小鼠)和0.8倍以上(兔子)(假设一个50公斤的女性)。在毫克/千克的基础上，这些倍数是人类最大推荐剂量的300倍(大鼠)，90倍(小鼠)和3倍以上(兔子)。妊娠小鼠和大鼠在各自的主要器官发生时期口服氢氯噻嗪(不含苯那普利)，剂量分别高达3000和1000 mg/kg/天，没有证据表明对胎儿有害。同样，在怀孕大鼠、小鼠和家兔的研究中，也没有发现苯那普利的致畸作用;以mg/kg为单位，这些研究中使用的剂量是人最大推荐剂量的300倍(大鼠)、90倍(小鼠)和3倍以上(家兔)。

噻嗪类药物可穿过胎盘，其在脐静脉中的浓度接近母体血浆中的浓度。氢氯噻嗪类药物与其他利尿剂一样，可引起胎盘灌注不足。它积累在羊水据报道其浓度比脐静脉血浆高19倍。妊娠期使用噻嗪类药物与胎儿或胎儿发育不良风险相关新生儿黄疸或血小板减少症．由于它们不能预防或改变EPH(水肿)的过程，蛋白尿、高血压)妊娠(子痫前症)，这些药物不能用于治疗孕妇高血压。氢氯噻嗪用于其他适应症(例如:心脏病)应避免在怀孕期间服用。

肝衰竭

ACE抑制剂很少与以胆汁淤积症开始的综合征相关黄疸并发展为暴发性肝坏死(有时)死亡。这种综合征的发病机制尚不清楚。接受ACE抑制剂治疗的出现黄疸或肝酶明显升高的患者应停止使用ACE抑制剂并接受适当的医学随访。

系统性红斑狼疮

有报道称噻嗪类利尿剂可引起全身炎症的加重或激活红斑狼疮狼疮。

急性近视与继发性闭角型青光眼

氢氯噻嗪是一种磺胺类药物，可引起特殊反应，导致急性短暂性脑出血近视和急性闭角型青光眼．症状包括急性发作的减少视敏度或眼疼痛和疼痛通常发生在药物开始的几小时到几周内。未经治疗的急性闭角型青光眼会导致永久性视力丧失。主要的治疗方法是尽快停用氢氯噻嗪。可能需要考虑及时的药物或手术治疗，如果眼内压仍是不受控制的。急性闭角的危险因素青光眼可能包括磺酰胺史或青霉素过敏。

预防措施

一般

血清电解质异常

在洛坦新HCT的临床试验中，血清的平均变化钾在接受5/6.25 mg或20/12.5 mg治疗的受试者中接近于零，但接受10/12.5 mg或20/25 mg治疗的平均受试者血清钾轻度降低，与接受相同剂量氢氯噻嗪单药治疗的平均受试者相似。

氢氯噻嗪可引起低钾血症和低钠血症．低镁血症可导致低钾血症，尽管补充了钾，但似乎难以治疗。抑制肾素-血管紧张素系统的药物可引起高钾血症。定期监测血清电解质。

代谢紊乱

氢氯噻嗪

氢氯噻嗪可改变葡萄糖耐量，提高血清中葡萄糖水平胆固醇和甘油三酸酯．

氢氯噻嗪可使血清升高尿酸由于尿酸清除率降低，可能导致或加剧高尿酸血并在易感患者中沉淀痛风。

噻嗪类药物减少尿钙排泄，可引起血清钙轻度升高。避免使用洛坦新HCT患者有血钙过多．

咳嗽

可能是由于抑制内源性缓激肽的降解，所有ACE抑制剂都有持续的非生产性咳嗽的报道，总是在停止治疗后消退。在咳嗽的鉴别诊断中应考虑到ACE抑制剂引起的咳嗽。

手术和麻醉

在病人接受手术或期间麻醉对于降压药物，苯那普利可阻断血管紧张素II的形成，否则继发于代偿性肾素释放。这种机制导致的低血压可以通过体积扩张来纠正。

实验室测试

洛坦新HCT的氢氯噻嗪成分可能会降低血清PBI水平，但没有任何症状甲状腺干扰。

在进行甲状旁腺功能测试之前，应中断洛坦新HCT治疗几天。

患者咨询信息

未提供任何资料

非临床安全性数据

致癌，诱变，生育

当以150mg /kg/天的剂量给大鼠和小鼠104周时，没有发现致癌性的证据。按体表面积计算，这一剂量是人类最大推荐剂量的18倍(大鼠)和9倍(小鼠)。未检测到致突变活性艾姆斯测试在细菌(有或没有代谢激活)中，在培养的哺乳动物细胞中进行前突变的体外试验中，或在细菌中核异常测试。当剂量为50- 500mg /kg/天(以体表面积为基础的最大推荐剂量的6 - 61倍)时，苯那普利没有任何副作用不利影响雌雄大鼠生殖性能的研究。

在国家博物馆的赞助下毒理学在这个项目中，大鼠和小鼠在饲料中摄入氢氯噻嗪2年，小鼠的剂量为600毫克/千克/天，大鼠的剂量为100毫克/千克/天。这些研究没有发现任何证据致癌氢氯噻嗪对大鼠或雌性小鼠的潜在作用，但对雄性小鼠的肝癌致癌性尚无明确证据。

用菌株ta98、ta100、ta1535、ta1537和ta1538进行体外试验，氢氯噻嗪无遗传毒性鼠伤寒沙门氏菌(艾姆斯测试);中国仓鼠卵巢(CHO)染色体畸变检测;或使用小鼠生发细胞进行体内试验染色体，中国仓鼠骨髓染色体，和果蝇位于性染色体的隐性致命的特征基因。体外CHO姐妹染色单体交换(破裂性)试验和小鼠实验均获得阳性结果淋巴瘤细胞(诱变)试验，使用浓度为43 ~ 1300 μg/mL的氢氯噻嗪。试验结果也呈阳性曲霉属真菌nidulans不分离试验，使用未指定浓度的氢氯噻嗪。

生育能力

没有关于氢氯噻嗪的人类生育数据。在动物实验中，苯那普利和氢氯噻嗪单独或联合使用对生育能力和生育能力没有影响概念(见预防措施，非临床安全性数据）.

特定人群使用

哺乳期妇女

极少量的未改变的苯那普利和苯那普利排泄到接受苯那普利治疗的哺乳期妇女的母乳中，因此，只摄入母乳的新生儿接受的苯那普利和苯那普利剂量少于母体剂量的0.1%。另一方面，噻嗪类药物肯定会排泄到母乳中。由于氢氯噻嗪在哺乳婴儿中可能发生严重不良反应，以及苯那普利对婴儿的未知影响，应考虑到药物对母亲的重要性，决定是停止哺乳还是停止洛坦新HCT。

老年使用

在美国洛坦新HCT临床研究中接受洛坦新HCT的患者总数中，65岁及以上的患者占19%，75岁及以上的患者约占1.5%。这些患者与年轻患者在有效性或安全性方面没有观察到总体差异。

有限的数据表明，与年轻健康志愿者相比，健康和高血压老年受试者对氢氯噻嗪的全身清除率降低。

儿童使用

有子宫内接触洛坦新HCT史的新生儿

如果发生少尿或低血压，应直接注意血压和肾脏的支持灌注．可能需要换血或透析作为逆转低血压和/或替代肾功能紊乱的一种手段。从理论上讲，通过胎盘的苯那普利可以从新生儿体内移除循环通过这些手段;偶尔也有报道称，使用另一种ACE抑制剂可以获益，但经验有限。

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

肾功能损害

洛坦新HCT在严重肾功能损害(CrCL≤30mL/min)患者中的安全性和有效性尚未确定。轻度(CrCL 60 - 90ml /min)或中度(CrCL 30 - 60ml /min)肾功能损害患者无需调整剂量。

肝损伤

轻度至中度肝功能损害患者无需调整初始剂量(见临床药理学）.

氢氯噻嗪

液体和电解液在肝功能受损或进展的患者中，失衡可导致肝昏迷肝脏疾病．

过量

没有关于洛坦新HCT治疗过量的具体信息;治疗应该是对症的和支持性的。应停止洛坦新HCT治疗，并对患者进行观察。脱水、电解质失衡和低血压应按既定程序治疗。

单次口服1 g/kg的苯那普利会导致小鼠活性降低，而3 g/kg的剂量会导致显著的致命性。直到大鼠接受了5 g/kg的剂量后才发现活性降低，而6 g/kg的剂量不会致死。在单剂量氢氯噻嗪的研究中，大多数大鼠在剂量高达2.75 g/kg时存活。

人类苯那普利过量的数据很少，但人类苯那普利过量最常见的表现可能是低血压。在人类氢氯噻嗪过量中，观察到的最常见体征和症状是脱水和电解质消耗(低钾血症、低氯血低钠血症)。如果同时服用洋地黄，低钾血症可能加重心律失常。

苯那普利及其代谢物的血清水平的实验室测定尚未广泛获得，而且在任何情况下，这种测定在苯那普利过量的管理中没有确定的作用。

没有数据表明生理调节(例如，调节尿液pH值)可能会加速苯那普利及其代谢物的消除。贝那普利特仅可轻微透析，但对于服用过量且肾功能严重受损的患者，可考虑透析警告）.

血管紧张素II可能是一种特异性的拮抗剂-解药在苯那普利过量的情况下，但血管紧张素II在分散的研究机构之外基本上是不可用的。因为降血压药苯那普利的作用是通过血管舒张和有效的血容量减少对苯那普利过量给予生理盐水输注是合理的。

禁忌症

洛坦新HCT禁忌用于无尿患者。

对苯那普利、任何其他ACE抑制剂、氢氯噻嗪或其他磺胺类药物过敏的患者也禁忌使用洛坦新HCT。有过敏史或支气管哮喘史的患者更容易发生超敏反应。

洛坦新HCT也忌讳有血管水肿史的患者，既往有或未接受过ACE抑制剂治疗。

洛坦新HCT禁忌与neprilysin抑制剂(如sacubitril)联合使用。在切换到苏比里尔/缬沙坦(一种neprilysin抑制剂)或从它切换到Lotensin HCT的36小时内不要给药(见警告和注意事项）.

不建议阿利克伦与血管紧张素受体阻滞剂、ACE抑制剂(包括洛坦新HCT)合用糖尿病．

临床药理学

作用机制

Benazepril和benazepilat抑制人和动物血管紧张素转换酶(ACE)。ACE是一种肽基二肽酶，可催化血管紧张素I转化为血管收缩物质血管紧张素II。血管紧张素II也刺激醛固酮分泌物肾上腺皮质．

ACE的抑制导致血浆血管紧张素II降低，从而导致血管加压素活性降低和醛固酮分泌减少。后者的减少可能导致血钾的少量增加。单独使用苯那普利治疗52周的高血压患者血清钾升高高达0.2 mEq/L。服用苯那普利和氢氯噻嗪长达24周的类似患者血清钾没有一致的变化(见预防措施）.

去除血管紧张素II对肾素分泌的负反馈导致血浆肾素活性增加。在动物实验中，苯那普利对血管紧张素II的血管加压反应没有抑制作用，也不会干扰自主神经递质的血流动力学作用乙酰胆碱肾上腺素和去甲肾上腺素。

ACE与肌动酶相同，肌动酶是一种降解缓激肽的酶。是否增加了缓激素的水平，一种有效的血管降压剂肽，在洛坦新HCT的治疗效果中发挥作用仍有待阐明。

虽然苯那普利降低血压的机制被认为主要是抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，但苯那普利即使在低肾素高血压患者中也有降压作用。

氢氯噻嗪是一种噻嗪类利尿剂。噻嗪类药物影响肾小管电解质重吸收机制，直接增加钠和氯的排泄，其量大致相等。间接地，氢氯噻嗪的利尿作用减少血浆容量，导致血浆肾素活性增加，醛固酮分泌增加，尿钾损失增加，血清钾减少。肾素-醛固酮连接是由血管紧张素介导的，因此联合使用ACE抑制剂可逆转与这些利尿剂相关的钾流失。

噻嗪类药物的降压作用机制尚不清楚。

药代动力学和代谢

口服洛坦新HCT后，苯那普利的血药浓度在0.5 ~ 1.0小时内达到峰值。根据尿液恢复，吸收程度至少为37%。在禁食受试者中，洛坦新HCT中苯那普利和氢氯噻嗪的吸收速率和程度分别与立即释放单药制剂中苯那普利和氢氯噻嗪的吸收速率和程度没有差异。

口服氢氯噻嗪后估计绝对生物利用度约为70%。血浆氢氯噻嗪浓度(Cmax)在口服给药后2至5小时内达到峰值。氢氯噻嗪结合白蛋白(40% ~ 70%)并分布到红细胞中。

洛坦新片剂中苯那普利的吸收不受胃肠道中食物存在的影响。食物对氢氯噻嗪的生物利用度没有明显的临床影响。

酯基的裂解(主要在肝脏中)将苯那普利转化为其活性代谢物苯那普利。空腹服药后1 ~ 2小时，非空腹服药后2 ~ 4小时，苯那普利特血药浓度达到峰值。经平衡透析测定，贝那普利和贝那普利的血清蛋白结合率分别为96.7%和95.3%;在体外研究的基础上，在0.24 ~ 23.6 μmol/L浓度范围内，蛋白质结合程度不受年龄、肝功能障碍或 -”的影响。

在老鼠的研究中¹⁴c -苯那普利，苯那普利及其代谢物交叉血脑屏障只是在极低的程度上。多剂量的贝那普利不会导致除肺外的任何组织的积聚，在肺中，与类似研究中其他ACE抑制剂一样，由于在该器官中的缓慢消除，浓度略有增加。

苯那普利几乎完全代谢为苯那普利，苯那普利具有比苯那普利更大的ACE抑制活性，以及苯那普利和苯那普利的葡糖苷缀合物。只有微量的给药剂量的苯那普利可以在尿液中恢复不变;约20%的剂量以苯那普利排出体外，4%以苯那普利葡萄糖醛酸盐排出体外，8%以苯那普利葡萄糖醛酸盐排出体外。

在肝功能不全的患者中由于肝硬化在美国，苯那普利特的水平基本没有改变。同样，苯那普利和苯那普利的药代动力学似乎不受年龄的影响。

的动力学在5毫克至20毫克的剂量范围内，苯那普利与剂量成正比。在2毫克至80毫克的较宽范围内研究时，观察到与剂量比例的小偏差，可能是由于化合物与ACE的饱和结合。

多次给药后苯那普利积累的有效半衰期为10至11小时。因此，在每日一次给予2或3次贝那普利后，贝那普利的稳定浓度应该达到。

在长期给药期间(28天)，每日一次的贝那普利剂量在5mg和20mg之间，动力学没有改变，也没有显著的积累。基于AUC和尿回收率的贝那普利特积累比分别为1.19和1.27。

当摄入10mg贝那普利2小时后开始透析时，透析4小时后约有6%的贝那普利被去除。母体化合物苯那普利未在透析液中检测到。

在肾功能正常的健康人体内，贝那普利和贝那普利主要通过肾脏排泄清除。Nonrenal(例如,胆)排泄约占健康受试者苯那普利特排泄的11%至12%。在肾功能衰竭患者中，胆道清除率可在一定程度上弥补肾清除率不足。

轻至中度肾功能不全(肌酐清除率> 30 mL/min)患者贝那普利和贝那普利特的配置与肾功能正常患者相似。在肌酐清除率≤30ml /min的患者中，苯那普利特的峰值水平和初始(α期)半衰期增加，达到稳态的时间可能会延迟(见剂量和给药方法）.

口服后，血浆氢氯噻嗪浓度下降bi -指数，平均分布半衰期约为2小时，消除半衰期约为10小时。口服剂量的氢氯噻嗪约70%作为不变药物从尿液中排出。在一项肾功能受损个体的研究中，与肾功能正常个体(CLcr > 90ml /min)相比，氢氯噻嗪的平均消除半衰期在轻度/中度肾功能受损个体(30 < CLcr < 90ml /min)中增加到2倍，在重度肾功能受损个体(≤30ml /min)中增加到3倍。

药效学

贝那普利

单次和多次给药10mg或以上的苯那普利可在给药后至少24小时内抑制血浆ACE活性至少80%至90%。在10mg剂量后长达4小时，加压反应为外生血管紧张素I被抑制了60% - 90%。

在正常的人类志愿者中，单剂量的苯那普利引起肾血流量的增加，但没有影响肾小球滤过率。

氢氯噻嗪

口服氢氯噻嗪后，利尿2小时内开始，4小时内达到高峰，持续约6至12小时。

药物的相互作用

洛坦新HCT可增强其他降压药物的降压作用(如curare衍生物、胍乙啶、甲基多巴、受体阻滞剂、血管舒张药钙通道阻滞剂、ACE抑制剂、arb和DRIs)。

临床研究

在单剂量研究中，苯那普利在1小时内降低血压，在给药后2至4小时达到峰值。单剂量降压作用持续24小时。在多次给药研究中，每日一次的20mg至80mg可降低坐位压(收缩压/舒张压)给药后24小时约6-12/4-7毫米Hg．波谷时的减排量约为峰值时的50%。

在470例不使用利尿剂的轻至中度高血压患者中进行了每日一次的贝那普利单药治疗的4项剂量反应研究。贝那普利最小有效日剂量为10mg;在研究的剂量范围内(10mg至80mg)，血压进一步下降，特别是在早晨低谷时。在比较相同每日剂量的贝那普利作为早晨一次剂量或每日两次剂量的研究中，在早晨通过血液水平降低的血压在分开的方案中更大。

贝那普利的降压效果在高钠饮食和低钠饮食的患者中没有明显差异。

Benazepril-Hydrochlorothiazide

在15项对照临床试验中，1453例健康或高血压患者暴露于苯那普利和氢氯噻嗪，其中459例暴露于苯那普利和氢氯噻嗪至少6个月，214例暴露于苯那普利和氢氯噻嗪至少12个月，25例暴露于氢氯噻嗪至少24个月。

贝那普利-氢氯噻嗪联合用药，经安慰剂调整后，5/6.25 mg和10/12.5 mg剂量组坐位收缩压和舒张压平均下降10/ 6mmhg, 20/ 25mg剂量组坐位收缩压和舒张压平均下降20/ 10mmhg。

在贝那普利/氢氯噻嗪的临床试验中，贝那普利剂量为5/20 mg，氢氯噻嗪剂量为6.25/25 mg，降压效果持续至少24小时，且随剂量的增加而增强。尽管贝那普利单药治疗对黑人的疗效略低于非黑人，但联合治疗的疗效似乎与种族无关。

患者信息

血管性水肿

血管性水肿，包括喉部水肿，可以在任何时间用ACE抑制剂治疗。应告知接受洛坦新HCT治疗的患者立即报告任何提示血管性水肿(面部、眼睛、嘴唇或舌头肿胀或呼吸困难)的体征或症状，并在咨询处方医生之前不要再服用任何药物。

怀孕

应告知育龄女性患者妊娠期间接触洛坦新HCT的后果。与计划怀孕的妇女讨论治疗方案。应要求患者尽快向医生报告怀孕情况。

症状性低血压

接受洛坦新HCT的患者应注意头晕可能发生，特别是在治疗的第一天，应该报告给开处方的医生。应该告诉病人如果晕厥发生时，应停止洛坦新HCT，直到咨询医生。

所有患者应谨慎，液体摄入不足，过量汗水腹泻或呕吐会导致血压过度下降，同时还会导致头晕和晕厥。

血钾过高

应告知接受洛坦新HCT治疗的患者，在未咨询处方医师的情况下，不要使用钾补充剂或含钾盐替代品。

嗜中性白血球减少症

应告知患者立即报告任何感染迹象(例如:喉咙痛(发烧)，这可能是一种嗜中性白血球减少症．

非黑色素瘤皮肤癌

指导服用氢氯噻嗪的患者保护皮肤免受阳光照射，并定期接受检查皮肤癌筛选。