诺稀

h3 >描述

LOPID®(gemfibrozil片剂，USP)是一种药物脂质管理代理。它是口服片剂。每片含有600毫克吉非罗齐。每片还含有硬脂酸钙，NF;小烛树蜡,FCC;微晶纤维素;羟丙基纤维素;hypromellose USP;methylparaben NF;Opaspray白;聚乙二醇，NF;聚山梨酯80,NF;尼泊金丙酯,NF;胶体硅二氧化碳,NF;预糊化淀粉化学名称为5-(2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸，结构式如下:

实验式是C₁₅H₂₂O_3.分子量为250.35;在水和酸中的溶解度为0.0019%，在稀碱中的溶解度大于1%。熔点为58°-61°C。吉非罗齐是一种白色固体，在一般条件下稳定。

迹象

LOPID (gemfibrozil片剂，USP)被认为是饮食的辅助疗法:

1. 治疗血清甘油三酯水平非常高的成人患者(IV型和V型高脂血症)，他们有胰腺炎的危险，并且对确定的饮食控制没有充分的反应。存在这种风险的患者通常血清甘油三酯超过2000 mg/dL, vldl -胆固醇升高以及空腹乳糜微粒(V型高脂血症)。血清或血浆总甘油三酯始终低于1000 mg/dL的受试者不太可能出现胰腺炎的风险。对于甘油三酯升高在1000 - 2000mg /dL之间、有胰腺炎病史或胰腺炎典型的复发性腹痛的患者，可考虑LOPID治疗。人们认识到，一些甘油三酯低于1000 mg/dL的IV型患者可能通过饮食或酒精的不谨慎，转变为甘油三酯大量升高并伴有空腹乳糜小铁血症的V型模式，但LOPID治疗对这种情况下胰腺炎风险的影响尚未得到充分研究。对于乳糜微粒和血浆甘油三酯升高，但极低密度脂蛋白(VLDL)水平正常的I型高脂蛋白血症患者，不适用药物治疗。检查冷冻14小时的血浆有助于区分I、IV、V型高脂蛋白血症。
2. 降低患冠心病的风险只有无冠心病病史或现有症状的IIb型患者，对减肥、饮食治疗、运动和其他药物(如胆汁酸隔离剂和烟酸，已知可降低ldl -和升高hdl -胆固醇)反应不足和有以下三种脂质异常的人:低高密度脂蛋白胆固醇水平加上高低密度脂蛋白胆固醇和高甘油三酯(见警告，预防措施,临床药理学）.国家胆固醇教育计划将血清高密度脂蛋白胆固醇值始终低于35毫克/分升定义为冠心病的独立危险因素。甘油三酯显著升高的患者在使用吉非罗齐治疗时应密切观察。在一些甘油三酯水平高的患者中，用吉非罗齐治疗与ldl -胆固醇显著升高相关。由于潜在的毒性，如恶性肿瘤、胆囊疾病、腹痛导致阑尾切除术和其他腹部手术，非冠状动脉死亡率发生率增加，以及在试验期间化学和药理学相关药物氯贝特的年龄调整全因死亡率相对增加44%，吉非非齐治疗仅ldl -胆固醇升高的iia型患者的潜在益处不太可能超过风险。Lopid也不适用于低高密度脂蛋白胆固醇患者作为他们唯一的脂质异常的治疗。

在赫尔辛基心脏研究中，基线hdl -胆固醇值高于中位数(大于46.4 mg/dL)的患者的亚组分析中，吉非罗齐和安慰剂亚组的严重冠状动脉事件发生率相似(见表1)。

血脂异常的初始治疗是针对脂蛋白异常类型的饮食治疗。体重过重和过量饮酒可能是高甘油三酯血症的重要因素，应在任何药物治疗之前加以控制。体育锻炼是一种重要的辅助措施，与高密度脂蛋白胆固醇升高有关。引起高脂血症的疾病，如甲状腺功能减退或糖尿病，应予以注意和适当治疗。雌激素治疗有时与血浆甘油三酯大量升高有关，特别是家族性高甘油三酯血症患者。在这种情况下，停止雌激素治疗可能会消除对高甘油三酯血症的特殊药物治疗的需要。只有在合理尝试用非药物方法获得满意结果时，才应考虑使用药物。如果决定使用药物，应告知患者，这不会降低坚持饮食的重要性。

剂量和给药方法

成人的推荐剂量为1200mg，分两次在早晚餐前30分钟给药(见临床药理学）.

如何提供

诺稀(737号片剂)，白色椭圆形薄膜包衣刻痕片剂，每片含600毫克吉非罗齐，供应如下:

国防委员会0071-0737-20: 60瓶装
国防委员会0071-0737-30: 500瓶

储存在室温控制20°- 25°C(68°- 77°F)[见USP]。避免光照和潮湿。

由纽约州辉瑞公司帕克-戴维斯分部分销，纽约州10017。修订日期:2020年12月

副作用

在赫尔辛基心脏研究初级预防部分的双盲对照阶段，2046名患者接受了长达5年的LOPID治疗。在该研究中，LOPID组受试者出现以下不良反应的频率在统计学上更高:

	诺稀 (n = 2046)	安慰剂 (n = 2035)
	频率以科目的百分比表示
胃肠道反应	34.2	23.8
消化不良	19.6	11.9
腹部疼痛	9.8	5.6
急性阑尾炎	1.2	0.6
(在大多数有资料的病例中经组织学证实)
心房纤颤	0.7	0.1
超过1%的受试者报告了不良事件，但组间无显著差异:
腹泻	7.2	6.5
乏力	3.8	3.5
恶心/呕吐	2.5	2.1
湿疹	1.9	1.2
皮疹	1.7	1.3
眩晕	1.5	1.3
便秘	1.4	1.3
头疼	1.2	1.1

胆囊手术在一级预防部分，0.9%的LOPID受试者和0.5%的安慰剂受试者进行了胆囊手术，多出了64%，这与世卫组织研究中氯贝特组与安慰剂组相比所观察到的胆囊手术多出没有统计学差异。在二级预防部分，与安慰剂组相比，LOPID组进行胆囊手术的频率也更高(1.9%对0.3%，p=0.07)。在二级预防组中，吉非罗齐组阑尾切除术的发生率也有统计学上的显著增加(吉非罗齐组6例，安慰剂组0例，p=0.014)。

LOPID组以神经系统及特殊感觉不良反应多见。这些包括感觉异常、感觉异常和味觉变态。其他不良反应在LOPID治疗组中更为常见，但因果关系尚未确定，包括白内障、外周血管疾病和脑出血。

从其他研究来看，LOPID似乎可能与肌肉骨骼症状的发生有因果关系(见警告)，以及肝功能检查异常和血液学改变(见预防措施）.

在其他805例患者的对照临床试验中，病毒和细菌感染(普通感冒、咳嗽、尿路感染)的报告在吉非罗齐治疗的患者中更为常见。吉非罗齐报告的其他不良反应按系统列在下面。根据与LOPID治疗是否可能建立因果关系来分类:

	可能的因果关系	因果关系未建立
一般:		减肥
心脏:		期外收缩
胃肠道:	淤胆型黄疸	胰腺炎
		肝癌
		结肠炎
中枢神经系统:	头晕	混乱
	嗜眠症	抽搐
	感觉异常	晕厥
	周围神经炎
	性欲减退
	抑郁症
	头疼
眼睛:	视力模糊	视网膜水肿
泌尿生殖器的:	阳痿	男性生育能力下降
		肾脏功能障碍
肌肉骨骼:	肌病
	肌无力
	肌痛
	痛苦的四肢
	关节痛
	滑膜炎
	横纹肌溶解(见警告和药物的相互作用下预防措施）
临床实验室:	肌酸磷酸激酶增加	抗核抗体阳性
	增加胆红素
	肝转氨酶(AST, ALT)升高
	碱性磷酸酶增加
造血:	贫血	血小板减少症
	白血球减少症
	骨髓发育不全
	嗜酸性粒细胞
免疫:	血管性水肿	速发型过敏反应
	喉水肿	Lupus-like综合症
	荨麻疹	血管炎
皮肤:	表皮剥脱的皮炎	脱发
	皮疹	光敏性
	性皮炎
	瘙痒

已报道的其他不良反应包括胆囊炎和胆石症(见警告）.

药物的相互作用

HMG-CoA还原酶抑制剂

LOPID与辛伐他汀同时服用是禁忌的(见禁忌症和警告）.避免与瑞舒伐他汀同时使用LOPID。如果不能避免同时使用，开始瑞舒伐他汀5毫克，每日一次。瑞舒伐他汀的剂量不应超过10mg，每日一次。吉非罗齐联合HMG-CoA还原酶抑制剂治疗肌病和横纹肌溶解的风险增加。肌病或横纹肌溶解伴或不伴急性肾功能衰竭早在联合治疗开始后三周或几个月就有报道(见警告）.没有保证定期监测肌酸激酶将防止发生严重的肌病和肾损害。

抗凝血剂

华法林与lopid联合使用时应谨慎。应减少华法林的剂量，以维持凝血酶原时间在理想水平，以防止出血并发症。建议经常进行凝血酶原测定，直到确定凝血酶原水平稳定为止。

CYP2C8基质

吉非齐是CYP2C8的强抑制剂，可能增加主要由CYP2C8代谢的药物(如达非尼、恩杂鲁胺、洛哌丁胺、孟鲁司特、紫杉醇、吡格列酮、罗格列酮)的暴露。因此，当与吉非罗齐合用时，可能需要减少主要由CYP2C8酶代谢的药物的剂量(见警告）.

Repaglinide

在健康志愿者中，与吉非齐齐(600mg，每日两次，连续3天)联合给药导致瑞格列奈AUC升高8.1倍(5.5- 15.0倍)，给药后7小时瑞格列奈血药浓度升高28.6倍(18.5- 80.1倍)。在同一项研究中，吉非齐尔(600 mg每日两次，连续3天)+伊曲康唑(第1天早上200 mg，晚上100 mg，第2-3天100 mg每日两次)导致瑞格列奈AUC升高19.4倍(12.9- 24.7倍)，给药后7小时瑞格列奈血药浓度升高70.4倍(42.9- 119.2倍)。此外，单用吉非罗齐或吉非罗齐+伊曲康唑可延长瑞格列奈的降糖作用。吉非罗齐和瑞格列奈合用会增加严重低血糖的风险，是禁忌用药禁忌症）.

Dasabuvir

由于CYP2C8的抑制作用，吉非罗齐与达沙布韦合用增加了达沙布韦的AUC和Cmax(比值分别为11.3和2.01)。达沙布韦暴露增加可能增加QT间期延长的风险，因此，吉非罗齐与达沙布韦合用是禁忌禁忌症）.

Selexipag

吉非西齐与selexipag联合给药使selexipag暴露量增加了一倍，并使活性代谢物暴露量增加了约11倍。与selexipag同时给药是禁忌的(见禁忌症）.

Enzalutamide

健康志愿者在每日两次服用吉非罗齐600 mg后，给予单剂量160 mg的恩杂鲁胺，恩杂鲁胺加活性代谢物(n -去甲基恩杂鲁胺)的AUC增加了2.2倍，相应的Cmax降低了16%。增加的恩杂鲁胺暴露可能增加癫痫发作的风险。如果认为有必要同时给药，则应减少恩杂鲁胺的剂量(见警告）.

OATP1B1基质

吉非罗齐是OATP1B1转运体的抑制剂，可能增加OATP1B1底物药物的暴露(如阿特拉森、阿托伐他汀、波生坦、依泽替米、氟伐他汀、格列本脲、n -38[伊立替康的活性代谢物]、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、利福平、缬沙坦、奥美沙坦)。因此，当与吉非罗齐合用时，可能需要减少OATP1B1底物药物的剂量(见警告）.吉非西与辛伐他汀或瑞格列奈联合治疗是禁忌的，这是OATP1B1底物禁忌症）.

CYP酶、UGTA酶和OATP1B1转运体的体外研究

在体外研究表明，吉非齐尔是CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、OATP1B1和udp -葡萄糖醛酸糖基转移酶(UGT) 1A1和1A3的抑制剂警告）.

胆汁酸结合树脂

与树脂颗粒药物如colestipol (5 g)同时给药(600 mg)时，Gemfibrozil AUC降低了30%。建议相隔两小时或更长时间给药，因为与colestipol相隔两小时给药对Gemfibrozil暴露没有显著影响。

秋水仙碱

肌病，包括横纹肌溶解，已报道与长期服用秋水仙碱治疗剂量。同时使用LOPID可能会加剧肌病的发展。肾功能不全的患者和老年患者风险增加。使用秋水仙碱开具LOPID处方时应谨慎，尤其是老年患者或肾功能不全患者。

警告

由于赫尔辛基心脏研究的规模较为有限，观察到的LOPID组和安慰剂组之间任何原因的死亡率差异与世卫组织在9年随访中单独研究中氯贝特组报告的29%的额外死亡率没有统计学上的显著差异(见临床药理学）.在最初随机分配到LOPID组的非冠状动脉心脏疾病相关死亡率显示出增加，主要是由于在开放标签扩展期间观察到的癌症死亡。

在赫尔辛基心脏研究的5年初级预防部分，LOPID组任何原因的死亡率为44(2.2%)，安慰剂组为43 (2.1%);包括试验结束后的3.5年随访期，LOPID组任何原因的累积死亡率为101(4.9%)，而最初随机分配到安慰剂组的累积死亡率为83(4.1%)(风险比为1:20)。由于赫尔辛基心脏研究的规模更有限，LOPID组和安慰剂组在第5年或第8.5年观察到的任何原因的死亡率差异与世卫组织在9年随访中单独研究中氯贝特组报告的29%的额外死亡率没有统计学上的显著差异。在8.5年的随访中，最初随机分配到LOPID组的非冠状动脉心脏病相关死亡率显示出增加(LOPID组65例，安慰剂组45例)。

在试验期间和试验完成后的3.5年内，两个最初随机分组中发现的癌症(不包括基底细胞癌)发病率为51(2.5%)。此外，最初随机分配到LOPID组中有16例基底细胞癌，最初随机分配到安慰剂组中有9例(p=0.22)。最初随机分配到LOPID组中有30例(1.5%)死于癌症，最初随机分配到安慰剂组中有18例(0.9%)死于癌症(p=0.11)。在赫尔辛基心脏研究的二级预防部分中，对有已知或疑似冠心病病史的男性进行的相应研究中，吉非西尼患者的不良后果，包括冠状动脉事件，更高临床药理学）.

还在大鼠身上进行了一项比较致癌性的研究，比较了这类药物中的三种药物:非诺贝特(10和60毫克/公斤;分别为人体剂量的0.3和1.6倍)，氯贝特(400 mg/kg;1.6倍人剂量)和吉非罗齐(250 mg/kg;人体剂量的1.7倍)。服用非诺贝特的男性和女性胰腺腺泡腺瘤增加;男性肝细胞癌和胰腺腺泡腺瘤的发生率增加，女性肝肿瘤结节的发生率增加;使用氯贝特治疗的男性和女性肝脏肿瘤结节增加;使用吉非齐尔治疗的男性和女性肝脏肿瘤结节增加，而使用这三种药物治疗的男性睾丸间质细胞(间质细胞)肿瘤增加。

1. 由于吉非罗齐和氯贝特在化学、药理和临床方面的相似性，两项大型临床研究中氯贝特的不良反应可能也适用于吉非罗齐。在第一项研究中，冠状动脉药物项目，1000名既往心肌梗死的受试者用氯贝特治疗了5年。clofibrate治疗组和3000名安慰剂治疗组的死亡率没有差异，但发生胆石症和胆囊炎需要手术治疗的人数是clofibrate治疗组的两倍。在世界卫生组织(WHO)进行的另一项研究中，5000名没有已知冠心病的受试者接受了clofibrate治疗五年，并随访一年以上。在试验期间，氯贝特治疗组的年龄调整总死亡率比安慰剂对照组高44%，具有统计学意义。高死亡率是由于非心血管原因增加了33%，包括恶性肿瘤、胆囊切除术后并发症和胰腺炎。经证实，氯贝特治疗的受试者发生胆囊疾病的风险较高。
2. 一项针对450名赫尔辛基心脏研究参与者的胆结石患病率亚研究显示，在LOPID治疗组的研究中，胆结石患病率有更高的趋势(7.5% vs 4.9%安慰剂组，gemfibrozil组多55%)。LOPID组有胆囊手术发生率增高的趋势(17例对11例，多出54%)。这一结果与世卫组织研究中观察到的氯贝特治疗组胆囊切除术发生率增加没有统计学差异。clofibrate和gemfibrozil都可能增加胆固醇排泄到胆汁中，导致胆石症。如果怀疑胆石症，则需要胆囊检查。如果发现胆结石，应停止LOPID治疗。胆石症的病例已报道与吉非罗齐治疗。
3. 由于冠心病死亡率的降低尚未得到证实，并且由于大鼠的肝脏和睾丸间质细胞肿瘤增加，因此LOPID应仅用于文献中描述的患者迹象部分。如果没有明显的血脂反应，LOPID应该停止使用。
4. 合用抗凝剂——华法林与LOPID合用时应谨慎。应减少华法林的剂量，以维持凝血酶原时间在理想水平，以防止出血并发症。建议经常进行凝血酶原测定，直到确定凝血酶原水平稳定为止。
5. LOPID与辛伐他汀同时服用是禁忌的(见禁忌症和预防措施）.LOPID和HMG-CoA还原酶抑制剂的联合治疗与骨骼肌毒性风险增加相关，表现为横纹肌溶解、肌酸激酶(CPK)水平显著升高和肌红蛋白尿，导致高比例的急性肾功能衰竭和死亡。对于单独使用任何一种药物对脂质反应都不满意的患者，联合使用脂质和一种HMG-CoA还原酶抑制剂的益处并不大于发生严重肌病、横纹肌溶解和急性肾功能衰竭的风险预防措施，药物的相互作用）.单独使用贝特类药物，包括LOPID，可能偶尔与肌炎有关。接受LOPID治疗并抱怨肌肉疼痛、压痛或无力的患者应及时接受肌炎的医学评估，包括血清肌酸激酶水平的测定。如果怀疑或诊断为肌炎，应停止LOPID治疗。
6. 白内障——用10倍于人剂量的吉非罗齐治疗的雄性大鼠中，双侧白内障发生率为10%，单侧白内障发生率为6.3%。
7. CYP2C8底物——吉非齐是一种强效的CYP2C8抑制剂，当同时给药时可能会增加CYP2C8底物的暴露(见预防措施，药物的相互作用）.
8. OATP1B1底物——吉非齐尔是有机阴离子转运蛋白(OATP) 1B1的抑制剂，可能增加OATP1B1底物药物的暴露(如阿特拉森、阿托伐他汀、波生坦、依泽替米贝、氟伐他汀、格列本脲、n- 38[伊立替康的活性代谢物]、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、利福平、缬沙坦、奥美沙坦)。因此，当与吉非罗齐合用时，可能需要减少OATP1B1底物药物的剂量(见预防措施，药物的相互作用）.吉非西与辛伐他汀或瑞格列奈联合治疗是禁忌的，这是OATP1B1底物禁忌症）.

预防措施

最初的治疗

应进行实验室研究以确定脂质水平是否持续异常。在实施LOPID治疗之前，应通过适当的饮食、运动、减肥来控制血脂，并控制任何导致血脂异常的医学问题，如糖尿病和甲状腺功能减退。

继续治疗

应定期测定血脂，如果治疗三个月后血脂反应不足，应停药。

致癌，诱变，生育障碍

在大鼠中进行了长期研究，暴露量是人类暴露量的0.2和1.3倍(基于AUC)。高剂量雄性大鼠肝良性结节和肝癌的发生率明显增加。低剂量男性的肝癌发病率也增加，但这种增加没有统计学意义(p=0.1)。雄性大鼠的良性间质细胞肿瘤呈剂量相关且有统计学意义的增加。高剂量雌性大鼠肝良恶性肿瘤合并发病率显著增加。

在小鼠中进行了长期研究，暴露量是人类暴露量的0.1和0.7倍(基于AUC)。肝肿瘤的发病率与对照组相比没有统计学上的显著差异，但试验剂量低于其他贝特类药物的致癌剂量。

电镜研究显示，在给雄性大鼠注射LOPID后，肝脏过氧化物酶体出现了丰富的增殖。目前还没有对人体进行过氧化物酶体增殖的充分研究，但已经观察到过氧化物酶体形态的变化。在同一个体治疗前后进行肝脏活检比较时发现，使用另外两种贝特类药物中的任何一种的人都会出现过氧化物酶体增殖。

给雄性大鼠大约2倍于人的剂量(基于表面积)，持续10周，导致与剂量相关的生育能力下降。随后的研究表明，在大约八周的禁药期后，这种影响被逆转，并且不会遗传给后代。

怀孕

LOPID对大鼠和家兔的剂量为人剂量的0.5至3倍(基于表面积)时，会产生不良影响。目前还没有对孕妇进行充分和良好对照的研究。只有当潜在的益处证明了对胎儿的潜在风险时，才应该在怀孕期间使用LOPID。

在妊娠前和妊娠期间给雌性大鼠注射2倍于人剂量的LOPID(基于表面积)，导致受孕率下降，死胎增加，哺乳期间幼鼠体重轻微下降。还有与剂量相关的骨骼变异增加。无眼症发生，但罕见。

雌性大鼠从妊娠第15天至断奶期间给予0.6和2倍于人剂量(基于表面积)的LOPID，可引起初生体重的剂量相关性降低，并抑制哺乳期间幼鼠的生长。

在器官发生期间，雌性家兔服用1和3倍于人剂量(基于表面积)的LOPID，导致产仔数与剂量相关的减少，并且在高剂量下，增加了顶骨变异的发生率。

哺乳期妇女

目前尚不清楚这种药物是否在人乳中排泄。由于许多药物是在母乳中排泄的，并且动物研究显示LOPID具有潜在的致瘤性，因此应考虑到药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停止药物。

血液的变化

在LOPID治疗开始后，偶有患者观察到轻微的血红蛋白、红细胞压积和白细胞减少。然而，这些水平在长期服用期间稳定下来。罕见的严重贫血、白细胞减少、血小板减少和骨髓发育不全也有报道。

因此，建议在LOPID治疗的前12个月进行定期血液计数。

肝功能

在LOPID给药期间，偶见肝功能异常，包括AST、ALT、LDH、胆红素和碱性磷酸酶升高。当停用LOPID时，这些通常是可逆的。因此，建议定期进行肝功能检查，如果异常持续，应终止LOPID治疗。

肾脏功能

有报道称，在基线血浆肌酐>2.0 mg/dL的个体中，添加LOPID治疗后肾功能不全恶化。在这类患者中，应考虑使用替代疗法与低剂量LOPID的风险和益处。

儿童使用

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

过量

曾有过LOPID过量用药的报道。在一个案例中，一个7岁的孩子在摄入高达9克的LOPID后康复了。过量服用报告的症状有腹部痉挛、肝功能检查异常、腹泻、CPK升高、关节和肌肉疼痛、恶心和呕吐。如果发生过量，应采取对症支持措施。

禁忌症

1. 肝脏或严重肾功能不全，包括原发性胆汁性肝硬化。
2. 先前存在的胆囊疾病(见警告）.
3. 对吉非罗齐过敏。
4. 吉非罗齐与辛伐他汀联合治疗(见警告和预防措施）.
5. 吉非罗齐与瑞格列奈联合治疗(见预防措施）.
6. 吉非罗齐与达沙布韦联合治疗(见预防措施）.
7. 吉非罗齐与selexipag联合治疗(见预防措施）.

临床药理学

LOPID是一种脂质调节剂，可降低血清甘油三酯和极低密度脂蛋白(VLDL)胆固醇，并增加高密度脂蛋白(HDL)胆固醇。虽然LOPID治疗可以观察到总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的适度下降，但由于IV型高脂蛋白血症导致甘油三酯升高的患者的治疗通常会导致LDL-胆固醇升高。总体而言，LOPID治疗对血清ldl -胆固醇和甘油三酯均升高的IIb型患者的ldl -胆固醇水平影响最小;然而，LOPID通常会显著提高这组患者的高密度脂蛋白胆固醇。LOPID增加高密度脂蛋白(HDL)亚组分HDL的水平₂和高密度脂蛋白_3.，以及载脂蛋白AI和AII。流行病学研究表明低高密度脂蛋白胆固醇和高低密度脂蛋白胆固醇都是冠心病的独立危险因素。

在赫尔辛基心脏研究的一级预防部分，4081名年龄在40至55岁之间的男性患者以随机、双盲、安慰剂对照的方式进行了研究，LOPID治疗与血浆总甘油三酯的显著降低和高密度脂蛋白胆固醇的显著增加相关。总体而言，LOPID治疗组血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇均有适度降低，但血脂反应存在异质性，特别是在不同的Fredrickson类型之间。研究对象为血清非高密度脂蛋白胆固醇超过200毫克/分升且无冠心病史的受试者。在五年的研究期间，与安慰剂相比，LOPID组的严重冠状动脉事件(心源性猝死加上致命性和非致命性心肌梗死)发生率绝对降低1.4%(相对降低34%)，p=0.04(见表1)。与安慰剂相比，非致命性心肌梗死发生率相对降低37%，相当于治疗相关的每千人13.1例事件的差异。在研究的双盲部分，LOPID随机分组组有44例(2.2%)死亡，安慰剂组有43例(2.1%)死亡。

表1基线血脂降低冠心病发生率(每1000例患者事件数)¹在赫尔辛基心脏研究中，0-5年²

	所有的病人			低密度> 175; 高密度脂蛋白胆固醇> 46.4			低密度> 175; TG > 177			低密度> 175; TG > 200;高密度脂蛋白胆固醇< 35
	P	l	Dif3.	P	l	Dif	P	l	Dif	P	l	Dif
事件发生率4	41	27	14	32	29	3.	71	44	27	149	64	85
1基线时的脂质值(mg/dL 2P =安慰剂组;L= LOPID组 3.安慰剂组和LOPID组之间的差异 4致死性和非致死性心肌梗死加上心源性猝死(5年内每1000例患者发生的事件)

在Fredrickson型患者中，在赫尔辛基心脏研究初级预防部分的5年双盲研究中，严重冠状动脉事件发生率降低最大的是低密度脂蛋白胆固醇和总血浆甘油三酯均升高的IIb型患者。IIb型吉非罗齐组患者的基线平均hdl -胆固醇水平低于IIa型患者，后者的ldl -胆固醇和正常血浆甘油三酯水平升高。在这项研究中，与安慰剂相比，IIb型患者的hdl -胆固醇平均增加了12.6%。IIb型患者低密度脂蛋白胆固醇的平均变化为-4.1%，而安慰剂亚组的平均变化为3.9%。在赫尔辛基心脏研究的IIb型受试者中，在5年的时间里，与安慰剂组相比，gemfibrozil组每千人中有26例冠状动脉事件减少。对于低密度脂蛋白胆固醇>175 mg/dL (>4.5 mmol)、甘油三酯>200 mg/dL (>2.2 mmol)和高密度脂蛋白胆固醇<35 mg/dL (<0.90 mmol)的患者亚组，LOPID与安慰剂在冠状动脉事件方面的差异更大(见表1)。

进一步的信息可从参与赫尔辛基心脏研究的所有受试者的3.5年(累计8.5年)随访中获得。在赫尔辛基心脏研究结束时，受试者可以选择开始、停止或继续接受LOPID;在不知道自身脂质值或不进行双盲治疗的情况下，60%最初随机分配到安慰剂组的患者开始使用LOPID治疗，60%最初随机分配到LOPID组的患者继续使用LOPID治疗。在随机分组后大约6.5年，所有患者都被告知他们最初的治疗组和双盲治疗期间的脂质值。在进一步选择性改变LOPID治疗状态后，最初随机分配到LOPID组的患者中有61%正在服药;在最初随机分配到安慰剂组中，65%的人服用LOPID。在开放标签随访期间，每1000人发生的事件率详见表2。

表2赫尔辛基心脏研究3.5年开放标签随访期间发生的心脏事件和全因死亡率(每1000例患者的事件)¹

组:	PDrop N = 215	PN N = 494	PL N = 1283	LDrop N = 221	LN N = 574	噢 N = 1207
心脏事件	38.8	22.9	22.5	37.2	28.3	25.4
全因死亡率	41.9	22.3	15.6	72.3	19.2	24.9
16个开放标签组首先按照初始随机分组(P =安慰剂，L = LOPID)，然后按照随访期间服用的药物(N =参加诊所但未服用药物，L = LOPID, Drop =开放标签期间未参加诊所)进行分组。

8.5年的累积死亡率显示，最初随机分配到LOPID组的死亡率相对于最初随机分配到安慰剂组高出20%，而最初随机分配到LOPID组的心脏事件相对于最初随机分配到安慰剂组减少20%(见表III)。这项对最初随机分配的“意向治疗”人群的分析忽略了开放标签阶段治疗转换可能带来的并发症。调整风险比，考虑到从6.5年到8.5年的开放标签治疗状态，可能会使报告的死亡率风险比趋于统一。

表III赫尔辛基心脏研究0-8.5年的心脏事件、心脏死亡、非心脏死亡和全因死亡率¹

事件	学习开始时的LOPID	研究开始时的安慰剂	LOPID:安慰剂风险比2	风险比3.
心脏事件4	110	131	0.80	0.62 - -1.03
心脏死亡	36	38	0.98	0.63 - -1.54
进行非心脏死亡	65	45	1.40	0.95 - -2.05
全因死亡率	101	83	1.20	0.90 - -1.61
1最初随机患者忽略开放标签治疗开关和暴露于研究条件的意向治疗分析。 2与最初随机分配到安慰剂组相比，最初随机分配到LOPID组的风险事件风险比忽略开放标签治疗切换和暴露于研究条件。 3.LOPID的95%置信区间:安慰剂组风险比 48.5年期间的致死性和非致死性心肌梗死加上心源性猝死。

目前尚不清楚赫尔辛基心脏研究初级预防部分的发现在多大程度上可以外推到其他未研究的血脂异常人群(如女性、年轻或老年男性，或仅限高密度脂蛋白胆固醇的脂质异常人群)或其他脂质改变药物。

赫尔辛基心脏研究的二级预防部分在芬兰的同一中心平行进行了五年，在赫尔辛基心脏研究的初级预防部分中排除了628名中年男性，因为有心绞痛、心肌梗死或不明原因的心电图改变的历史。该研究的主要疗效终点是心脏事件(致死性和非致死性心肌梗死以及心源性猝死的总和)。心脏事件的风险比(LOPID:安慰剂)为1.47(95%置信限0.88-2.48,p=0.14)。在LOPID组35例发生心脏事件的患者中，有12例患者在停止研究后发生了心脏事件。在24名出现心脏事件的安慰剂组患者中，有4名患者在停止研究后出现了心脏事件。LOPID组有17例心脏性死亡，安慰剂组有8例(风险比2.18;95%置信限0.94-5.05,p=0.06)。LOPID组中有10例死亡，安慰剂组中有3例死亡发生在停止治疗后。在这项已知或疑似冠心病患者的研究中，没有观察到LOPID治疗在减少心脏事件或心脏性死亡方面的益处。因此，LOPID仅在没有怀疑或确定冠心病的选定的血脂异常患者中显示出益处。 Even in patients with coronary heart disease and the triad of elevated LDL-cholesterol, elevated triglycerides, plus low HDL-cholesterol, the possible effect of LOPID on coronary events has not been adequately studied.

在冠状动脉药物项目中，化学和药理相关药物氯贝特对已确诊的冠心病患者没有疗效。冠状动脉药物项目是一项为期6年的随机双盲研究，涉及1000名氯贝特、1000名烟酸和3000名已知冠心病的安慰剂患者。与安慰剂相比，同时服用烟酸组心肌梗死的临床和统计学意义显著降低;氯贝酸酯未见降低。

吉非罗齐的作用机制尚未明确。在人类中，LOPID已被证明可以抑制外周脂肪分解，减少肝脏对游离脂肪酸的提取，从而减少肝脏甘油三酯的产生。LOPID抑制VLDL载体载脂蛋白B的合成并增加其清除率，导致VLDL生成减少。

动物研究表明，除了升高高密度脂蛋白胆固醇外，吉非罗齐还可能减少长链脂肪酸与新形成的甘油三酯的结合，加速肝脏中胆固醇的周转和清除，并增加粪便中胆固醇的排泄。LOPID经口服后可很好地从胃肠道吸收。多次给药后，1至2小时内血浆浓度达到峰值，血浆半衰期为1.5小时。

口服LOPID片剂后，吉非罗齐被完全吸收，在给药后1至2小时达到血药浓度峰值。吉非罗齐的药代动力学受进餐时间相对于给药时间的影响。在一项研究中(参考文献4)，当饭前0.5小时给药时，药物的吸收速度和程度都显着增加。与餐前0.5小时相比，餐后给予LOPID的平均AUC降低了14-44%。在随后的研究中，当饭前0.5小时给药时，LOPID的吸收率最高，Cmax比正餐或禁食时高50-60%。在本研究中，相对于膳食，给药时间对AUC没有显著影响(见剂量和给药方法）.

LOPID主要通过一个环甲基氧化，依次形成一个羟甲基和一个羧基代谢物。大约70%给药的人剂量通过尿液排出，主要以葡萄糖醛酸盐缀合物的形式排出，少于2%以不变的吉非罗齐排出。6%的剂量在粪便中。吉非罗齐与血浆蛋白高度结合，有可能与其他药物发生位移相互作用(见预防措施）.

患者信息

未提供任何资料。请参阅警告和预防措施部分。