Lodine

描述

依托度酸是吡喃羧酸类非甾体抗炎药(NSAIDs)的一员。每个胶囊含有依托多拉酸口服给药。依托度酸是[+]S和[-]r对映体的外消旋混合物。依托度酸是一种白色结晶化合物，不溶于水，但可溶于醇，氯仿二甲基亚砜和水聚乙二醇。

化学名称为(±)1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃-[3,4-b]吲哚-1-醋酸．pKa为4.65,pH值为7.4时，正辛醇:水分配系数为11.4。

依托度酸胶囊USP中的非活性成分包括:胶体硅二氧化物D和C红色28号，D和C红色33号，D和C黄色10号，FD和C红色40号，FD和C蓝色1号，明胶，一水合物乳糖，硬脂酸镁，聚乙二醇，聚维酮，二氧化硅，十二烷基硫酸钠，乙醇酸淀粉钠，滑石粉和二氧化钛。

迹象

在决定使用依托度酸胶囊之前，请仔细考虑依托度酸胶囊和其他治疗方案的潜在益处和风险。使用最低的有效剂量对于符合个体患者治疗目标的最短持续时间(见警告）.

依托酸胶囊适用于:

• 用于治疗以下症状和体征的急性和长期使用:

1. 骨关节炎
2. 类风湿性关节炎

• 的管理剧烈的疼痛

剂量和给药方法

在决定使用依托度酸胶囊之前，请仔细考虑依托度酸胶囊和其他治疗方案的潜在益处和风险。使用最低有效剂量，持续时间最短，符合个别患者的治疗目标(见警告）.

在观察初始使用依托度酸胶囊治疗的反应后，应调整剂量和频率以适应个体患者的需要。

轻度至中度肾功能损害的患者一般不需要调整依托度酸胶囊的剂量。此类患者应谨慎使用依托酸胶囊，因为与其他非甾体抗炎药一样，它们可能会进一步降低一些肾功能受损患者的肾功能(见警告，肾的影响）.

镇痛

急性疼痛的依托酸胶囊推荐每日总剂量为1000毫克，每6至8小时服用200至400毫克。在对照良好的临床试验中，尚未对大于1000毫克/天的依托多拉酸剂量进行充分评估。

骨关节炎和类风湿关节炎

依妥酸胶囊治疗骨关节炎或类风湿的症状和体征的推荐起始剂量关节炎是每天300毫克，每日一次，还是每天400毫克，还是每天500毫克b.i.d。较低剂量600毫克/天可能足以长期给药。医生应该意识到，在对照良好的临床试验中，1000毫克/天以上的剂量尚未得到充分评估。

在慢性疾病中，用依托度酸胶囊治疗的治疗反应有时在治疗一周内出现，但最常见的是在两周内观察到。在取得满意的疗效后，应复查并根据需要调整患者的剂量。

如何提供

依托度酸胶囊USP, 300毫克是否有不透明的，暗红色的体和帽，硬明胶胶囊供应

国防委员会63629-1376-1瓶20瓶
国防委员会63629-1376-2瓶60支
国防委员会63629-1376-3瓶30瓶
国防委员会63629-1376-4瓶45
国防委员会63629-1376-5瓶42
国防委员会63629-1376-6瓶120
国防委员会63629-1376-7瓶90
国防委员会63629-1376-8瓶25瓶
国防委员会63629-1376-9瓶21

贮存于20°至25°C(68°至77°F)[参见USP控制室温]，防潮。

在USP中定义的密封，防光容器中分配，并附有儿童密封(根据需要)。保持容器密封。

加拿大制造:NOVOPHARM LIMITED，多伦多，加拿大M1B 2K9。分发:布莱恩特牧场准备，12623谢尔曼路，北好莱坞，CA 91605。语音(877)885-0882传真(877)277-7552。修订日期:2012年10月

副作用

在服用依妥酸或其他非甾体抗炎药的患者中，最常报告的不良经历发生在约1%至10%的患者中:

胃肠道体验包括:腹痛、便秘、腹泻、消化不良，肠胃气胀肉眼出血/穿孔;胃灼热、恶心、胃肠道溃疡(胃/十二指肠),呕吐。

其他活动包括:肾功能异常;贫血头晕、水肿、肝酶升高、头痛、出血时间延长、瘙痒、皮疹、耳鸣．

依托多拉酸的不良反应信息来自2629名接受依托多拉酸胶囊和片剂治疗的关节炎患者，这些患者进行了为期4至320周的双盲和开放标签临床试验和全球上市后监测研究。在临床试验中，大多数不良反应是轻微和短暂的。在对照临床试验中，由于不良事件导致的停药率在接受依托多拉治疗的患者中高达10%。

新的患者投诉(发生率大于或等于1%)按身体系统列出如下。发病率是通过临床试验确定的，涉及465例骨关节炎患者，使用300至500毫克醋酸乙度酸(即600至1000毫克/天)治疗。发病率大于或等于1% -可能有因果关系

身体作为一个整体-发冷和发烧。

〇消化系统消化不良(10%)，腹痛*5，腹泻*5，肠胃胀气*5，恶心*5，便秘，胃炎，黑粪症、呕吐。

〇神经系统衰弱/不适*5，头晕*5，抑郁，紧张。

皮肤和附属物瘙痒、皮疹。

〇特殊感官视力模糊，耳鸣。

〇泌尿生殖系统排尿困难尿频。

与药物相关的患者投诉发生率不到3%，但超过1%的患者未被标记。5* 3% - 9%接受依托度酸治疗的患者出现药物相关的患者投诉。发病率低于1% -可能有因果关系

(不良反应仅在全球上市后的经验中报告，未在临床试验中看到，被认为是罕见的，并以斜体表示)

身体作为一个整体-过敏反应，过敏/类过敏反应(包括休克)．

〇心血管系统高血压,充血性心脏衰竭冲洗,心慌，晕厥，血管炎(包括坏死性和过敏性)．

〇消化系统口渴,口干溃疡性口炎;厌食症，打嗝肝酶升高;淤胆型肝炎,肝炎、胆汁淤积性黄疸、十二指肠炎、黄疸、肝功能衰竭、肝坏死、消化性溃疡不论有无出血或穿孔，肠道溃疡，胰腺炎．

血液和淋巴系统瘀斑、贫血、血小板减少症出血时间增加;粒细胞缺乏症，溶血性贫血，白细胞减少症，中性粒细胞减少症，全血细胞减少症．

〇新陈代谢和营养水肿，血清肌酐升高，高血糖在先前控制的糖尿病患者．

〇神经系统失眠,嗜眠症．

呼吸系统-哮喘，肺浸润伴嗜酸性粒细胞增多．

皮肤和附属物血管性水肿、出汗、荨麻疹，水泡性皮疹;皮肤血管炎伴紫癜，史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死松解，色素沉着，多形性红斑。

〇特殊感官畏光短暂性视觉障碍。

〇泌尿生殖系统BUN升高，肾功能衰竭，肾功能不全，肾乳头状坏死．

发病率低于1%-因果关系未知

(在与依托多拉酸因果关系不确定的情况下发生的医疗事件。这些反应被列为医生的警告信息。

身体作为一个整体-感染,头痛。

〇心血管系统心律失常、心肌梗死，脑血管意外．

〇消化系统食管炎有或没有狭窄或贲门痉挛,结肠炎．

〇新陈代谢和营养重量变化量。

〇神经系统感觉异常,混乱。

〇呼吸系统支气管炎，呼吸困难，咽炎，鼻炎，鼻窦炎．

皮肤和附属物脱发黄斑丘疹;光敏性皮肤脱皮。

〇特殊感官结膜炎，耳聋味觉变态。

〇泌尿生殖系统膀胱炎，血尿，白带，肾微积分，间质性肾炎，子宫出血违规行为。

非甾体抗炎药报告的其他不良反应

整体身体-脓毒症、死亡。

心血管系统-心动过速．

消化系统-胃溃疡、胃炎、胃肠出血,舌炎，吐血．

血液和淋巴系统-淋巴结病．

神经系统-焦虑，梦境异常，抽搐，昏迷，幻觉，脑膜炎震动,眩晕．

呼吸系统-呼吸抑郁，肺炎．

泌尿生殖系统-少尿/多尿症，蛋白尿．

药物的相互作用

药物相互作用ace抑制剂

报告显示非甾体抗炎药可能会减少抗高血压ace抑制剂的作用。当患者同时服用非甾体抗炎药和ace抑制剂时，应考虑到这种相互作用警告）.

抗酸药

同时服用抗酸剂对乙酸乙酯的吸收程度无明显影响。然而，抗酸剂可以使达到的峰值浓度降低15%至20%，但对峰值时间没有可检测到的影响。

阿斯匹林

当依托多拉酸与阿司匹林联合使用时，其蛋白结合减少，但游离依托多拉酸的清除率不改变。这种相互作用的临床意义尚不清楚;然而，与其他非甾体抗炎药一样，通常不建议同时服用依托酸和阿司匹林，因为可能会增加不良反应。

环孢素，地高辛，甲氨蝶呤

依托度酸和其他非甾体抗炎药一样，通过对肾前列腺素的作用，可能引起这些药物的消除变化，导致血清环孢素、地高辛、甲氨蝶呤水平升高，从而增加毒性。与环孢素相关的肾毒性也可能增强。接受这些药物的患者服用依托度酸或其他药物非甾体抗炎药，特别是那些肾功能改变的患者，应观察这些药物的特定毒性的发展。据报道，非甾体抗炎药竞争性地抑制甲氨蝶呤在兔肾片中的积累。这可能表明它们可以增强甲氨蝶呤的毒性。当非甾体抗炎药与甲氨蝶呤同时使用时应谨慎。

利尿剂

当与呋塞米或氢氯噻嗪一起使用时，依托度酸没有明显的药代动力学相互作用。然而，临床研究和上市后观察表明，依托多拉酸可以降低利钠呋塞米和噻嗪类药物在某些患者中的作用。这种反应被认为是由于肾脏的抑制前列腺素合成。在与非甾体抗炎药联合治疗期间，应密切观察患者是否出现肾功能衰竭(见警告，肾的影响)，以及保证利尿剂功效。

格列本脲

当与格列本脲一起使用时，依托度酸没有明显的药代动力学相互作用。

锂

非甾体抗炎药引起血浆升高锂水平和肾锂清除率的降低。平均最低锂浓度增加15%，肾脏清除率下降约20%。这些作用归因于非甾体抗炎药抑制肾前列腺素合成。因此，当非甾体抗炎药和锂同时使用时，应仔细观察受试者是否有锂毒性的迹象。

苯基丁氮酮

苯丁酮导致乙酸乙dolac游离部分增加(约80%)。虽然在活的有机体内目前还没有研究表明乙托酸清除是否会因同时服用苯布他酮而改变，因此不建议两者同时服用。

苯妥英

当与苯妥英一起使用时，依托度酸没有明显的药代动力学相互作用。

华法令阻凝剂

华法林和非甾体抗炎药对胃肠道出血的影响是协同的，因此两种药物联合使用比单独使用任何一种药物的人发生严重胃肠道出血的风险更高。短期药代动力学研究表明，同时使用华法林和乙妥酸可降低华法林的蛋白结合，但对游离华法林的清除率没有影响。华法林单独给药和华法林与依托酸联合给药的药效学效果无显著差异凝血酶原时间．因此，与华法林和依托度酸联合治疗不需要调整任何一种药物的剂量。然而，应谨慎行事，因为有一些自发的报告延长凝血酶原伴有或不伴有出血的依托度酸治疗的患者同时接受华法林治疗的次数。

药物/实验室测试相互作用

服用依托度酸的患者的尿液可能由于存在依托度酸的酚类代谢物而导致尿胆红素(尿胆素)假阳性反应。诊断试纸法，用于检测酮体在尿中，一些接受依托度酸治疗的患者出现假阳性结果。一般来说，这种现象与其他临床重大事件无关。没有观察到剂量关系。

依托度酸治疗与血清的少量下降有关尿酸的水平。在临床试验中，在接受依托多拉酸(600 - 1000毫克/天)治疗4周后，关节炎患者的平均下降幅度为1 - 2毫克/分升。这些水平在长达1年的治疗中保持稳定。

警告

心血管效应:心血管血栓事件

几种临床试验cox - 2选择性和非选择性非甾体抗炎药的持续时间长达三年，显示出严重的风险增加心血管(CV)血栓事件;心肌梗死,中风这可能是致命的。所有非甾体抗炎药，无论是COX-2选择性的还是非选择性的，都可能有类似的风险。已知心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者可能有更大的风险。为了使接受非甾体抗炎药治疗的患者发生不良CV事件的潜在风险最小化，最低有效剂量应在尽可能短的持续时间内使用。医生和患者应对此类事件的发展保持警惕，即使以前没有CV症状。应告知患者严重心血管事件的体征和/或症状，以及发生时应采取的措施。

没有一致的证据表明同时使用阿司匹林可以减轻与使用非甾体抗炎药相关的严重CV血栓事件的风险增加。同时使用阿司匹林和非甾体抗炎药确实会增加严重胃肠道事件的风险(见警告，胃肠道的影响-溃疡的风险，出血,穿孔）.

两项大型对照临床试验，COX-2选择性非甾体抗炎药在治疗后10至14天内治疗疼痛冠脉搭桥术手术发现心肌梗死和中风的发生率增加(见禁忌症）.

高血压

非甾体抗炎药，包括乙妥酸胶囊，可导致新的高血压发作或原有高血压的恶化，这两种情况都可能导致心血管事件的发生率增加。服用噻嗪类药物或利尿剂的患者在服用非甾体抗炎药时对这些疗法的反应可能受损。非甾体抗炎药，包括依托酸胶囊，在高血压患者中应谨慎使用。在非甾体抗炎药治疗开始期间和整个治疗过程中应密切监测血压。

充血性心力衰竭和水肿

在一些服用非甾体抗炎药的患者中观察到液体潴留和水肿。有液体潴留或心力衰竭的患者应谨慎使用依托度酸胶囊。胃肠道影响-风险溃疡出血和穿孔

非甾体抗炎药，包括依托度酸胶囊，会导致严重的胃肠道不良反应，包括炎症、出血、溃疡和胃穿孔，小肠或大肠，这可能是致命的。这些严重的不良事件可以在任何时间发生，有或没有征兆症状，在接受非甾体抗炎药治疗的患者。在接受非甾体抗炎药治疗后出现严重上消化道不良事件的患者中，只有五分之一出现症状。非甾体抗炎药引起的上消化道溃疡、大出血或穿孔在治疗3至6个月的患者中约占1%，在治疗1年的患者中约占2%至4%。这些趋势随着使用时间的延长而持续，增加了在治疗过程中某个时间发生严重胃肠道事件的可能性。然而，即使是短期治疗也不是没有风险的。医生应告知患者严重胃肠道毒性的体征和/或症状，以及发生时应采取的措施。

在处方非甾体抗炎药时，对于有溃疡病史或胃肠道出血史的患者应格外谨慎。既往有消化性溃疡病史和/或胃肠道出血病史的患者使用非甾体抗炎药发生胃肠道出血的风险比没有这些危险因素的患者增加10倍以上。其他增加非甾体抗炎药治疗患者消化道出血风险的因素包括同时使用口服皮质类固醇或抗凝血剂、非甾体抗炎药治疗持续时间较长、吸烟、饮酒、年龄较大和一般健康状况不佳。大多数自发报告的致死性胃肠道事件发生在老年人或衰弱患者中，因此，在治疗这些人群时应特别小心。

为了使接受非甾体抗炎药治疗的患者发生胃肠道不良事件的潜在风险最小化，最低有效剂量应在尽可能短的持续时间内使用。在非甾体抗炎药治疗期间，患者和医生应警惕胃肠道溃疡和出血的体征和症状，如果怀疑有严重的胃肠道不良事件，应立即开始额外的评估和治疗。这应该包括停止使用非甾体抗炎药，直到排除严重的胃肠道不良事件。对于高危患者，应考虑不涉及非甾体抗炎药的替代疗法。

肾的影响

长期服用非甾体抗炎药导致肾乳头状病变坏死以及其他肾损伤。

肾毒性也见于肾前列腺素在维持肾功能方面具有代偿作用的患者灌注．在这些患者中，给予非甾体抗炎药可能导致前列腺素形成的剂量依赖性减少，其次，肾血流量减少，这可能导致明显的肾脏失代偿。发生该反应风险最大的患者是肾功能受损、心力衰竭、肝功能不全、服用利尿剂和乙酰胆酸酶抑制剂的患者以及老年人。停止非甾体抗炎药治疗后通常恢复到治疗前状态。

肾骨盆过渡上皮增生在一项为期2年的慢性研究中，研究人员观察到，在接受治疗的雄性大鼠中，这种自发的变化以不同的频率发生，并且频率增加。

晚期肾病

关于晚期肾病患者使用依托度酸胶囊的对照临床研究尚无相关信息。因此，晚期肾病患者不建议使用依托度酸胶囊治疗。如果必须开始使用依托度酸胶囊治疗，建议密切监测患者的肾功能。

请举几个类过敏反应的

与其他非甾体抗炎药一样，未接触过依托度酸胶囊的患者也可能发生类过敏反应。依托酸胶囊不应给予阿司匹林三联症患者。这种症状通常发生在哮喘患有或不患有鼻炎的患者鼻息肉或服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后出现严重的、可能致命的支气管痉挛的患者。在这类患者中有致命反应的报道(见禁忌症和预防措施，一般，既存的As thma）.如发生类过敏反应，应寻求紧急帮助。

皮肤反应

非甾体抗炎药，包括依托度酸胶囊，可引起严重的皮肤不良事件，如脱落性皮炎，史蒂文斯—约翰逊综合征（sj),中毒性表皮坏死松解(10)，这可能是致命的。这些严重的事件可能毫无征兆地发生。应告知患者严重皮肤表现的体征和症状，并应在首次出现皮疹或任何其他过敏症状时停止使用该药物。

怀孕

在妊娠晚期，妊娠晚期，与其他非甾体抗炎药一样，应避免使用依妥酸胶囊，因为它们可能导致子宫内膜过早闭合开放性动脉导管(见预防措施，怀孕，Nonteratogenic效果）.

预防措施

一般

依托度酸胶囊不能替代皮质类固醇或治疗皮质类固醇不足。突然停用皮质类固醇可能导致疾病恶化。长期接受皮质类固醇治疗的患者，如果决定停止使用皮质类固醇，应逐渐减少治疗。

依托度酸胶囊退热消炎的药理活性可能会降低实用程序这些诊断体征在检测假定的非传染性疼痛疾病的并发症中。

肝脏的影响

高达15%的服用非甾体抗炎药(包括乙妥酸胶囊)的患者可能出现一项或多项肝脏检查的边缘性升高。这些实验室异常可能会进展，可能保持不变，也可能在持续治疗后是短暂的。在使用非甾体抗炎药的临床试验中，约有1%的患者报告ALT或AST显著升高(大约是正常上限的三倍或更多)。此外，罕见的严重肝脏反应，包括黄疸和致命的暴雷肝炎肝坏死和肝功能衰竭，其中一些有致命的结果，已被报道。

如果患者的症状和/或体征提示肝功能不全，或肝功能检查异常，应评估是否有证据表明在使用依托度酸胶囊治疗期间发生了更严重的肝脏反应。如果临床症状与肝脏疾病如果出现全身性症状(例如:嗜酸性粒细胞如皮疹等)，应停用依托度酸胶囊。

血液的影响

接受非甾体抗炎药(包括乙妥酸胶囊)治疗的患者有时会出现贫血。这可能是由于液体潴留神秘的或胃肠道出血，或未完全描述的对红细胞生成的影响。长期接受非甾体抗炎药治疗的患者，包括依托度酸胶囊，应该有他们的血红蛋白或血细胞比容检查他们是否表现出任何贫血的迹象或症状。

非甾体抗炎药抑制血小板聚集并被证明可以延长一些病人的出血时间。与阿司匹林不同，它们对血小板功能的影响在数量上较少，持续时间较短，而且是可逆的。接受依托度酸胶囊治疗的患者可能因血小板功能改变而受到不良影响，例如凝固疾病或接受抗凝剂治疗的患者，应仔细监测。

既存的哮喘

哮喘患者可能患有阿司匹林敏感性哮喘。阿司匹林不敏感哮喘患者的使用与严重的支气管痉挛有关，这可能是致命的。由于阿司匹林和其他非甾体抗炎药之间的交叉反应性，包括支气管痉挛，在这类阿司匹林敏感的患者中有报道，因此依托酸胶囊不应用于这类阿司匹林敏感的患者，并应谨慎用于既往存在哮喘的患者。

患者信息

在开始使用非甾体抗炎药治疗之前，以及在持续治疗过程中，应定期告知患者以下信息。还应鼓励患者阅读非甾体抗炎药用药指南每个处方上都有。

1. 与其他非甾体抗炎药一样，依托度酸胶囊可能引起严重的心血管副作用，如心肌梗死或中风，可能导致住院甚至死亡。虽然严重的心血管事件可能在没有症状的情况下发生，但患者应警惕胸痛、呼吸短促、虚弱、言语不清等体征和症状，并在观察到任何指示性体征或症状时应咨询医生。应告知患者随访的重要性(见警告，心血管的影响）.
2. 像其他非甾体抗炎药一样，乙妥酸胶囊会引起胃肠道不适，很少会有严重的胃肠道副作用，如溃疡和出血，这可能导致住院甚至死亡。虽然严重的胃肠道溃疡和出血可在无预警症状的情况下发生，患者应警惕溃疡和出血的体征和症状，当发现任何指示性体征或症状，包括胃脘痛、消化不良、黑黑和呕血时，应咨询医生。应告知患者随访的重要性(见警告，胃肠道的影响-溃疡的风险，出血,穿孔）.
3. 与其他非甾体抗炎药一样，乙妥酸胶囊会引起严重的皮肤副作用，如剥脱性皮炎、SJS和TEN，可能导致住院甚至死亡。虽然严重的皮肤反应可能在没有任何警告的情况下发生，但患者应警惕皮疹和水疱、发烧或其他过敏症状(如瘙痒)的体征和症状，并在观察到任何指示性体征或症状时应咨询医生。如果患者出现任何类型的皮疹，应建议他们立即停药，并尽快联系医生。
4. 患者应及时向医生报告不明原因的体重增加或水肿的体征或症状。
5. 应告知患者肝毒性的警告信号和症状(如恶心、疲劳、嗜睡瘙痒，黄疸，右上象限压痛和“流感样”症状)。如果出现这些情况，应指示患者停止治疗并立即寻求药物治疗。
6. 应告知患者类过敏反应的体征(如呼吸困难、面部或喉咙肿胀)。如果发生这些情况，应指示患者立即寻求紧急帮助(见警告）.
7. 在妊娠晚期，妊娠晚期，与其他非甾体抗炎药一样，应避免使用依妥酸胶囊，因为它们可能导致子宫内膜过早闭合导管arteriosus。

实验室测试

由于严重的胃肠道溃疡和出血可以在没有任何征兆的情况下发生，医生应该监测胃肠道出血的体征或症状。长期接受非甾体抗炎药治疗的患者应该有他们的加拿大广播公司还有定期检查贫血症状或体征的化学成分。如果出现这种贫血迹象，应采取适当的措施。如果出现与肝脏或肾脏疾病一致的临床体征和症状，出现全体性表现(如嗜酸性粒细胞增多、皮疹等)，或者肝脏检查持续异常或恶化，则应停用乙妥酸胶囊。

致癌，诱变，生育障碍

没有致癌在小鼠或大鼠中，分别口服15 mg/kg/天(分别为45至89 mg/m²)或更少剂量，持续2年或18个月，观察到依托度酸的作用。依托多拉在实验中不具有突变性在体外执行的测试美国沙门氏菌感染和鼠标淋巴瘤细胞和身体一样在活的有机体内小鼠微核试验。然而，来自在体外人类的外围淋巴细胞试验表明，与阴性对照(2.0%)相比，经乙屈酸处理的培养物(50 ~ 200 mcg/mL)的间隙(染色单体中无脱位的未染色区域3.0 ~ 5.3%)增加;对照组和药物治疗组之间没有其他差异。口服剂量为16 mg/kg (94 mg/m²)的依托度酸对雄性和雌性大鼠的生育能力没有损害。然而,减少植入8 mg/kg组受精卵数量减少。

怀孕

畸形形成的影响

妊娠丙类

在畸形学研究中，发现并包括肢体发育中孤立发生的改变多指趾畸形，少指，并指，而非僵化趾骨在大鼠和少指和关节闭锁跖骨在兔子。所观察到的剂量水平(2至14毫克/公斤/天)接近人类临床剂量。然而，在最初或重复的研究中，这些发现的频率和剂量组分布并没有建立明确的药物或剂量-反应关系。动物生殖研究并不总是能预测人类的反应。目前还没有对孕妇进行充分和良好对照的研究。只有当潜在的益处证明了对胎儿的潜在风险时，才应该在怀孕期间使用依托度酸。

Nonteratogenic效果

只有当潜在的益处与对胎儿的潜在风险相符合时，才应在怀孕期间使用依托度酸。因为已知非甾体类抗炎药对胎儿的影响心血管系统(关闭动脉导管)，应避免在怀孕期间使用(特别是在妊娠晚期)。

分娩和分娩

在使用非甾体抗炎药的大鼠研究中，与其他已知抑制前列腺素合成的药物一样，增加了难产、延迟分娩幼崽存活率下降。依托度酸对孕妇分娩的影响尚不清楚。

哺乳期妇女

目前尚不清楚依托多拉酸是否会从人乳中排出。由于许多药物在母乳中排泄，而且由于哺乳期婴儿服用依妥酸可能产生严重的不良反应，因此应考虑到药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停药。

儿童使用

对18岁以下儿童患者的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

与任何非甾体抗炎药一样，在治疗老年人(65岁及以上)和增加剂量时应谨慎使用(见警告）.

在依托多拉的临床研究中，这些患者与年轻患者在安全性或有效性方面没有观察到总体差异。在药代动力学研究中，年龄对依托多拉酸的半衰期或蛋白质结合没有任何影响，预期的药物积累也没有变化。因此，根据药代动力学，老年人一般不需要调整剂量(见临床药理学，特殊人群）.

老年患者可能对非甾体抗炎药的抗前列腺素作用更敏感胃肠道和肾脏)比年轻患者(见警告）.特别是，接受非甾体抗炎药(NSAID)治疗的老年或体衰患者对胃肠道溃疡或出血的耐受性似乎不如其他个体，并且大多数自发性致命胃肠道事件的报告都发生在这一人群中。

依托度酸主要由肾脏排出。由于老年患者更容易出现肾功能下降，在剂量选择上应谨慎，监测肾功能可能是有用的(见警告，肾的影响）.

过量

急性非甾体抗炎药过量后的症状通常局限于嗜睡、嗜睡、恶心、呕吐和胃脘痛，这些症状通常可以用抗炎药逆转支持性护理．过量服用布洛芬或甲非那酸可发生胃肠道出血和昏迷。高血压急性肾衰竭，呼吸抑制也可能发生，但很少见。治疗性摄入非甾体抗炎药有类过敏反应的报道，并且可能在过量服用后发生。

非甾体抗炎药过量后，患者应接受对症治疗和支持性护理。没有特殊的解药。呕吐和/或活性炭(成人60 ~ 100克，儿童1 ~ 2克/公斤)和/或渗透性宣泄可用于在摄入后4小时内出现症状或大量过量服用(通常剂量的5至10倍)的患者。强迫利尿尿液碱化血液透析由于依托多拉酸的高蛋白结合，血液灌流可能不会有用。

禁忌症

对依托度酸过敏的患者禁用依托度酸胶囊。

服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后出现哮喘、荨麻疹或其他过敏反应的患者不应服用依托酸胶囊。严重的，很少致命的，类似非甾体抗炎药的过敏反应在这类患者中有报道(见警告，请举几个类过敏反应的和预防措施，既存的哮喘）.

依托度酸胶囊禁止用于治疗邻近手术时的疼痛冠状动脉旁路移植术(CABG)手术(见警告）.

临床药理学

药效学

依托度酸是一种非甾体抗炎药(NSAID)，止痛剂,退热的动物模型中的活动。与其他非甾体抗炎药一样，依托度酸的作用机制尚不完全清楚，但可能与抑制前列腺素合成酶有关。

依托多拉酸是[-]R-和[+]s -依托多拉酸的外消旋混合物。与其他非甾体抗炎药一样，已经在动物实验中证明[+]s型具有生物活性。两种对映体都是稳定的，没有从[-]R到[+]S的转化在活的有机体内．

药物动力学

吸收

与溶液相比，依托酸胶囊中的依托酸的系统生物利用度为100%，从质量平衡研究中确定至少为80%。当200毫克胶囊与乙酸乙酯溶液比较时，乙酸乙酯吸收良好，相对生物利用度为100%。根据质量平衡研究，从片剂或胶囊制剂中获得的依托度酸的全身可利用性至少为80%。依托度酸没有明显的首过性新陈代谢口服给药后。平均(±1 SD)峰血药浓度(Cmax)在200至600 mg单次剂量后约为14±4至37±9 mcg/mL，并在80±30分钟内达到(见表1药代动力学参数摘要)。血浆浓度-时间曲线(AUC)下面积的剂量比例在剂量达到每12小时600mg后呈线性。峰值浓度与总和游离依托多拉酸的剂量成正比，每12小时剂量为400mg，但在600mg剂量后，峰值比基于较低剂量的预测高约20%。餐后服用依托多拉酸不影响其吸收程度。然而，食物摄入会使达到的峰值浓度降低大约一半，并使达到峰值浓度的时间增加1.4至3.8小时。

表1:依托度酸在正常健康成人和各种特殊人群中的平均(CV%)药代动力学参数

PK参数	正常健康成人(18 ~ 65岁)*3 (n = 179)	健康男性(18至65岁) (n = 176)	健康女性(27至65岁) (n = 3)	长者(> 65岁) (70至84岁)	血液透析(24至65岁) (n = 9)	肾脏损害(46至73岁) (n = 10)	肝功能受损(34至60岁) (n = 9)
透析上	透析了
tmax, h	1.4 (61%) __ 2	1.4 (60%)	1.7 (60%)	1.2 (43%)	1.7 (88%)	0.9 (67%)	2.1 (46%)	1.1 (15%)
口服清除率，mL/h/kg (CL/F)	49.1 (33%)	49.4 (33%)	35.7 (28%)	45.7 (27%)	NA4	NA4	58.3 (19%)	42.0 (43%)
表观分布体积mL/kg (Dd/F)	393例(29%)	394例(29%)	300例(8%)	414例(38%)	NA4	NA4	NA4	NA4
T末端半衰期，h	6.4 (22%)	6.4 (22%)	7.9 (35%)	6.5 (24%)	5.1 (22%)	7.5 (34%)	NA4	5.7 (24%)

分布

乙酸乙dolac的平均表观分布体积(Vd/F)约为390 mL/kg。依托度酸99%以上与血浆蛋白结合，主要是白蛋白。游离分数小于1%，与所研究剂量范围内乙酸乙酯总浓度无关。目前尚不清楚依托多拉酸是否从人乳中排泄;然而，根据其物理化学性质，预计会排泄到母乳中。数据从在体外研究显示，对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、吡罗西康、氯丙胺、格列吡嗪、格列本脲、苯妥英和苯丙酸并没有显著改变人体治疗剂量下的峰值血清浓度。

新陈代谢

依托度酸在肝脏中被广泛代谢。如果有的话，一个特定的细胞色素P450系统在依托多拉酸代谢中的作用是未知的。在人的血浆和尿液中发现了几种依托多拉酸代谢物。其他代谢物仍有待鉴定。代谢物包括6-、7-和8-羟基化乙酸乙dolac和乙酸乙dolac葡萄糖醛酸盐。单次给药后，羟化代谢物占血清总药物的10%以下。在慢性剂量下，羟基酸解妥酸代谢物不会在肾功能正常的患者血浆中积累。在肾功能不全的患者中羟基化乙酸代谢物的积累程度尚未被研究。羟化乙酸代谢物经过进一步的葡萄糖醛酸化，然后通过肾脏排泄和部分在粪便中消除。

排泄

口服给药后依托度酸的平均口服清除率为49(±16)mL/h/kg。大约1%的依托度酸剂量不变地随尿液排出，72%的剂量作为母体药物和代谢物排出尿液。

• 依托多拉，不变1%
• 葡萄糖醛酸乙度酸13%
• 羟基化代谢物(6-，7-和8-OH) 5%
• 羟化代谢物葡萄糖醛酸脂20%
• 不明代谢物33%

虽然肾消除是依托度酸代谢物排泄的重要途径，但对于轻度至中度肾功能不全的患者，通常不需要调整剂量。依托多拉酸的末端半衰期为6.4小时(22% CV)。对于严重肾功能不全或正在进行血液透析的患者，一般不需要调整剂量。

粪便排泄占剂量的16%。

特殊人群

老年

在依托多拉的临床研究中，这些患者与年轻患者在安全性或有效性方面没有观察到总体差异。在药代动力学研究中，年龄对依托多拉酸的半衰期或蛋白质结合没有任何影响，预期的药物积累也没有变化。因此，根据药代动力学，老年人一般不需要调整剂量(见预防措施，老年使用）.

依托度酸主要由肾脏排出。由于老年患者更容易出现肾功能下降，在剂量选择上应谨慎，监测肾功能可能是有用的(见警告，肾的影响）.

儿科

对18岁以下儿童患者的安全性和有效性尚未确定。

比赛

由于种族的药代动力学差异尚未确定。临床研究包括了许多种族的患者，他们都有相似的反应。

肝功能不全

依托度酸主要由肝脏代谢。在代偿性肝肝硬化，总和游离依托酸的配置不改变。与肝功能正常的患者相比，急性和慢性肝病患者通常不需要减少依托度酸的剂量。然而，依托度酸清除率依赖于肝功能，严重肝功能衰竭患者的清除率可能降低。代偿性肝硬化患者给予依托度酸后血浆蛋白结合没有改变。

肾功能不全

在肾功能不全的受试者中研究了依托度酸的药代动力学。在轻度至中度肾功能衰竭(肌酐清除率37至88 mL/min)的情况下，依托度酸的肾清除率保持不变。此外，在这些患者中，总依托度酸和游离依托度酸的处置没有显著差异。然而，此类患者应谨慎使用依托度酸，因为与其他非甾体抗炎药一样，它可能进一步降低某些患者的肾功能。在接受血液透析的患者中，由于游离部分增加了50%，总依托度酸的表观清除率增加了50%。游离etodolac清除率没有改变，表明蛋白结合在etodolacz处置中的重要性。在接受血液透析的患者中，依托度酸并没有明显地从血液中去除。

临床研究

镇痛

临床对照试验镇痛在包括拔牙在内的三种疼痛模型中进行单剂量、随机、双盲、平行研究。在这些急性疼痛模型中建立的依托度酸镇痛有效剂量为200 ~ 400mg。口服给药后约30分钟开始镇痛。200毫克依托度酸的疗效与阿司匹林(650毫克)相当。依托度酸400mg的疗效与对乙酰氨基酚加可待因(600mg + 60mg)。镇痛效果在1 ~ 2小时达到峰值。200毫克依托多拉酸的缓解持续时间平均为4至5小时，400毫克依托多拉酸的缓解持续时间平均为5至6小时，约有一半的患者需要再用药。

骨关节炎

在341例患者的双盲、随机、对照临床试验中，对依托度酸治疗髋关节或膝关节骨关节炎的症状和体征进行了评估。在膝关节骨关节炎患者中，在两项研究中，剂量为600 - 1000mg /天的依托度酸优于安慰剂。骨关节炎的临床试验采用b.i.d剂量方案。

类风湿性关节炎

在一项对426例患者进行的为期3个月的研究中，每日300毫克的依托度酸对类风湿关节炎的治疗有效，其疗效与每日20毫克的吡罗西康相当。在一项有1446名患者的长期研究中，60%的患者完成了6个月的治疗，20%的患者完成了3年的治疗，500mg b.d的依托度酸的疗效与600mg布洛芬的疗效相当q.i.d。在类风湿性关节炎患者的临床试验中，依托度酸已与金、青霉素胺、氯喹、皮质类固醇和甲氨蝶呤联合使用

患者信息

非甾体抗炎药(NSAIDS)用药指南

(非甾体抗炎药处方清单见本用药指南末尾)

关于非甾体抗炎药(NSAIDs)，我应该知道的最重要的信息是什么?

非甾体抗炎药可能会增加心脏病发作或中风的几率，从而导致死亡。这个几率增加:

• 长期使用非甾体抗炎药
• 对于那些心脏病

非甾体抗炎药不应该在冠状动脉搭桥手术(CABG)之前或之后使用。

非甾体抗炎药在治疗过程中的任何时候都可能导致胃溃疡和肠道出血。溃疡和出血:

• 会在没有任何征兆的情况下发生吗
• 可能导致死亡

一个人患溃疡或出血的几率随着以下情况而增加:

• 服用“皮质类固醇”和“抗凝血剂”
• 再使用
• 吸烟
• 喝酒
• 老年
• 身体不好

非甾体抗炎药只能用于:

• 完全按照规定
• 用尽可能低的剂量治疗
• 在最短的时间内

什么是非甾体抗炎药(NSAIDs)?

非甾体抗炎药用于治疗以下疾病引起的疼痛、红肿和发热(炎症):

• 不同类型的关节炎
• 痛经以及其他类型的短期疼痛

谁不应该服用非甾体抗炎药(NSAID)?

不要服用非甾体抗炎药:

• 如果你有哮喘发作，荨麻疹，或其他过敏反应与阿司匹林或任何其他非甾体抗炎药
• 对于心脏前后的疼痛绕过手术

告诉你的医疗保健提供者:

• 关于你所有的健康状况
• 关于你服用的所有药物。非甾体抗炎药和其他一些药物会相互作用，导致严重的副作用。保留一份药物清单，向您的医疗保健提供者和药剂师出示。
• 如果你怀孕了。妊娠后期的孕妇不应使用非甾体抗炎药。
• 如果你是母乳喂养。和你的医生谈谈。

非甾体抗炎药(NSAIDs)可能有哪些副作用?

严重的副作用包括:	其他副作用包括:
心脏病 中风 高血压 身体肿胀引起的心力衰竭(液体潴留) 胃灼热 肾脏问题，包括肾衰竭 出血，胃溃疡，还有 肠 红细胞减少(贫血) 危及生命的皮肤反应 危及生命的过敏反应 肝脏问题，包括肝功能衰竭 哮喘患者的哮喘发作	胃疼 便秘 腹泻 气体 恶心想吐 呕吐 头晕

如果出现以下任何症状，请立即寻求紧急帮助:

• 呼吸短促或呼吸困难
• 胸部疼痛
• 身体某一部分或某一侧的虚弱
• 口齿不清
• 肿胀:面部或喉咙肿胀

如果你有以下任何症状，立即停止服用非甾体抗炎药并打电话给你的医疗保健提供者:

• 恶心想吐
• 比平时更累或更虚弱
• 瘙痒
• 你的皮肤或眼睛看起来是黄色的
• 胃疼
• 流感样症状
• 呕吐物血
• 你的大便中有血，或者像焦油一样又黑又粘
• 体重异常增加
• 伴有发烧的皮疹或水泡
• 胳膊、腿、手、脚肿胀

这些还不是非甾体抗炎药的全部副作用。向您的医疗保健提供者或药剂师咨询有关非甾体抗炎药的更多信息。

其他有关非甾体抗炎药(NSAIDs)的资料

• 阿司匹林是一种非甾体抗炎药，但它不会增加患a的机会心脏病．阿司匹林会导致脑、胃和肠道出血。阿司匹林也会引起胃溃疡和肠道溃疡。
• 其中一些非甾体抗炎药以低剂量出售，无需处方(非处方药)。在使用非处方非甾体抗炎药超过10天之前，请咨询您的医疗保健提供者。

非甾体抗炎药需要处方

通用名称	商品名称
塞来昔布	西乐葆
双氯芬酸	Cataflam, Doltaren, Arthrotec(联合米索前列醇)
Diflunisal	Dolobid
Etodolac	洛丁，洛丁XL
非诺洛芬	narfon, narfon 200
Flurbiprofen	Ansaid
布洛芬	布洛芬、布洛芬(与氢可酮联用)、复方诺克斯(与氧可酮联用)
吲哚美辛	Indocin, Indocin SR, Indo-Lemmon, Indomethagan
Ketoprofen	Oruvail
Ketorolac	Toradol
甲灭酸	Ponstel
Meloxicam	Mobic
Nabumetone	Relafen
甲氧萘丙酸	萘普辛，阿那普唑，阿那普唑DS，萘普辛，萘普辛，纳泼拉唑(与兰索拉唑一起包装)
Oxaprozin	Daypro
吡罗昔康	费啶
苏灵大	Clinoril
甲苯酰吡啶乙酸	集合素，集合素DS，集合素600

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。