迹象
LIVTENCITY适用于移植后巨细胞病毒(CMV)感染/疾病(有或无基因型耐药)对更昔洛韦、缬更昔洛韦、西多福韦或foscarnet难以治疗的成人和儿童患者(12岁及以上，体重至少35kg)特定人群使用和临床研究]。
剂量和给药方法
推荐剂量
成人和儿童患者(12岁及以上，体重至少35公斤)的推荐剂量为400毫克(2片200毫克)，每日口服两次，伴或不伴食物服用[见]特定人群使用，临床药理学和临床研究]。
与抗惊厥药合用时的剂量调整
如果LIVTENCITY与卡马西平合用，将LIVTENCITY的剂量增加到800毫克(4片200毫克)，每天2次[见]药物的相互作用]。
如果LIVTENCITY与苯妥英或苯巴比妥合用，将LIVTENCITY的剂量增加到1200毫克(6片200毫克)，每日两次[见]药物的相互作用]。
政府
速释片剂可作为整片、分散片或粉碎片口服，也可作为分散片通过鼻胃管或口胃管(法国尺寸10或更大)服用。悬浮液可以提前准备好，在室温下保存8小时。
口服分散片剂或粉碎片剂
表1:口服分散片剂或碾碎片剂的混悬液所需的片数和饮水量
| 推荐剂量 | 200毫克片剂的数量 | 饮水量 |
| 400毫克 | 两个 | 30毫升 |
| 800毫克 | 四个 | 60毫升 |
| 1200毫克 | 六个 | 90毫升 |
- 按规定剂量将适当数量的药片放入合适的容器中。如果需要，片剂可以压碎。加入适量的饮用水(其他液体未测试)制成悬浮液(见下表1)。
- 轻轻旋转容器以防止颗粒沉降，并在其沉降之前施用悬浮液。这种混合物会有苦味。
- 用15毫升饮用水冲洗容器，并使用冲洗水。
- 重复步骤3。目测确认容器内没有颗粒残留。如有颗粒残留，请重复步骤3。
分散片经鼻胃管或口胃管给药
- 从50或60毫升导管尖端兼容的注射器或同等物中取出瓶盖(如果适用)和柱塞。将两片药片加入注射器体内，并将柱塞放回注射器。一次只能通过NG或OG管给药2片。
- 将30毫升饮用水(其他未测试过的液体)吸进注射器，并将注射器的尖端朝上。将柱塞进一步拉到更高的容积位置，使注射器中有一些空气空间。将瓶盖放回注射器上(如果适用)。摇晃注射器(小心不要把内容物洒出来)大约30到45秒，或者直到药片完全分散。
- 一旦片剂完全分散在注射器中，再次从注射器上取下瓶盖(如果适用)，将注射器连接到NG或OG管上，并在其沉淀之前给药。
- 用同样的注射器抽15毫升水，通过同样的NG或OG管冲洗。
- 重复步骤4，通过目测确保注射器内没有颗粒残留。若仍有颗粒残留，请重复步骤4。
- 800毫克(4片200毫克)和1200毫克(6片200毫克)的剂量[见剂量和给药方法]，重复步骤1-5，直至达到规定剂量。可使用同一注射器，NG或OG管。
如何提供
剂型及剂量
平板电脑
200毫克蓝色椭圆形凸碑，一面刻“SHP”，另一面刻“620”。
储存和处理
平板电脑
200毫克蓝色椭圆形凸碑，一面刻“SHP”，另一面刻“620”。它们的供应如下:
每瓶28片，配有儿童防盖(国防委员会64764-800-28)
每瓶56片，配有儿童防盖(国防委员会64764-800-56)
储存和处理
储存在20°C至25°C(68°F至77°F)，允许短暂暴露于15°C至30°C(59°F至86°F)[见USP控制的室温]。
分销:武田制药美国公司，列克星敦，MA 02421。修订日期:2023年4月
副作用
临床试验经验
由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。
LIVTENCITY的安全性在一项多中心、随机、开放标签、主动对照的3期试验中进行了评估，352名成人移植受者随机接受了LIVTENCITY (N=234)或研究者指定治疗(IAT)，包括单药或双药治疗更昔洛韦、缬更昔洛韦、foscarnet、或西多福韦，研究者(N=116)在诊断巨细胞病毒感染/疾病难以用更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦酸钠或西多福韦治疗(有或无基因型耐药)后长达8周。LIVTENCITY和IAT的平均治疗时间(SD)分别为48.6(±13.82)天和31.2(±16.91)天。表2列出了超过10%接受LIVTENCITY治疗的受试者中最常见的不良事件。
表2:在试验303中，LIVTENCITY组中报告的不良事件(所有级别)>10%
| 不良事件 | LIVTENCITY N = 234 （%） |
IAT一个 N = 116 （%） |
| 味觉障碍b | 46 | 4 |
| 恶心想吐 | 21 | 22 |
| 腹泻 | 19 | 21 |
| 呕吐 | 14 | 16 |
| 乏力 | 12 | 9 |
| 一个IAT(研究者指定治疗)包括研究者给药的更昔洛韦、缬更昔洛韦、氟膦酸钠或西多福韦的单药或双药治疗。 b味觉障碍包括以下报道的首选术语:听觉障碍、味觉障碍、味觉减退和味觉障碍。 |
||
同样比例的受试者出现严重不良事件(LIVTENCITY组38%，IAT组37%)。两个治疗组中最常见的严重不良事件发生在感染和感染系统器官类别(SOC) (LIVTENCITY组为23%，IAT组为15%)，CMV感染和疾病在两组中最常见。
与LIVTENCITY组相比，IAT组中由于不良事件而停药的受试者比例更高(IAT组为32%，LIVTENCITY组为13%)。在IAT组中，导致研究药物停药的最常见原因是中性粒细胞减少(9%)和急性肾损伤(5%)，而在LIVTENCITY组中，最常见的原因是吞咽困难、腹泻、恶心和基础疾病复发(各为1%)。
46%接受LIVTENCITY治疗的受试者出现味觉障碍。这些事件很少导致LIVTENCITY停药(1%)，37%的受试者在治疗期间(中位持续时间43天;7至59天)。对于停药后仍有味觉障碍的受试者，89%的受试者的味觉障碍得到了缓解。在停药后症状缓解的受试者中，症状停药的中位持续时间为6天(范围2至85天)。
实验室异常
在试验303中，难治性巨细胞病毒感染(有或无基因型耐药)患者报告的部分实验室异常见表3。
表3:试验303中报告的实验室异常
| 实验室参数 | LIVTENCITY N = 234 n (%) |
IAT N = 116 n (%) |
| 中性粒细胞(细胞/μL) | ||
| < 500 | 4 (2) | 4 (3) |
| ≥500 ~ <750 | 7 (3) | 7 (6) |
| ≥750 ~ < 1000 | 10 (4) | 6 (5) |
| 血红蛋白(g / dL) | ||
| < 6.5 | 3 (1) | 1 (1) |
| ≥6.5至<8.0 | 34 (15) | 23日(20) |
| ≥8.0 ~ <9.5 | 76 (32) | 33 (28) |
| 血小板(细胞/μL) | ||
| < 25000 | 11 (5) | 6 (5) |
| ≥25,000 ~ <50,000 | 27日(12) | 10 (9) |
| ≥50,000 ~ <100,000 | 41 (18) | 20 (17) |
| 肌酐(mg / dL) | ||
| > 2.5 | 16日(7) | 12 (10) |
| >1.5 ~≤2.5 | 78 (33) | 29日(25) |
药物的相互作用
与更昔洛韦或缬更昔洛韦合用降低抗病毒活性
LIVTENCITY不建议与缬更昔洛韦/更昔洛韦(vGCV/GCV)合用。LIVTENCITY可能通过抑制人CMV pUL97激酶而拮抗更昔洛韦和缬更昔洛韦的抗病毒活性，该激酶是激活/磷酸化更昔洛韦和缬更昔洛韦所必需的[见]警告和注意事项和微生物学]。
其他药物影响寿命的可能性
马里巴韦是CYP3A4的底物。除了特定的抗惊厥药外，不推荐LIVTENCITY与强CYP3A4诱导剂合用剂量和给药方法和可能影响其他药物的活性]。
可能影响其他药物的活性
马里巴韦是CYP3A4的弱抑制剂，也是P-gp和乳腺癌抵抗蛋白(BCRP)的抑制剂。LIVTENCITY与CYP3A、P-gp和BCRP敏感底物的药物合用可能导致这些底物的临床相关血浆浓度升高(见表4)。表4提供了基于临床药物相互作用研究或由于预期相互作用程度和潜在严重不良事件或疗效降低而预测的相互作用列表警告和注意事项和临床药理学]。
表4:已建立的和其他潜在的重要药物相互作用一个
| 伴随药物类别:药物名称 | 对浓度的影响 | 临床评价 |
| 那儿 | ||
| 地高辛b | ↑地高辛 | 当LIVTENCITY和地高辛同时使用时，请谨慎使用。监测血清地高辛浓度。地高辛与LIVTENCITY合用时，剂量可能需要减少。c |
| 抗惊厥药物 | ||
| 卡马西平 | ↓Maribavir | 当与卡马西平合用时，LIVTENCITY的剂量调整为800mg，每日2次。 |
| 苯巴比妥 | ↓Maribavir | 当与苯巴比妥合用时，建议将LIVTENCITY的剂量调整为1200mg，每日两次。 |
| 苯妥英 | ↓Maribavir | 当与苯妥英联合给药时，建议将LIVTENCITY的剂量调整为1200mg，每日两次。 |
| 抗 | ||
| 利福 | ↓Maribavir | 由于LIVTENCITY的疗效可能会降低，不建议LIVTENCITY和瑞福布汀联合给药。 |
| 利福平b | ↓Maribavir | 由于LIVTENCITY可能降低疗效，不建议LIVTENCITY和利福平同时给药。 |
| 草药产品 | ||
| 圣约翰草 | ↓Maribavir | 不建议LIVTENCITY和圣约翰草同时给药，因为LIVTENCITY的疗效可能会降低。 |
| HMG-CoA还原酶抑制剂 | ||
| 伐c | ↑伐 | 患者应密切监测瑞舒伐他汀相关事件，特别是肌病和横纹肌溶解的发生。c |
| 免疫抑制剂 | ||
| 环孢霉素 | ↑环孢霉素 | 在整个LIVTENCITY治疗过程中经常监测环孢素水平，特别是在LIVTENCITY开始治疗和停药后，并根据需要调整剂量。c |
| Everolimus | ↑Everolimus | 在整个LIVTENCITY治疗过程中经常监测依维莫司水平，特别是在LIVTENCITY开始治疗和停药后，并根据需要调整剂量。c |
| 西罗莫司 | ↑西罗莫司 | 在整个LIVTENCITY治疗过程中经常监测西罗莫司水平，特别是在LIVTENCITY开始治疗和停药后，并根据需要调整剂量。c |
| 他克莫司b | ↑他克莫司 | 在整个LIVTENCITY治疗过程中经常监测他克莫司水平，特别是在LIVTENCITY开始治疗和停药后，并根据需要调整剂量。c |
| ↓=减少,↑=增加。 一个这张表不包括所有费用。 b一项临床研究评估了LIVTENCITY与伴随药物之间的相互作用[见]临床药理学]。 c参考各自的处方信息。 |
||
与LIVTENCITY无临床显著相互作用的药物
在LIVTENCITY与酮康唑、抗酸剂、咖啡因、s -华法林、伏立康唑、右美沙芬或咪达唑仑的临床药物相互作用研究中，未观察到临床显著的相互作用[见]临床药理学]。
警告
的一部分“预防措施”部分
预防措施
更昔洛韦和缬更昔洛韦合用降低抗病毒活性的风险
LIVTENCITY可能通过抑制人CMV pUL97激酶拮抗更昔洛韦和缬更昔洛韦的抗病毒活性，该激酶是激活/磷酸化更昔洛韦和缬更昔洛韦所必需的。不建议LIVTENCITY与更昔洛韦或缬更昔洛韦合用药物的相互作用和微生物学]。
治疗期间病毒学失败和治疗后复发
在LIVTENCITY治疗期间和之后，可能发生耐药性导致的病毒学失败。治疗后病毒学复发通常发生在停药后4-8周内。一些与马里巴韦pUL97耐药相关的替代品赋予了对更昔洛韦和缬更昔洛韦的交叉耐药。监测巨细胞病毒DNA水平，如果患者对治疗没有反应或复发，检查是否对马里巴韦耐药[见]微生物学和临床研究]。
药物相互作用导致不良反应或病毒学反应丧失的风险
LIVTENCITY与某些药物同时使用可能导致潜在的重大药物相互作用，其中一些可能导致LIVTENCITY治疗效果降低或伴随药物的不良反应[见]药物的相互作用]。
预防或管理这些可能的或已知的重大药物相互作用的步骤见表4，包括剂量建议。在LIVTENCITY治疗前和治疗期间考虑药物相互作用的可能性;在LIVTENCITY治疗期间复查伴随用药并监测不良反应。
马里巴韦主要由CYP3A4代谢。强CYP3A4诱导剂药物有望降低马里巴韦血浆浓度，并可能导致病毒学反应降低;因此，除了某些抗惊厥药外，不推荐LIVTENCITY与这些药物同时使用[见]剂量和给药方法和药物的相互作用]。
与免疫抑制药物一起使用
LIVTENCITY有可能增加CYP3A4和/或p -糖蛋白(P-gp)底物的免疫抑制剂药物浓度，其中最小的浓度变化可能导致严重的不良事件(包括他克莫司、环孢素、西罗莫司和依维莫司)。在整个LIVTENCITY治疗过程中经常监测免疫抑制剂药物水平，特别是在LIVTENCITY开始治疗和停药后，并根据需要调整免疫抑制剂剂量[见]药物的相互作用和临床药理学]。
患者咨询信息
建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息和使用说明）.
告知患者LIVTENCITY可能与其他药物相互作用。建议患者向其医疗保健提供者报告使用任何其他药物[见警告和注意事项而且,药物的相互作用]。
临床前毒理学
致癌，诱变，生育障碍
对小鼠和大鼠进行了为期两年的致癌性研究，分别给予150和100毫克/公斤/天的口服剂量。在任何剂量的测试中，马里巴韦对大鼠都没有致癌性，对应于在RHD中，马里巴韦的暴露量低于人类暴露量。仅在雄性小鼠中，当剂量为150 mg/kg/天时，在多个组织中观察到血管瘤、血管肉瘤和合并血管瘤/血管肉瘤的发生率增加，暴露量低于人类在RHD下的暴露量。≤75 mg/kg/天的雄性小鼠和任何剂量的雌性小鼠均未发现致癌性。
诱变
马里巴韦在细菌突变试验中呈阴性在活的有机体内大鼠骨髓微核测定。在小鼠淋巴瘤试验中，马里巴韦在没有代谢激活的情况下呈阳性，而在存在代谢激活的情况下，结果是模棱两可的。
生育能力受损
尽管在雄性中观察到精子直线速度下降(在马里巴韦暴露时比在RHD的人类中观察到的要少)，但在一项联合口服生育和胚胎-胎儿研究中，在给药剂量高达400mg /kg/天的大鼠中，对雄性或雌性的生育能力没有影响[见]特定人群使用]。
特定人群使用
怀孕
风险概述
没有足够的人类数据来确定LIVTENCITY是否对妊娠结局构成风险。在动物生殖研究中，马里巴韦暴露量低于人类推荐剂量(RHD)时，大鼠的胚胎-胎儿存活率降低，但家兔没有数据）.
该人群主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。
数据
动物的数据
在一项综合生育和胚胎发育研究中，对雄性和雌性大鼠口服剂量分别为100,200或400mg /kg/天的马里巴韦。雌性在配对前、配对过程中直至妊娠第17天连续15天给药，雄性在交配前29天及整个交配过程中给药。当剂量≥100 mg/kg/天(暴露量约为人类RHD暴露量的一半)时，可存活胎儿数量减少，早期再吸收和植入后损失增加。≥200 mg/kg/天的妊娠动物体重增加间歇性减少。在高达400mg /kg/天的剂量水平下，马里巴韦对胚胎的生长或发育没有影响，暴露量与人类在RHD中观察到的相似。
从妊娠第8期至第20期，口服剂量高达100 mg/kg/天的马里巴韦，暴露量约为人类RHD暴露量的一半，未观察到对兔胚胎-胎儿生长或发育的显著毒理学影响。
在产前和产后发育毒性研究中，从妊娠第7天到出生后第21天，给妊娠大鼠口服剂量为50、150或400 mg/kg/天的马里巴韦。观察到发育里程碑的延迟，包括≥150mg /kg/天剂量下的耳廓脱离，400 mg/kg/天剂量下的睁眼和包皮分离与后代体重增加减少有关。此外，当剂量≥150mg /kg/天时，胎儿存活率和产仔损失分别因母体毒性和母体护理不良而降低。50mg /kg/天的剂量未观察到任何影响(估计低于人体在RHD时的暴露量)。在第二代出生的后代中，任何剂量均未观察到对PND 4的后代数量，雄性比例，活仔数或存活率的影响。
泌乳
风险概述
目前尚不清楚人类或动物的乳汁中是否存在马里巴韦或其代谢物，是否会影响乳汁的产生，或对母乳喂养的婴儿有影响。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对LIVTENCITY的临床需要以及对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响一并考虑。
儿童使用
12岁及以上、体重至少35公斤的儿科患者的推荐给药方案与成人相同。本年龄组使用LIVTENCITY的原因如下:
- 来自成人LIVTENCITY对照研究的证据
- 人群药代动力学(PK)建模和模拟表明，年龄和体重对LIVTENCITY的血浆暴露没有临床意义的影响
- 预计成人和12岁及以上、体重至少35公斤的儿童接触LIVTENCITY的情况相似
- 成人和儿科患者的病程相似，因此可以将成人的数据外推到儿科患者剂量和给药方法，临床药理学和临床研究]
LIVTENCITY在12岁以下儿童中的安全性和有效性尚未得到证实。
老年使用
根据人群药代动力学分析结果，65岁以上患者无需调整剂量[见]临床药理学以及临床研究的有效性和安全性数据。在临床研究303中，54名65岁及以上的患者接受了LIVTENCITY治疗。老年患者(≥65岁)和年轻患者(<65岁)的安全性、有效性和药代动力学一致。
肾功能受损
对于轻度、中度或重度肾损害的患者，不需要调整LIVTENCITY的剂量临床药理学]。对于终末期肾病(ESRD)患者，包括透析患者，LIVTENCITY的给药尚无研究。
肝功能受损
轻度(Child-Pugh A级)或中度(Child-Pugh B级)肝功能损害患者无需调整LIVTENCITY的剂量临床药理学]。LIVTENCITY在严重肝功能损害患者中的应用尚未进行研究。
临床药理学
作用机制
LIVTENCITY是一种对抗人类巨细胞病毒的抗病毒药物微生物学]。
药效学
我们
在评估每日两次400mg剂量和每日两次推荐剂量的2倍和3倍剂量的剂量范围研究中，未观察到病毒载量或血浆CMV DNA不可量化的可能性的暴露-反应关系。
在评估每日两次的400mg马里巴韦剂量的iii期试验303中，增加马里巴韦暴露与第8周确认血浆CMV DNA < LLOQ(定量下限)的可能性增加无关。
心脏电生理学
在推荐剂量的三倍(大约是推荐剂量后观察到的峰值浓度的两倍)，LIVTENCITY不会延长QT间期到任何临床相关的程度。
药物动力学
LIVTENCITY的药理活性是由于母体药物。口服给药后，单次给药50 - 1600 mg(推荐剂量的0.125 - 4倍)和多次给药2400 mg /天(推荐剂量的3倍)后，血浆马里巴韦暴露(Cmax和AUC)约按剂量比例增加。马里巴韦PK是时间无关的。每天两次给药，在2天内达到稳定状态，Cmax和AUC的平均积累比为1.37 ~ 1.47。
给药后的药代动力学特性如表5所示。多剂量药代动力学参数见表6。
表5:马里巴韦的药代动力学性质
| 吸收一个 | |
| Tmax (h)，中值 | 1.0到3.0 |
| 分布 | |
| 平均表观稳态分布体积(V党卫军左) | 27.3 |
| %与人血浆蛋白结合 | 0.05 ~ 200 μg/mL浓度范围98.0 |
| 血浆比 | 1.37 |
| 消除 | |
| 主要淘汰途径 | 肝脏代谢 |
| 移植患者的半衰期(t1/2) (h)，平均值 | 4.32 |
| 移植患者口腔清除率(CL/F) (L/h)，平均值 | 2.85 |
| 新陈代谢 | |
| 代谢途径b | CYP3A4(主要)和CYP1A2(次要) |
| 排泄 | |
| 总排泄剂量的百分比14尿中C(不变药)c | 61 (< 2) |
| 总排泄剂量的百分比14粪便中的C(未改变的药物)c | 14 (5.7) |
| 一个中等脂肪餐与空腹口服时，马里巴韦的AUC0-∞和Cmax(几何平均比值[90% CI])分别为0.864[0.804,0.929]和0.722[0.656,0.793]。 b在体外研究表明，马里巴韦被生物转化为一种主要的循环无活性代谢物:VP 44469 (n -脱烷基代谢物)，代谢率为0.15 -0.20。 c质量平衡研究中的给药:单次给药14C]马里巴韦口服液400mg含总放射性200nci。 |
|
表6:马里巴韦多剂量药代动力学参数
| 几何平均值(% CV)一个 | ||
| AUC0-taub (μg•h /毫升) |
Cmax (μg / mL) |
Ctau (μg / mL) |
| 128例(50.7%) | 17.2 (39.3%) | 4.90 (89.7%) |
| 变异系数;Cmax =最大浓度;AUC0-tau=在给药间隔内时间浓度曲线下的面积;Ctau=给药间隔结束时的浓度。 一个基于马里巴韦群体药代动力学模型的药代动力学参数值，CMV移植患者接受400mg LIVTENCITY，每天两次，有或无食物。 bTau是马里巴韦给药间隔:12小时。 |
||
特定的人群
基于年龄(18-79岁)、性别、种族(高加索人、黑人、亚洲人或其他)、种族(西班牙裔/拉丁裔或非西班牙裔/拉丁裔)、体重(36至141 kg)、轻度至重度肾功能损害(测量肌酐清除率范围为12至70 mL/min)或轻度至中度肝功能损害(Child-Pugh A级或B级)，马里巴韦的药代动力学没有临床显著差异。
儿科患者
马里巴韦在18岁以下患者中的药代动力学尚未得到评估。
通过建模和模拟，预计推荐的给药方案将导致12岁及以上、体重至少35kg的成人患者的等效稳态血浆暴露[见]特定人群使用]。
药物的相互作用
基于在体外研究,新陈代谢不是由CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A5、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A10或UGT2B15介导的。马里巴韦的转运不通过有机介导阴离子运输多肽(OATP)1B1, OATP1B3，或胆汁盐出口泵。
在临床相关浓度下，LIVTENCITY与CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP2D6、CYP3A4等底物共给药时，预计不会出现临床显著的相互作用;尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9、UGT2B7;P-gp;BSEP;耐多药和毒素挤出蛋白(MATE)1/2K;有机阴离子转运蛋白(OAT)1和OAT3;有机阳离子转运蛋白(OCT)1和OCT2;OATP1B1和OATP1B3。在一项临床药物-药物相互作用鸡尾酒研究中，与maribavir共给药对CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4底物无影响。
药物相互作用研究是用LIVTENCITY和其他可能共同给药的药物进行的药代动力学相互作用。其他药物共给药对马里巴韦药代动力学的影响见表7，马里巴韦对共给药药物药代动力学的影响见表8。
表4给出了与LIVTENCITY已建立的和其他潜在的重大药物-药物相互作用的剂量建议[见]药物的相互作用]。
表7:共同给药时LIVTENCITY药代动力学的变化
| 共同用药和治疗方案 | LIVTENCITY养生法 | N | LIVTENCITY PK有/没有共给药的几何平均比率(90% CI) (没有影响= 1.00) |
|||
| AUC | Cmax | Ctauc | ||||
| 抗惊厥药物 | ||||||
| 卡马西平一个 | 400毫克 每天一次 |
800毫克 每日两次/ 400毫克，每日两次 |
200 | 1.40 (1.09, 1.67) |
1.53 (1.22, 1.79) |
1.05 (0.71, 1.40) |
| 苯巴比妥一个 | 100毫克 每天一次 |
1200毫克 每日两次/ 400毫克，每日两次 |
200 | 1.80 (1.18, 2.35) |
2.17 (1.69, 2.57) |
0.94 (0.22, 1.97) |
| 苯妥英一个 | 300毫克 每天一次 |
1200毫克 每日两次/ 400毫克，每日两次 |
200 | 1.70 (1.06, 2.46) |
2.05 (1.49, 2.63) |
0.89 (0.26, 2.04) |
| 抗 | ||||||
| 利福平 | 600毫克 每天一次 |
400毫克 每天两次 |
14 | 0.40 (0.36, 0.44) |
0.61 (0.52, 0.72) |
0.18 (0.14, 0.25) |
| 抗真菌 | ||||||
| 酮康唑 | 400毫克 单剂量 |
400毫克 单剂量 |
19 | 1.53 (1.44, 1.63) |
1.10 (1.01, 1.19) |
- |
| 抗酸药 | ||||||
| 氢氧化铝和氢氧化镁抗酸剂 | 20毫升b 单剂量 |
100毫克 单剂量 |
15 | 0.89 (0.83, 0.96) |
0.84 (0.75, 0.94) |
- |
| 一个基于10个试验20个受试者的生理药代动力学建模结果。马里巴韦给药方案和几何平均比率(第5百分位，第95百分位)对应于剂量调整的有诱导剂的马里巴韦与400mg每日两次无诱导剂的马里巴韦。 b含有800毫克氢氧化铝和800毫克氢氧化镁。 cTau是马里巴韦给药间隔:12小时。 |
||||||
表8:药物相互作用:在400mg LIVTENCITY存在的情况下，共给药的药代动力学变化
| 共同用药和治疗方案 | N | 有/没有LIVTENCITY的共给药PK的几何平均比率(90% CI) (没有影响= 1.00) |
|||
| AUC | Cmax | Ctau | |||
| 免疫抑制剂 | |||||
| 他克莫司 | 稳定剂量，每日2次(每日总剂量:0.5- 16mg) | 20. | 1.51 (1.39, 1.65) |
1.38 (1.20, 1.57) |
1.57 (1.41, 1.74) |
| P-gp衬底 | |||||
| 地高辛 | 0.5毫克 单剂量 |
18 | 1.21 (1.10, 1.32) |
1.25 (1.13, 1.38) |
- |
微生物学
作用机制
的抗病毒马里巴韦的活性是通过竞争性抑制人巨细胞病毒酶pUL97的蛋白激酶活性来介导的，从而抑制巨细胞病毒的活性磷酸化的蛋白质。马里巴韦抑制野生型pUL97蛋白激酶生化IC法测定50值为0.003 μM。在100 μM下，马里巴韦及其5′-单磷酸和5′-三磷酸衍生物对人CMV对三磷酸脱氧核苷的掺入无显著影响DNA聚合酶。在100 μM的浓度下，马里巴韦及其5 '三磷酸衍生物均不能抑制CMV DNA聚合酶δ，但5 '一磷酸衍生物抑制所有4种天然dNTPs的聚合酶δ结合约55%。
抗病毒活性
在病毒产量降低、DNA杂交和人肺斑块减少试验中，马里巴韦抑制人巨细胞病毒复制纤维母细胞细胞系(MRC-5)、人胚胎肾(HEK)和人包皮成纤维细胞(MRHF)欧共体50根据细胞系和试验终点的不同，取值范围为0.03至2.2 μM。马里巴韦对CMV临床分离株的细胞培养抗病毒活性也进行了评估。EC的中位数50值分别为0.1 μM (n=10，范围为0.03 ~ 0.13 μM)和0.28 μM (n=10，范围为0.12 ~ 0.56 μM)。EC无显著差异50四种人类CMV的值糖蛋白可见B基因型(gB1、gB2、gB3和gB4分别为N=2、1、4和1)。
联合抗病毒活性
当马里巴韦与其他抗病毒化合物联合使用时，与更昔洛韦联合使用时发现抗病毒活性的拮抗作用。西多福韦、氟膦酸钠、雷替韦和雷帕霉素对EC无拮抗作用50值。马里巴韦抑制的pUL97激酶活性是激活缬更昔洛韦/更昔洛韦所必需的。
CMV糖蛋白B (gB)亚型的治疗效果
在试验303中，LIVTENCITY在CMV gB亚型1、2、3、4和5中的主要终点缓解率分别为65%(55/85)、39%(22/57)、54%(22/41)、67%(14/21)和64%(7/11)。在CMV gB亚型1、2、3、4和5中，IAT的主要终点缓解率分别为28%(15/53)、27%(4/15)、11%(2/19)、20%(2/10)和17% (1/6)临床研究]。
病毒耐药性
细胞培养
在细胞培养中选择马里巴韦耐药病毒，并确定了这些病毒的基因型和表型特征氨基酸降低对马里巴韦易感性的替代药物。在pUL97中鉴定出的替代产品包括L337M、V353A、L397R、T409M和H411L/N/Y。这些取代可使易感性降低3.5倍至200倍以上。在pUL27中也发现了替换:R233S、W362R、W153R、L193F、A269T、V353E、L426F、E22stop、W362stop、218delC和301-311del。这些取代使易感性降低了1.7- 4.8倍。
临床研究
在ii期研究202中评估马里巴韦在120造血干细胞移植(HSCT)或实体器官移植(SOT)接受者对缬更昔洛韦/更昔洛韦有表型抗性，DNA序列对pUL97选定区域的分析(氨基酸270 ~ 482)和pUL27(氨基酸108 ~ 424)对34对病毒学失败样本进行检测。有25例患者在pUL97 F342Y(易感性降低4.5倍)、T409M(易感性降低78倍)、H411L/Y(易感性降低69倍和12倍)和/或C480F(易感性降低224倍)中出现治疗后出现的马里巴韦耐药相关替代。
在评估马里巴韦对缬更昔洛韦/更昔洛韦表型耐药患者的3期研究303中，对来自马里巴韦治疗患者的134对序列进行了pUL97和pUL27的整个编码区DNA序列分析。在58例受试者(47例治疗失败，11例复发)中检测到治疗后出现的pUL97代用物F342Y(4.5倍)、T409M(78倍)、H411L/N/Y(分别为69倍、9倍和12倍)和/或C480F(224倍)。一名使用pUL27 L193F替代(对马里巴韦易感性降低2.6倍)的受试者在基线时未达到主要终点。
抗力移转
在细胞培养和临床研究中已经观察到马里巴韦和更昔洛韦/缬更昔洛韦之间的交叉耐药。
pUL97缬更昔洛韦/更昔洛韦耐药相关替代F342S/Y、K355del、V356G、D456N、V466G、C480R、P521L和Y617del对马里巴韦的敏感性降低了4.5倍以上。其他vGCV/GCV耐药途径尚未评估对马里巴韦的交叉耐药。对vGCV/GCV、西多福韦或膦酸钠具有耐药性的pUL54 DNA聚合酶取代物对马里巴韦仍然敏感。
替换物pUL97 F342Y和C480F是与马里巴韦治疗相关的耐药相关替换物，可使对vGCV/GCV的易感性降低1.5倍以上，这与对vGCV/GCV的表型耐药有关。这些替代品对vGCV/GCV交叉耐药的临床意义尚未确定。对马里巴韦耐药的病毒仍然对西多福韦和膦酸钠敏感。此外，没有报告评估任何与pUL27马里巴韦耐药相关的替代药物对vGCV/GCV、西多福韦或膦酸钠的交叉耐药。鉴于这些药物缺乏与耐药性相关的替代品映射对于pUL27，预计对pUL27马里巴韦替代品不会产生交叉耐药。
临床研究
成人移植后CMV感染/疾病对更昔洛韦、缬更昔洛韦、西多福韦或Foscarnet难治性(有或无基因型耐药)的治疗
LIVTENCITY在一项3期、多中心、随机、开放标签、主动对照的优势试验(NCT02931539, trial 303)中进行了评估，以评估LIVTENCITY在352例CMV感染的HSCT或SOT受体中与研究者分配治疗(IAT)(更昔洛韦、缬更昔洛韦、foscarnet或西多福韦)相比的有效性和安全性耐火材料更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦酸钠或西多福韦治疗，包括巨细胞病毒感染，对1种或1种以上药物有或无耐药性。巨细胞病毒疾病涉及中枢神经系统，包括视网膜，被排除在研究之外。
受试者按移植类型(HSCT或SOT)分层，筛选巨细胞病毒DNA水平，然后按2:1的分配比例随机分配，接受LIVTENCITY 400 mg，每日两次或IAT治疗，为期8周。治疗期结束后，受试者进入为期12周的随访期。
试验受试者的平均年龄为53岁，大多数受试者为男性(61%)、白人(76%)和非西班牙裔或拉丁裔(83%)，两个治疗组的分布相似。IAT组最常用的治疗方法是foscarnet, 47名(41%)受试者使用了foscarnet，其次是更昔洛韦或缬更昔洛韦，每组28名(24%)受试者使用了更昔洛韦。西多福韦6例，氟膦酸钠与缬更昔洛韦联用4例，氟膦酸钠与更昔洛韦联用3例。基线疾病特征总结如下表9所示。
表9:试验303中基线疾病特征总结
| 特征 | LIVTENCITY 400毫克每日两次 N = 235 n (%) |
IAT N = 117 n (%) |
| 移植类型 | ||
| HSCT | 93 (40) | 48 (41) |
| 说 | 142 (60) | 69 (59) |
| 肾脏 | 74 (52) | 32 (46) |
| 肺 | 40 (28) | 22 (32) |
| 心 | 14 (10) | 9 (13) |
| 其他(多发性、肝、胰、肠) | 14 (10) | 6 (9) |
| 巨细胞病毒DNA水平 | ||
| 低(< 9100 IU/mL) | 153 (65) | 85 (73) |
| 中间(≥9,100至<91,000 IU/mL) | 68 (29) | 25 (21) |
| 高(≥91,000 IU/mL) | 14日(6) | 7 (6) |
| 基线时确诊有症状的巨细胞病毒感染 | ||
| 没有 | 214 (91) | 109 (93) |
| 是的一个 | 21日(9) | 8日(7) |
| 巨细胞病毒综合征(仅限SOT) | 9 (43) | 7 (88) |
| 组织浸润性疾病 | 12 (57)一个 | 1 (13) |
| CMV=巨细胞病毒，DNA=脱氧核糖核酸，HSCT=造血干细胞移植，IAT=研究者指定的抗巨细胞病毒治疗，N=患者数量，SOT=实体器官移植。 一个其中一名受试者同时患有巨细胞病毒综合征和疾病，但仅因巨细胞病毒疾病被统计。 |
||
主要疗效终点
主要疗效终点为经COBAS评估的CMV DNA水平< loq(即<137 IU/mL)®AmpliPrep / COBAS®TaqMan®巨细胞病毒测试)在第8周结束。关键的次要终点是研究第8周结束时巨细胞病毒DNA水平< LLOQ和巨细胞病毒感染症状得到控制，并在研究第16周维持这种治疗效果。
对于主要终点，LIVTENCITY在统计学上优于IAT(分别为56%和24%)，如表10所示。
表10:试验303第8周的主要疗效终点分析(随机组)
| LIVTENCITY 400毫克 每天两次 N = 235 n (%) |
IAT N = 117 n (%) |
|
| 主要终点:第8周确认巨细胞病毒DNA水平< LLOQ一个 | ||
| 急救员 | 131 (56) | 28 (24) |
| 反应者比例调整差异(95% CI)b | 33 (23,43) | |
| 假定值:调整b | < 0.001 | |
| CI =置信区间;巨细胞病毒=巨细胞病毒;IAT=研究者指定的抗巨细胞病毒治疗;N=患者数。 一个在第8周结束时确认CMV DNA水平< LLOQ(连续2个样本间隔至少5天且DNA水平< LLOQ)[1]。e: <137 IU/mL])。 b采用Cochran-Mantel-Haenszel加权平均法计算调整后的比例差异(maribavir - IAT)、相应的95% CI以及调整移植类型和基线血浆CMV DNA浓度后的p值。只有同时具有两种分层因素的人才被纳入计算。 |
||
未能达到主要终点的原因总结于表11。
表11:主要疗效终点的失败分析
| 第8周的结果 | LIVTENCITY N = 235 n (%) |
IAT N = 117 n (%) |
| 应答者(确认DNA水平< LLOQ)一个 | 131 (56) | 28 (24) |
| 无: | 104 (44) | 89 (76) |
| 由于病毒学失败b： | 80 (34) | 42 (36) |
|
48 (20) | 35 (30) |
| 32 (14) | 7 (6) | |
| 由于药物/研究停止: | 21日(9) | 44 (38) |
|
8 (3) | 26 (22) |
| 10 (4) | 3 (3) | |
| 1 (< 1) | 9 (8) | |
| 2 (1) | 6 (5) | |
| 由于其他原因，但仍在学习d | 3 (1) | 3 (3) |
| CMV=巨细胞病毒，IAT=研究者指定的抗巨细胞病毒治疗，MBV=马里巴韦。 百分比是基于随机集中受试者的数量。 一个在第8周结束时确认CMV DNA水平< LLOQ(连续2个样本间隔至少5天且DNA水平< LLOQ)[1]。e: <137 IU/mL])。 b巨细胞病毒DNA突破=确认巨细胞病毒DNA水平< LLOQ，随后可检测到。 c其他原因=不包括不良事件、死亡和无效、撤回同意和不遵守规定的其他原因。 d包括完成研究指定治疗且无反应的受试者。 |
||
LIVTENCITY的治疗效果在移植类型、年龄组和基线时存在巨细胞病毒综合征/疾病的患者中是一致的。然而，LIVTENCITY对CMV DNA水平升高(≥50,000 IU/mL)和无基因型耐药的受试者效果较差(见表12)。
表12:试验303中按亚组划分的应答者
| LIVTENCITY 400毫克 每天两次 N = 235 |
IAT N = 117 |
|||
| n / n | ％ | n / n | ％ | |
| 移植类型 | ||||
| 说 | 79/142 | 56 | 18/69 | 26 |
| HSCT | 52/93 | 56 | 10/48 | 21 |
| 基线CMV DNA病毒载量 | ||||
| 低(< 9100 IU/mL) | 95/153 | 62 | 21/85 | 25 |
| 中间(≥9,100至<91,000 IU/mL) | 32/68 | 47 | 5/25 | 20. |
| ≥9,100 ~ <50,000 IU/mL | 29/59 | 49 | 4/20 | 20. |
| ≥50,000至<91,000 IU/mL | 3/9 | 33 | 1/5 | 20. |
| 高(≥91,000 IU/mL) | 4/14 | 29 | 2/7 | 29 |
| 对其他抗巨细胞病毒药物的基因型耐药 | ||||
| 是的 | 76/121 | 63 | 14/69 | 20. |
| 没有 | 42/96 | 44 | 11/34 | 32 |
| 巨细胞病毒综合征/疾病基线 | ||||
| 是的 | 10/21 | 48 | 1/8 | 13 |
| 没有 | 121/214 | 57 | 27/109 | 25 |
| 年龄段 | ||||
| 18至44岁 | 28/55 | 51 | 8/32 | 25 |
| 45至64岁 | 71/126 | 56 | 19/69 | 28 |
| ≥65岁 | 32/54 | 59 | 1/16 | 6 |
二次端点
表13显示了次要终点的结果，第8周CMV DNA水平< LLOQ和症状控制，并维持到第16周。
表13:CMV DNA水平< LLOQ和CMV感染症状在第8周得到控制，并维持到第16周一个
| LIVTENCITY 400毫克 每天两次 N = 235 n (%) |
IAT N = 117 n (%) |
|
| 急救员 | 44 (19) | 12 (10) |
| 反应者比例调整差异(95% CI)b | 9 (17) | |
| 假定值:调整b | 0.013 | |
| 一个CMV感染症状控制定义为有症状的患者在基线时组织侵袭性疾病或CMV综合征的消退或改善，或基线时无症状的患者无新症状。 b采用Cochran-Mantel-Haenszel加权平均法计算调整后的比例差异(maribavir - IAT)、相应的95% CI以及调整移植类型和基线血浆CMV DNA浓度后的p值。只有同时具有两种分层因素的人才被纳入计算。 |
||
随访期间病毒学复发:治疗期结束后，LIVTENCITY组中65/131(50%)和IAT组中11/28 (39%)CMV DNA水平< LLOQ的患者在随访期间出现病毒学复发。大多数复发发生在停药后4周内，LIVTENCITY组58/65 (89%)，IAT组11/11 (100%);LIVTENCITY组CMV DNA水平< LLOQ后复发的中位时间为15天(范围7,71)，IAT组为15天(范围7,29)[见]警告和注意事项和微生物学]。
新发症状性巨细胞病毒感染:在整个研究期间，每个治疗组中出现新发症状性巨细胞病毒感染的受试者比例相似(LIVTENCITY 6% [14/235];[7/113])。
总死亡率:评估整个研究期间的全因死亡率。在试验期间，每个治疗组的受试者死亡率相似(LIVTENCITY 11% [27/235];[13/117])。
患者信息
LIVTENCITY
(liv-TEN-city)
(maribavir)平板电脑
什么是LIVTENCITY?
LIVTENCITY是一种处方药，用于治疗巨细胞病毒(CMV)感染和疾病的成人和12岁及以上的儿童，体重至少77磅(35公斤)，接受移植，当他们的感染或疾病对更昔洛韦，缬更昔洛韦，西多福韦或foscarnet药物治疗无反应。
目前尚不清楚LIVTENCITY对12岁以下儿童是否安全有效。
在服用LIVTENCITY之前，请告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括:
怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚LIVTENCITY是否会伤害您未出生的宝宝。
正在哺乳或计划哺乳。目前尚不清楚LIVTENCITY是否会进入母乳。与您的医疗保健提供者讨论在LIVTENCITY治疗期间喂养宝宝的最佳方式。
告诉你的医生你服用的所有药物包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。LIVTENCITY可能会影响其他药物的工作方式，而其他药物可能会影响LIVTENCITY的工作方式并导致严重的副作用。
特别是告诉你的医疗服务提供者，如果你服用癫痫发作（抗惊厥的)药。
- 您可以向您的医疗保健提供者或药剂师索取与LIVTENCITY相互作用的药物清单。
- 不要在没有告诉你的医疗保健提供者的情况下开始服用新药。您的医疗保健提供者将告诉您与其他药物一起服用LIVTENCITY是否安全。
- 了解你服用的药物。当你得到一种新药时，把你的药物清单给你的医疗保健提供者和药剂师看。
我应该如何服用LIVTENCITY?
- 完全按照您的医疗保健提供者告诉您的方式服用LIVTENCITY。
- 每天服用2次LIVTENCITY。
- 吃或不吃LIVTENCITY。
- 整片吞下LIVTENCITY。
- 如果您不能整个吞下药片，您可以将药片分解(分散)在饮用水中，或将药片粉碎并与饮用水混合并口服。详细使用说明见“使用说明”如何制备和给药LIVTENCITY片剂通过分散或粉碎片剂和口服。
- 如果你有胃（NG)或胃肠(OG)管(法国10号或更大)，你可以分散片剂，并通过NG或OG管服用。详细使用说明见“使用说明”如何通过NG或OG管制备和给药LIVTENCITY片剂。
- 如果您服用了过多的LIVTENCITY，请立即致电您的医疗保健提供者或前往最近的医院急诊室。
LIVTENCITY可能有哪些副作用?
LIVTENCITY最常见的副作用包括:
- 口味的变化
- 恶心想吐
- 腹泻
- 呕吐
- 疲劳
这些还不是LIVTENCITY可能产生的全部副作用。
打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
我应该如何存储LIVTENCITY?
- 将LIVTENCITY储存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)。
将LIVTENCITY和所有药物放在儿童接触不到的地方。
关于安全有效使用LIVTENCITY的一般信息。
有时，处方药物的用途与病人资料单张所列的用途不同。不要将LIVTENCITY用于没有处方的病症。不要把LIVTENCITY给其他人，即使他们有和你一样的症状。这可能会伤害他们。您可以向您的药剂师或医疗保健提供者询问有关LIVTENCITY的信息，这些信息是为医疗专业人员编写的。
LIVTENCITY的要素是什么?
活性成分:maribavir
活性成分:FD&C Blue #1、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、乙醇酸淀粉钠、二氧化钛和滑石粉。
使用说明
LIVTENCITY
(liv-TEN-city)
(maribavir)
口服片剂
本使用说明包含如何配制和服用LIVTENCITY片剂的信息，方法是将片剂分开(分散)或压碎在饮用水中并口服;或通过鼻胃管(NG)或口胃管(OG)分散和给药。在您准备或给予LIVTENCITY的第一剂量之前，请阅读本使用说明，并在每次重新补充时阅读。如果您有任何问题，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。
在准备一剂LIVTENCITY之前，您需要了解的重要信息:
- 你可以将片剂分解(分散)在饮用水中，或者将片剂压碎并与饮用水混合。片剂不会完全分散在混合物中。
- 不将LIVTENCITY与除饮用水以外的任何液体混合。
- LIVTENCITY片剂分散在饮用水中，可通过鼻胃管(NG)或口胃管(OG)给药(法国尺寸10或更大)。
- 你可以提前准备好混合物，并在室温68°F到77°F(20°C到25°C)下储存8小时。
配制一剂LIVTENCITY，将片剂分散或碾碎并口服:
准备以下物资:
- 小的，干净的容器，用来放置药片和水
- 饮用水
步骤1:选择一个干净、平坦的工作台面。将所有用品放在工作面上。
步骤2:把你的手洗干净并擦干。
步骤3:获得配制该剂量所需的LIVTENCITY片剂的规定数量。
步骤4:将LIVTENCITY片剂放入容器中。
注意:如果你喜欢，你可以在加水之前用勺子把药片压碎。
步骤5:按规定剂量加入一定量的饮用水。
| 片剂数量 | 饮水量 |
| 2 | 30毫升 |
| 4 | 60毫升 |
| 6 | 90毫升 |
步骤6:轻轻旋转容器，使药片分散在水中，并立即吞下混合物。这种混合物会有苦味。
第七步:用15毫升的饮用水冲洗容器，吞下混合物。
重复步骤7。检查容器内是否有药片残留。重复步骤7直到没有碎片。
通过鼻胃管(NG)或口胃管(OG)制备和给药LIVTENCITY:
准备以下物资:
- 50ml或60ml注射器
- 饮用水
步骤1:从50毫升或60毫升注射器中取出瓶盖(如果有瓶盖)和柱塞。在注射器体内加入2片，将柱塞放回注射器。
注:每次只能通过NG或OG管给药2片。
步骤2:从注射器中抽出30毫升饮用水。
步骤3:拿着注射器，针尖向上。把柱塞往后拉，这样注射器里就会有一些空气空间。如果有盖子，将盖子放回注射器上。摇晃注射器约30至45秒，或直到药片完全分散。小心不要把注射器里的东西洒出来。
步骤4:再次从注射器上取下盖子(如果有盖子)，将注射器连接到NG或OG管上，并立即给予混合物。
步骤5:从同一注射器中取出15毫升饮用水，通过NG或OG管冲洗。
重复步骤5。检查注射器中是否有药片残留。重复步骤5直到没有碎片。
注意:如果你的处方剂量超过2片，重复步骤1到步骤5直到你服完规定剂量。
存储LIVTENCITY:
- LIVTENCITY储存于室温68°F至77°F(20°C至25°C)。
将LIVTENCITY和所有药物放在儿童接触不到的地方。
欲了解更多信息，请访问www.LIVTENCITY.com或致电1-877-TAKEDA-7(1-877-825-3327)。
本使用说明已获得美国食品和药物管理局批准。
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