描述
LIVALO(匹伐他汀)是一种HMG-CoA还原酶抑制剂。它是一种合成物脂质-口服降压剂。
匹伐他汀的化学名称是(+)单钙国际清算银行{(3r, 5s, 6E() 7 - [2-cyclopropyl-4) - 4-fluorophenyl 3-quinolyl) 3、5 dihydroxy-6-heptenoate}。结构公式为:
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匹伐他汀的经验公式为C50H46CaF2N2O8分子量是880.98。匹伐他汀无味，呈白色至淡黄色粉末。易溶于吡啶、氯仿、稀盐酸和四氢呋喃，易溶于乙二醇，微溶于辛醇，微溶于甲醇，极微溶于水或乙醇，几乎不溶于乙腈或乙醚。匹伐他汀吸湿性好，在光线下略有不稳定。
每片LIVALO薄膜包衣片含有1.045 mg、2.09 mg或4.18 mg匹伐他汀钙，分别相当于1 mg、2 mg或4 mg的游离碱和以下无活性成分:一水乳糖、低取代羟丙基纤维素、羟丙糖、镁铝异硅酸盐、镁硬脂酸盐，以及含有以下无活性成分的薄膜包衣:羟丙糖、二氧化钛、柠檬酸三乙酯和胶体无水二氧化硅。
迹象
LIVALO被认为是饮食的辅助，以降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C):
- 成人原发性高脂血症。
- 8岁及以上的成人和儿童杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)患者。
剂量和给药方法
重要的剂量和给药信息
- 每天同一时间口服LIVALO一次，有或没有食物。
- 对于需要高强度他汀类药物或接受每日4mg LIVALO治疗无法达到LDL-C目标的患者，应开其他降LDL-C治疗。
- 在临床上适当时评估LDL-C，早在LIVALO开始后4周，必要时调整剂量。
成人和8岁及以上儿童的推荐剂量
- LIVALO的推荐剂量范围为每日2毫克至4毫克。
- 最大推荐剂量为LIVALO 4mg，每日一次。
肾损害患者的推荐剂量
- 中度和重度肾功能损害患者(估计肾小球滤过率分别为30
- 对于轻度肾功能损害的患者，没有调整剂量的建议。
药物相互作用引起的剂量调整
- 在服用红霉素的患者中，每日一次不要超过LIVALO 1毫克[见]药物的相互作用]。
- 在服用利福平的患者中，每日一次不要超过利福平2毫克药物的相互作用]。
如何提供
剂型及剂量
平板电脑
- 1毫克:白色圆形片剂，一面凹“KC”，另一面凹“1”。
- 2mg:白色圆形片剂，一面凹“KC”，另一面凹“2”。
- 4毫克:白色圆形片剂，一面凹“KC”，另一面凹“4”。
储存和处理
LIVALO片剂供应如下:
| 平板电脑的力量 | 包大小 | 平板电脑的描述 | 国防委员会 |
| 1毫克 | 一瓶90瓶 | 圆形白色薄膜片，正面有“KC”字样，反面有“1”字样 | 66869-104-90 |
| 2毫克 | 一瓶90瓶 | 圆形白色薄膜片，正面有“KC”字样，反面有“2”字样 | 66869-204-90 |
| 4毫克 | 一瓶90瓶 | 圆形白色薄膜片，正面有“KC”字样，背面有“4”字样 | 66869-404-90 |
在15°C至30°C(59°至86°F)的室温下保存[见]独特销售主张]。避光。
制造商:Kowa Company, Limited Tokyo 103-8433 Japan美国辛辛那提市，OH 45237美国或由日本名古屋，462-0024日本销售和分销:Kowa制药美国公司蒙哥马利，al36117美国。修订日期:2022年11月
副作用
以下严重不良反应在标签的其他部分进行了讨论:
- 肌病和横纹肌溶解[见]警告和注意事项］
- 免疫介导的坏死性肌病[见警告和注意事项］
- 肝功能障碍[见警告和注意事项］
- HbA1c和空腹血糖水平升高[见]警告和注意事项]。
临床研究经历
由于临床研究是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床研究中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床研究中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。
成人原发性高脂血症的不良反应
在10项对照临床研究和随后的4项开放标签扩展研究中，3291名原发性高脂血症成年患者每天服用LIVALO 1mg至4mg。匹伐他汀(1mg - 4mg)的平均持续暴露时间为36.7周(中位51.1周)。患者平均年龄为60.9岁(范围;18 - 89岁)，52%为女性。大约93%的患者为白人，7%为亚洲/印度人，0.2%为非洲裔美国人，0.3%为西班牙裔和其他。
在对照临床研究及其开放标签扩展中，3.9% (1mg)、3.3% (2mg)和3.7% (4mg)的livalo治疗患者因不良反应而停药。导致停药的最常见不良反应是:肌酸磷酸激酶升高(4 mg时为0.6%)和肌痛(4 mg时为0.5%)。
在对照临床研究中，> 2%的患者报告的不良反应发生率大于或等于安慰剂，见表1。这些研究的治疗时间长达12周。
表1:12周研究中原发性高脂血症成人的不良反应(≥2%和≥安慰剂)
| 不良反应 | 安慰剂 (n= 208) % |
LIVALO 1毫克 (n = 309) % |
LIVALO 2毫克 (n = 951) % |
LIVALO 4毫克 (n = 1540) % |
| 肌痛 | 1.4 | 1.9 | 2.8 | 3.1 |
| 便秘 | 1.9 | 3.6 | 1.5 | 2.2 |
| 腹泻 | 1.9 | 2.6 | 1.5 | 1.9 |
| 背部疼痛 | 2.9 | 3.9 | 1.8 | 1.4 |
| 四肢疼痛 | 1.9 | 2.3 | 0.6 | 0.9 |
临床研究报告的其他不良反应包括关节痛、头痛、流感和鼻咽炎。
过敏反应包括皮疹、瘙痒和荨麻疹，LIVALO已被报道。
以下实验室异常已被报道:肌酸磷酸激酶、转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素和葡萄糖升高。
成人hiv感染伴血脂异常患者的不良反应
在一项为期52周的双盲、随机、对照试验中，252名患有血脂异常的hiv感染患者接受LIVALO 4mg每日一次(n=126)或另一种他汀类药物(n=126)治疗。所有患者均在接受抗逆转录病毒治疗(darunavir除外)，随机分组前至少3个月HIV-1 RNA小于200拷贝/mL, CD4细胞计数大于200细胞/μL。LIVALO的安全性总体上与上述临床试验中观察到的结果一致。1例(0.8%)患者在LIVALO治疗后肌酸磷酸激酶峰值超过正常值上限(ULN)的10倍，并自行消退。4例(3%)接受LIVALO治疗的患者至少有一次ALT值超过ULN的3倍但小于5倍，均未导致停药。据报道，接受LIVALO治疗的4名患者(3%)出现病毒学失败，定义为HIV-1 RNA的确认测量值超过200拷贝/mL，也比基线增加2倍以上。
8岁及以上儿童HeFH患者的不良反应
在一项为期12周的双盲、安慰剂对照试验中，82名8岁至16岁的HeFH儿童患者每天一次服用LIVALO 1mg、2mg和4mg，在一项为期52周的开放标签试验中，85名HeFH儿童患者的安全性与在成人人群中观察到的相似。
上市后经验
在批准后使用LIVALO期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。
胃肠道功能紊乱:腹部不适，腹痛，消化不良，恶心
一般疾病:虚、倦、疾、昏
肝胆的障碍:肝炎、黄疸、致命性和非致命性肝功能衰竭
免疫系统紊乱:血管水肿，免疫介导的坏死性肌病与他汀类药物的使用有关
代谢和营养紊乱:糖化血红蛋白和空腹血糖水平升高
肌肉骨骼和结缔组织疾病:肌肉痉挛，肌病，横纹肌溶解
神经系统紊乱:感觉减退，周围神经病变
精神障碍:失眠、抑郁。与他汀类药物使用相关的认知障碍(如记忆丧失、健忘、健忘症、记忆障碍、混乱)的罕见报道。认知障碍一般不严重，停药后是可逆的，症状发作时间(1天到几年)和症状消退时间(中位数为3周)不等。
生殖系统和乳房疾病:勃起功能障碍
呼吸、胸部和纵隔疾病:间质性肺病
皮肤及皮下组织疾病:扁平苔癣
药物的相互作用
表2列出了与LIVALO同时使用会增加肌病和横纹肌溶解风险的药物清单，以及预防或管理药物相互作用的说明[见]警告和注意事项，临床药理学]。
表2:增加LIVALO肌病和横纹肌溶解风险的药物相互作用
| 环孢霉素 | |
| 对临床的影响: | 环孢素显著增加匹伐他汀暴露，增加肌病和横纹肌溶解的风险。 |
| 干预: | 环孢素与LIVALO同时使用是禁忌的[见]禁忌症]。 |
| 二甲苯氧庚酸 | |
| 对临床的影响: | 单独使用吉非罗齐可引起肌病。同时使用吉非齐尔和他汀类药物(包括LIVALO)会增加肌病和横纹肌溶解的风险。 |
| 干预: | 避免与利瓦罗同时使用吉非罗齐。 |
| 红霉素 | |
| 对临床的影响: | 红霉素显著增加匹伐他汀暴露，增加肌病和横纹肌溶解的风险。 |
| 干预: | 在服用红霉素的患者中，每日一次不要超过LIVALO 1毫克[见]剂量和给药方法]。 |
| 利福平 | |
| 对临床的影响: | 利福平显著增加匹伐他汀暴露峰值，增加肌病和横纹肌溶解的风险。 |
| 干预: | 在服用利福平的患者中，每日一次不要超过利福平2毫克剂量和给药方法]。 |
| 一类 | |
| 对临床的影响: | 单独服用贝特类药物可引起肌病。同时使用贝特类药物和他汀类药物(包括LIVALO)会增加肌病和横纹肌溶解的风险。 |
| 干预: | 考虑贝特类药物与LIVALO联合使用的益处是否超过了肌病和横纹肌溶解的风险增加。 |
| 烟酸 | |
| 对临床的影响: | 与LIVALO同时使用降脂剂量(≥1g /天)的烟酸可能会增加肌病和横纹肌溶解的风险。 |
| 干预: | 考虑使用降脂剂量(≥1g /天)烟酸与LIVALO联合使用的益处是否超过肌病和横纹肌溶解的风险增加。 |
| 秋水仙碱 | |
| 对临床的影响: | 同时使用秋水仙碱和他汀类药物(包括LIVALO)有肌病和横纹肌溶解的报道。 |
| 干预: | 考虑与LIVALO同时使用秋水仙碱的风险/益处。 |
警告
的一部分预防措施部分。
预防措施
肌病和横纹肌溶解
LIVALO可能引起肌病(肌肉疼痛、压痛或无力肌酸激酶[CK])和横纹肌溶解。由于横纹肌溶解而继发于肌红蛋白尿的急性肾损伤和罕见的死亡已经发生在接受治疗的患者中他汀类药物，包括LIVALO。
肌病的危险因素
肌病的危险因素包括65岁或以上，不受控制甲状腺功能减退，肾功能损害，同时使用某些药物(包括其他降脂疗法)，以及LIVALO的高剂量[见]剂量和给药方法，药物的相互作用,特定人群使用]。在上市前临床研究中，LIVALO的剂量大于4毫克，每日一次，与严重肌病的风险增加相关。LIVALO的最大推荐剂量为4mg，每日一次。
预防或降低肌病和横纹肌溶解风险的步骤
LIVALO禁忌用于服用环孢素的患者，不推荐用于服用吉非罗齐的患者[见]禁忌症和药物的相互作用]。对服用LIVALO的患者有剂量限制红霉素或利福平[参见剂量和给药方法]。当与LIVALO合用时，以下药物也可能增加肌病和横纹肌溶解的风险烟酸(>1克/天)，贝特类，和秋水仙碱(见药物的相互作用]。
如果CK水平明显升高，或诊断或怀疑有肌病，应停用LIVALO。如果停用LIVALO，肌肉症状和CK升高可能会消失。对于患有急性或严重疾病且有发生继发性横纹肌溶解性肾功能衰竭高风险的患者(例如:脓毒症;冲击;严重的血容量减少;大手术;创伤;严重的代谢、内分泌或电解液障碍;或不受控制的癫痫）.
当开始或增加LIVALO剂量时，告知患者肌病和横纹肌溶解的风险。指导患者及时报告任何不明原因的肌肉疼痛、压痛或无力，特别是伴有不适或发热。
免疫介导的坏死性肌病
有罕见的报道免疫介导坏死性肌病(IMNM)自身免疫性与他汀类药物使用相关的肌病，包括使用相同或不同他汀类药物时复发的报告。IMNM的特点是近端停止他汀类药物治疗后仍持续存在的肌肉无力和血清肌酸激酶升高;抗hmg辅酶a还原酶抗体阳性;肌肉活检表现为坏死性肌病;和改进免疫抑制代理。额外的神经肌肉血清学检测可能是必要的。可能需要免疫抑制剂治疗。如果怀疑有IMNM，请停止使用LIVALO。
肝脏功能障碍
LIVALO有血清转氨酶升高的报道[见]不良反应]。在大多数情况下，这些变化在开始后不久出现，是短暂的，不伴有症状，并在继续治疗或短暂中断治疗后消退或改善。很少有服用他汀类药物(包括LIVALO)的患者发生致死性和非致死性肝衰竭的上市后报告。
大量饮酒和/或有…病史的患者肝脏疾病可能会增加肝损伤的风险。
考虑在LIVALO开始前和之后临床指征时进行肝酶检测。LIVALO禁忌用于急性肝衰竭或失代偿性的肝硬化(见禁忌症]。如果肝损伤严重，有临床症状和/或高胆红素血或黄疸发生时，应立即停止LIVALO。
HbA1c和空腹血糖水平升高
有报道称，他汀类药物(包括LIVALO)会导致HbA1c和空腹血糖水平升高。优化生活方式，包括定期锻炼，保持健康的体重，选择健康的食物。
临床前毒理学
致癌，诱变，生育障碍
在一项为期92周的小鼠致癌性研究中，最大耐受剂量为75mg /kg/天，全身最大暴露量(AUC)是临床最大暴露量(4mg /天)的26倍，没有发现药物相关肿瘤。
在一项为期92周的致癌性研究中，大鼠口服灌胃吡伐他汀1、5、25 mg/kg/天，其发病率显著增加甲状腺滤泡细胞肿瘤，剂量为25mg /kg/天，这是基于人体每日最大剂量4mg时AUC的人体全身暴露量的295倍。
在26周内转基因在小鼠(Tg rasH2)致癌性研究中，动物分别以30、75和150 mg/kg/d灌胃匹伐他汀，未观察到有临床意义的肿瘤。
匹伐他汀在实验中不具有突变性艾姆斯测试与沙门氏菌沙门氏菌感染和大肠杆菌有和没有代谢激活，小鼠单次给药和大鼠多次给药后的微核试验，大鼠的计划外DNA合成试验和小鼠的彗星试验。在染色体畸变试验中，在最高剂量下观察到致裂性，这也引起了高水平的细胞毒性。
口服10 mg/kg/天和30 mg/kg/天的匹伐他汀对雄性和雌性大鼠的生育能力没有不良影响，而根据AUC，口服4 mg/天的匹伐他汀是临床剂量的56倍和354倍。
在一项生育研究中，兔匹伐他汀治疗导致雄性和雌性的死亡，剂量为1 mg/kg/天(根据AUC，临床全身暴露剂量为4 mg/天的30倍)，甚至更高。虽然死亡原因尚未确定，但兔子有肾脏毒性的大体迹象(肾脏变白)表明可能缺血。较低剂量(人体全身暴露量的15倍)在成年男性和女性中没有显示出明显的毒性。然而，植入物减少，再吸收增加，胎儿生存能力下降。
特定人群使用
怀孕
风险概述
当确认怀孕时停用LIVALO。或者，考虑个体患者正在进行的治疗需求。
LIVALO减少合成胆固醇可能还有其他从胆固醇中提取的生物活性物质;因此，根据作用机制，LIVALO可能会对孕妇造成胎儿伤害临床药理学]。另外，治疗高脂血症在怀孕期间一般不需要。动脉粥样硬化高脂血症是一个慢性过程，妊娠期停用降脂药物对大多数原发性高脂血症患者长期治疗的结果影响不大。
来自病例系列的可用数据和未来的和回顾数十年来对孕妇使用他汀类药物的观察性队列研究尚未发现与药物相关的重大风险先天性畸形。发表的有关他汀类药物在孕妇中使用的前瞻性和回顾性观察性队列研究数据不足以确定是否存在药物相关的风险流产(见数据）.
在动物生殖研究中，未观察到怀孕大鼠和家兔在器官发生期间口服匹伐他汀的胚胎-胎儿毒性或先天性畸形，剂量分别为人类最大推荐剂量(MRHD) 4mg(基于AUC)时的22倍和4倍[见]数据]。
该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。无论母亲的健康状况如何或是否使用药物，妊娠期间都会发生不良后果。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。
数据
人类的数据
一个医疗补助计划队列链接对1152名他汀类药物暴露孕妇的研究与886996名对照没有发现显著性差异产生畸形的在调整潜在混杂因素
动物的数据
在器官发生期间(妊娠第7-17天)，对妊娠大鼠口服吡伐他汀3、10、30 mg/kg/天进行胚胎-胎儿发育研究。根据AUC, 3mg /kg/天的系统暴露量是4mg /天人体系统暴露量的22倍，未观察到不良反应。
在胎儿器官发生期间(妊娠第6-18天)，对妊娠兔口服匹伐他汀0.1、0.3、1 mg/kg/d进行胚胎-胎儿发育研究。母体毒性包括体重减轻和堕胎在所有测试剂量下均观察到(4倍于基于AUC的人体全身暴露，剂量为4mg /天)。
在围产期妊娠大鼠从器官发生到断奶(妊娠第17天至哺乳期第21天)，口服匹伐他汀剂量为0.1、0.3、1、3、10、30 mg/kg/天，所有剂量下的母体毒性包括死亡和泌乳受损，导致所有剂量组新生儿存活率降低(基于AUC, 0.1 mg/kg/天的剂量约为人体全身暴露剂量4 mg/kg/天的1倍)。
生殖毒性研究表明，匹伐他汀在大鼠体内穿过胎盘，妊娠期间(器官发生结束时)单次剂量为1 mg/kg/天后，胎儿组织中匹伐他汀的浓度≤36%。
泌乳
风险概述
目前尚无关于匹伐他汀在人类或动物乳汁中的存在、该药物对母乳喂养的婴儿的影响或该药物对乳汁产量的影响的可用信息。然而，研究表明，这类药物中的另一种药物会进入人乳。他汀类药物，包括LIVALO，会降低胆固醇的合成，也可能降低胆固醇衍生的其他生物活性物质的合成，并可能对母乳喂养的婴儿造成伤害。
由于母乳喂养的婴儿可能出现严重不良反应，根据作用机制，建议患者在使用LIVALO治疗期间不建议母乳喂养。(见特定人群使用，临床药理学］
儿童使用
LIVALO作为饮食辅助治疗降低升高的安全性和有效性低密度脂蛋白8岁及以上儿童HeFH患者的c -C已被证实。一项为期12周的双盲安慰剂对照试验支持使用LIVALO治疗这一适应症，该试验纳入了82名8至16岁的HeFH患儿临床研究和52周开放性试验在85例小儿HeFH患者中。
LIVALO在8岁以下HeFH儿童患者或其他类型高脂血症(HeFH除外)儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。
老年使用
在对照临床研究中，1209例(43%)患者年龄在65岁及以上。这些患者与年轻患者在安全性或有效性方面没有观察到总体差异。
高龄(≥65岁)是一种风险因素livalo相关肌病和横纹肌溶解。老年患者的剂量选择应谨慎，认识到肝功能、肾功能或心功能下降、伴随疾病或其他药物治疗的频率更高，以及肌病的风险更高。监测接受LIVALO治疗的老年患者发生肌病的风险增加[见]警告和注意事项]。
肾功能损害
肾功能损害是肌病和横纹肌溶解的危险因素。监测所有肾功能损害患者是否发展为肌病。由于肌病的风险，建议对中度和重度肾功能损害的患者调整LIVALO的剂量(估计)肾小球过滤速率分别为30
肝损伤
LIVALO禁忌用于活动性肝功能衰竭或失代偿性肝硬化患者禁忌症，警告和注意事项]。
临床药理学
作用机制
匹伐他汀是3-羟基-3-甲基戊二酰-的抑制剂辅酶A (HMG-CoA)还原酶，催化HMG-CoA转化为甲羟戊酸的酶，甲羟戊酸是胆固醇生物合成途径中的限速步骤。结果，LDL受体的表达加速，LDL从血液向肝脏的吸收加快，血浆TC降低。肝脏中胆固醇合成的持续抑制也降低了非常低的密度水平脂蛋白。
药效学
心脏电生理学
在一项随机、双盲、安慰剂对照、4路平行、主动比较研究中，174名健康参与者使用莫西沙星，在每日剂量高达16mg(每日推荐最大剂量4mg的4倍)的情况下，LIVALO与QTc间隔或心率的临床意义延长无关。
药物动力学
吸收
匹伐他汀在口服后约1小时达到血药浓度峰值。当LIVALO单次剂量从1 mg增加到24 mg时，Cmax和AUC0-inf均以大约剂量正比的方式增加。匹伐他汀口服液的绝对生物利用度为51%。早晚给药后，匹伐他汀的Cmax和AUC无差异。在接受4mg匹伐他汀治疗的健康志愿者中，晚间给药后LDL-C较基线变化的百分比略大于早晨给药后的百分比。匹伐他汀被吸收在小肠但是很少结肠。
食物的影响
LIVALO配以高脂肪餐(脂肪含量50%)可使匹伐他汀Cmax降低43%，但不能显著降低匹伐他汀AUC。
分布
吡伐他汀99%以上的蛋白结合在人血浆中，主要用于白蛋白1-酸糖蛋白，平均分布体积约为148 L。
消除
新陈代谢
匹伐他汀的主要途径新陈代谢是通过肝尿苷5'-二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)进行葡萄糖醛酸化，随后形成吡伐他汀内酯。细胞色素P450系统只有极少的代谢。匹伐他汀少量被CYP2C9代谢，少量被CYP2C8代谢。人血浆中的主要代谢物是内酯，由UGTs (UGT1A3和UGT2B7)偶联的酯型匹伐他汀葡萄糖醛酸盐形成。
排泄
平均放射性15%口服给药，单32毫克14c标记的匹伐他汀剂量通过尿液排出，而平均79%的剂量在7天内通过粪便排出。平均血浆消除半衰期约为12小时。
特定的人群
老年患者
在一项比较健康青年和老年(≥65岁)志愿者的药代动力学研究中，老年患者的匹伐他汀Cmax和AUC分别高出10%和30%特定人群使用］
儿科患者
一项针对8至16岁儿童患者的为期12周的研究显示，匹伐他汀在谷期(2 mg和4 mg剂量)和给药后1小时血浆浓度呈剂量依赖性增加。在给药谷和给药后1小时观察到匹伐他汀内酯血浆浓度呈剂量依赖性增加。
男女患者
在一项比较健康男性和女性志愿者的药代动力学研究中，女性的匹伐他汀Cmax和AUC分别高出60%和54%。
种族或民族群体
在药代动力学研究中，黑色组和黑色组匹伐他汀Cmax和AUC分别降低了21%和5%非裔美国人与白人健康志愿者进行比较在药代动力学比较中，白人志愿者和日本志愿者的Cmax和AUC没有显著差异。
肾脏损害患者
中度肾功能损害患者(估计肾小球滤过率为30
在另一项药代动力学研究中，未接受血液透析的严重肾功能损害患者(估计肾小球滤过率15
轻度肾功能损害对吡伐他汀暴露的影响尚未研究。
肝功能损害患者
比较了吡伐他汀在健康志愿者和不同程度肝功能损害患者中的配置。中度肝功能损害(Child-Pugh B病)患者的匹伐他汀Cmax和aucin分别比健康志愿者高2.7倍和3.8倍。在轻度肝功能损害患者(Child-Pugh A病)中，匹伐他汀Cmax和AUCinf比健康志愿者高30%和60%。中度肝功能损害、轻度肝功能损害和健康志愿者的平均匹伐他汀半衰期分别为15、10和8小时禁忌症，警告和注意事项]。
药物相互作用研究
华法令阻凝剂
稳态药效学(国际标准化比率(INR)和凝血酶原时间[葡文])和华法林在健康志愿者体内的药代动力学不受每日联合给药4mg LIVALO影响。
表3给出了共给药对匹伐他汀全身暴露的影响:
表3:共给药对匹伐他汀全身暴露的影响
| Coadministered药物 | 给药方案 | AUC的变化* | C最大值的变化* |
| 环孢霉素 | 匹伐他汀2mg QD，连用6天+环孢素2mg /kg，第6天 | ^ 4.6折† | ^ 6.6折† |
| 红霉素 | 匹伐他汀4 mg，第4天单剂+红霉素500 mg，每日4次，连用6天 | ↑2.8倍† | ^ 3.6倍† |
| 利福平 | 匹伐他汀4mg QD +利福平600mg QD，连续5天 | ↑29% | ↑2.0折† |
| Atazanavir | 匹伐他汀4mg QD +阿扎那韦300mg每日，连用5天 | ↑31% | ↑60% |
| 内/例如 | 匹伐他汀4mg QD，第1-5天和第12-16天+达那韦/利托那韦800mg/ 100mg QD，第6-16天 | ↓26% | ↓4% |
| Lopinavir /例如 | 匹伐他汀4 mg QD，第1-5天，2024 +洛匹那韦/利托那韦400 mg/100 mg BID，第9 - 24天 | ↓20% | ↓4% |
| 二甲苯氧庚酸 | 匹伐他汀4mg QD +吉非罗齐600mg BID, 7天 | ↑45% | ↑31% |
| 非诺贝特 | 匹伐他汀4 mg QD +非诺贝特160 mg QD，连续7天 | ↑18% | ↑11% |
| Ezetimibe | 匹伐他汀2mg QD +依泽替米贝10mg连用7天 | ↓2% | ↓0.2% |
| 卡托普利 | 匹伐他汀4mg QD +依那普利20mg每日，连续5天 | ↑6% | ↓7% |
| 地高辛 | 匹伐他汀4mg QD +地高辛0.25 mg，连续7天 | ↑4% | ↓9% |
| 地尔硫卓拉 | 匹伐他汀4 mg QD, 1-5和1115天;地尔硫卓240 mg, 6-15天 | ↑10% | ↑15% |
| 葡萄柚汁 | 匹伐他汀2毫克，第3天单次服用+葡萄柚汁4天 | ↑15% | ↓12% |
| 伊曲康唑 | 匹伐他汀4 mg，第4天单剂量+伊曲康唑200 mg，每天5天 | ↓23% | ↓22% |
| *以x倍变化表示的数据表示联合给药和单独使用匹伐他汀之间的比值(即1倍=无变化)。以%变化表示的数据表示相对于单独使用匹伐他汀的%差异(即0% =无变化)。 †被认为具有临床意义[见剂量和给药方法，药物的相互作用］ BID =每日两次;QD =每日一次;长效的 |
|||
表4为匹伐他汀联合给药对其他药物全身暴露的影响:
表4:匹伐他汀对全身暴露于其他药物的影响
| Coadministered药物 | 给药方案 | AUC的变化* | Cmax*的变化 | |
| Atazanavir | 匹伐他汀4mg QD +阿扎那韦300mg每日，连用5天 | ↑6% | ↑13% | |
| 内 | 匹伐他汀4mg QD，第1-5天和第12-16天+达那韦/利托那韦800mg/ 100mg QD，第6-16天 | ↑3% | ↑6% | |
| Lopinavir | 匹伐他汀4 mg QD，第1-5天，2024 +洛匹那韦/利托那韦400 mg/100 mg BID，第9 - 24天 | ↓9% | ↓7% | |
| 例如 | 匹伐他汀4 mg QD，第1-5天，2024 +洛匹那韦/利托那韦400 mg/100 mg BID，第9 - 24天 | ↓11% | ↓11% | |
| 例如 | 匹伐他汀4mg QD，第1-5天和第12-16天+达那韦/利托那韦800mg/ 100mg QD，第6-16天 | ↑8% | ↑2% | |
| 卡托普利 | 匹伐他汀4mg QD +依那普利20mg每日，连续5天 | 卡托普利 | ↑12% | ↑12% |
| 依那普利 | ↓1% | ↓1% | ||
| 华法令阻凝剂 | 个体化维持剂量华法林(2 - 7mg)连用8天+匹伐他汀4mg QD连用9天 | R-warfarin | ↑7% | ↑3% |
| S-warfarin | ↑6% | ↑3% | ||
| Ezetimibe | 匹伐他汀2mg QD +依泽替米贝10mg连用7天 | ↑9% | ↑2% | |
| 地高辛 | 匹伐他汀4mg QD +地高辛0.25 mg，连续7天 | ↓3% | ↓4% | |
| 地尔硫卓拉 | 匹伐他汀4 mg QD, 1-5和1115天;地尔硫卓240 mg, 6-15天 | ↓2% | ↓7% | |
| 利福平 | 匹伐他汀4mg QD +利福平600mg QD，连续5天 | ↓15% | ↓18% | |
| ＊以%变化表示的数据表示相对于单独研究的药物的%差异(即0% =无变化)。 BID =每日两次;QD =每日一次;长效的 |
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临床研究
成人原发性高脂血症
在一项随机、多中心、双盲、双虚拟、主动对照、非劣效性研究中，对817例原发性高脂血症或混合性血脂异常的成年患者进行了LIVALO与阿托伐他汀钙片(简称阿托伐他汀)的比较。患者进入6- 8周的洗脱期/饮食引入期，然后随机接受12周的LIVALO或阿托伐他汀治疗(表5)。如果LDL-C平均变化百分比的平均治疗差异的95% CI下限大于-6%，则认为匹伐他汀对给定剂量的阿托伐他汀具有非劣效性。
脂质结果见表5。对于LDL-C从基线到终点的百分比变化，LIVALO在两项两两比较中不低于阿托伐他汀:LIVALO 2mg vs阿托伐他汀10mg, LIVALO 4mg vs阿托伐他汀20mg。平均治疗差异(95% CI)分别为0%(-3%，3%)和1%(-2%，4%)。
表5:301研究中，LIVALO和阿托伐他汀剂量对原发性高脂血症或混合性血脂异常成年患者的脂质反应(第12周与基线相比的平均百分比变化)
| 治疗 | N | 低密度 | Apo-B | TC | TG | 高密度脂蛋白胆固醇 | non-HDL-C |
| LIVALO每日2毫克 | 315 | -38年 | -30年 | -28年 | -14年 | 4 | -35年 |
| LIVALO每天4毫克 | 298 | -45年 | -35年 | -32年 | -19年 | 5 | -41年 |
| 阿托伐他汀每日10mg | 102 | -38年 | -29年 | -28年 | -18年 | 3. | -35年 |
| 阿托伐他汀每天20毫克 | 102 | -44年 | －36 | -33年 | -22年 | 2 | -41年 |
辛伐他汀研究(研究302)
LIVALO与辛伐他汀片(简称辛伐他汀)在一项随机、多中心、双盲、双虚拟、主动对照、非效性研究中进行比较，研究对象为843例原发性高脂血症或混合性高脂血症的成年患者血脂异常。患者进入6- 8周的洗脱期/饮食引入期，然后随机接受12周的LIVALO或辛伐他汀治疗(表6)。如果LDL-C平均变化百分比的平均治疗差异的95% CI下限大于-6%，则认为匹伐他汀对给定剂量的辛伐他汀具有非劣效性。
脂质结果见表6。对于LDL-C从基线到终点的百分比变化，LIVALO为无劣质LIVALO 2mg vs辛伐他汀20mg和LIVALO 4mg vs辛伐他汀40mg进行两两比较。平均治疗差异(95% CI)分别为4%(1%，7%)和1%(-2%，4%)。
表6:Study 302中LIVALO和辛伐他汀剂量对原发性高脂血症或混合性血脂异常成年患者的脂质反应(第12周与基线相比的平均百分比变化)
| 治疗 | N | 低密度 | Apo-B | TC | TG | 高密度脂蛋白胆固醇 | non-HDL-C |
| LIVALO每日2毫克 | 307 | -39年 | -30年 | -28年 | -16年 | 6 | －36 |
| LIVALO每天4毫克 | 319 | -44年 | -35年 | -32年 | -17年 | 6 | -41年 |
| 辛伐他汀每天20毫克 | 107 | -35年 | -27年 | -25年 | -16年 | 6 | -32年 |
| 辛伐他汀每天40毫克 | 110 | -43年 | -34年 | -31年 | -16年 | 7 | -39年 |
普伐他汀在老年患者中的应用研究(Study 306)
LIVALO与普伐他汀钠片(简称普伐他汀)在一项随机、多中心、双盲、双虚拟、平行组、主动对照的非效性研究中进行比较，研究对象为942例原发性高脂血症或混合性血脂异常的老年患者(≥65岁)。患者进入6至8周的洗脱期/饮食引入期，然后随机分配至每日一次的LIVALO或普伐他汀，持续12周(表7)。如果治疗差异的95% CI下限大于LDL-C平均百分比变化的-6%，则假定LIVALO对给定剂量的普伐他汀不具有劣效性。
脂质结果见表7。与普伐他汀相比，LIVALO显著降低LDL-C，以下两两剂量比较表明:LIVALO 1mg vs普伐他汀10mg, LIVALO 2mg vs普伐他汀20mg, LIVALO 4mg vs普伐他汀40mg。平均治疗差异(95% CI)分别为9%(6%，12%)，10%(7%，13%)和10%(7%，13%)。
表7:研究306中LIVALO和普伐他汀剂量对原发性高脂血症或混合性血脂异常老年患者的脂质反应(第12周与基线相比的平均百分比变化)
| 治疗 | N | 低密度 | Apo-B | TC | TG | 高密度脂蛋白胆固醇 | non-HDL-C |
| LIVALO每日1毫克 | 207 | -31年 | -25年 | -22年 | -13年 | 1 | -29年 |
| LIVALO每日2毫克 | 224 | -39年 | -31年 | -27年 | －15 | 2 | －36 |
| LIVALO每天4毫克 | 210 | -44年 | -37年 | -31年 | -22年 | 4 | -41年 |
| 普伐他汀每天10毫克 | 103 | -22年 | -17年 | －15 | 5 | 0 | -20年 |
| 普伐他汀每天20毫克 | 96 | -29年 | -22年 | -21年 | -11年 | －1 | -27年 |
| 普伐他汀每天40毫克 | 102 | -34年 | -28年 | －２４ | －15 | 1 | -32年 |
辛伐他汀在冠心病≥2种危险因素患者中的应用研究(Study 304)
LIVALO与辛伐他汀片(简称辛伐他汀)在一项随机、多中心、双盲、双虚拟、主动对照、非效性研究中进行了比较，研究对象为351例原发性高脂血症或混合性血脂异常且伴有≥2种冠状动脉危险因素的成年患者心脏病。在6- 8周的洗脱期/饮食引入期后，患者被随机分配到12周的LIVALO或辛伐他汀治疗组(表8)。如果LDL-C平均变化百分比的平均治疗差异的95% CI下限大于-6%，则认为LIVALO对辛伐他汀的非劣效性得到证明。
脂质结果见表8。在LDL-C从基线到终点的百分比变化方面，LIVALO 4mg不低于辛伐他汀40mg。平均治疗差异(95% CI)为0%(-2%，3%)。
表8:304研究中，LIVALO和辛伐他汀剂量对原发性高脂血症或混合性血脂异常且冠心病危险因素≥2的成人患者的脂质反应(第12周与基线相比的平均百分比变化)
| 治疗 | N | 低密度 | Apo-B | TC | TG | 高密度脂蛋白胆固醇 | non-HDL-C |
| LIVALO每天4毫克 | 233 | -44年 | -34年 | -31年 | -20年 | 7 | -40年 |
| 辛伐他汀每天40毫克 | 118 | -44年 | -34年 | -31年 | －15 | 5 | -39年 |
阿托伐他汀治疗2型糖尿病在一项随机、多中心、双盲、双虚拟、平行组、主动对照、非效性研究中，对410例2型糖尿病合并混合性血脂异常的成人患者进行了LIVALO与阿托伐他汀钙片(简称阿托伐他汀)的比较。患者进入6- 8周的洗脱期/饮食引入期，随机接受每日一次的LIVALO或阿托伐他汀治疗，持续12周。如果LDL-C平均变化百分比的平均治疗差异的95% CI下限大于-6%，则认为LIVALO的非劣效性得到证明。
脂质结果见表9。LDL-C从基线变化百分比的治疗差异(95% CI)为-2%(-6.2%，1.5%)。两治疗组LDL-C差异无统计学意义。然而，CI的下限为-6.2%，略高于-6%的非劣效性界限。本研究未能证明LIVALO与阿托伐他汀在降低2型糖尿病合并混合性血脂异常患者LDL-C方面无显著差异。
表9:Study 305中LIVALO和阿托伐他汀剂量对2型糖尿病合并混合性血脂异常患者的脂质反应(第12周与基线相比的平均百分比变化)
| 治疗 | N | 低密度 | Apo-B | TC | TG | 高密度脂蛋白胆固醇 | non-HDL-C |
| LIVALO每天4毫克 | 274 | -41年 | -32年 | -28年 | -20年 | 7 | －36 |
| 阿托伐他汀每天20毫克 | 136 | -43年 | -34年 | -32年 | -27年 | 8 | -40年 |
在上述主动对照研究中，LIVALO与主动对照(即阿托伐他汀、辛伐他汀或普伐他汀)在LDL-C基线变化方面的疗效差异总结于图1。
图1:LIVALO与比较药物(阿托伐他汀、辛伐他汀或普伐他汀)之间LDL-C调整后平均百分比变化的治疗差异
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儿童患者的HeFH
在一项为期12周的双盲、安慰剂对照试验中，82名8至16岁的儿童患者(36名男孩和46名女孩)，经基因证实患有HeFH，禁食低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)≥190 mg/dL或LDL-C≥160 mg/dL心血管危险因素(男性，有早发性心血管疾病家族史，存在低高密度脂蛋白(<45 mg/dL)或高TG (>150 mg/dL)，存在高脂蛋白(a) (>75 nmol/L)，存在2型糖尿病或存在高血压)被随机分配到LIVALO 1 mg, 2 mg和4 mg。基线时平均LDL-C为235 mg/dL(范围为160.5 mg/dL至441mg/dL)。大约39%的患者在基线时为Tanner 1期。
与安慰剂相比，LIVALO显著降低了血浆LDL-C、非hdl - c、TC和载脂蛋白b。LDL-C、载脂蛋白b、TC和非hdl - c的降低呈剂量依赖性。在任何LIVALO剂量下，HDL-C或TG均无统计学显著改善。请参见表10中的脂质结果。
表10:儿童HeFH患者的脂质反应(第12周与基线相比的平均百分比变化)
| 治疗 | N | 低密度 | Apo-B | TC | TG * # | 高密度脂蛋白胆固醇* | non-HDL-C |
| 安慰剂 | 19 | －1 | －3 | －1 | －3 | －1 | －1 |
| LIVALO每日1毫克 | 20. | -21年 | -20年 | -16年 | -14年 | 7 | -21年 |
| LIVALO每日2毫克 | 24 | -30年 | -25年 | -25年 | －15 | －3 | -29年 |
| LIVALO每天4毫克 | 19 | -38年 | -28年 | -30年 | 5 | 2 | －36 |
| *与安慰剂的差异无统计学意义 #第12周与基线的中位数百分比变化 |
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患者信息
肌病和横纹肌溶解
告诫患者LIVALO可能引起肌病和横纹肌溶解。告知患者，服用某些类型的药物会增加风险，他们应该与医疗保健提供者讨论所有药物，无论是处方药还是非处方药。指导患者及时报告任何无法解释的肌肉疼痛、压痛或无力，特别是伴有不适或发烧时警告和注意事项]。
肝脏功能障碍
告知患者LIVALO可能导致肝酶升高，并可能导致肝衰竭。建议患者及时报告疲劳;厌食症，右上腹部不适，尿色深或黄疸[见警告和注意事项]。
HbA1c和空腹血糖水平升高
告知患者，LIVALO可能会导致HbA1c和空腹血糖水平升高。鼓励患者优化生活方式，包括定期锻炼，保持健康的体重，选择健康的食物[见]警告和注意事项]。
怀孕
告知孕妇和即将怀孕的病人对胎儿的潜在风险。建议患者告知他们的医疗保健提供者已知或怀疑怀孕，以讨论是否应该停用LIVALO[见]特定人群使用]。
泌乳
告知患者在使用LIVALO治疗期间不建议母乳喂养[见特定人群使用]。
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