描述
立普妥是合成的脂质降低代理。阿托伐他汀是3-羟基-3-甲基戊二酰-的抑制剂辅酶A (HMG-CoA)还原酶。这种酶催化HMG-CoA转化为甲羟戊酸盐，这是早期的andrate限制步骤胆固醇生物合成。
阿托伐他汀钙是[R-(R*， R*)]-2-(4-氟苯基)-β， δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]- 1hpyrrol -1-庚酸，钙盐(2:1)三水合物。阿托伐他汀钙的实验式为(C33H34FN2O5) 2 ca•3 h2它的分子量是1209.42。其结构公式为:
 |
阿托伐他汀钙是一种白色到灰白色的结晶粉末，不溶于pH值为4及以下的水溶液。阿托伐他汀钙极微溶于蒸馏水、pH 7.4的磷酸盐缓冲液和乙腈;微溶于乙醇;易溶于甲醇。
口服立普妥片含有10,20,40或80mg阿托伐他汀和以下非活性成分:碳酸钙，USP;小烛树蜡、FCC;交联棉糖钠;羟丙基纤维素;一水乳糖;硬脂酸镁;微晶纤维素;Opadry White YS-1-7040(羟丙纤维素、聚乙二醇、滑石粉、二氧化钛);聚山梨酯80,NF;二甲基硅油乳液。
迹象
建议使用立普妥:
- 降低:减少…的风险:
- 心肌梗死(MI)、中风、血运重建术和心绞痛的成人多重危险因素冠心病(CHD)，但没有临床上明显的冠心病
- 伴有多种冠心病危险因素但无临床明显冠心病的成人2型糖尿病患者的心肌梗死和脑卒中
- 非致死性心肌梗死、致死性和非致死性卒中、血运重建术、充血性心力衰竭住院以及临床明显冠心病的成人心绞痛
- 作为降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的辅助饮食:
- 成人原发性高脂血症。
- 10岁及以上的成人和儿童杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)患者。
- 作为其他降LDL-C治疗的辅助治疗，或在无法获得此类治疗的情况下单独用于降低10岁及以上纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)的成人和儿童患者的LDL-C。
- 作为治疗成人饮食的辅助品:
- 主要dysbetalipoproteinemia
- 高甘油三酯血症
剂量和给药方法
重要剂量信息
- 每日任何时间口服立普妥一次，伴或不伴进食。
- 在临床上适当时评估LDL-C，早在开始使用立普妥4周后，必要时调整剂量。
成人患者推荐剂量
LIPITOR的推荐起始剂量为10mg至20mg，每日一次。剂量范围为10毫克至80毫克，每日一次。需要降低LDL-C超过45%的患者可以从每天一次40mg开始。
10岁及以上HeFH患儿的推荐剂量
立普妥的推荐起始剂量为10mg，每日一次。剂量范围为10毫克至20毫克，每日一次。
10岁及以上HoFH患儿的推荐剂量
LIPITOR的推荐起始剂量为10mg至20mg，每日一次。剂量范围为10毫克至80毫克，每日一次。
药物相互作用引起的剂量调整
与下列药物同时使用立普妥需要调整立普妥的剂量[见]警告和注意事项和药物的相互作用]。
抗病毒药物治疗
- 服用沙奎那韦加利托那韦、达那韦加利托那韦、福samprenavir、福samprenavir加利托那韦、elbasvir加grazoprevir或letermovir的患者，每日一次LIPITOR不超过20mg。
- 服用奈非那韦的患者，每日一次LIPITOR不要超过40mg。
选择唑类抗真菌药或大环内酯类抗生素
- 服用克拉霉素或伊曲康唑的患者，每日一次LIPITOR不要超过20mg。
- 关于立普妥与其他抗病毒药物、唑类抗真菌药物或大环内酯类抗生素同时使用的其他建议，见药物的相互作用。
如何提供
剂型及剂量
立普妥的平板电脑
- 10mg阿托伐他汀:白色椭圆形薄膜包衣片剂，一面写有“PD 155”，另一面写有“10”
- 20毫克阿托伐他汀:白色椭圆形薄膜包衣片剂，一面写有“PD 156”，另一面写有“20”
- 40mg阿托伐他汀:白色椭圆形薄膜包衣片剂，一面写有“PD 157”，另一面写有“40”
- 80毫克阿托伐他汀:白色椭圆形薄膜包衣片剂，一面写有“pd158”，另一面写有“80”
储存和处理
立普妥片剂供应如下:
| 强度 | 如何提供 | 国防委员会 | 平板电脑的描述 |
| 10mg阿托伐他汀 | 每瓶90瓶 | 0071-0155-23 | 白色椭圆形薄膜包衣片剂，一面写着“PD 155”，另一面写着“10” |
| 10 × 10单位剂量水泡 | 0071-0155-40 | ||
| 20mg阿托伐他汀 | 每瓶90瓶 | 0071-0156-23 | 白色椭圆形薄膜片，一面写着“PD 156”，另一面写着“20” |
| 10 × 10单位剂量水泡 | 0071-0156-40 | ||
| 40mg阿托伐他汀 | 每瓶90瓶 | 0071-0157-23 | 白色椭圆形薄膜片，一面写着“PD 157”，另一面写着“40” |
| 10 × 10单位剂量水泡 | 0071-0157-40 | ||
| 80mg阿托伐他汀 | 每瓶90瓶 | 0071-0158-23 | 白色椭圆形薄膜包衣片剂，一面写着“pd158”，另一面写着“80” |
| 8 × 8单位剂量水泡 | 0071-0158-92 |
存储
储存在室温控制20 -25°C(68 -77°F)。
分发:Viatris Specialty LLC, Morgantown, WV 26505 U.S.A.修订:2022年12月
副作用
以下重要的不良反应在下文和标签的其他地方有描述:
- 肌病和横纹肌溶解[见]警告和注意事项］
- 免疫介导的坏死性肌病[见警告和注意事项］
- 肝功能障碍[见警告和注意事项］
- HbA1c和空腹血糖水平升高[见]警告和注意事项］
临床试验经验
由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。
在包含16066例患者的立普妥安慰剂对照临床试验数据库中(8755例立普妥vs 7311例安慰剂;年龄范围:10-93岁，39%女性，91%白人，3%黑人，2%亚洲人，4%其他)，中位治疗持续时间为53周，LIPITOR治疗患者中导致停药且发生率高于安慰剂的最常见不良反应为:肌痛(0.7%)，腹泻(0.5%)，恶心(0.4%)，丙氨酸转氨酶升高(0.4%)和肝酶升高(0.4%)。
表1总结了17项安慰剂对照试验中LIPITOR治疗患者报告的不良反应≥2%，且发生率高于安慰剂(n=8755)。
表1:使用任何剂量的立普妥治疗且大于安慰剂的患者不良反应发生率≥2%
| 不良反应 | %安慰剂 N = 7311 |
% 10毫克 N = 3908 |
% 20毫克 N = 188 |
% 40毫克 N = 604 |
% 80毫克 N = 4055 |
%任意剂量 N = 8755 |
| 鼻咽炎 | 8.2 | 12.9 | ５．３ | 7.0 | 4.2 | 8.3 |
| 关节痛 | 6.5 | 8.9 | 11.7 | 10.6 | 4.3 | 6.9 |
| 腹泻 | 6.3 | 7.3 | 6.4 | 14.1 | 5.2 | 6．8 |
| 四肢疼痛 | 5.9 | 8.5 | 3.7 | 9.3 | ３．１ | 6.0 |
| 尿路感染 | 5.6 | 6.9 | 6.4 | 8.0 | 4.1 | 5.7 |
| 消化不良 | 4.3 | 5.9 | ３．２ | 6.0 | 3.3 | 4.7 |
| 恶心想吐 | 3．5 | 3.7 | 3.7 | 7.1 | 3.8 | 4.0 |
| 肌肉骨骼疼痛 | 3.6 | 5.2 | ３．２ | 5.1 | ２．３ | 3.8 |
| 肌肉痉挛 | 3.0 | 4.6 | 4.8 | 5.1 | ２．４ | 3.6 |
| 肌痛 | ３．１ | 3.6 | 5.9 | 8.4 | 2.7 | 3．5 |
| 失眠 | 2.9 | 2.8 | 1.1 | ５．３ | 2.8 | 3.0 |
| Pharyngolaryngeal疼痛 | 2.1 | 3.9 | 1.6 | 2.8 | 0.7 | ２．３ |
安慰剂对照试验中报告的其他不良反应包括:
整体:整体:不适,发热
消化系统:腹部不适，呕吐，胀气，肝炎，胆汁淤积
肌肉骨骼系统:肌肉骨骼疼痛，肌肉疲劳，颈部疼痛，关节肿胀
代谢和营养系统:转氨酶升高，肝功能检查异常，血碱性磷酸酶升高，肌酸磷酸激酶升高，高血糖
神经系统:噩梦
呼吸系统:鼻出血
皮肤和附属物:荨麻疹
特殊的感觉:视力模糊，耳鸣
泌尿生殖系统:白细胞尿呈阳性
肝酶检测升高
在临床试验中，接受立普妥治疗的0.7%的患者血清转氨酶持续升高，定义为超过ULN的3倍，并且出现2次或2次以上。在10、20、40和80 mg组，这些异常的发生率分别为0.2%、0.2%、0.6%和2.3%。
在临床试验中，一名患者出现了黄疸。其他患者肝酶检测升高与黄疸或其他临床体征或症状无关。减量、停药或停药后，转氨酶水平恢复到或接近治疗前水平，无后遗症。30例持续肝酶升高的患者中有18例继续使用减少剂量的立普妥治疗。
治疗新靶点研究(TNT)
在TNT，[见临床研究10,001例患者(年龄29-78岁，女性占19%;94%的白人，3%的黑人，1%的亚洲人，2%的其他)有临床明显的冠心病患者每日使用立普妥10mg (n=5006)或每日使用立普妥80mg (n=4995)。在LIPITOR高剂量组中，与低剂量组(1.4%)相比，出现严重不良反应(1.8%)和因不良反应停药(9.9%)的患者较多;分别为8.1%)，中位随访时间为4.9年。持续的转氨酶升高(4-10天内两次≥3倍ULN)在使用立普妥80 mg的人群中发生1.3%，在使用立普妥10 mg的人群中发生0.2%。高剂量LIPITOR组CK(≥10倍ULN)升高(0.3%)高于低剂量LIPITOR组(0.1%)。
积极降低胆固醇水平预防中风(SPARCL)
在SPARCL中，4731例患者(年龄21-92岁，40%为女性;93%的白人，3%的黑人，1%的亚洲人，3%的其他人种)没有临床明显的冠心病，但在过去6个月内发生过中风或短暂性脑缺血发作(TIA)，接受立普itor 80mg (n=2365)或安慰剂(n=2366)治疗，中位随访时间为4.9年。与安慰剂组(0.1%)相比，立普妥组持续肝转氨酶升高(4-10天内两次≥3倍ULN)的发生率(0.9%)更高。CK升高(>10倍ULN)很少见，但立普妥组(0.1%)高于安慰剂组(0.0%)。据报道，LIPITOR组中6.1%的受试者出现了糖尿病不良反应，而安慰剂组中3.8%的受试者出现了糖尿病不良反应。
在事后分析中，与安慰剂相比，LIPITOR 80mg降低了缺血性卒中的发生率(9.2%对11.6%)，增加了出血性卒中的发生率(2.3%对1.4%)。两组之间致命性出血性卒中的发生率相似(立普妥组17例，安慰剂组18例)。与安慰剂组(16例非致死性出血性中风)相比，LIPITOR组(38例非致死性出血性中风)的非致死性出血性中风发生率显著更高。参加试验的出血性卒中患者出现出血性卒中的风险增加(立普妥16% vs安慰剂4%)。
立普妥治疗小儿HeFH的临床不良反应研究
在一项针对儿童HeFH患者(10 - 17岁)的26周对照研究中(n=140, 31%为女性;92%白人，1.6%黑人，1.6%亚洲人，4.8%其他)，LIPITOR每日10 - 20mg的安全性和耐受性，作为饮食的辅助以降低总胆固醇，LDL-C和载脂蛋白B水平，总体上与安慰剂相似[见]特定人群使用和临床研究]。
上市后经验
在批准后使用立普妥期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。
胃肠道功能紊乱:胰腺炎
一般疾病:乏力
肝胆的障碍:致命性和非致命性肝功能衰竭
免疫系统紊乱:速发型过敏反应
损伤:腱断裂
肌肉骨骼和结缔组织疾病:横纹肌溶解,肌炎。
有罕见的报告免疫介导坏死性肌病与他汀类药物的使用有关。
神经系统紊乱:头晕，周围神经病变。
很少有与所有他汀类药物的使用相关的认知障碍(例如，记忆丧失、健忘、健忘症、记忆障碍、混乱)的报道。认知障碍一般不严重，停药后是可逆的，症状发作时间(1天到几年)和症状消退时间(中位数为3周)不等。
精神障碍:抑郁症
呼吸系统疾病:间质性肺病
皮肤及皮下组织疾病:血管神经性水肿、大疱性皮疹(包括多形性红斑、Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解)
药物的相互作用
立普妥可能增加肌病和横纹肌溶解风险的药物相互作用
立普妥是CYP3A4和转运蛋白(如OATP1B1/1B3、P-gp或BCRP)的底物。同时使用CYP3A4和转运蛋白抑制剂可显著增加立普妥的血浆水平。表2列出了可能增加立普妥暴露的药物清单，当与立普妥同时使用时，可能增加肌病和横纹肌溶解的风险，以及预防或管理这些药物的说明警告和注意事项和临床药理学]。
表2:立普妥可能增加肌病和横纹肌溶解风险的药物相互作用
| 环孢素或吉非罗齐 | |
| 对临床的影响: | 同时使用立普妥和环孢素(一种CYP3A4和70% atp1b1的抑制剂)时，阿托伐他汀血浆水平显著升高[见]临床药理学]。单独使用吉非罗齐可引起肌病。与立普妥同时使用环孢素或吉非西可增加肌病和横纹肌溶解的风险。 |
| 干预: | 不建议与立普妥同时使用环孢素或吉非齐尔。 |
| 抗病毒药物治疗 | |
| 对临床的影响: | 立普妥与许多抗病毒药物(CYP3A4和/或转运蛋白抑制剂，如BCRP、OATP1B1/1B3、P-gp、MRP2和/或OAT2)同时使用时，阿托伐他汀血浆水平显著升高[见]临床药理学]。肌病和横纹肌溶解的病例有报道，同时使用雷地帕韦加索非布韦与立普妥。 |
| 干预: |
|
| 例子: | 替pranavir +利托那韦，glecaprevir + pibrentasvir，洛匹那韦+利托那韦，西莫普韦，沙奎那韦+利托那韦，darunavir +利托那韦，fosamprenavir, fosamprenavir +利托那韦，elbasvir + grazoprevir, letermovir，奈非那韦，ledipasvir +索非布韦。 |
| 选择唑类抗真菌药或大环内酯类抗生素 | |
| 对临床的影响: | 由于抑制CYP3A4和/或转运蛋白，当立普妥与选定的唑类抗真菌药物或大环内酯类抗生素同时使用时，阿托伐他汀血浆水平显著升高临床药理学]。 |
| 干预: | 服用克拉霉素或伊曲康唑的患者，立普妥不要超过20mg剂量和给药方法]。考虑与立普妥同时使用其他唑类抗真菌药物或大环内酯类抗生素的风险/益处。监测所有患者的肌病体征和症状，特别是在治疗开始和任何一种药物的增加剂量滴定期间。 |
| 例子: | 红霉素、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑和伏立康唑。 |
| 烟酸 | |
| 对临床的影响: | 与立普妥同时使用脂质调节剂量的烟酸(≥1克/天烟酸)，观察到肌病和横纹肌溶解的病例。 |
| 干预: | 考虑是否使用脂质调节剂量的烟酸与立普妥的好处超过肌病和横纹肌溶解的风险增加。如果决定同时使用，应监测患者的肌病体征和症状，特别是在治疗开始和任何一种药物的剂量递增期间。 |
| 贝特类药物(吉非罗齐除外) | |
| 对临床的影响: | 单独服用贝特类药物可引起肌病。与立普妥同时使用贝特类药物会增加肌病和横纹肌溶解的风险。 |
| 干预: | 考虑贝特类药物与立普妥合用的益处是否大于肌病和横纹肌溶解的风险增加。如果决定同时使用，应监测患者的肌病体征和症状，特别是在治疗开始和任何一种药物的剂量递增期间。 |
| 秋水仙碱 | |
| 对临床的影响: | 已报道的病例肌病和横纹肌溶解与同时使用秋水秋碱与立普妥。 |
| 干预: | 考虑秋水仙碱与立普妥合用的风险/益处。如果决定同时使用，应监测患者的肌病体征和症状，特别是在治疗开始和任何一种药物的剂量递增期间。 |
| 葡萄柚汁 | |
| 对临床的影响: | 饮用葡萄柚汁，特别是过量饮用，超过1.2升/天，可以提高阿托伐他汀的血浆水平，并可能增加肌病和横纹肌溶解的风险。 |
| 干预: | 当服用立普妥时，避免摄入大量葡萄柚汁，每天超过1.2升。 |
可能减少立普妥暴露的药物相互作用
表3列出了可能减少立普妥暴露的药物相互作用以及预防或管理它们的说明。
表3:可能减少立普妥暴露的药物相互作用
| 利福平 | |
| 对临床的影响: | 立普妥与利福平(一种细胞色素P450 3A4诱诱剂和OATP1B1抑制剂)合用可导致血浆中阿托伐他汀浓度的不同程度的降低。由于利福平的双重相互作用机制，服用利福平后延迟给立普妥与阿托伐他汀血浆浓度显著降低有关。 |
| 干预: | 同时使用立普妥和利福平。 |
立普妥对其他药物的影响
表4列出了立普妥对其他药物的影响以及预防或管理这些药物的说明。
表4:立普妥对其他药物的影响
| 口服避孕药 | |
| 对临床的影响: | 立普妥联合口服避孕药可增加去甲thindrone和炔雌醇的血浆浓度[见]临床药理学]。 |
| 干预: | 在为服用立普妥的患者选择口服避孕药时要考虑到这一点。 |
| 地高辛 | |
| 对临床的影响: | 当多剂量立普妥和地高辛同时使用时，稳定状态血浆地高辛浓度增加[见]临床药理学]。 |
| 干预: | 适当监测地高辛患者。 |
警告
的一部分预防措施部分。
预防措施
肌病和横纹肌溶解
立普妥可能导致肌病(肌肉疼痛、压痛或无力肌酸激酶[CK])和横纹肌溶解。由于横纹肌溶解而继发于肌红蛋白尿的急性肾损伤和罕见的死亡已经发生在接受治疗的患者中他汀类药物，包括立普妥。
肌病的危险因素
肌病的危险因素包括65岁或以上，不受控制甲状腺功能减退，肾功能损害，与某些其他药物(包括其他降脂疗法)合用，以及立普妥的高剂量[见]药物的相互作用和特定人群使用]。
预防或降低肌病和横纹肌溶解风险的步骤
由于抑制细胞色素P450酶3A4 (CYP3A4)和/或转运蛋白(例如:乳腺癌抗性蛋白[BCRP]，有机阴离子运输多肽[OATP1B1/OATP1B3]和P-糖蛋白[P-gp])，导致肌病和横纹肌溶解的风险增加。不建议与立普妥同时使用环孢素、吉非西齐、替普那韦加利托那韦或格卡韦加匹布伦他韦。对于服用某些抗病毒药物、唑类抗真菌药物或抗真菌药物的患者，建议调整立普妥的剂量大环内酯物抗生素药物治疗(见剂量和给药方法]。据报道，阿托伐他汀与脂质调节剂量(>1)合用可引起肌病/横纹肌溶解克/天)烟酸一类,秋水仙碱，雷地帕韦加索非布韦。考虑使用这些产品的好处是否超过肌病和横纹肌溶解的风险增加[见]药物的相互作用]。
同时大量摄入，每天超过1.2升葡萄柚服用立普妥(LIPITOR)的患者不建议服用果汁药物的相互作用]。
如果发生明显升高的CK水平或如果诊断或怀疑肌病，停用立普妥。如果停用立普妥，肌肉症状和CK升高可能会消失。对于患有急性或严重疾病且有发生继发性横纹肌溶解性肾功能衰竭高风险的患者，暂时停用立普妥。脓毒症;冲击;严重的血容量减少;大手术;创伤;严重的代谢、内分泌或电解液障碍;或不受控制的癫痫)。
当开始或增加立普妥剂量时，告知患者肌病和横纹肌溶解的风险。指导患者及时报告任何不明原因的肌肉疼痛、压痛或无力，特别是伴有不适或发热。
免疫介导的坏死性肌病
有罕见的报道免疫介导坏死性肌病(IMNM)自身免疫性与他汀类药物使用相关的肌病，包括使用相同或不同他汀类药物时复发的报告。IMNM的特点是近端停止他汀类药物治疗后仍持续存在的肌肉无力和血清肌酸激酶升高;抗hmg辅酶a还原酶抗体阳性;肌肉活检表现为坏死性肌病;和改进免疫抑制代理。额外的神经肌肉血清学检测可能是必要的。可能需要免疫抑制剂治疗。如怀疑有IMNM，停用立普妥。
肝脏功能障碍
据报道，使用立普妥后血清转氨酶升高[见]不良反应]。在大多数情况下，这些变化在开始后不久出现，是短暂的，不伴有症状，并在继续治疗或短暂中断治疗后消退或改善。在临床试验中，约0.7%接受立普妥治疗的患者血清转氨酶持续升高至ULN的3倍以上。很少有服用他汀类药物(包括立普妥)的患者发生致死性和非致死性肝衰竭的上市后报告。
大量饮酒和/或有…病史的患者肝脏疾病可能会增加肝损伤的风险[见特定人群使用]。
考虑在立普妥开始使用前和之后临床指征时进行肝酶检测。立普妥禁忌用于急性肝衰竭或失代偿性的肝硬化(见禁忌症]。如果肝损伤严重，有临床症状和/或高胆红素血或黄疸发生时，立即停用立普妥。
HbA1c和空腹血糖水平升高
有报道称，他汀类药物(包括立普妥)会导致HbA1c和空腹血糖水平升高。优化生活方式，包括定期锻炼，保持健康的体重，选择健康的食物。
近期出血性卒中患者服用立普妥80mg增加出血性卒中风险
在事后分析中中风通过积极降低胆固醇水平(SPARCL)进行预防试验，其中2365名成年患者没有冠心病谁中风了蒂雅在前6个月内，均使用立普妥80mg，发生率较高出血性与安慰剂组相比，立普妥80 mg组出现卒中(55,2.3%立普妥vs 33, 1.4%安慰剂;Hr: 1.68, 95% ci: 1.09, 2.59;p = 0.0168)。致死性出血性中风的发生率在治疗组之间相似(阿托伐他汀组和安慰剂组分别为17和18)。与安慰剂组(16.0.7%)相比，立普妥组(38.1.6%)的非致死性出血性卒中发生率显著升高。一些基线特征，包括研究开始时出血性和腔隙性卒中，与立普妥组出血性卒中发生率较高相关[见]不良反应]。考虑新近出血性卒中患者使用立普妥80mg的风险/获益。
患者咨询信息
建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息)。
肌病和横纹肌溶解
告知患者立普妥可能引起肌病和横纹肌溶解。告知患者，服用某些类型的药物或饮用大量西柚汁时，风险也会增加，他们应该与医疗保健提供者讨论所有药物，无论是处方药还是非处方药。指导患者及时报告任何无法解释的肌肉疼痛、压痛或无力，特别是伴有不适或发烧时警告和注意事项，药物的相互作用]。
肝脏功能障碍
告知患者立普妥可能导致肝酶升高，并可能导致肝衰竭。建议患者及时报告疲劳;厌食症，右上腹部不适，尿色深或黄疸[见警告和注意事项]。
HbA1c和空腹血糖水平升高
告知患者LIPITOR可能导致HbA1c和空腹血糖水平升高。鼓励患者优化生活方式，包括定期锻炼，保持健康的体重，选择健康的食物[见]警告和注意事项]。
怀孕
提醒孕妇和可能怀孕的病人注意对胎儿的潜在风险。建议患者告知其医疗保健提供者已知或怀疑怀孕，以讨论是否应停用立普妥[见]特定人群使用]。
泌乳
建议患者在使用立普妥治疗期间不建议母乳喂养[见特定人群使用]。
临床前毒理学
致癌，诱变，生育障碍
在一项为期2年的剂量水平为10、30和100 mg/kg/天的大鼠致癌性研究中，在高剂量的雌性大鼠肌肉中发现了2个罕见的肿瘤横纹肌肉瘤在另一个房间里，有一个纤维肉瘤。该剂量的血浆AUC(0-24)值约为口服80mg剂量后人血浆药物平均暴露量的16倍。
一项为期2年的致癌性研究表明，每天给药100、200或400 mg/kg的小鼠，高剂量雄性小鼠肝腺瘤和高剂量雌性小鼠肝癌的发生率显著增加。这些发现发生在血浆AUC(0-24)值约为口服80mg剂量后人类平均血浆药物暴露量的6倍时。
在体外，阿托伐他汀在下列有和没有代谢激活的试验中没有致突变性或致裂性艾姆斯测试与沙门氏菌沙门氏菌感染和大肠杆菌、中国仓鼠肺细胞HGPRT正向突变试验和中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验。小鼠体内微核试验阿托伐他汀阴性。
在雌性大鼠中，阿托伐他汀剂量高达225 mg/kg(人类暴露量的56倍)不会对生育能力造成不利影响。在雄性大鼠中进行的研究中，剂量高达175 mg/kg(人类暴露量的15倍)，在生育能力方面没有变化。有发育不全还有aspermia附睾10只大鼠中有2只给予100mg /kg/天阿托伐他汀治疗3个月(剂量为80mg时人类AUC的16倍);30和100 mg/kg组睾丸重量显著降低，100 mg/kg组附睾重量显著降低。雄性大鼠在交配前11周给予100 mg/kg/天，体重下降精子的运动性精子头浓度增高，异常增高精子。阿托伐他汀给药10、40或120 mg/kg 2年，对犬的精液参数或生殖器官组织病理学没有不良影响。
临床前毒理学
致癌，诱变，生育障碍
在一项为期2年的大鼠致癌性研究中，剂量水平分别为10、30和100 mg/kg/天，在高剂量的女性肌肉中发现了2例罕见肿瘤:一例为横纹肌肉瘤，另一例为纤维肉瘤。该剂量的血浆AUC(0-24)值约为口服80mg剂量后人血浆药物平均暴露量的16倍。
一项为期2年的致癌性研究表明，每天给药100、200或400 mg/kg的小鼠，高剂量雄性小鼠肝腺瘤和高剂量雌性小鼠肝癌的发生率显著增加。这些发现发生在血浆AUC(0-24)值约为口服80mg剂量后人类平均血浆药物暴露量的6倍时。
在体外实验中，阿托伐他汀对鼠伤寒沙门菌和大肠杆菌的Ames试验、中国仓鼠肺细胞HGPRT前向突变试验和中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验均无致突变性和致裂性。小鼠体内微核试验阿托伐他汀阴性。
在雌性大鼠中，阿托伐他汀剂量高达225 mg/kg(人类暴露量的56倍)不会对生育能力造成不利影响。在雄性大鼠中进行的研究中，剂量高达175 mg/kg(人类暴露量的15倍)，在生育能力方面没有变化。给予100mg /kg/天阿托伐他汀治疗3个月(剂量为80mg时人AUC的16倍)，10只大鼠中有2只出现附睾发育不全和aspermia;30和100 mg/kg组睾丸重量显著降低，100 mg/kg组附睾重量显著降低。雄性大鼠在交配前11周给予100 mg/kg/天，精子活力下降，精子头浓度下降，异常精子增加。阿托伐他汀给药10、40或120 mg/kg 2年，对犬的精液参数或生殖器官组织病理学没有不良影响。
特定人群使用
怀孕
风险概述
当确认怀孕时停用立普妥。或者，考虑个体患者正在进行的治疗需求。立普妥减少胆固醇和其他可能来源于胆固醇的生物活性物质的合成;因此，根据作用机制，立普妥可能对孕妇造成胎儿伤害临床药理学]。另外，治疗高脂血症在怀孕期间一般不需要。动脉粥样硬化高脂血症是一个慢性过程，妊娠期停用降脂药物对大多数原发性高脂血症患者长期治疗的结果影响不大。
来自病例系列的可用数据和未来的和回顾数十年来对孕妇使用他汀类药物的观察性队列研究尚未发现与药物相关的重大风险先天性畸形。已发表的关于孕妇使用立普妥的前瞻性和回顾性观察性队列研究数据不足以确定是否存在药物相关的风险流产(见数据)。在动物生殖研究中，未观察到怀孕大鼠或家兔口服阿托伐他汀的不良发育影响，其剂量分别是人体最大推荐剂量(MRHD) 80mg(基于体表面积(mg/m²)的30倍和20倍。在妊娠期和哺乳期给予阿托伐他汀的大鼠中，剂量≥MRHD的6倍时，观察到出生后生长和发育延迟减少(见数据)。
该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。
数据
人类的数据
一个医疗补助计划队列链接对1152名他汀类药物暴露孕妇的研究与886996名对照没有发现显著性差异产生畸形的在调整潜在混杂因素
动物的数据
在器官发生期间，对怀孕的大鼠和家兔分别给予口服剂量高达300 mg/kg/天和100 mg/kg/天的阿托伐他汀。阿托伐他汀对300 mg/kg/天剂量的大鼠和100 mg/kg/天剂量的家兔无致畸性。根据表面面积(mg/m²)，这些剂量的结果大约是人类接触MRHD的30倍(大鼠)或20倍(家兔)。在大鼠中，300 mg/kg的母性毒性剂量导致后-后增高植入胎儿体重减少。在50和100 mg/kg/d的母鼠毒性剂量下，家兔着床后损失增加，100 mg/kg/d的胎儿体重降低。
在一项对怀孕大鼠的研究中，从妊娠第7天到哺乳期第20天(断奶)，每天给药20、100或225 mg/kg，母亲给药225 mg/kg/天的幼鼠在出生、出生后第4天、断奶和断奶后的存活率都有所下降，在这个剂量下观察到母亲的毒性。幼犬体重以100 mg/kg/d降低至出生后第21天，以225 mg/kg/d降低至出生后第91天。在100 mg/kg/天和100 mg/kg/天的剂量下，幼犬发育延迟声惊吓剂量为225 mg/kg/天;耳廓脱离和睁眼(225mg /kg/天)。根据AUC，这些剂量相当于人体在MRHD暴露量的6倍(100毫克/公斤)和22倍(225毫克/公斤)。
阿托伐他汀穿过大鼠胎盘，在胎儿肝脏中达到与母体血浆相当的水平。
泌乳
风险概述
目前还没有关于母乳中存在阿托伐他汀的信息，也没有关于药物对母乳喂养的婴儿的影响或药物对产奶量的影响的信息。然而，研究表明，这类药物中的另一种药物会进入人乳。对大鼠的研究表明，在哺乳期大鼠的乳汁中存在阿托伐他汀和/或其代谢物。当一种药物存在于动物奶中时，这种药物很可能也会存在于人乳中数据)。他汀类药物，包括立普妥，会降低胆固醇的合成，也可能会降低胆固醇衍生的其他生物活性物质的合成，并可能对母乳喂养的婴儿造成伤害。
由于母乳喂养的婴儿可能发生严重不良反应，基于作用机制，建议患者在使用立普妥治疗期间不建议母乳喂养[见]特定人群使用，临床药理学]。
数据
哺乳期大鼠单次口服放射性阿托伐他汀10 mg/kg，测定总放射性浓度。阿托伐他汀和/或其代谢物以2:1的比例(乳:血浆)在母乳和幼犬血浆中测定。
儿童使用
立普妥作为饮食辅助减少的安全性和有效性低密度脂蛋白已有10岁及以上儿童HeFH患者。使用立普妥治疗这一适应症是基于一项双盲、安慰剂对照的临床试验，该试验纳入了187例10岁及以上的HeFH患儿。在这项有限的对照试验中，对男孩或女孩的生长或性成熟没有显著影响，对女孩的月经周期长度也没有显著影响。
LIPITOR作为其他降LDL-C疗法辅助降低LDL-C的安全性和有效性已经在10岁及以上的HoFH患儿中得到证实。使用立普妥治疗这一适应症是基于一项在8例10岁及以上的HoFH患儿中没有同时对照组的试验[见]临床研究]。
LIPITOR在10岁以下患有HeFH或HoFH的儿童患者或患有其他类型高脂血症(HeFH或HoFH除外)的儿童患者中的安全性和有效性尚未得到证实。
老年使用
在接受立普妥治疗的临床试验患者总数中，15813例(40%)≥65岁，2800例(7%)≥75岁。这些患者与年轻患者在安全性或有效性方面没有观察到总体差异。
高龄(≥65岁)是一种风险因素lipitor相关肌病和横纹肌溶解。老年患者的剂量选择应谨慎，认识到肝功能、肾功能或心功能下降、伴随疾病或其他药物治疗的频率更高，以及肌病的风险更高。监测接受立普妥治疗的老年患者发生肌病的风险增加[见]警告和注意事项和临床药理学]。
肾功能损害
肾功能损害是肌病和横纹肌溶解的危险因素。监测所有肾功能损害患者是否发展为肌病。肾损害不影响立普妥的血药浓度，因此肾损害患者无需调整剂量警告和注意事项和临床药理学]。
肝损伤
在慢性酒精性肝病患者中，立普妥的血浆浓度显著升高。child - pugh A患者的Cmax和AUC均高出4倍。child - pugh B患者的Cmax和AUC分别增加约16倍和11倍。立普妥是急性肝功能衰竭或失代偿性肝硬化患者的禁忌症禁忌症]。
过量
目前还没有LIPITOR的特异性解毒剂。联系中毒控制中心(1-800-222-1222)获取最新建议。由于药物与血浆蛋白的广泛结合，血液透析预计不会显著提高立普妥清除率。
禁忌症
- 急性肝功能衰竭或失代偿性肝硬化警告和注意事项］
- 对阿托伐他汀或任何立普妥辅料过敏。过敏反应，包括速发型过敏反应，血管神经性水肿;多形性红斑，史蒂文斯—约翰逊综合征,中毒性表皮坏死松解，据报道[见]不良反应]。
临床药理学
作用机制
立普妥是一种选择性、竞争性的HMG-CoA还原酶抑制剂，这种限速酶将3-hydroxy-3Âmethylglutaryl-coenzyme a转化为甲羟戊酸a前体固醇，包括胆固醇。在动物模型中，立普妥降低血浆胆固醇和脂蛋白通过抑制肝脏中HMG-CoA还原酶和胆固醇合成，以及通过增加细胞表面肝脏LDL受体的数量来增强摄取和吸收分解代谢低密度脂蛋白;立普妥还能减少LDL的产生和LDL颗粒的数量。
药效学
立普妥及其一些代谢物在人体中具有药理活性。肝脏是主要的作用部位，也是胆固醇合成和低密度脂蛋白清除的主要部位。药物剂量，而不是全身药物浓度，与LDL-C降低有更好的相关性。药物剂量的个体化应基于治疗反应[见]剂量和给药方法]。
药物动力学
吸收
立普妥口服后吸收迅速;血浆浓度在1至2小时内达到最大值。吸收程度随着立普妥剂量的增加而增加。阿托伐他汀(母体药物)的绝对生物利用度约为14%，HMG-CoA还原酶抑制活性的全身利用度约为30%。低系统可用性归因于系统前清除胃肠粘膜和/或肝脏首关新陈代谢。根据Cmax和AUC的评估，虽然食物分别使药物吸收的速度和程度降低了大约25%和9%，但无论LIPITOR是否与食物一起服用，LDL-C的降低都是相似的。傍晚给药后，血浆立普妥浓度比早晨低(Cmax和AUC约为30%)。然而，无论给药时间如何，LDL-C的降低都是相同的。
分布
立普妥的平均分布体积约为381升。立普妥与血浆蛋白结合率≥98%。血/血浆比值约为0.25表明药物渗透不良红细胞。
消除
新陈代谢
立普妥被广泛代谢为昊图公司,对羟基化衍生物和各种氧化产物。正羟基和副羟基化代谢物对HMG-CoA还原酶的体外抑制作用与立普妥相当。大约70%的HMG-CoA还原酶循环抑制活性归因于活性代谢物。体外研究表明，细胞色素P450 3A4对立普妥代谢的重要性，与联合给药后立普妥的血浆浓度增加一致红霉素这是一种已知的同工酶抑制剂药物的相互作用]。在动物中，正羟基代谢物进一步葡萄糖醛酸化。
排泄
立普妥及其代谢物主要在胆汁遵循肝脏和/或肝外代谢;然而，该药物似乎不进行肠肝再循环。LIPITOR在人体内的平均血浆消除半衰期约为14小时，但由于活性代谢物的贡献，抑制HMG-CoA还原酶活性的半衰期为20至30小时。口服给药后，不到2%的立普妥从尿液中回收。
特定的人群
老年
健康老年人(年龄≥65岁)的立普妥血药浓度比年轻人高(Cmax约为40%，AUC约为30%)。
儿科
在一项为期8周的开放标签研究中，儿童受试者口服阿托伐他汀的表观清除率与成人受试者相似，因为体重是阿托伐他汀人群PK模型中唯一显著的变量，该模型的数据包括儿童HeFH患者(10岁至17岁，n=29)。
性别
女性LIPITOR的血浆浓度与男性不同(Cmax约高20%，AUC约低10%);然而，LIPITOR在降低LDL-C方面在男性和女性之间没有显著的临床差异。
肾功能损害
肾脏疾病对立普妥的血浆浓度或LDL-C降低没有影响[见]特定人群使用]。
虽然研究还没有在患者中进行终末期肾病在美国，血液透析不能显著提高立普妥的清除率，因为该药物与血浆蛋白广泛结合。
肝损伤
在慢性酒精性肝病患者中，立普妥的血浆浓度显著升高。child - pugh A患者的Cmax和AUC均高出4倍。child - pugh B患者的Cmax和AUC分别增加约16倍和11倍[见]特定人群使用]。
药物的相互作用
阿托伐他汀是肝脏转运蛋白OATP1B1和OATP1B3转运蛋白的底物。阿托伐他汀的代谢产物是OATP1B1的底物。阿托伐他汀也被确定为外排转运体BCRP的底物，可能限制肠道吸收和胆阿托伐他汀清除。
表5:联合用药对阿托伐他汀药代动力学的影响
| 共同给药和给药方案 | 阿托伐他汀 | ||
| 剂量(毫克) | AUC&比值 | Cmax& | |
| 环孢素5.2 mg/kg/天，稳定剂量 | 10mg QD一个28天 | 8.69 | 10.66 |
| 替那韦500mg BIDb/利托那韦200 mg BIDb， 7天 | 10毫克SDc | 9.36 | 8.58 |
| #格列卡韦400毫克QD一个/匹布伦他韦120mg QD一个， 7天 | 10mg QD一个7天 | 8.28 | 22.00 |
| #Telaprevir 750 mg q8hf， 10天 | 20毫克SDc | 7.88 | 10.60 |
| 沙奎那韦400 mg BIDb/利托那韦400 mg BIDb， 15天 | 40 mg QD一个4天 | 3.93 | 4.31 |
| #Elbasvir 50mg QD一个/grazoprevir 200mg QD一个， 13天 | 10毫克SDc | 1.94 | 4.34 |
| #西莫普韦150毫克QD一个， 10天 | 40毫克SDc | 2.12 | 1.70 |
| 克拉霉素500mg BIDb， 9天 | 80 mg QD一个8天 | 4.54 | 5.38 |
| 达那韦300毫克BIDb/利托那韦100mg BIDb， 9天 | 10mg QD一个4天 | 3.45 | 2.25 |
| #伊曲康唑200mg QD一个， 4天 | 40毫克SDc | 3.32 | 1.20 |
| # letermovier 480毫克，每日一次一个， 10天 | 20毫克SDc | 3.29 | 2.17 |
| #福samprenavir 700 mg BIDb/利托那韦100mg BIDb， 14天 | 10mg QD一个4天 | 2.53 | 2.84 |
| #福samprenavir 1400mg BIDb， 14天 | 10mg QD一个4天 | 2．30 | 4.04 |
| 奈非那韦1250毫克BIDb， 14天 | 10mg QD一个28天 | 1.74 | 2.22 |
| 西柚汁，每天240毫升一个* | 40毫克SDc | 1.37 | 1.16 |
| 地尔硫卓240毫克，每日一次一个， 28天 | 40毫克SDc | 1.51 | 1.00 |
| 红霉素500 mg QIDe， 7天 | 10毫克SDc | 1.33 | 1.38 |
| 氨氯地平10mg，单剂 | 80毫克SDc | 1.18 | 0.91 |
| 西咪替丁300 mg QIDe， 2周 | 10mg QD一个两周 | 1.00 | 0.89 |
| Colestipol 10 g BIDb， 24周 | 40 mg QD一个8周 | NA | 0.74 * * |
| Maalox TC®30 mL QIDe， 17天 | 10mg QD一个15天 | 0.66 | 0.67 |
| 依非韦伦600毫克，每日一次一个， 14天 | 10毫克，3天 | 0.59 | 1.01 |
| #利福平600毫克QD一个， 7天(共给药)† | 40毫克SDc | 1.12 | 2.90 |
| #利福平600毫克QD一个， 5天(剂量间隔) | 40毫克SDc | 0.20 | 0.60 |
| #吉非罗齐600毫克BIDb， 7天 | 40毫克SDc | 1.35 | 1.00 |
| #非诺贝特160毫克QD一个， 7天 | 40毫克SDc | 1.03 | 1.02 |
| Boceprevir 800 mg TIDd， 7天 | 40毫克SDc | 2.32 | 2.66 |
| &表示治疗比率(联合阿托伐他汀与单独阿托伐他汀)。 临床意义见5.1节和7节。 *据报道，过量食用葡萄柚(每天≥750毫升-1.2升)会导致AUC (AUC之比高达2.5)和/或Cmax (Cmax之比高达1.71)增加。 **剂量后8-16小时单个样品的比值。 †由于利福平的双重相互作用机制，建议同时使用阿托伐他汀和利福平，因为服用利福平后延迟使用阿托伐他汀与阿托伐他汀血浆浓度显著降低相关。 本研究中沙奎那韦加利托那韦的剂量不是临床使用的剂量。当临床上使用阿托伐他汀时，其暴露量的增加可能高于本研究中观察到的。因此，应谨慎使用，并应使用最低剂量。 一个每天一次 b每天两次 c单剂量 d每日三次 e每日四次 f每8小时一次 |
|||
表6:阿托伐他汀对联合用药药代动力学的影响
| 阿托伐他汀 | 共同给药和给药方案 | ||
| 药物/剂量(毫克) | AUC比率 | Cmax比值 | |
| 80 mg QD一个15天 | 安替比林，600mg SDc | 1.03 | 0.89 |
| 80 mg QD一个10天 | #地高辛0.25 mg QD一个， 20天 | 1.15 | 1.20 |
| 口服避孕药QD一个， 2个月 | |||
| 40 mg QD一个22天 | -诺瑞丁酮1毫克 | 1.28 | 1.23 |
| -炔雌醇35 μg | 1.19 | 1.30 | |
| 10毫克SDc | 替那韦500mg BIDb/利托那韦200mg BIDb, 7天 | 1.08 | 0.96 |
| 10mg QD一个4天 | 福samprenavir 1400mg BIDb， 14天 | 0.73 | 0.82 |
| 10mg QD一个4天 | 福samprenavir 700 mg BIDb/利托那韦100mg BIDb， 14天 | 0.99 | 0.94 |
| 临床意义见第7节。 一个每天一次 b每天两次 c单剂量 |
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立普妥对接受慢性华法林治疗的患者的凝血酶原时间无临床显著影响。
临床研究
预防心血管疾病
在盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏结局试验(ASCOT)中，对10305例40-80岁(平均63岁;19%的女性;95%白人，3%黑人，1%南亚人，1%其他)，既往无心肌梗死，总胆固醇(TC)水平≤251 mg/dL。此外，所有患者至少有以下3个心血管危险因素:男性(81%)、年龄>55岁(85%)、吸烟(33%)、糖尿病(24%)、一级亲属有冠心病史(26%)、TC:HDL >6(14%)、外周血管疾病(5%)、左心室肥厚(14%)、既往脑血管事件(10%)、特异性心电图异常(14%)、蛋白尿/蛋白尿(62%)。在这项双盲、安慰剂对照试验中，患者接受降压治疗(无糖尿病患者目标血压<140/90 mm Hg;<130/80 mm Hg(糖尿病患者))，并使用协变量自适应方法分配给每日10mg立普妥(n=5168)或安慰剂(n=5137)，该方法考虑了已入组患者的9个基线特征的分布，并尽量减少这些特征在组间的不平衡。患者的中位随访时间为3.3年。
10毫克/天的立普妥对血脂水平的影响与以前的临床试验相似。
立普妥显著降低了冠状动脉事件的发生率[致命性冠心病(安慰剂组46例，LIPITOR组40例)或非致命性心肌梗死(安慰剂组108例，LIPITOR组60例)]，相对风险降低了36%[(立普妥组发生率为1.9%，安慰剂组为3.0%)，p=0.0005(见图1)]。无论年龄、吸烟状况、肥胖或是否存在肾功能障碍，风险降低都是一致的。LIPITOR的作用与基线LDL水平无关。
图1:立普妥10mg /天对非致死性心肌梗死或冠心病死亡累积发生率的影响(在ASCOT-LLA中)
 |
立普妥还显著降低了42%的血运重建手术的相对风险(立普妥为1.4%，安慰剂为2.5%)。虽然致死性和非致死性卒中的减少没有达到预定的显著水平(p=0.01)，但观察到一个有利的趋势，即相对风险降低26%(立普妥组发生率为1.7%，安慰剂组发生率为2.3%)。两组之间的死亡原因无显著差异心血管原因(p=0.51)或非心血管原因(p=0.17)。
在阿托伐他汀糖尿病合作研究(CARDS)中，立普妥对心血管病(CVD)终点在2838名受试者中进行评估(94%白人，2%黑人，2%南亚人，1%其他;68%男性)，年龄40-75岁2型糖尿病根据世卫组织标准，无心血管疾病史，LDL≤160 mg/dL甘油三酸酯(TG)≤600mg /dL。除糖尿病外，受试者还具有以下一种或多种危险因素:吸烟(23%)、高血压(80%)、视网膜病变(30%),或微蛋白尿(9%)或大量蛋白尿(3%)。没有血液透析的受试者被纳入试验。在这个多中心、安慰剂对照、双盲临床试验中，受试者是随机按1:1的比例分配给每日10mg立普妥(1429)或安慰剂(1411)，中位随访时间为3.9年。主要终点是任何主要心血管事件的发生:心肌梗死急性冠心病死亡，不稳定心绞痛冠状动脉血管重建术或中风。主要分析是到主要终点首次出现的时间。
受试者的基线特征为:平均年龄62岁，平均HbA1c为7.7%;中位LDL-C为120 mg/dL;中位TC 207 mg/dL;中位TG为151 mg/dL;中位数高密度脂蛋白- 52毫克/分升。
立普妥10mg /天对血脂水平的影响与之前的临床试验相似。
立普妥显著降低了主要心血管事件(主要终点事件)的发生率(立普妥组83例事件，安慰剂组127例事件)，相对风险降低37%，HR 0.63, 95% CI (0.48, 0.83) (p=0.001)(见图2)。立普妥的效果与年龄、性别或基线脂质水平无关。
立普妥显著降低卒中风险48%(立普妥组21例，安慰剂组39例)，HR 0.52, 95% CI (0.31, 0.89) (p=0.016)，降低心肌梗死风险42%(立普妥组38例，安慰剂组64例)，HR 0.58, 95.1% CI (0.39, 0.86) (p=0.007)。在心绞痛、血运重建术和急性冠心病死亡方面，治疗组之间没有显著差异。
立普妥组有61例死亡，安慰剂组有82例死亡(HR 0.73, p=0.059)。
图2:立普妥10mg /天对卡组主要心血管事件(心肌梗死、急性冠心病死亡、不稳定型心绞痛、冠状动脉血运重建术或中风)发生时间的影响
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在新靶点治疗研究(TNT)中，评估了1001名临床有明显冠状动脉的受试者(94%白人，81%男性，38%≥65岁)使用立普妥80mg /天与LIPITOR 10mg /天降低心血管事件的效果心脏病在完成8周、开放标签、LIPITOR 10mg /d的磨合期后达到目标LDL-C水平< 130mg /dL。受试者被随机分配到10mg /天或80mg /天的LIPITOR组，随访时间中位数为4.9年。主要终点是以下任何主要心血管事件(MCVE)首次发生的时间:冠心病死亡、非致死性心肌梗死复苏的心脏骤停，致命性和非致命性中风。平均LDL-C, TC, TG, non-HDL，和高密度脂蛋白胆固醇12周时，80 mg LIPITOR治疗组的水平分别为73、145、128、98和47 mg/dL, 10 mg LIPITOR治疗组的水平分别为99、177、152、129和48 mg/dL。
立普妥80mg /天治疗显著降低MCVE发生率(80mg /天组434例，10mg /天组548例)，相对风险降低22%，HR 0.78, 95% CI (0.69, 0.89)， p=0.0002(见图3和表7)。总体风险降低与年龄(<65，≥65)或性别无关。
图3:立普妥80mg /天vs. 10mg /天对主要心血管事件发生时间(TNT)的影响
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表7:TNT的功效结果概述
| 端点 | 阿托伐他汀10mg (N = 5006) |
阿托伐他汀80毫克 (N = 4995) |
人力资源一个(95%置信区间) | ||
| 主要终点 | n | （%) | n | （%) | |
| 第一个主要心血管终点 | 548 | (10.9) | 434 | (8.7) | 0.78 (0.69, 0.89) |
| 主端点的组件 | |||||
| 冠心病死亡 | 127 | (2.5) | 101 | (2.0) | 0.80 (0.61, 1.03) |
| 非致命的，非程序相关的心肌梗死 | 308 | (6.2) | 243 | (4.9) | 0.78 (0.66, 0.93) |
| 复苏的心脏骤停 | 26 | (0.5) | 25 | (0.5) | 0.96 (0.56, 1.67) |
| 中风(致命和非致命) | 155 | (3.1) | 117 | (2.3) | 0.75 (0.59, 0.96) |
| 二次端点* | |||||
| 第一个住院的瑞士法郎 | 164 | (3.3) | 122 | (2.4) | 0.74 (0.59, 0.94) |
| 第一个PVD端点 | 282 | (5.6) | 275 | (5.5) | 0.97 (0.83, 1.15) |
| 首次冠脉搭桥或其他冠状动脉重建术b | 904 | (18.1) | 667 | (13.4) | 0.72 (0.65, 0.80) |
| 第一个记录的心绞痛终点b | 615 | (12.3) | 545 | (10.9) | 0.88 (0.79, 0.99) |
| 全因死亡率 | 282 | (5.6) | 284 | (5.7) | 1.01 (0.85, 1.19) |
| 全因死亡率的组成部分 | |||||
| 心血管死亡 | 155 | (3.1) | 126 | (2.5) | 0.81 (0.64, 1.03) |
| Noncardiovascular死亡 | 127 | (2.5) | 158 | (3.2) | 1.25 (0.99, 1.57) |
| 癌症死亡 | 75 | (1.5) | 85 | (1.7) | 1.13 (0.83, 1.55) |
| 其他非心血管疾病死亡 | 43 | (0.9) | 58 | (1.2) | 1.35 (0.91, 2.00) |
| 自杀，他杀和其他创伤性非cv死亡 | 9 | (0.2) | 15 | (0.3) | 1.67 (0.73, 3.82) |
| 一个阿托伐他汀80mg:阿托伐他汀10mg b其他次要端点的组成部分 *次要终点未包括在主要终点HR=危险比;冠心病;CI =置信区间;MI =心肌梗塞;充血性心力衰竭;简历=心血管疾病;外周血管疾病;CABG=冠状动脉旁路移植术次要终点的置信区间未因多重比较而调整 |
|||||
在构成主要疗效终点的事件中，用立普妥80mg /天治疗显著降低了非致死性、非手术相关的心肌梗死以及致死性和非致死性卒中的发生率，但没有降低冠心病死亡或复苏性心脏骤停的发生率(表7)。在预定的次要终点中，用立普妥80mg /天治疗显著降低了冠状动脉血运重建率、心绞痛率和心力衰竭住院率，但没有降低周围血管疾病的发生率。住院治疗后CHF发病率的降低仅在8%既往有CHF病史的患者中观察到。
两治疗组之间的全因死亡率无显著差异(表7)。经历心血管死亡的受试者比例，包括冠心病死亡和致命卒中的组成部分，LIPITOR 80 mg组的数值小于LIPITOR 10 mg治疗组。LIPITOR 80mg组的非心血管死亡比例高于LIPITOR 10mg组。
成人原发性高脂血症
LIPITOR降低高脂血症(杂合子家族性和非家族性)和混合性血脂异常患者的总c、LDL-C、载脂蛋白B和TG，并增加HDL-C。治疗反应通常在2周内出现，最大反应通常在4周内达到，并在慢性治疗期间保持。
在两项针对高脂血症患者的多中心、安慰剂对照、剂量反应试验中，LIPITOR作为单剂量给予6周，可显著降低总c、LDL-C、载脂蛋白B和TG。(表8提供了汇总结果。)
表8:原发性高脂血症患者的剂量反应(调整后的基线平均百分比变化)一个
| 剂量 | N | TC | 低密度 | Apo B | TG | 高密度脂蛋白胆固醇 |
| 安慰剂 | 21 | 4 | 4 | 3. | 10 | －3 |
| 10 | 22 | -29年 | -39年 | -32年 | -19年 | 6 |
| 20. | 20. | -33年 | -43年 | -35年 | -26年 | 9 |
| 40 | 21 | -37年 | -50年 | -42年 | -29年 | 6 |
| 80 | 23 | -45年 | -60年 | -50年 | -37年 | 5 |
| 一个结果汇总自2个剂量反应试验。 | ||||||
在三项针对高脂血症患者的多中心双盲试验中，LIPITOR与其他他汀类药物进行了比较。后随机化在美国，患者接受每日10mg立普妥或固定剂量立普妥的比较药物治疗16周(表9)。
表9:终点与基线的平均百分比变化(双盲、随机、主动对照试验)
| 治疗(日剂量) | N | Total-C | 低密度 | Apo B | TG | 高密度脂蛋白胆固醇 |
| 试验1 | ||||||
| 立普妥10mg | 707 | -27年一个 | －36一个 | -28年一个 | -17年一个 | + 7 |
| 洛伐他汀20mg | 191 | -19年 | -27年 | -20年 | 6 | + 7 |
| Diff的95% CI1 | -9.2, -6.5 | -10.7, -7.1 | -10.0, -6.5 | -15.2, -7.1 | -1.7, 2.0 | |
| 试验2 | ||||||
| 立普妥10mg | 222 | -25年b | -35年b | -27年b | -17年b | + 6 |
| 普伐他汀20mg | 77 | -17年 | -23年 | -17年 | 9 | + 8 |
| Diff的95% CI1 | -10.8, -6.1 | -14.5, -8.2 | -13.4, -7.4 | -14.1, -0.7 | -4.9, 1.6 | |
| 试验3 | ||||||
| 立普妥10mg | 132 | -29年c | -37年c | -34年c | -23年c | + 7 |
| 辛伐他汀10mg | 45 | －２４ | -30年 | -30年 | －15 | + 7 |
| Diff的95% CI1 | -8.7, -2.7 | -10.1, -2.6 | -8.0, -1.1 | -15.1, -0.7 | -4.3, 3.9 | |
| 1除HDL-C外，治疗间差异的95% CI值为负值有利于立普妥，而HDL-C的95% CI值为正值有利于立普妥。如果该范围不包括0，则表示存在统计上显著的差异。 一个与洛伐他汀差异有统计学意义，ANCOVA, p≤0.05 b与普伐他汀差异有统计学意义，ANCOVA, p≤0.05 c与辛伐他汀差异有统计学意义，ANCOVA, p≤0.05 |
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表9未包含LIPITOR 10mg与更高剂量洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀效果的比较数据。表中总结的试验中比较的药物不一定是可互换的。
成人高甘油三酯血症
几项临床试验中64例孤立性高甘油三酯血症患者对立普妥的反应如下表所示(表10)。对于lipitor治疗的患者，中位(最小，最大)基线TG水平为565(267-1502)。
表10:单独TG升高的合并患者:与基线相比的中位(最小、最大)百分比变化
| 安慰剂 (N = 12) |
立普妥10mg (N = 37) |
立普妥20mg (N = 13) |
立普妥80毫克 (N = 14) |
|
| 甘油三酸酯 | -12.4 (-36.6, 82.7) |
-41.0 (-76.2, 49.4) |
-38.7 (-62.7, 29.5) |
-51.8 (-82.8, 41.3) |
| Total-C | -2.3 (-15.5, 24.4) |
-28.2 (-44.9, -6.8) |
-34.9 (-49.6, -15.2) |
-44.4 (-63.5, -3.8) |
| 低密度 | 3.6 (-31.3, 31.6) |
-26.5 (-57.7, 9.8) |
-30.4 (-53.9, 0.3) |
-40.5 (-60.6, -13.8) |
| 高密度脂蛋白胆固醇 | 3.8 (-18.6, 13.4) |
13.8 (-9.7, 61.5) |
11.0 (-3.2, 25.2) |
7.5 (-10.8, 37.2) |
| non-HDL-C | -2.8 (-17.6, 30.0) |
-33.0 (-52.1, -13.3) |
-42.7 (-53.7, -17.4) |
-51.5 (-72.9, -4.3) |
成人血脂异常血症
一项开放标签交叉试验的16例患者(基因型:14 apo E2/E2和2 apo E3/E2)患有异常脂蛋白血症的结果见下表(表11)。
表11:16例糖尿病异常脂蛋白血症(Fredrickson III型)的开放标签交叉试验
| 基线中位数(min, max) (mg/dL) | 中位数变化%(最小，最大) | ||
| 立普妥10mg | 立普妥80毫克 | ||
| Total-C | 442 (225,1320) | -37 (- 85,17) | -58 (-90， -31) |
| 甘油三酸酯 | 678 (273,5990) | -39 (-92， -8) | -53 (-95， -30) |
| Idl-c + vldl-c | 215 (111,613) | -32 (- 76,9) | -63 (-90， -8) |
| non-HDL-C | 411 (218, 1272) | -43 (-87， -19) | -64 (-92， -36) |
成人和儿科患者的HoFH
在一项无同期对照组的试验中，29例HoFH患者(平均年龄22岁，中位年龄24岁，31% <18岁)接受每日最大剂量20 - 80mg立普妥。在这项试验中，LDL-C平均降低了18%。25例LDL-C降低的患者平均缓解率为20%(范围为7%至53%，中位数为24%);其余4例患者LDL-C升高7% - 24%。29例患者中有5例ldl受体功能缺失。其中2例伴有门腔静脉分流器并且LDL-C没有显著降低。其余3例受体阴性患者LDL-C平均降低22%。
儿童患者的HeFH
在一项双盲、安慰剂对照试验中，187名10至17岁的男孩和月经后女孩(平均年龄14.1岁;31%的女性;92%是白人，1.6%是黑人，1.6%是亚洲人，4.8%是其他人种杂合的家族性高胆固醇血症(HeFH)或严重高胆固醇血症随机分为立普妥组(n=140)和安慰剂组(n=47)，疗程26周，然后全部接受立普妥治疗26周。纳入试验的条件为:1)基线LDL-C水平≥190 mg/dL或2)基线LDL-C水平≥160 mg/dL，并有FH家族史或一级或二级亲属有早发心血管疾病记录。LIPITOR组的平均基线LDL-C值为219 mg/dL(范围:139-385 mg/dL)，而安慰剂组为230 mg/dL(范围:160-325 mg/dL)。前4周使用立普妥10mg(每日1次)，当LDL-C水平> 130mg /dL时增加至20mg。在双盲期第4周后需要将立普妥治疗的患者增加到20mg的人数为78(56%)。
在26周的双盲期，立普妥显著降低血浆总c、LDL-C、甘油三酯和载脂蛋白B水平(见表12)。
表12:立普妥对患有杂合子家族性高胆固醇血症或严重高胆固醇血症的青春期男孩和女孩的血脂改变作用(在意向治疗人群中终点与基线的平均百分比变化)
| 剂量 | N | Total-C | 低密度 | 高密度脂蛋白胆固醇 | TG | 载脂蛋白B |
| 安慰剂 | 47 | -1.5 | -0.4 | -1.9 | 1.0 | 0.7 |
| 立普妥 | 140 | -31.4 | -39.6 | 2.8 | -12.0 | -34.0 |
在26周的双盲期，LIPITOR组的平均LDL-C值为130.7 mg/dL(范围:70.0-242.0 mg/dL)，而安慰剂组的平均LDL-C值为228.5 mg/dL(范围:152.0-385.0 mg/dL)。
阿托伐他汀也在一项为期三年的开放标签、非对照试验中进行了研究，该试验包括163名10至15岁的HeFH患者(82名男孩和81名女孩)。所有患者均有经遗传分析证实的HeFH临床诊断(如果未经家族史证实)。大约98%是白人，不到1%是黑人或亚洲人。基线时平均LDL-C为232 mg/dL。起始阿托伐他汀剂量为10mg，每日一次，并调整剂量以达到< 130mg /dL LDL-C的目标。LDL-C较基线水平的降低在试验的各个年龄组以及之前的成人和儿科安慰剂对照试验中基本一致。
患者信息
立普妥
口服阿托伐他汀钙片
什么是立普妥?
立普妥是一种处方药，含有一种叫做阿托伐他汀的降胆固醇药物(他汀类药物)。使用立普妥:
- 降低:减少…的风险:
- 以及减少低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)或有害胆固醇的饮食:
- 原发性高脂血症的成人。
- 在成人和儿童年龄≥10岁杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)。这是一种遗传性疾病，会导致高水平的有害胆固醇。
- 与其他降低胆固醇的治疗一起使用，或者单独使用，如果这些治疗在成人和10岁及以上的儿童中不可用的话纯合子的家族性高胆固醇血症(HoFH)这是一种遗传性疾病，会导致高水平的有害胆固醇。
- 配合饮食治疗成人用:
- 原发性脂蛋白异常血症(一种导致高胆固醇和高脂肪水平的遗传性疾病)。
- 高甘油三酯血症。
目前尚不清楚LIPITOR对10岁以下HeFH或HoFH患儿或其他类型高脂血症患儿(HeFH或HoFH除外)是否安全有效。
如果有以下情况，不要服用立普妥:
- 有肝脏问题(急性肝功能衰竭或失代偿肝硬化)
- 对阿托伐他汀或立普妥中的任何成分过敏。如果您有严重的过敏反应症状，请立即停止使用立普妥并寻求医疗帮助，包括:
关于LIPITOR的完整成分列表，请参阅本小册子的末尾。
在服用立普妥之前，告诉你的医生你的所有医疗状况，包括:
- 有无法解释的肌肉疼痛或无力
- 每天喝两杯以上的酒
- 有糖尿病
- 有甲状腺问题
- 有肾脏问题
- 中风了
- 怀孕或计划怀孕。立普妥可能会伤害未出生的婴儿。如果你怀孕了，立即停止服用立普妥并打电话给你的医生。
- 正在哺乳或计划哺乳。你和你的医生应该决定你是服用立普妥还是母乳喂养。你不应该两者都做。如果你服用立普妥，和你的医生谈谈最好的喂养方式。
告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。立普妥和某些其他药物会增加肌肉问题或其他副作用的风险。特别是告诉你的医生，如果你服用药物:
- 你的免疫系统(环孢霉素)
- 胆固醇(二甲苯氧庚酸)
- 感染(红霉素、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑和伏立康唑)
- 避孕药
- 心脏衰竭(地高辛)
- 痛风(秋水仙素)
- 烟酸
- 一类
- 病毒治疗艾滋病毒，艾滋病,或丙型肝炎(抗病毒药物)
- 替普那韦加利托那韦
- Glecaprevir + pibrentasvir
- 来地帕韦加索非布韦
- simeprevir
- 沙奎那韦加利托那韦
- 达那韦加利托那韦
- fosamprenavir
- 福桑普雷那韦加利托那韦
- Elbasvir和grazoprevir
- letermovir
- 奈非那韦
如果你不确定，向你的医生或药剂师要一份药物清单。了解你服用的所有药物。当你得到一种新药时，把它们列一个清单给你的医生和药剂师看。
我该如何服用立普妥?
- 严格按照医生的建议服用立普妥。
- 不要改变你的剂量或停止立普妥没有告诉你的医生。
- 在你使用立普妥治疗期间，你的医生可能会做血液检查来检查你的胆固醇水平。您的立普妥剂量可能会根据这些血液检查结果而改变。
- 每天任何时间服用立普妥。立普妥可伴餐或不伴餐服用。
- 你的医生可能会在给你立普妥之前开始你的降胆固醇饮食。当你服用立普妥时，保持这种低脂饮食。
- 如果你错过了一剂立普妥，记得就尽快服用。如果错过最后一次服药超过12小时，不要服用立普妥。等待并在你的正常时间服用下一剂。不要同时服用2剂立普妥。如果你服用了过多或过量的立普妥，打电话给你的医生或中毒控制中心1-800-222-1222或立即去最近的急诊室。
服用立普妥时应该避免什么?
- 避免每天饮用超过1.2升的葡萄柚汁。
立普妥可能有哪些副作用?
立普妥可能导致严重的副作用，包括:
- 肌肉疼痛、压痛和无力(肌病)。肌肉问题，包括肌肉衰竭，对一些人来说可能很严重，很少会导致肾脏损伤，甚至死亡。如果有下列情况，请立即告知医生:
- 不明原因的肌肉疼痛、压痛或无力，尤其是服用立普妥时伴有发烧或感觉比平时更累。
- 即使医生告诉你停止服用立普妥，肌肉问题也不会消失。你的医生可能会做进一步的检查来诊断你肌肉问题的原因。
如果你有以下情况，你患肌肉问题的几率会更高:
-
- 你在服用立普妥的同时还在服用其他药物吗
- 喝大量的西柚汁
- 65岁或以上
- 有甲状腺问题(甲状腺功能减退)不受控制
- 有肾脏问题
- 服用更高剂量的立普妥
- 肝脏问题。在你开始服用立普妥之前，如果你在服用立普妥期间有肝脏问题的症状，你的医生应该做血液检查来检查你的肝脏。如果你有以下肝脏问题的症状，立即打电话给你的医生:
- 感到疲倦或虚弱
- 恶心或呕吐
- 食欲不振
- 上腹部疼痛
- 深琥珀色尿液
- 你的皮肤变黄或眼睛变白
- 血糖升高。当你服用立普妥时，你的血糖水平可能会升高。经常锻炼，选择健康的食物来保持健康的体重。
立普妥最常见的副作用包括:
如果你有困扰你或不会消失的副作用，请告诉你的医生或药剂师。
这些还不是立普妥的全部副作用。打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
我如何储存立普妥?
- 立普妥在室温下储存68°F至77°F(20°C至25°C)。
- 不要保存过期或不再需要的药品。
- 将立普妥和所有药物放在儿童够不到的地方。
关于立普妥安全有效使用的一般信息。
有时，处方药物的用途与患者信息单张中列出的用途不同。没有处方的情况下不要使用立普妥。不要给其他人服用立普妥，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。如果您想了解更多关于立普妥的信息，请咨询您的医生。你可以向你的药剂师或医生询问关于立普妥的信息，这些信息是为健康专业人士写的。
立普妥的成分是什么?
活性成分:阿托伐他汀钙
活性成分:碳酸钙;小烛树蜡,FCC;交联棉糖钠;羟丙基纤维素;一水乳糖;硬脂酸镁;微晶纤维素;Opadry White YS-1-7040(羟丙纤维素、聚乙二醇、滑石粉、二氧化钛);聚山梨酯80,NF;二甲基硅油乳液。
此患者包装信息已获得美国食品和药物管理局的批准
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