Linzess

描述

LINZESS (linaclotide)是一种鸟苷酸环化酶c (G-CC)。受体激动剂．利那克洛肽是14-氨基酸肽化学名称如下:l-半胱氨酸- l-半胱氨酸- l-谷氨酰基- l-酪氨酸- l-半胱氨酸- l-天冬酰胺- l-脯氨酸- l-丙氨酰- l-半胱氨酸- l-苏酰-甘酰基- l-半胱氨酸-酪氨酸，环(1-6)，(2-10)，(5-13)-三(二硫)。

利那洛肽的分子式为C₅₉H₇₉N₁₅O₂₁年代₆它的分子量是1526.8。利那氯肽的氨基酸序列如下:

利那洛肽是一种无定形的白色到灰白色粉末。微溶于水和氯化钠水溶液(0.9%)。LINZESS在硬明胶胶囊中含有利那氯胺包被的小珠。LINZESS有72 mcg、145 mcg和290 mcg口服胶囊。

LINZESS 72 mcg胶囊的非活性成分包括:二水合氯化钙、l -组氨酸、微晶纤维素、聚乙烯醇和滑石粉。胶囊外壳的成分包括明胶和二氧化钛。

LINZESS 145 mcg和290 mcg胶囊的非活性成分包括:二水氯化钙、羟丙纤维素、l -亮氨酸和微晶纤维素。胶囊外壳的成分包括明胶和二氧化钛。

迹象

LINZESS适用于成人治疗:

• 肠易激综合征伴便秘(IBS-C)
• 慢性特发性便秘

剂量和给药方法

推荐剂量

肠易激综合征伴便秘(IBS-C)

LINZESS的推荐剂量为290微克，每日口服一次。

慢性特发性便秘

LINZESS的推荐剂量为145微克，每日口服一次。每日一次72mcg的剂量可根据个人表现或耐受性使用。

准备和使用说明

• 在一天的第一餐前至少30分钟空腹服用LINZESS。
• 如果错过了一次剂量，跳过错过的剂量，并在常规时间服用下一次剂量。不要同时服用2剂。
• 不要压碎或咀嚼LINZESS胶囊或胶囊内容物。
• 整个吞下LINZESS胶囊。
• 对于吞咽困难的成年患者，LINZESS胶囊可以打开并在苹果酱或水中口服，也可以通过鼻胃管或胃造口管用水给药。LINZESS珠洒在其他软性食品或其他液体上尚未进行测试。

口服苹果酱

1. 将一茶匙室温的苹果酱放入一个干净的容器中。
2. 打开胶囊。
3. 把所有的东西(珠子)撒在苹果酱上。
4. 立即消耗全部内容。不要咀嚼珠子。不要把苹果酱的混合物储存起来以备后用。

水中口服

1. 将大约30毫升室温瓶装水倒入一个干净的杯子中。
2. 打开胶囊。
3. 将全部内容物(珠子)撒入水中。
4. 轻轻地旋转珠子和水至少20秒。
5. 立即吞下整个珠子和水的混合物。
6. 在杯中剩余的珠子中加入另外30毫升的水，旋转20秒，然后立即吞下。
7. 不要将混合水储存起来以备后用。

注:药物被涂在药珠的表面，并将从药珠中溶解到水中。珠子将保持可见，不会溶解。因此，没有必要消耗所有的珠子来提供完整的剂量。

经鼻胃管或胃造口管用水给药

1. 打开胶囊，将小珠倒入装有30毫升室温瓶装水的干净容器中。
2. 轻轻地搅拌至少20秒。
3. 将珠子和水混合物拉入适当大小的导管尖端注射器中，并快速稳定地施加压力(10毫升/10秒)，将注射器内容物分配到管中。
4. 在容器中剩余的珠子中再加入30毫升水，重复这个过程。
5. 给药后，用至少10毫升的水冲洗鼻胃/胃造口管。

注意:没有必要冲洗所有的珠子来提供完整的剂量。

如何提供

剂型及剂量

LINZESS胶囊为白色至灰白色，不透明;

• 72微克;灰印“FL 72”
• 145微克;灰印“FL 145”
• 290微克;灰印“FL 290”

储存和处理

LINZESS胶囊强度	描述	包装	NDC数量
72微克	白色到灰白色不透明硬明胶胶囊，带有灰色印记“FL 72”	一瓶30瓶	0456-1203-30
145微克	白色到灰白色不透明硬明胶胶囊，带有灰色印记“FL 145”	一瓶30瓶	0456-1201-30
290微克	白色到灰白色不透明硬明胶胶囊，带有灰色印记“FL 290”	一瓶30瓶	0456-1202-30

存储

保存在25°C(77°F);允许在15°C和30°C(59°F和86°F)之间漂移[参见USP控制的室温]。

将LINZESS保存在原容器中。不要细分或重新包装。防止受潮。不要从容器中取出干燥剂。将瓶子密封放在干燥的地方。

经销商:Allergan USA, Inc。麦迪逊，新泽西07940。修订日期:2021年8月

副作用

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

临床研究中分别包括约2570例、2040例和1220例接受LINZESS治疗6个月或更长时间、1年或更长时间和18个月或更长时间的IBS-C或CIC患者(不相互排斥)。

在所有研究中，不同治疗组的人口学特征具有可比性临床研究]。

肠易激综合征伴便秘(IBS-C)

最常见不良反应

以下数据反映了在两项涉及1605名IBS-C成年患者的安慰剂对照临床试验(试验1和2)中LINZESS的暴露情况。患者随机接受安慰剂或290 mcg LINZESS，每天一次，空腹，长达26周。表1提供了LINZESS治疗组中至少2% IBS-C患者报告的不良反应发生率，其发生率高于安慰剂组。

表1:最常见的不良反应^一个在IBS-C患者的两项安慰剂对照试验(1和2)中

不良反应	LINZESS 290微克 (N = 807) ％	安慰剂 (N = 798) ％
胃肠
腹泻	20.	3.
腹部疼痛b	7	5
肠胃气胀	4	2
腹胀	2	1
感染和侵扰
病毒性肠胃炎	3.	1
神经系统紊乱
头疼	4	3.
答:在linzess治疗的患者中至少有2%的发生率高于安慰剂 b:“腹痛”包括腹痛、上腹痛和下腹痛。

在另一项安慰剂对照试验中，614名IBS-C患者随机接受安慰剂或LINZESS 290 mcg，每天一次，空腹12周(试验6)，不良反应与表1相似。

腹泻

在合并的IBS-C关键安慰剂对照试验中，腹泻是linzess治疗患者最常见的不良反应。在这些试验中，20%的linzess治疗患者报告腹泻，而安慰剂治疗患者报告腹泻的比例为3%。linzess治疗组中有2%的患者报告严重腹泻，而安慰剂治疗组中有不到1%的患者报告严重腹泻，linzess治疗组中有5%的患者因腹泻而停药，而安慰剂治疗组中只有不到1%的患者停药。大多数报告的腹泻病例开始于LINZESS治疗的前2周警告和注意事项]。

导致停药的不良反应

在IBS-C患者的安慰剂对照试验中，9%接受LINZESS治疗的患者和3%接受安慰剂治疗的患者由于不良反应而过早停止治疗。在linzess治疗组，由于不良反应而停药的最常见原因是腹泻(5%)和腹痛(1%)。相比之下，安慰剂组中只有不到1%的患者因腹泻或腹痛退出治疗。

导致剂量减少的不良反应

在开放标签的长期试验中，2147名IBS-C患者接受了长达18个月的每日290微克LINZESS治疗。在这些试验中，29%的患者因继发不良反应而减少或暂停剂量，其中大多数是腹泻或其他胃肠道不良反应。

不常见的不良反应

linzess治疗组中<2%的患者出现排便急迫、大便失禁、呕吐和胃食管反流病，其发生率高于安慰剂治疗组。

慢性特发性便秘

最常见不良反应

以下数据反映了1275名成年CIC患者的两项双盲安慰剂对照临床试验(试验3和4)中LINZESS的暴露情况。患者随机接受安慰剂或145 mcg LINZESS或290 mcg LINZESS，每天一次，空腹，持续至少12周。表2提供了145 mcg LINZESS治疗组中至少2%的CIC患者报告的不良反应发生率，其发生率高于安慰剂治疗组。

表2:最常见的不良反应^一个在CIC患者的两项安慰剂对照试验(3和4)中

不良反应	LINZESS 145微克 (N = 430) ％	安慰剂 (N = 423) ％
胃肠
腹泻	16	5
腹部疼痛b	7	6
肠胃气胀	6	5
腹胀	3.	2
感染和侵扰
上呼吸道感染	5	4
鼻窦炎	3.	2
答:在linzess治疗的患者中至少有2%的发生率高于安慰剂 b:“腹痛”包括腹痛、上腹痛和下腹痛。

在另一项安慰剂对照试验中，1223名患者被随机分为LINZESS 72 mcg、145 mcg或安慰剂组，每天一次，持续12周(试验5)。

在试验5中，LINZESS治疗患者(LINZESS 72 mcg组和145 mcg组各n=411)不良反应发生率≥2%，发生率高于安慰剂组(n=401)的不良反应是:

• 腹泻(LINZESS 72 mcg 19%;LINZESS 145 mcg 22%;安慰剂7%)
• 腹胀(LINZESS 72 mcg 2%;LINZESS 145 mcg 1%;安慰剂< 1%)

腹泻

在试验3和试验4(合并)和试验5中，腹泻是CIC安慰剂对照研究中linzess治疗患者最常见的不良反应。

在所有试验中，大多数报告的腹泻病例开始于LINZESS治疗的前2周。

在72 mcg linzess治疗的患者中，严重腹泻的发生率不到1%(试验5)，在145 mcg linzess治疗的患者中，严重腹泻的发生率为2%(试验3、4和5)，在安慰剂治疗的患者中，严重腹泻的发生率不到1%(试验3、4和5)[见]警告和注意事项]。

导致停药的不良反应

在CIC患者的安慰剂对照试验中，接受72 mcg LINZESS治疗的患者中有3%(试验5)，接受145 mcg LINZESS治疗的患者中有5% - 8%(试验3、4和5)由于不良反应而过早停药，而接受安慰剂治疗的患者中这一比例不到1% - 4%(试验3、4和5)。

在72 mcg LINZESS患者,因不良反应停药最常见的原因是腹泻试验5中(2%),在145 mcg LINZESS患者,因不良反应停药的最常见原因是腹泻(3%和5%之间的实验3、4、5)和腹痛在试验3和4(1%)。相比之下,只有不到1%的病人在安慰剂组撤回由于腹泻或腹痛(实验3、4、5)。

导致剂量减少的不良反应

在开放标签的长期试验中，1129名CIC患者每天接受290微克LINZESS，持续18个月。在这些试验中，27%的患者因继发不良反应而减少或暂停剂量，其中大多数是腹泻或其他胃肠道不良反应。

不常见的不良反应

LINZESS治疗组中不到2%的患者报告了排便急迫、大便失禁、消化不良和病毒性胃肠炎，其发生率高于安慰剂治疗组。

上市后经验

在批准后使用LINZESS期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

过敏反应:过敏反应，血管性水肿，皮疹(包括荨麻疹或荨麻疹)

胃肠道反应:便血，恶心，直肠出血

药物的相互作用

未提供信息

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

2岁以下儿童严重脱水的风险

LINZESS禁忌用于小于2岁的患者。在新生小鼠(相当于大约0至28天的人类年龄)中，利那洛肽增加了液体分泌，这是年龄依赖性GC-C激动作用升高的结果，这与最初24小时内因脱水导致的死亡率增加有关。在2岁至18岁以下儿童的临床研究中，GC-C肠道表达无年龄依赖性趋势;然而，关于2岁以下儿童肠道GC-C表达的数据不足，无法评估这些患者发生腹泻的风险及其潜在的严重后果[见]腹泻和特定人群使用]。

LINZESS在18岁以下患者中的安全性和有效性尚未确定。

腹泻

在合并IBS-C和CIC双盲安慰剂对照试验中，腹泻是linzess治疗患者最常见的不良反应。腹泻的发生率在IBS-C和CIC人群之间相似。145 mcg和290 mcg linzess治疗的患者中有2%报告严重腹泻，而72 mcg linzess治疗的CIC患者中有<1%报告严重腹泻[见]不良反应]。

在上市后的经验中，在LINZESS治疗的患者中，已经报告了与头晕、晕厥、低血压和电解质异常(低钾血症和低钠血症)相关的严重腹泻，需要住院或静脉输液。

如果出现严重腹泻，暂停给药并给病人补充水分。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南)。

建议病人

腹泻

• 如果出现不寻常的或严重的腹痛，和/或严重的腹泻，特别是合并便血或黑黑，应停用LINZESS并联系医疗保健提供者警告和注意事项]。

偶然摄入

• 意外摄入LINZESS的儿童，特别是2岁以下的患者可能导致严重的腹泻和脱水。指导患者采取措施，将LINZESS安全地存放在儿童接触不到的地方，并处置未使用的LINZESS[见禁忌症，警告和注意事项]。

管理及处理指引

• 每日一次，在每日第一餐前至少30分钟空腹服用LINZESS剂量和给药方法]。
• 如果错过了一次剂量，跳过错过的剂量，并在常规时间服用下一次剂量。不要同时服用2剂。
• 整个吞下LINZESS胶囊。不要压碎或咀嚼胶囊或胶囊内容物。
• 如果成年患者有吞咽困难，LINZESS胶囊可以打开并与苹果酱或瓶装水一起口服，也可以通过鼻胃管或胃造口管与水一起给药，如药物指南中所述。
• 将LINZESS保存在原容器中。不要细分或重新包装。防止受潮。不要从容器中取出干燥剂。将瓶子密封，放在干燥的地方。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

在为期2年的致癌性研究中，利那氯肽在剂量高达3500微克/千克/天的大鼠和剂量高达6000微克/千克/天的小鼠中均无致瘤性。根据60公斤体重，推荐的最大人体剂量约为5微克/千克/天。在动物试验剂量水平下，利那氯肽及其活性代谢物受到了有限的全身暴露，而在人类中没有可检测到的暴露。因此，不应直接比较动物和人的剂量以评估相对暴露。

诱变

利那氯肽对小鼠无遗传毒性在体外细菌反向突变(Ames)试验或在在体外培养人外周血淋巴细胞染色体畸变测定。

生育能力受损

利那洛肽对雄性和雌性大鼠的生育能力或生殖功能没有影响，口服剂量高达100,000 mcg/kg/天。

特定人群使用

怀孕

风险概述

口服利那洛肽及其活性代谢物的全身吸收可忽略不计[见]临床药理学]，孕妇使用该药物预计不会导致胎儿接触该药物。孕妇使用LINZESS的现有数据不足以说明任何与药物相关的重大出生缺陷和流产风险。在动物发育研究中，大鼠和家兔在器官发生期间口服利那洛肽，其剂量远高于人类推荐的最大剂量，未观察到对胚胎-胎儿发育的影响。在小鼠中观察到与胎儿形态影响相关的严重母体毒性(见数据)。

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

数据

动物的数据

利那洛肽对大鼠、家兔和小鼠胚胎发育的潜在危害进行了研究。在怀孕小鼠中，在器官发生期间给予至少40,000 mcg/kg/天的口服剂量会产生严重的母体毒性，包括死亡、妊娠子宫和胎儿体重减少以及对胎儿形态的影响。口服剂量为5000微克/千克/天，不会对小鼠产生母体毒性或对胚胎发育产生任何不良影响。在器官发生期间，大鼠口服100,000微克/公斤/天，家兔口服40,000微克/公斤/天，对母体没有毒性，对胚胎发育没有影响。此外，在哺乳期器官发生期间，大鼠口服高达100,000 mcg/kg/天的剂量不会产生发育异常，也不会影响后代的生长、学习和记忆，也不会影响后代的成熟生育能力。

人体最大推荐剂量约为5微克/千克/天，以60千克体重为基础。在动物器官发生过程中，有限的全身暴露于利那洛肽(在最高剂量水平下，大鼠、兔和小鼠的AUC分别为40、640和25 ng•hr/mL)。利那洛肽及其活性代谢物在给予推荐临床剂量后不能在人血浆中测量。因此，不应直接比较动物和人的剂量以评估相对暴露。

泌乳

风险概述

在哺乳期妇女的乳汁中未检测到利那克洛肽及其活性代谢物(见数据)。在成人中，多次给药LINZESS后血浆中利那洛肽及其活性代谢物的浓度低于定量限制临床药理学]。预计母亲使用LINZESS不会导致母乳喂养的婴儿暴露于利那洛肽或其活性代谢物。目前还没有关于利那洛肽或其活性代谢物对产奶量影响的资料。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对LINZESS的临床需要以及LINZESS对母乳喂养的婴儿或潜在母亲状况的任何潜在不利影响一并考虑。

数据

在接受利那洛肽治疗的母乳母亲每日口服72微克、145微克或290微克LINZESS 3天后，在24小时内收集的所有母乳样本中，利那洛肽及其代谢物的浓度均低于定量限(分别<0.25 ng/mL和<1 ng/mL)。

儿童使用

LINZESS禁忌用于小于2岁的患者。在非临床研究中，新生小鼠(大约相当于人类年龄0 - 28天)口服利那洛肽后24小时内死亡，由于年龄依赖性GC-C激动作用升高导致液体分泌增加，导致快速和严重脱水，如下文幼龄动物毒性数据所述。

一项GC-C个体发生研究测量了6个月至18岁以下儿童(N=99)十二指肠和结肠粘膜组织样本中GC-C mRNA的表达水平，以评估儿童因GC-C激动作用导致腹泻和严重脱水的风险。结果显示，2岁至18岁以下儿童肠道GC-C表达无年龄依赖性趋势。然而，关于2岁以下儿童肠道GC-C表达的数据不足，无法评估发生腹泻的风险及其潜在的严重后果[见]警告和注意事项]。

LINZESS在18岁以下患者中的安全性和有效性尚未确定。

幼年动物毒性数据

在对新生小鼠进行的毒理学研究中，以10微克/千克/天的剂量口服利那洛肽可导致出生后第7天(相当于人类年龄约0至28天)死亡。这些死亡是由于新生小鼠GC-C激动作用引起的大量液体进入肠腔而产生的快速和严重脱水[见]禁忌症和警告和注意事项]。

幼鼠对利那洛肽的耐受性随年龄增长而增加。在2周龄小鼠中，50 mcg/kg/天剂量的利那洛肽耐受性良好，但单次口服100 mcg/kg剂量后发生死亡。在3周大的小鼠中，100 mcg/kg/天的利那洛肽耐受性良好，但单次口服600 mcg/kg剂量后发生死亡。

老年使用

肠易激综合征伴便秘(IBS-C)

在LINZESS安慰剂对照临床研究(试验1、2和6)的2219例IBS-C患者中，154例(7%)年龄在65岁及以上，34例(2%)年龄在75岁及以上。LINZESS的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的患者，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。

慢性特发性便秘

在LINZESS安慰剂对照临床研究(试验3、4和5)的2498例CIC患者中，273例(11%)为65岁及以上，56例(2%)为75岁及以上。LINZESS的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的患者，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，因为老年患者肝肾心功能下降、合并疾病或其他药物治疗的频率较高。

过量

22名健康受试者接受LINZESS单次剂量2897 mcg;这些受试者的安全性与linzess治疗的总体人群一致，腹泻是最常见的不良反应。

禁忌症

LINZESS禁忌症:

• 2岁以下患者由于严重脱水的风险[见警告和注意事项，特定人群使用]。
• 已知或怀疑有机械性胃肠梗阻的患者。

临床药理学

作用机制

利那洛肽在结构上与人观音碱和尿观音碱相关，是一种鸟苷酸环化酶- c (GC-C)激动剂。利那洛肽及其活性代谢物与GC-C结合并局部作用于肠上皮的管腔表面。GC-C的激活导致细胞内和细胞外环鸟苷单磷酸(cGMP)浓度的增加。细胞内cGMP升高，主要通过激活囊性纤维化跨膜传导调节剂(CFTR)离子通道，刺激氯离子和碳酸氢盐分泌进入肠腔，导致肠液增加和转运加速。在动物模型中，利那氯肽已被证明既能加速胃肠道转运，又能减轻肠道疼痛。

在内脏疼痛的动物模型中，利那洛肽通过增加细胞外cGMP来减少腹肌收缩并降低痛觉神经的活性。

药效学

食物的影响

与在禁食状态下服用LINZESS相比，在高脂肪早餐后立即服用LINZESS会导致大便更疏松，大便频率更高剂量和给药方法]。在临床试验中，LINZESS在早餐前至少30分钟空腹服用。

药物动力学

吸收

LINZESS吸收极低，口服给药后全身可忽略不计。口服145微克或290微克后，血浆中利那氯肽及其活性代谢物的浓度低于定量限制。因此，标准药代动力学参数，如曲线下面积(AUC)、最大浓度(Cmax)和半衰期(t)_½)无法计算。

食物的影响

在健康受试者非喂养和喂养状态下，每天一次给予LINZESS 290 mcg，连续7天，血浆中均未检测到利那洛肽及其活性代谢物。

分布

鉴于推荐口服剂量后的利那洛肽血浆浓度无法测量，预计利那洛肽不会分布到任何临床相关的组织中。

消除

新陈代谢

利那洛肽在胃肠道内通过末端酪氨酸部分的丢失而代谢为其主要的活性代谢物。利那洛肽及其代谢物在肠腔内被蛋白水解降解为更小的肽和天然氨基酸。

排泄

进食和禁食健康受试者在连续7天每天一次LINZESS 290 mcg后，粪便样本中的活性肽回收率平均约为5%(禁食)和3%(进食)，并且全部为活性代谢物。

特定的人群

肾脏和肝脏损害

肾或肝损害预计不会影响利那洛肽或其活性代谢物的清除，因为利那洛肽的代谢发生在胃肠道内，并且在给予推荐剂量后血浆中无法测量血浆浓度。

药物相互作用研究

LINZESS没有进行药物相互作用的研究。口服给药后，药物和活性代谢物的全身暴露可以忽略不计。

利那洛肽不与细胞色素P450酶系统相互作用基于在体外研究。此外，利那洛肽不与常见的外排和摄取转运蛋白(包括外排转运蛋白p -糖蛋白(P-gp))相互作用。基于这些在体外数据没有药物-药物相互作用通过调节CYP酶或共同转运蛋白预计。

临床研究

肠易激综合征伴便秘(IBS-C)

LINZESS治疗IBS-C症状的有效性是在两项针对成人患者的双盲、安慰剂对照、随机、多中心试验(试验1 (NCT00948818)和2 (NCT00938717)中建立的。试验1共有800名患者和试验2共有804名患者(总平均年龄44岁(18至87岁)，90%为女性，77%为白人，19%为黑人，12%为西班牙裔)接受LINZESS 290 mcg或安慰剂治疗，每日一次，并评估疗效。所有患者均符合IBS的Rome II标准，并且在2周的基线期需要满足以下标准:

• 在0到10分的数字评定量表中，平均腹痛得分至少为3分
• 每周少于3次完全自发排便(CSBM) [CSBM是一种与完全排便感相关的自发排便(SBM);SBM是在没有使用泻药的情况下发生的排便
• 每周少于或等于5个SBMs。

试验设计在前12周是相同的，之后的不同之处在于试验1包括4周的随机停药(RW)期，试验2继续进行额外的14周(总共26周)的双盲治疗。在试验期间，患者被允许继续服用稳定剂量的散装泻药或大便软化剂，但不允许服用泻药、铋、促动力剂或其他药物来治疗IBS-C或慢性便秘。

LINZESS的疗效通过总体应答分析和基线变化终点进行评估。终点的结果基于患者每天在日记中提供的信息。

4个主要疗效应答终点是基于患者在前12周治疗中至少9周或前12周治疗中至少6周每周应答。对于12周中的9周联合主要应答终点，患者必须在同一周内，在前12周的治疗中至少9周，平均腹痛比基线减少至少30%，至少3例CSBM和至少1例CSBM比基线增加。12周中9周的联合应答终点(腹痛和CSBMs)的2个组成部分中的每一个也是主要终点。

对于12周中的6周联合主要应答终点，患者必须在同一周内，在前12周的治疗中至少6周，平均腹痛比基线减少至少30%，比基线增加至少1个CSBM。被认为对该分析有反应的患者不必每周至少进行3次CSBMs。

12周中9周和12周中6周应答终点的疗效结果分别见表3和表4。在这两项试验中，对LINZESS 290 mcg有反应的患者比例在统计学上显著高于安慰剂组。

表3:两项安慰剂对照IBS-C试验的疗效反应率:12周中至少9周

	试验1			试验2
	LINZESS 290微克 (N = 405)	安慰剂 (N = 395)	治疗 区别 (95%置信区间)	LINZESS 290微克 (N = 401)	安慰剂 (N = 403)	治疗 区别 (95%置信区间)
联合反应*(腹痛和CSBM反应)	12%	5％	7% (3.2%, 10.9%)	13%	3%	10％ (6.1%, 13.4%)
腹部疼痛反应* (腹痛减轻≥30%)	34%	27%	7% (0.9%, 13.6%)	39%	20%	19% (13.2%, 25.4%)
CSBM响应者* (≥3个CSBM，比基线增加≥1个CSBM)	20%	6%	13% (8.6%, 17.7%)	18%	5％	13% (8.7%, 17.3%)
*主要终点 注:试验1和试验2的分析基于前12周的治疗 置信区间

表4:两项安慰剂对照IBS-C试验的疗效反应率:12周内至少6周

	试验1			试验2
	LINZESS 290微克 (N = 405)	安慰剂 (N = 395)	治疗 区别 (95%置信区间)	LINZESS 290微克 (N = 401)	安慰剂 (N = 403)	治疗 区别 (95%置信区间)
结合响应者* (腹痛和CSBM反应器)	34%	21%	13% (6.5%, 18.7%)	34%	14%	20% (14.0%, 25.5%)
腹部疼痛反应* (腹痛减轻≥30%)	50%	37%	13% (5.8%, 19.5%)	49%	34%	14% (7.6%, 21.1%)
CSBM响应者* (≥3个CSBM，比基线增加≥1个CSBM)	49%	30％	19% (12.4%, 25.7%)	48%	23%	25％ (18.7%, 31.4%)
*主要终点 **次要端点 注:试验1和试验2的分析基于前12周的治疗 置信区间

在每项试验中，在治疗期的前12周，腹痛和CSBM频率较基线有所改善。从11点腹痛量表的基线变化来看，LINZESS 290 mcg在第一周开始与安慰剂分离。在第6 -9周观察到最大的效果，并一直保持到研究结束。在第12周，与安慰剂相比，两项试验的平均治疗差异是疼痛评分降低了约1.0分(使用11分制)。对CSBM频率的最大影响发生在第一周内，对于第12周CSBM频率的基线变化，两项试验中安慰剂和LINZESS之间的差异约为每周1.5 CSBM。

在每项试验中，除了在治疗期的前12周内腹痛和CSBM频率的改善外，当LINZESS与安慰剂相比时，还观察到以下方面的改善:SBM频率[SBM /周]，粪便一致性[通过布里斯托尔粪便形式量表(BSFS)测量]，排便时的紧张程度[推大便的时间或体力消耗]。

在试验1的4周随机停药期间，在12周治疗期间接受LINZESS的患者被重新随机分配接受安慰剂或继续LINZESS 290 mcg治疗。在接受linzess治疗的患者中，重新随机分配到安慰剂组，CSBM频率和腹痛严重程度在1周内恢复到基线水平，并且与基线相比没有恶化。继续使用LINZESS的患者在额外的4周内保持了对治疗的反应。分配给LINZESS的安慰剂组患者CSBM频率增加，腹痛水平下降，与治疗期间服用LINZESS的患者相似。

试验6 (NCT03573908)是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验，评估LINZESS在IBS-C患者中12周治疗期和4周随机停药期的安全性和有效性。共有614名患者(平均年龄为47岁(18 - 85岁)，81%为女性，63%为白人，24%为黑人，27%为西班牙裔)接受LINZESS 290 mcg或安慰剂治疗，每日一次，所有患者均符合IBS-C的罗马III标准。

LINZESS的疗效是通过基于12周平均腹部评分(腹胀、腹部不适和腹痛的综合评分)的主要终点来评估的。次要终点是在12周中至少6周腹部评分较基线改善至少2.5分的应答分析，如表5所示。

表5:IBS-C试验6的疗效终点:12周中至少6周的腹部评分和应答率与基线相比的总体变化

	试验6
	LINZESS 290微克 (N = 306)	安慰剂 (N = 308)	治疗的区别 (95%置信区间)
基线腹部评分	6.4	6.5
最小二乘12周腹部评分与基线的平均变化*	-1.9	-1.2	-0.7 [-1.0, -0.4]
12周应答者腹部评分6 **	34%	18.5%	15.5% (8.6%, 22.3%)
*主要终点; **次要终点 每一种腹部症状都用0到10分的数字评分量表进行评分，其中0=没有[症状]，10=最糟糕的[症状]。 置信区间

慢性特发性便秘

LINZESS治疗CIC症状的疗效是在两项针对成年患者的双盲、安慰剂对照、随机、多中心临床试验(试验3和4)中确定的。试验3中共有642名患者，试验4中有630名患者[总平均年龄为48岁(18至85岁)，89%为女性，76%为白人，22%为黑人，10%为西班牙裔]接受LINZESS 145 mcg、290 mcg或安慰剂治疗，每日一次，并评估疗效。所有患者均符合功能性便秘的修正Rome II标准。修正Rome II标准为:在过去12个月内，每周自发性排便少于3次，且至少12周内出现以下症状之一，且不需要连续出现:

• 在超过25%的排便过程中紧张
• 超过25%的排便时出现块状或硬便
• 超过25%的排便时有不完全排空感

在为期2周的基线期，患者还被要求每周发生少于3次CSBMs，每周发生少于或等于6次CSBMs。如果患者符合IBS-C的标准或有需要急诊室治疗的粪便嵌塞，则排除。

试验设计在前12周是相同的。试验3还包括额外的4周随机停药(RW)期。在试验期间，允许患者继续服用稳定剂量的散装泻药或大便软化剂，但不允许服用泻药、铋、促动力剂或其他治疗慢性便秘的药物。

LINZESS的疗效通过应答者分析和基线变化终点进行评估。终点的结果基于患者每天在日记中提供的信息。

在CIC试验中，对CSBM有反应的患者定义为在12周治疗期中至少9周内至少有3例CSBM，并且在给定周内从基线增加至少1例CSBM的患者。CSBM应答率如表6所示。在个体双盲安慰剂对照试验中，与LINZESS 145 mcg剂量相比，LINZESS 290 mcg并没有始终提供比安慰剂更多的临床有意义的治疗益处。因此，145微克的剂量是推荐剂量。表6只列出了批准的145 mcg LINZESS剂量的数据。

在试验3和4中，LINZESS 145 mcg剂量组的CSBM应答患者比例显著高于安慰剂组。

表6:两项安慰剂对照CIC试验的疗效反应率:12周内至少9周

	试验3			试验4
	LINZESS 145微克 (N = 217)	安慰剂 (N = 209)	治疗 区别 (95%置信区间)	LINZESS 145微克 (N = 213)	安慰剂 (N = 215)	治疗 区别 (95%置信区间)
CSBM响应者* (≥3个CSBM，比基线增加≥1个CSBM)	20%	3%	17% (11.0%, 22.8%)	15％	6%	10％ (4.2%, 15.7%)
*主要终点 置信区间

CSBM频率在第1周达到最高水平，并且在试验3和试验4中也证明了在12周治疗期的剩余时间内。对于第12周CSBM频率从基线的平均变化，安慰剂和LINZESS之间的差异约为1.5 CSBM。

平均而言，与接受安慰剂的患者相比，接受LINZESS的患者在大便频率(CSBMs/周和SBMs/周)和大便一致性(由BSFS测量)方面有更大的改善。

在每项试验中，除了治疗期前12周的CSBM频率有所改善外，LINZESS与安慰剂相比，还观察到以下各项的改善:SBM频率[SBM /周]，粪便一致性[由BSFS测量]，排便时的紧张程度[推大便的时间或体力消耗]。

在试验3的4周随机停药期间，在12周治疗期间接受LINZESS的患者被重新随机分配接受安慰剂或继续在治疗期间服用相同剂量的LINZESS治疗。在接受linzess治疗的患者中，重新随机分配到安慰剂组，CSBM和SBM频率在1周内恢复到基线水平，并且与基线相比没有恶化。继续使用LINZESS的患者在额外的4周内保持了对治疗的反应。分配给LINZESS的安慰剂组患者的CSBM和SBM频率增加与治疗期间服用LINZESS的患者相似。

在一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的成年患者临床试验(试验5)中，建立了72 mcg剂量的LINZESS。共有1223例患者(总平均年龄46岁(18至90岁)，77%为女性，71%为白人，24%为黑人，43%为西班牙裔)接受LINZESS 72 mcg或安慰剂治疗，每日一次，并评估其疗效。所有患者均符合功能性便秘的修正罗马III标准。试验5在前12周与试验3和试验4相同。72mcg剂量的疗效通过应答者分析进行评估，其中CSBM应答者定义为在12周治疗期中至少9周的给定周内至少有3个CSBM并且从基线增加至少1个CSBM的患者，这与试验3和4中定义的相同。在CSBM应答终点，LINZESS 72 mcg的应答率为13%，安慰剂为5%。LINZESS 72mcg与安慰剂的差异为9% (95% CI: 4.8%， 12.5%)。

使用另一种CSBM应答者定义进行了单独的分析。在本分析中，对CSBM有反应的患者定义为:在12周治疗期的至少9周和治疗期的最后4周的至少3周内，至少有3例CSBM，并且在给定的一周内从基线增加至少1例CSBM。LINZESS 72mcg的替代CSBM应答终点的应答率为12%，安慰剂为5%。LINZESS 72mcg与安慰剂的差异为8% (95% CI: 3.9%， 11.5%)。

患者信息

LINZESS^®
(lin-ZESS)
(linaclotide)
口服胶囊

关于LINZESS，我应该知道的最重要的信息是什么?

• 不要给2岁以下的儿童使用LINZESS。这可能会伤害他们。

参见章节“LINZESS可能有哪些副作用?”有关副作用的更多信息。

LINZESS是什么?

LINZESS是一种处方药，用于成人治疗:

• 肠易激综合症便秘(肠易激综合症- c)。
• 一种叫做慢性便秘特发性便秘(中投公司)。“特发性”是指便秘的原因不明。

目前尚不清楚LINZESS对18岁以下儿童是否安全有效。

谁不应该服用LINZESS?

• 不要给2岁以下的儿童使用LINZESS。LINZESS可能会导致严重的腹泻，你的孩子可能会严重脱水(失去大量的身体水和盐)。
• 如果医生告诉你有肠阻塞，不要服用LINZESS (肠梗阻)。

在您服用LINZESS之前，请告诉您的医生您的所有医疗状况，包括:

• 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚LINZESS是否会伤害您未出生的宝宝。
• 正在哺乳或计划哺乳。你和你的医生应该决定是否服用LINZESS和母乳喂养。

告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。

我该如何服用LINZESS?

• 完全按照医生的建议服用LINZESS。
• 每天空腹服用LINZESS 1次，在每天的第一餐前至少30分钟服用。如果您将LINZESS与苹果酱一起服用或与水混合服用，您也应该在用餐前等待30分钟。
• 如果你错过了一剂，跳过这一剂。下次按时服就行了。不要同时服用2剂。
• LINZESS胶囊应整个吞下。不要压碎或咀嚼LINZESS。
  • 不能吞下整个LINZESS胶囊的成年人可以打开LINZESS胶囊，将LINZESS颗粒撒在苹果酱上，或在吞咽前将LINZESS与瓶装水混合。

目前尚不清楚LINZESS洒在其他食物上或与其他液体混合是否安全有效。

将LINZESS加入苹果酱:

• 位置1茶匙将室温下的苹果酱倒入一个干净的容器中。打开LINZESS胶囊，将所有LINZESS颗粒撒在苹果酱上。
• 马上吞下所有的LINZESS珠和苹果酱。不要把苹果酱留着以后用。
• 不要咀嚼LINZESS珠子。

水中服用LINZESS:

• 倒1盎司(30毫升)室温瓶装水倒入一个干净的杯子。打开LINZESS胶囊，将所有LINZESS颗粒撒入杯中。
• 轻轻地旋转珠子和水至少20秒。
• 立即吞下所有LINZESS珠和水的混合物。不要将混合物保存以备后用。
• 如果你看到杯子里还有LINZESS珠子，再加1盎司(30毫升)的水到杯子里的珠子里，旋转至少20秒，然后马上吞下去。

在鼻胃或胃造口饲管中服用LINZESS:

收集你需要服用LINZESS剂量的用品。你的医生会告诉你是什么尺寸导管你需要的注射器。如果您对如何正确使用LINZESS有任何疑问，请咨询您的医生。

• 打开LINZESS胶囊，将所有LINZESS珠子倒入装有1盎司(30毫升)室温瓶装水的干净容器中。
• 轻轻地旋转珠子和水至少20秒。
• 从有导管的注射器中取出柱塞，然后将LINZESS头和水混合物倒入注射器中，并更换柱塞。
• 从注射器上取下盖子，将注射器的尖端插入胃或胃造口术喂食管然后把活塞一直推进去，给药。
• 如果你在容器中看到任何LINZESS珠子，再向容器中的珠子加入1盎司(30毫升)的水，重复这个过程。
• 给予LINZESS剂量后，用至少10ml水冲洗鼻胃或胃造口饲管。

LINZESS可能有哪些副作用?

LINZESS可能会导致严重的副作用，包括

• 看到“关于LINZESS，我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 腹泻是LINZESS最常见的副作用，有时会很严重。
  • 腹泻通常在LINZESS治疗的前2周内开始。
  • 如果在LINZESS治疗期间出现严重腹泻，请停止服用LINZESS并立即致电医生。

LINZESS的其他常见副作用包括:

• 气体
• 胃区(腹部)疼痛
• 肿胀，腹部充盈或压迫感(膨胀）

如果出现不寻常或严重的胃痛(腹部)，特别是如果你还有亮红色、带血的大便或看起来像焦油的黑色大便，立即打电话给医生或去最近的医院急诊室。

这些并不是LINZESS所有可能的副作用。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储LINZESS?

• 将LINZESS储存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)之间。
• 把LINZESS放在装它的瓶子里。
• LINZESS药瓶包含一个干燥剂包，以帮助保持您的药物干燥(保护它不受潮)。不要从瓶中取出干燥剂包装。
• 将LINZESS瓶密封并置于干燥处。

将LINZESS和所有药物放在儿童接触不到的地方。

关于安全有效使用LINZESS的一般信息。

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要将LINZESS用于未指定的病症。不要给其他人服用LINZESS，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。您可以向您的医生或药剂师询问有关LINZESS的信息，这些信息是为健康专业人员编写的。

LINZESS的成分是什么?

活性成分:linaclotide

145微克和290微克胶囊的非活性成分:二水氯化钙、羟丙氨酸、亮氨酸和微晶纤维素。胶囊壳:明胶还有二氧化钛。

72微克胶囊的非活性成分:二水氯化钙，L-组氨酸、微晶纤维素、聚乙烯醇和滑石粉。胶囊外壳:明胶和二氧化钛。

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。