Lialda

描述

每片口服LIALDA缓释片含有1.2 g 5-氨基水杨酸(5- ASA;美沙拉明)，一种消炎剂。美沙拉胺的化学名称为5-氨基-2-羟基苯甲酸，其结构式为:

分子式C:₇H₇没有_3.

分子量: 153.14

片剂被一层依赖pH值的聚合物薄膜包裹，通常在pH值为6.8或更高时在回肠末端分解，在那里美沙拉明开始从片剂核心释放出来。片芯含有美沙拉明和亲水和亲脂赋形剂，并提供美沙拉明的缓释。

LIALDA的无活性成分是羧甲基纤维素钠、巴西棕榈蜡、硬脂酸、二氧化硅(胶体水合)、乙醇酸淀粉钠(A型)、滑石、硬脂酸镁、甲基丙烯酸共聚物A型和B型、柠檬酸三乙酯、二氧化钛、红氧化铁和聚乙二醇6000。

迹象

LIALDA表示:

• 轻度至中度活动性溃疡性结肠炎成年患者缓解的诱导和维持。
• 治疗体重至少24公斤的儿童患者轻度至中度活动性溃疡性结肠炎。

剂量和给药方法

政府的指令

• 在开始使用LIALDA之前和治疗期间定期评估肾功能。
• 整片吞下;不要劈开或压碎。
• 与食物一起服用LIALDA片[见]临床药理学]。
• 喝足量的液体[参见警告和注意事项]。

成年人

• 轻度至中度活动性溃疡性结肠炎成年患者诱导缓解的推荐剂量为2.4 g至4.8 g(2至4片1.2 g片)，每日一次。
• 维持缓解的推荐剂量为2.4 g(两片1.2 g片)，每日一次。

儿科患者

对于体重至少24公斤、可吞服整片的轻度至中度活动性溃疡性结肠炎的儿科患者，推荐剂量见表1:

表1:LIALDA治疗体重至少24 kg的儿童轻度至中度活动性溃疡性结肠炎的推荐剂量

小儿患者体重	每日一次LIALDA剂量
	第0 ~第8周	第八周后
24公斤到35公斤	2.4克 (两片1.2 g片)	1.2克 (1片1.2 g)
大于35kg ~ 50kg	3.6克 (3片1.2 g片)	2.4克 (两片1.2 g片)
大于50kg	4.8克 (4片1.2 g片)	2.4克 (两片1.2 g片)

如何提供

剂型及剂量

将含有1.2 g美沙拉胺的红褐色椭球状缓释片，在一侧脱模，并印上S476。

储存和处理

LIALDA为红棕色，椭圆形，薄膜包衣，缓释片，含1.2 g美沙拉胺，并在一侧压印S476。

国防委员会HDPE瓶与儿童抵抗封闭120缓释片剂。

室温保存15°C至25°C(59°F至77°F);允许在30°C(86°F)的范围内远足。

参见USP控制的室温。

由意大利米兰的Cosmo S.p.A为武田制药美国公司(Lexington, MA 02421, USA)制造。修订日期:2022年11月

副作用

下列具有临床意义的不良反应在标签的其他地方有描述:

• 肾损害，包括肾功能衰竭[见]警告和注意事项］
• 美沙拉胺引起的急性不耐受综合征警告和注意事项］
• 过敏反应[参见警告和注意事项］
• 肝功能衰竭[见警告和注意事项］
• 上胃肠道梗阻[见]警告和注意事项］
• 光敏性(见警告和注意事项］
• 肾结石(见警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

成年人

感应

在两项为期8周的随机、双盲、安慰剂对照试验(研究1和研究2)中，lalda或安慰剂治疗的轻度至中度活动性溃疡性结肠炎成人患者中，最常见的不良反应发生在至少1%的患者中临床研究]列于表2。

表2:两项8周安慰剂对照诱导治疗试验(研究1和研究2)对轻度至中度活动性溃疡性结肠炎成人患者的不良反应*

不良反应	LIALDA 2.4 g每日一次 (n = 177)	LIALDA 4.8克每日一次 (n = 179)	安慰剂 (n = 179)
头疼	6%	3%	< 1%
肠胃气胀	4%	3%	3%
肝功能检查异常	< 1%	2%	1%
脱发	0	1%	0
瘙痒	< 1%	1%	1%
*在至少一个LIALDA组中至少1%的患者中报告，且大于安慰剂

在临床试验中，不到1%的患者在诱导过程中发生胰腺炎，并导致出现这种情况的患者停止使用LIALDA治疗。

缓解期维持

在轻度至中度活动性溃疡性结肠炎患者的三项维持试验中，LIALDA剂量为2.4 g/天，每日两次，每次1.2 g或每日一次，安全性评估:一项为期6个月的双盲，主动对照研究(研究3)[见]临床研究]和两项为期12至14个月的开放标签研究。在这些维持试验中，LIALDA最常见的不良反应列于表3。

表3:溃疡性结肠炎患者维持缓解期的三项试验中的不良反应*

	LIALDA 2.4克/天__ (n = 1082)
不良反应	％
头疼	3%
肝功能检查异常	2%
腹部疼痛	2%
腹泻	2%
腹胀	1%
腹部疼痛	1%
消化不良	1%
背部疼痛	1%
皮疹	1%
关节痛	1%
乏力	1%
高血压	1%
*至少1%的患者报告 __每日两次，每次1.2 g或每日一次，每次2.4 g

在诱导或维持试验中，lialda治疗的溃疡性结肠炎患者中，不到1%的患者报告了以下由身体系统引起的不良反应:

心脏疾病:心动过速

耳和迷宫症:耳朵疼痛

胃肠道功能紊乱:腹胀、结肠炎、腹泻、肠胃胀气、恶心、胰腺炎、直肠息肉、呕吐

一般障碍和行政场所障碍:气虚、面部水肿、乏力、发热

调查:血小板计数降低

肌肉骨骼和结缔组织疾病:关节痛，背痛

神经系统紊乱:头晕，嗜睡，颤抖

呼吸、胸部和纵隔疾病:pharyngolaryngeal疼痛

皮肤及皮下组织疾病:痤疮，痒疹，皮疹，脱发，瘙痒，荨麻疹

血管疾病:高血压、低血压

儿科

LIALDA在105例5至17岁轻度至中度活动性溃疡性结肠炎的儿童患者中进行了评估临床研究]。不良反应情况与成人相似。在至少5%接受LIALDA治疗的儿科患者中，最常见的不良反应是:腹痛、上呼吸道感染、呕吐、贫血、头痛和病毒感染。

上市后经验

在批准后使用LIALDA或其他含有美沙拉胺的产品期间，发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

身体整体:红斑狼疮样综合症，药物热

心脏疾病:心包炎，心包积液，心肌炎[见警告和注意事项］

胃肠道:胆囊炎、胃炎、肠胃炎、消化道出血、消化性溃疡穿孔

肝:黄疸，胆汁淤积性黄疸，肝炎，肝坏死，肝功能衰竭，肝毒性，包括肝酶改变的川崎样综合征

血液:粒细胞缺乏症，再生障碍性贫血

免疫系统疾病:过敏反应，血管性水肿，史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)，嗜酸性粒细胞增多的药物反应和全身症状(DRESS)

肌肉骨骼和结缔组织疾病:肌痛，狼疮样综合症

神经/精神:周围神经病变，格林-巴勒综合征，横贯脊髓炎，颅内高压

肾脏疾病:肾功能衰竭，间质性肾炎，肾源性尿崩症，肾结石[见]警告和注意事项］

呼吸、胸部和纵隔疾病:间质性肺病、超敏性肺炎(包括间质性肺炎、过敏性肺泡炎、嗜酸性粒细胞肺炎)

皮肤:牛皮癣、坏疽性脓皮、结节性红斑、光敏性

泌尿生殖:可逆的精子减少

药物的相互作用

肾毒性药物，包括非甾体抗炎药

美沙拉明与已知的肾毒性药物，包括非甾体抗炎药(NSAIDs)同时使用可能增加肾毒性的风险。监测服用肾毒性药物的患者肾功能变化和美沙拉胺相关不良反应[见]警告和注意事项]。

硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤

美沙拉明与硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤和/或任何其他已知引起骨髓毒性的药物同时使用可能增加血液疾病、骨髓衰竭和相关并发症的风险。如果不能避免同时使用LIALDA和硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤，监测血液检查，包括全血细胞计数和血小板计数。

干扰尿去甲肾上腺素测量

使用LIALDA可能会导致液相色谱电化学检测尿液去甲肾上腺素的检测结果虚假升高[见]警告和注意事项]。考虑另一种选择性的去甲肾上腺素测定方法。

副作用

下列具有临床意义的不良反应在标签的其他地方有描述:

• 肾损害，包括肾功能衰竭[见]警告和注意事项］
• 美沙拉胺引起的急性不耐受综合征警告和注意事项］
• 过敏反应[参见警告和注意事项］
• 肝功能衰竭[见警告和注意事项］
• 严重的皮肤不良反应[见警告和注意事项］
• 上胃肠道梗阻[见]警告和注意事项］
• 光敏性(见警告和注意事项］
• 肾结石(见警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

成年人

感应

在两项为期8周的随机、双盲、安慰剂对照试验(研究1和研究2)中，lalda或安慰剂治疗的轻度至中度活动性溃疡性结肠炎成人患者中，最常见的不良反应发生在至少1%的患者中临床研究]列于表2。

表2:两项8周安慰剂对照诱导治疗试验(研究1和研究2)对轻度至中度活动性溃疡性结肠炎成人患者的不良反应*

不良反应	LIALDA 2.4 g每日一次 (n = 177)	LIALDA 4.8克每日一次 (n = 179)	安慰剂 (n = 179)
头疼	6%	3%	< 1%
肠胃气胀	4%	3%	3%
肝功能检查异常	< 1%	2%	1%
脱发	0	1%	0
瘙痒	< 1%	1%	1%
*在至少一个LIALDA组中至少1%的患者中报告，且大于安慰剂

在临床试验中，不到1%的患者在诱导过程中发生胰腺炎，并导致出现这种情况的患者停止使用LIALDA治疗。

缓解期维持

在轻度至中度活动性溃疡性结肠炎患者的三项维持试验中，LIALDA剂量为2.4 g/天，每日两次，每次1.2 g或每日一次，安全性评估:一项为期6个月的双盲，主动对照研究(研究3)[见]临床研究]和两项为期12至14个月的开放标签研究。在这些维持试验中，LIALDA最常见的不良反应列于表3。

表3:溃疡性结肠炎患者维持缓解期的三项试验中的不良反应*

	LIALDA 2.4 g/天__ (n = 1082)
不良反应	％
头疼	3%
肝功能检查异常	2%
腹部疼痛	2%
腹泻	2%
腹胀	1%
腹部疼痛	1%
消化不良	1%
背部疼痛	1%
皮疹	1%
关节痛	1%
乏力	1%
高血压	1%
*至少1%的患者报告 __每日2次，每次1.2 g或每日1次，每次2.4 g

在诱导或维持试验中，lialda治疗的溃疡性结肠炎患者中，不到1%的患者报告了以下由身体系统引起的不良反应:

心脏疾病:心动过速

耳和迷宫症:耳朵疼痛

胃肠道功能紊乱:腹胀、结肠炎、腹泻、肠胃胀气、恶心、胰腺炎、直肠息肉、呕吐

一般障碍和行政场所障碍:气虚、面部水肿、乏力、发热

调查:血小板计数降低

肌肉骨骼和结缔组织疾病:关节痛，背痛

神经系统紊乱:头晕，嗜睡，颤抖

呼吸、胸部和纵隔疾病:pharyngolaryngeal疼痛

皮肤及皮下组织疾病:痤疮，痒疹，皮疹，脱发，瘙痒，荨麻疹

血管疾病:高血压、低血压

儿科

LIALDA在105例5至17岁轻度至中度活动性溃疡性结肠炎的儿童患者中进行了评估临床研究]。不良反应情况与成人相似。在至少5%接受LIALDA治疗的儿科患者中，最常见的不良反应是:腹痛、上呼吸道感染、呕吐、贫血、头痛和病毒感染。

上市后经验

在批准后使用LIALDA或其他含有美沙拉胺的产品期间，发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

身体整体:红斑狼疮样综合症，药物热

心脏疾病:心包炎，心包积液，心肌炎[见警告和注意事项］

胃肠道:胆囊炎、胃炎、肠胃炎、消化道出血、消化性溃疡穿孔

肝:黄疸，胆汁淤积性黄疸，肝炎，肝坏死，肝功能衰竭，肝毒性，包括肝酶改变的川崎样综合征

血液:粒细胞缺乏症，再生障碍性贫血

免疫系统疾病:过敏反应，血管性水肿

肌肉骨骼和结缔组织疾病:肌痛，狼疮样综合症

神经/精神:周围神经病变，格林-巴勒综合征，横贯脊髓炎，颅内高压

肾脏疾病:肾功能衰竭，间质性肾炎，肾源性尿崩症，肾结石[见]警告和注意事项］

呼吸、胸部和纵隔疾病:间质性肺病、超敏性肺炎(包括间质性肺炎、过敏性肺泡炎、嗜酸性粒细胞肺炎)、胸膜炎/胸膜炎

皮肤:牛皮癣、坏疽性脓皮病、结节性红斑、光敏性、SJS/TEN、DRESS和AGEP[见]警告和注意事项］

泌尿生殖:可逆的精子减少

药物的相互作用

肾毒性药物，包括非甾体抗炎药

美沙拉明与已知的肾毒性药物，包括非甾体抗炎药(NSAIDs)同时使用可能增加肾毒性的风险。监测服用肾毒性药物的患者肾功能变化和美沙拉胺相关不良反应[见]警告和注意事项]。

硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤

美沙拉明与硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤和/或任何其他已知引起骨髓毒性的药物同时使用可能增加血液疾病、骨髓衰竭和相关并发症的风险。如果不能避免同时使用LIALDA和硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤，监测血液检查，包括全血细胞计数和血小板计数。

干扰尿去甲肾上腺素测量

使用LIALDA可能会导致液相色谱电化学检测尿液去甲肾上腺素的检测结果虚假升高[见]警告和注意事项]。考虑另一种选择性的去甲肾上腺素测定方法。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

肾功能损害

在使用LIALDA等含有美沙拉明或转化为美沙拉明的产品的患者中，有肾损害的报道，包括微小病变、急性和慢性间质性肾炎，以及罕见的肾功能衰竭。在动物实验中，肾脏是美沙拉胺毒性的主要器官不良反应，临床前毒理学]。

在开始LIALDA治疗前和治疗期间定期评估肾功能。评估已知肾损害、有肾脏疾病史或同时服用肾毒性药物的患者使用LIALDA的风险和益处。如果治疗期间肾功能恶化，应停用利alda。(见药物的相互作用，特定人群使用]。

美沙拉胺引起的急性不耐受综合征

美沙拉明与急性不耐受综合征有关，这种综合征可能很难与溃疡性结肠炎的恶化区分开来。虽然发生的确切频率尚未确定，但在美沙拉明或柳氮磺胺的对照临床试验中，有3%的患者发生了这种情况。症状包括痉挛、急性腹痛、带血腹泻，有时还有发烧、头痛和皮疹。在治疗期间密切监测患者这些症状的恶化情况。如果怀疑有急性不耐受综合征，应立即停止使用LIALDA治疗。

过敏反应

服用柳氮磺胺吡啶的患者有过敏反应的报道。其中一些患者可能对LIALDA片或其他含有或转化为美沙拉明的化合物有类似的反应。

与柳氮磺胺一样，美沙拉胺引起的超敏反应可能表现为内脏受累，包括心肌炎、心包炎、肾炎、肝炎、肺炎和血液学异常。如果出现过敏反应的体征或症状，立即对患者进行评估。如果不能确定体征或症状的其他病因，则停用LIALDA。

肝衰竭

有报道称，已有肝病患者服用美沙拉明后出现肝功能衰竭。评估已知肝损害患者使用LIALDA的风险和益处。

严重皮肤不良反应

严重的皮肤不良反应，如史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解(TEN)，嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)的药物反应，以及急性全面性脓疱病(AGEP)已被报道使用美沙拉明[见]不良反应]。在首次出现严重皮肤不良反应的体征或症状或其他过敏症状时，应停用LIALDA，并考虑进一步评估。

上消化道梗阻

上消化道幽门狭窄或其他器质性或功能性梗阻可使LIALDA在胃中滞留时间延长，从而延缓美沙拉胺在结肠中的释放。有上消化道梗阻危险的患者避免使用LIALDA。

光敏性

已有皮肤疾病如特应性皮炎和特应性湿疹的患者报告了更严重的光敏反应。建议患者在户外时避免日晒，穿防护服，并使用广谱防晒霜。

肾结石

有使用美沙拉明的肾结石病例报告，包括含有100%美沙拉明的结石。含美萨拉明的结石具有放射性透明，标准放射照相或计算机断层扫描(CT)检测不到。在使用LIALDA治疗期间确保充足的水分。

对实验室测试的干扰

由于去甲肾上腺素的色谱图与美萨拉胺的主要代谢物n -乙酰-5-氨基水杨酸(N-Ac-5-ASA)的色谱图相似，使用LIALDA检测尿液去甲肾上腺素时可能导致检测结果虚高。考虑另一种选择性的去甲肾上腺素测定方法。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

在一项为期104周的CD-1小鼠饮食致癌性研究中，剂量高达2500mg /kg/天的美沙拉胺没有致瘤性。该剂量是LIALDA最大推荐人体剂量(基于体表面积比较)的2.2倍。此外，在一项为期104周的Wistar大鼠饮食致癌性研究中，800 mg/kg/天剂量的美沙拉胺没有致瘤性。该剂量是LIALDA推荐人体剂量(基于体表面积比较)的1.4倍。

诱变

没有证据表明在一在体外艾姆斯测试在活的有机体内小鼠微核试验。

生育能力受损

对雄性或雌性大鼠口服高达400 mg/kg/天的美沙拉胺(基于体表面积比较的最大推荐人体剂量的0.7倍)，未观察到对生育能力或生殖性能的影响。

特定人群使用

怀孕

风险概述

来自荟萃分析、队列研究和怀孕期间使用美沙拉明的病例系列的已发表数据并没有可靠地告知美沙拉明与主要出生缺陷、流产或不良母婴结局之间的关联数据）.妊娠期溃疡性结肠炎对母胎结局有不良影响(见临床考虑）.

在动物生殖研究中，怀孕大鼠和家兔在器官发生期间口服美沙拉胺，剂量分别为人类最大推荐剂量的1.8倍和2.9倍，未见不良发育结果数据）.

对于指定人群的主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

临床考虑

与疾病相关的母体和胚胎/胎儿风险

已发表的数据表明，溃疡性结肠炎患者疾病活动度的增加与不良妊娠结局的风险相关。不良妊娠结局包括早产(妊娠37周前)、婴儿出生体重低(小于2500克)和出生时胎龄小。

数据

人类的数据

来自荟萃分析、队列研究和在妊娠早期(妊娠早期)和整个妊娠期间使用美沙拉明的病例系列的已发表数据，并没有可靠地告知美沙拉明与主要出生缺陷、流产或不良孕产妇或胎儿结局的关联。没有明确的证据表明妊娠早期接触美沙拉明与主要先天性畸形(包括心脏畸形)的风险增加有关。已发表的流行病学研究在方法学上有重要的局限性，这妨碍了对数据的解释，包括无法控制混杂因素，如潜在的产妇疾病、产妇使用伴随药物，以及缺少关于美沙拉胺产品的剂量和使用时间的信息。

动物的数据

在器官发生过程中对美沙拉明进行了生殖研究，剂量高达1000毫克/公斤/天的大鼠(基于体表面积比较的人体最大推荐剂量的1.8倍)和剂量高达800毫克/公斤/天的兔子(基于体表面积比较的人体最大推荐剂量的2.9倍)，没有发现美沙拉明对胎儿有害的证据。

泌乳

风险概述

来自已发表文献的数据显示，美沙拉明及其代谢物n -乙酰5-氨基水杨酸在母乳中少量存在，美沙拉明的相对婴儿剂量(RID)为0.1%或更少(见数据）.有接触美沙拉胺的母乳喂养婴儿出现腹泻的病例报告(见临床考虑）.目前还没有关于该药对牛奶产量影响的信息。由于缺乏哺乳期间的临床数据，因此无法明确确定哺乳期间LIALDA对婴儿的风险;因此，母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对LIALDA的临床需要以及LIALDA对母乳喂养的孩子或潜在母亲状况的任何潜在不良影响一并考虑。

临床考虑

建议护理人员监测母乳喂养的婴儿是否腹泻。

数据

在已发表的哺乳研究中，来自各种口服和直肠配方和产品的产妇美沙拉胺剂量从每天500毫克到4.8克不等。牛奶中美沙拉胺的平均浓度从检测不到到0.5毫克/升不等。牛奶中n -乙酰-5-氨基水杨酸的平均浓度为0.2 ~ 9.3 mg/L。根据这些浓度，纯母乳喂养婴儿的估计每日美salamine剂量为0至0.075 mg/kg/天(RID为0%至0.1%)，n -乙酰基-5-氨基水杨酸剂量为0.03至1.4 mg/kg/天。

儿童使用

LIALDA治疗体重至少24公斤的儿童轻度至中度活动性溃疡性结肠炎的安全性和有效性已得到证实。在这一人群中使用LIALDA的证据来自充分和良好对照的成人试验，一项多中心，随机，双盲，平行组试验，包括105名5至17岁的儿科患者，以及额外的药代动力学分析。在儿童患者中的安全性与在成人中观察到的相似[见]不良反应，临床药理学，临床研究]。

对于体重低于24公斤的患者，LIALDA的安全性和有效性尚未得到证实。

老年使用

LIALDA的临床试验没有包括足够数量的65岁及以上的患者，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。来自非对照临床研究和上市后报告系统的报告显示，与年轻患者相比，65岁或以上服用含美沙拉胺产品(如LIALDA)的患者血液失调(即粒细胞缺乏症、中性粒细胞减少症和全血细胞减少症)的发生率更高。监测老年患者在LIALDA治疗期间的全血细胞计数和血小板计数。

老年受试者的全身暴露增加[见]临床药理学]。

一般来说，在给老年患者开LIALDA处方时，应考虑肝功能、肾功能或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更大频率。考虑从较低的剂量范围开始诱导老年患者[见]剂量和给药方法，肾功能损害]。

肾功能损害

已知美沙拉明基本上由肾脏排出，肾功能受损的患者发生毒性反应的风险可能更大。在开始治疗前评估所有患者的肾功能，并在LIALDA治疗期间定期评估肾功能。监测已知肾功能损害或有肾脏疾病史或服用肾毒性药物的患者肾功能下降和美沙拉胺相关不良反应。如果治疗期间肾功能恶化，应停用利alda警告和注意事项，不良反应，药物的相互作用]。

过量

LIALDA是一种氨基水杨酸盐，水杨酸盐毒性的症状可能包括恶心、呕吐、腹痛、呼吸急促、呼吸急促、耳鸣和神经系统症状(头痛、头晕、精神错乱、癫痫发作)。严重的水杨酸中毒可导致电解质和血液pH值失衡，并可能导致末端器官(如肾和肝)损伤。

目前还没有已知的美沙拉胺过量的解药;然而，常规治疗水杨酸毒性可能是有益的，在急性过量的情况下，可能包括胃肠道净化，以防止进一步吸收。通过适当的静脉注射治疗纠正体液和电解质失衡，维持适当的肾功能。

LIALDA是一种ph依赖性延迟释放产品，在治疗疑似过量时应考虑这一因素。

禁忌症

已知或疑似对水杨酸盐、氨基水杨酸盐或LIALDA的任何成分过敏的患者禁用[见]警告和注意事项，不良反应，描述]。

临床药理学

作用机制

美沙拉胺的作用机制尚不完全清楚，但它似乎对结肠上皮细胞有局部抗炎作用。溃疡性结肠炎患者通过环氧合酶和脂氧合酶途径产生的花生四烯酸代谢产物增加，美沙拉胺可能通过阻断环氧合酶和抑制结肠中前列腺素的产生来减轻炎症。

药物动力学

吸收

健康受试者每天一次，连续14天，从LIALDA中吸收2.4 g或4.8 g美沙拉胺的总吸收量约为给药剂量的21%至22%。

伽马闪烁成像研究表明，单剂量的LIALDA 1.2 g(一片)可以完整地通过禁食健康受试者的上胃肠道。扫描图像显示结肠内有放射性示踪剂痕迹，表明美沙拉胺已分布在胃肠道的这一区域。

在单剂量研究中，健康受试者在禁食状态下分别给予1.2 g、2.4 g和4.8 g LIALDA。两小时后可检测到美沙拉胺的血浆浓度，所研究的剂量平均在9-12小时达到最大值。受试者之间的药代动力学参数差异很大(表4)。在1.2 g和4.8 g LIALDA之间，美沙拉胺全身暴露在血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC)略大于剂量比例。美沙拉胺的最大血浆浓度(Cmax)在LIALDA的1.2 g - 2.4 g和2.4 g - 4.8 g之间约成剂量比例增加，根据几何平均值，4.8 g时的剂量归一化值平均为2.4 g时的74%。

表4:空腹条件下单剂量LIALDA给药后美沙拉胺的平均(SD)药代动力学参数

美沙拉明参数*	LIALDA 1.2 g (N = 47)	LIALDA 2.4 g (N = 48)	LIALDA 4.8 g (N = 48)
AUC0-t•h (ng / mL)	9039__(5054)	20538 (12980)	41434 (26640)
•h AUC0 -∞(ng / mL)	9578‡(5214)	21084 (13185)	44775§(30302)
Cmax (ng / mL)	857 (638)	1595 (1484)	2154 (1140)
达峰时间¶(h)	9.0#(4.0 - -32.1)	12.0 (4.0 - -34.1)	12.0 (4.0 - -34.0)
Tlag¶(h)	2.0#(0 - 8.0)	2.0 (1.0 - -4.0)	2.0 (1.0 - -4.0)
T1/2(h)(末期)	8.56‡(6.38)	7.05Þ(5.54)	7.25§(8.32)
*除Tmax和flag外，其余参数值均为算术平均值。 __N = 43岁 ‡N = 27日 §N = 36, ¶中值(min, max)， #N = 46岁 ÞN = 33

食物的影响

单剂量的LIALDA 4.8 g与高脂肪膳食一起使用会导致吸收进一步延迟，并且在给药后4小时可检测到美沙拉胺的血浆浓度。然而，高脂肪膳食增加了美沙拉胺的全身暴露(平均Cmax:增加91%;平均AUC:比禁食时增加16%)。在对照临床试验中，LIALDA与食物一起服用剂量和给药方法]。

在一项单剂量和多剂量LIALDA的药代动力学研究中，每剂量组28名健康受试者每天一次随标准膳食服用2.4 g或4.8 g。美沙拉胺的血药浓度在给药4小时后检测到，单次给药8小时后达到最大值。一般在给药后2天达到稳定状态。稳态下的平均AUC仅比单剂量药代动力学预测的略高(1.1- 1.4倍)。

分布

当浓度为2.5 mcg/mL时，美沙拉胺与血浆蛋白的结合率约为43%。

消除

新陈代谢

美沙拉胺(5-氨基水杨酸)的唯一主要代谢物是n -乙酰-5-氨基水杨酸。它的形成是由肝脏和肠道内的n -乙酰转移酶(NAT)活性引起的粘膜主要是通过NAT-1

排泄

美沙拉胺的排泄主要通过以下肾脏途径新陈代谢转化为n -乙酰-5-氨基水杨酸(乙酰化);然而，母体药物在尿液中的排泄也有限。在约21%至22%的吸收剂量中，不到8%的剂量在24小时后随尿液排出，而n -乙酰基-5-氨基水杨酸则超过13%。成人的平均肾清除率(CLR)在单次给药后为1.8 L/h至2.9 L/h，在多次给药后为5.5 L/h至6.4 L/h，持续14天。给予LIALDA 2.4 g和4.8 g后，美沙拉胺及其主要代谢物的表观终末半衰期平均分别为7 ~ 9小时和8 ~ 12小时。

通过估算肌酐清除率评估，成人受试者全身暴露与肾功能呈负相关[见]特定人群使用]。

特定的人群

老年患者

在LIALDA的单剂量药代动力学研究中，71名健康男性和女性受试者在禁食状态下给予4.8 g(28名年轻人(18-35岁);老年人28人(65-75岁);老年人15名(>75岁)。年龄的增加导致美萨拉明及其代谢物n -乙酰-5-氨基水杨酸的全身暴露增加(Cmax约为2倍)。随着年龄的增长，美沙拉胺的消除速度明显减慢，尽管受试者之间存在很大的差异。

表5:空腹条件下单次给药LIALDA 4.8 g后美沙拉胺的平均(SD)药代动力学参数

5-ASA参数	年轻的学科 (18至35岁) (N = 28)	老年人 (65至75岁) (N = 28)	老年人 (75岁及以上) (N = 15)
AUC0-t•h (ng / mL)	51570 (23870)	73001 (42608)	65820 (25283)
•h AUC0 -∞(ng / mL)	58057 * (22429)	89612__(40596)	63067‡(22531)
Cmax (ng / mL)	2243 (1410)	4999 (4381)	4832 (4383)
达峰时间§(h)	22.0 (5.98 - -48.0)	12.5 (4.00 - -36.0)	16.0 (4.00 - -26.0)
tlag§(h)	2 (1 - 6)	2 (1 - 4)	2 (2 - 4)
t1/2(h)，末相	5.68 * (2.83)	9.68__(7.47)	8.67‡(5.84)
肾清除率(L/h)	2.05 (1.33)	2.04 (1.16)	2.13 (1.20)
给出算术平均值(SD)数据，N =受试者数量;5-ASA = 5-氨基水杨酸*N=15;__N = 16,‡N = 13,§中位数(min-max)

儿科患者

在5岁至17岁诊断为溃疡性结肠炎的儿科患者中，通过平均auss和Cmax (ss)测量的美沙拉明全身暴露量在LIALDA剂量30至60 mg/kg/天之间呈剂量正比增加，在60至100 mg/kg/天剂量之间呈亚比例增加。在儿科患者中，药代动力学参数具有中度至高度的受试者间变异性，CV%范围为36%至52%。

在有限数量的5至17岁的儿童患者中，口服4.8 g每日一次，连续7天，美沙拉明的全身暴露(AUC范围为30,556至50,388 ng•hr/mL, n=3)与健康成人单次给药后的暴露范围(AUC为41,434±26,640 ng•hr/mL, n=48)相似。

小儿患者美萨拉明的平均肾清除率(CLR)(范围约为5.0至6.5 L/h)似乎与多次给药后观察到的健康成人受试者相似。

药物相互作用研究

在健康受试者中评估LIALDA(每日一次，4.8 g)对四种常用抗生素药代动力学的潜在影响。所研究的四种抗生素及其给药方案为:阿莫西林(单次500 mg剂量)、环丙沙星XR(单次500 mg剂量)、甲硝唑(750 mg每日2次，连续3.5天)和磺胺甲恶唑/甲氧苄啶(800 mg/160 mg每日2次，连续3.5天)。阿莫西林、环丙沙星和甲硝唑与LIALDA合用时Cmax和AUC的变化均在3%以下。磺胺甲恶唑/甲氧苄啶与LIALDA合用时，Cmax增加12%，AUC增加15%。联合使用LIALDA并未导致四种抗生素的药代动力学发生临床显著变化。

动物毒理学和/或药理学

在美沙拉胺的动物研究中，对小鼠进行的13周口服毒性研究以及对大鼠和食蟹猴进行的13周和52周口服毒性研究表明，肾脏是美沙拉胺毒性的主要靶器官。小鼠每日口服剂量为2400 mg/kg，大鼠每日口服剂量为1150 mg/kg，可导致肾脏病变，包括颗粒状和透明样型、小管变性、小管扩张、肾梗死、乳头状坏死、小管坏死和间质性肾炎。在食蟹猴中，每日口服剂量为250mg /kg或更高会导致肾病、乳头状水肿和间质纤维化。

临床研究

轻度至中度活动性溃疡性结肠炎的成人

诱导缓解

两项设计相似、随机、双盲、安慰剂对照试验(研究1,NCT00503243和研究2,NCT00548574)在517例轻度至中度活动性溃疡性结肠炎成年患者中进行。研究人群主要为白种人(80%)，平均年龄为42岁(6%为65岁或以上)，约50%为男性。两项研究使用的LIALDA剂量分别为2.4 g和4.8 g，每天一次，持续8周，但在研究1中，2.4 g剂量分为两次给药(即1.2 g，每天两次)。两项试验的主要疗效终点是比较LIALDA治疗组与安慰剂治疗组8周后缓解的患者百分比。缓解定义为溃疡性结肠炎疾病活动指数(UC-DAI)≤1，直肠出血和大便频率评分为零，乙状结肠镜评分较基线降低1分或更多。

在这两项研究中，LIALDA剂量分别为2.4 g和4.8 g，每日一次，在主要疗效终点上优于安慰剂(表6)。两种LIALDA剂量在次要疗效参数上也提供了一致的益处，包括临床改善、临床缓解和乙窦镜改善。两种LIALDA剂量的疗效相似。

表6:在两项双盲安慰剂对照诱导试验中，轻度至中度活动性溃疡性结肠炎成人患者在第8周缓解的比例

剂量	研究1 (n = 262) n / n (%)	研究2 (n = 255) n / n (%)
LIALDA 2.4 g/天	30/88 (34)	34/84 (41)
LIALDA 4.8 g/天	26/89 (29)	35/85 (41)
安慰剂	11/85 (13)	19/86 (22)

缓解期维持

一项多中心、随机、双盲、主动比较研究(study 3, NCT00151892)在826名成年患者中进行缓解从溃疡性结肠炎．患者以1:1的比例随机接受LIALDA 2.4 g每日一次，或另一种美沙拉胺缓释产品0.8 g每日两次。的研究人群平均年龄为45岁(8%为65岁或以上)，52%为男性，主要为高加索人(64%)。

使用改良的UC-DAI评估缓解的维持情况。在本试验中，维持缓解是基于维持内镜下的缓解，定义为改良的UC-DAI内窥镜检查子评分≤1。内窥镜评分0表示粘膜外观正常，完整血管图案和不易碎或造粒．在本试验中，内窥镜评分定义1(轻度疾病)被修改，这样它可以包括红斑血管形态减少，颗粒度最小;然而，它不能包括脆弱性。

在本研究中，使用LIALDA 2.4 g每日一次的患者在第6个月维持缓解的比例(84%)与比较组(82%)相似。

体重至少24公斤的轻度至中度活动性溃疡性结肠炎患儿

一项多中心、随机、双盲、平行组研究(NCT02093663)在5至17岁轻度至中度活动性溃疡的儿科患者中进行结肠炎以确定LIALDA的安全性和有效性。该研究包括两个治疗阶段，初始8周阶段和26周阶段。总体包括105例患者，其中27例患者同时参加了8周和26周的阶段。

每个阶段包括两个剂量组，患者在每个阶段开始时按1:1的比例随机分组，按体重组分层。在四个体重组中，患者接受了低剂量或高剂量的LIALDA。由于最低体重组患者数量较少(8周期0例，26周期3例)，LIALDA对体重小于24 kg患者的安全性和有效性尚未确定。

如果患者有轻度至中度活动性溃疡性结肠炎，UC-DAI评分至少为4分，内镜下亚评分为2或3分，则患者有资格进入最初的8周阶段。

在初始阶段入组的53例患者中，患者的平均年龄和体重分别为14岁和53公斤，平均(SD)基线UC-DAI评分为5.8(1.8)，93%为白人，59%为男性。主要终点定义为部分UC-DAI小于或等于1(与直肠出血等于0，凳子频率小于或等于1，医生的整体评估[PGA] = 0)。在推荐的LIALDA剂量组的26例患者中，65%的患者在治疗8周后达到了主要终点。在最初的8周阶段，与接受低于推荐剂量LIALDA的患者(8/ 27,30%)相比，接受推荐剂量LIALDA的患者因溃疡性结肠炎而停止研究(0/ 26,0%)。

在8周达到主要终点的患者有资格在26周阶段继续治疗。如果患者UC-DAI评分小于或等于2，内镜亚评分为0或1(修改以排除易损性)，则无需参加8周期，也有资格进入26周期。

共有87名患者参加了为期26周的试验。患者平均年龄14岁，体重54 kg;其中97%为白人，55%为女性。在推荐的LIALDA剂量组的42例患者中，55%达到了主要终点，其定义与8周期相同。在26周的阶段，LIALDA剂量高于推荐剂量的组并不更有效，因此不推荐使用剂量和给药方法]。

其他端点

临床缓解，由梅奥大便频率评分等于0或1定义，梅奥直肠出血对于完成26周期后可进行内镜评估的患者，确定Mayo内镜下亚评分为0或1(修改以排除易损性)或UC-DAI为0。在第26周没有内窥镜数据的患者被认为没有达到临床缓解。在推荐的LIALDA剂量组的42例患者中，36%达到临床缓解。临床缓解不能在最初的8周阶段进行评估，因为接受内窥镜检查的患者太少。

患者信息

肾功能损害

告知患者LIALDA可能会降低他们的肾功能，特别是如果他们已经知道肾功能受损或正在服用对肾脏有害处的在他们接受治疗期间，将进行药物和肾功能的定期监测。建议患者完成医疗保健提供者要求的所有血液检查[见]警告和注意事项]。

美沙拉胺引起的急性不耐受综合征和其他超敏反应

如果患者出现新的或加重的急性不耐受综合征症状(痉挛、腹痛、血性腹泻、发热、头痛和皮疹)或其他提示美沙拉胺引起的过敏症状，指示患者停止服用LIALDA，并向医疗保健提供者报告[见]警告和注意事项]。

肝衰竭

建议已知肝脏疾病如果他们经历肝功能恶化的迹象或症状，请联系他们的医疗保健提供者警告和注意事项]。

严重皮肤不良反应

告知患者严重的体征和症状皮肤的不良反应。指示患者停止服用LIALDA，并在首次出现严重皮肤不良反应或其他过敏迹象时向医疗保健提供者报告[见]警告和注意事项]。

上消化道梗阻

建议患者联系他们的医疗保健提供者，如果他们遇到的迹象和症状上胃肠道阻塞(见警告和注意事项]。

光敏性

建议已有皮肤病的患者避免日晒，穿防护服，并使用广谱防晒霜防晒霜在户外时[参见警告和注意事项]。

肾结石

指导患者在治疗期间喝足量的液体，以尽量减少风险肾结石如果出现肾结石的体征或症状(例如，严重的侧壁或侧壁)，应及时联系医疗保健提供者背部疼痛，尿中带血)(见警告和注意事项]。

血液疾病

告知老年患者和服用硫唑嘌呤或6-的患者巯嘌呤血液疾病的风险和治疗期间定期监测全血细胞计数和血小板计数的必要性。建议患者完成医疗保健提供者要求的所有血液检查[见]药物的相互作用，特定人群使用]。

政府

指导病人:

• 整片吞下;不要劈开或压碎。
• 与食物一起服用LIALDA片剂临床药理学]。
• 喝足量的液体[参见警告和注意事项]。