Letairis

描述

Letairis是一种内皮素受体ambrisentan的商标名拮抗剂它对内皮素a型(ETA)受体具有选择性。氨苯生坦的化学名称是(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧]-3-甲氧基-3,3-二苯丙酸。它的分子式是C₂₂H₂₂N₂O₄分子量是378.42。它包含一个确定为(S)构型的单手性中心，其结构式如下:

图1:Ambrisentan结构式

Ambrisentan是一种白色到灰白色的结晶固体。它是一种pKa为4.0的羧酸。ambristan几乎不溶于水和低ph的水溶液。在较高ph的水溶液中溶解度增加。在固体状态下，ambristan非常稳定，不吸湿，不光敏。

Letairis有5毫克和10毫克的薄膜包衣片剂，每日口服一次。该片剂含有以下非活性成分:交联纤维素钠、一水乳糖、硬脂酸镁和微晶纤维素。片剂用含有FD&C Red #40铝湖、卵磷脂、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石粉和二氧化钛的涂层材料薄膜包裹。每片淡粉色的方形Letairis片含有5毫克的ambrisentan。每片椭圆形，深粉红色的Letairis片含有10毫克的ambrisentan。Letairis的药片没有得分。

迹象

Letairis适用于肺动脉高压(PAH)的治疗(WHO第1组):

• 提高运动能力，延缓临床恶化。
• 与他达拉非联合使用可降低疾病进展和因PAH恶化而住院的风险，并改善运动能力[见]临床研究]。

确定有效性的研究主要包括具有WHO功能分类III级 - III症状和病因的特发性或遗传性多环芳烃(60%)或与结缔组织疾病相关的多环芳烃(34%)患者。

剂量和给药方法

成人用量

开始治疗5毫克，每日1次，有或没有他达拉非20毫克，每日1次。每隔4周，根据需要和耐受性，可将Letairis或他达拉非的剂量增加至Letairis 10mg或他达拉非40mg。

不要分裂、压碎或咀嚼药片。

具有生殖潜能的女性的妊娠试验

只有在妊娠试验呈阴性后，才对具有生殖潜力的女性进行Letairis治疗。在治疗期间每月进行妊娠检查[见]特定人群使用]。

如何提供

剂型及剂量

口服5毫克和10毫克薄膜包衣片

• 每片5毫克，呈方凸状，淡粉色，一面写“5”，另一面写“GSI”。
• 每片10mg，椭圆形凸面，深粉红色，一面写“10”，另一面写“GSI”。

储存和处理

Letairis薄膜包衣片供应如下:

平板电脑的力量	包配置	国防委员会。	片剂描述;平板电脑;大小
5毫克	30计数水泡	61958 -0801 - 2	平方凸;淡粉色;1面为“5”，2面为“GSI”;6.6 mm平方
	30支瓶	61958 -0801 -1
	10计数水泡	61958 -0801 -3
	10支瓶	61958 -0801 -5
10毫克	30计数水泡	61958 -0802 -2	椭圆形凸;深粉色;1面为“10”，2面为“GSI”;9.8毫米× 4.9毫米椭圆形
	30支瓶	61958 -0802 -1
	10计数水泡	61958 -0802 -3
	10支瓶	61958 -0802 -5

保存在25°C(77°F);允许在15 - 30°C (59 - 86°F)范围内进行短途旅行[见USP控制室温]。保存原装的乐泰利。

Gilead Sciences, Inc.， Foster City, CA 94404。修订日期:2019年8月

副作用

出现在标签其他部分的临床显著不良反应包括:

• 胚胎-胎儿毒性[参见警告和注意事项，特定人群使用］
• 液体潴留[参见警告和注意事项］
• 肺水肿伴PVOD[见]警告和注意事项］
• 精子数量减少[参见警告和注意事项］
• 血液学变化[参见警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

Letairis的安全性数据来自两项针对肺动脉高压(PAH)患者的为期12周的安慰剂对照研究(ARIES-1和ARIES-2)，以及一项针对605名PAH患者的随机、双盲、主动对照试验(AMBITION)，比较Letairis加他达拉非与Letairis或他达拉非单用的安全性数据。在这些研究中，Letairis暴露时间从1天到4年不等(N=357，至少6个月，N=279，至少1年)。

在ARIES-1和ARIES-2中，共有261名患者接受了每日一次的剂量为2.5、5或10 mg的Letairis, 132名患者接受了安慰剂。接受Letairis的患者发生的不良反应比接受安慰剂的患者多3%，见表1。

表1:白羊座- 1和白羊座-2不良反应安慰剂调整率>3%

不良反应	安慰剂 (N = 132)	Letairis (N = 261)
	n (%)	n (%)	Placebo-adjusted (%)
外周水肿	14 (11)	45 (17)	6
鼻塞	2 (2)	15 (6)	4
鼻窦炎	0 (0)	8 (3)	3.
冲洗	1 (1)	10 (4)	3.

大多数药物不良反应为轻至中度，只有鼻塞是剂量依赖性的。

不同年龄或性别的患者在不良反应发生率上没有明显差异。接受Letairis治疗的年轻患者(<65岁)外周水肿相似(14%;29/205)或安慰剂(13%;13/104)，在老年患者(≥65岁)中更大(29%;16/56)与安慰剂相比(4%;1/28)。这种亚组分析的结果必须谨慎解释。

在PAH患者的临床试验中，由于与PAH无关的不良事件而中断治疗的发生率与Letairis相似(2%;5/261例患者)和安慰剂(2%;3/132的患者)。在临床试验中，PAH患者发生与PAH无关的严重不良事件的发生率与安慰剂相似(7%;9/132例患者)和Letairis (5%;13/261的患者)。

在为期12周的对照临床试验中，转氨酶升高>正常值上限(ULN) 3倍的发生率在利替利组为0%，在安慰剂组为2.3%。在实践中，肝损伤病例应仔细评估病因。

与他达拉非联合使用

在AMBITION研究中，Letairis +他达拉非的平均暴露时间为78.7周。在AMBITION试验中，接受来替利+他达拉非的患者比接受来替利或他达拉非单药治疗的患者发生的不良反应多出>5%，见表2。

表2:在AMBITION中，Letairis +他达拉非比Letairis或他达拉非单药治疗(ITT)更常见(>5%)

不良反应	Letairis +他达拉非联合治疗 (N = 302) n (%)	Letairis单一疗法 (N = 152) n (%)	他达拉非单一疗法 (N = 151) n (%)
外周水肿	135例(45%)	58 (38%)	43 (28%)
头疼	125例(41%)	51 (34%)	53 (35%)
鼻塞	58 (19%)	25 (16%)	17 (11%)
咳嗽	53 (18%)	20 (13%)	24 (16%)
贫血	44 (15%)	11 (7%)	17 (11%)
消化不良	32 (11%)	5 (3%)	18 (12%)
支气管炎	31 (10%)	6 (4%)	13 (9%)

外周水肿多见于联合治疗组;然而，在AMBITION中，老年患者(≥65岁)与年轻患者(<65岁)联合治疗(44%对45%)或Letairis单药治疗(37%对39%)的外周水肿发生率没有显著差异。

在随机治疗中，因不良事件而中断治疗的情况在各治疗组中相似:Letairis +他达拉非组为16%，Letairis单用组为14%，他达拉非单用组为13%。

用于既往有内皮素受体拮抗剂(ERA)相关血清肝酶异常的患者

在一项非控制的开放标签研究中，36名因转氨酶升高>3倍ULN而停用内皮素受体拮抗剂(era:波生坦，一种研究药物，或两者兼用)的患者接受了Letairis治疗。先前的ALT升高主要是中度的，64%的患者ALT升高<5倍ULN，但9例患者ALT升高>8倍ULN。8名患者再次接受波生坦和/或研究性ERA治疗，所有8名患者都出现转氨酶异常复发，需要停止ERA治疗。所有患者在研究开始时必须有正常的转氨酶水平。36例患者中有25例同时接受前列腺素和/或磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂治疗。2例患者早期停药(包括1例既往ULN升高8倍的患者)。在剩下的34例患者中，1例患者在使用利泰利5mg治疗12周后出现轻度转氨酶升高，随后将剂量降低至2.5 mg后缓解，并且在随后的剂量增加至10mg时没有复发。中位随访时间为13个月，50%的患者将Letairis的剂量增加到10mg，没有患者因转氨酶升高而停药。虽然非对照研究设计没有提供先前使用过的era重新给药会发生什么情况的信息，也没有显示Letairis导致的转氨酶升高比那些药物少，但研究表明，在转氨酶水平恢复正常后，Letairis可能会在其他era中出现无症状转氨酶升高的患者中进行试验。

上市后经验

以下不良反应是在批准后使用Letairis期间发现的。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能可靠地估计频率或建立与药物暴露的因果关系:需要输血的贫血[见]警告和注意事项心衰(伴液体潴留)、症状性低血压和过敏(如血管性水肿、皮疹)。

肝转氨酶(ALT, AST)升高已被报道与利特利斯的使用;在大多数情况下，可以确定肝损伤的其他原因(心力衰竭、肝充血、肝炎、饮酒、肝毒性药物)。其他内皮素受体拮抗剂与转氨酶升高、肝毒性和肝衰竭有关[见]不良反应]。

药物的相互作用

双布里森坦和环孢素多剂量联合给药导致健康志愿者双布里森坦暴露量增加约2倍;因此，当与环孢素共给药时，将氨布里森坦的剂量限制在每天一次5毫克临床药理学]。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

Embryo-Fetal毒性

Letairis在怀孕期间使用可能会对胎儿造成伤害，并且禁止在怀孕的女性中使用。对于有生殖潜力的女性，在开始治疗前排除怀孕，确保使用可接受的避孕方法，并每月进行妊娠检查[见]剂量和给药方法,特定人群使用]。

Letairis只能通过REMS下的限制项目提供给女性Ambrisentan风险评估和缓解战略(REMS)]。

Ambrisentan风险评估和缓解战略(REMS)

对于所有的女性，Letairis只能通过一个被称为Ambrisentan REMS的REMS限制项目获得，因为有胚胎-胎儿毒性的风险禁忌症，Embryo-Fetal毒性,特定人群使用]。

Ambrisentan REMS的重要要求包括:

• 开处方者必须通过注册和完成培训获得Ambrisentan REMS认证。
• 所有女性，无论生殖潜力如何，都必须在启动Letairis之前注册Ambrisentan REMS。男性患者未被纳入REMS。
  • 有生育潜力的女性必须遵守怀孕测试和避孕要求特定人群使用]。
• 提供Letairis的药房必须获得Ambrisentan REMS的认证，并且必须向有权接受Letairis的女性患者提供。

更多信息请访问www.ambrisentanrems.us.com或1-888-417-3172。

液体潴留

外周水肿是内皮素受体拮抗剂的一类已知效应，也是PAH和PAH恶化的临床后果。在安慰剂对照研究中，与安慰剂相比，接受5或10 mg Letairis治疗的患者外周水肿发生率增加不良反应]。大多数水肿的严重程度为轻至中度。

此外，有上市后报告肺动脉高压患者的液体潴留，发生在开始利泰利后数周内。患者需要利尿剂、液体管理，或在某些情况下因失代偿性心力衰竭住院治疗。

如果出现临床上明显的液体潴留，伴有或不伴有体重增加，应进行进一步评估以确定原因，如利泰利或潜在的心力衰竭，以及可能需要特殊治疗或停止利泰利治疗。

外周水肿/液体潴留在乐替利加他达拉非组中比单独使用乐替利或他达拉非组更常见。

肺水肿伴肺静脉闭塞性疾病(PVOD)

如果患者在开始使用血管舒张剂(如Letairis)治疗时出现急性肺水肿，应考虑PVOD的可能性，如果确认Letairis应停用。

精子数量减少

在使用另一种内皮素受体拮抗剂的人类和动物研究中，以及在使用ambrisentan的动物生育研究中，都观察到精子数量减少。香菇可能对精子发生有不利影响。咨询患者对生育能力的潜在影响[见]特定人群使用和临床前毒理学]。

血液的变化

在Letairis的临床研究中观察到，血红蛋白浓度和红细胞压积随其他内皮素受体拮抗剂的施用而降低。在Letairis治疗的最初几周内观察到这些下降，此后稳定下来。在为期12周的安慰剂对照研究中，接受Letairis治疗的患者从基线到治疗结束时血红蛋白的平均下降量为0.8 g/dL。

在接受Letairis治疗的所有患者中，有7%(接受10mg治疗的患者中有10%)的血红蛋白显著下降(较基线下降>15%，导致血红蛋白值低于正常值的下限)，而接受安慰剂治疗的患者中有4%。血红蛋白减少的原因尚不清楚，但似乎不是由出血或溶血引起的。

在两项关键临床研究的长期开放标签扩展中，血红蛋白浓度从基线(从0.9到1.2 g/dL)的平均下降持续了4年。

有上市后报告血红蛋白浓度和红细胞压积降低导致贫血需要输血。

测量血红蛋白开始前，在一个月，并定期之后。对于有临床显著性贫血的患者，不建议开始使用Letairis治疗。如果观察到临床显著的血红蛋白下降，并且排除了其他原因，则考虑停用利替利。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南）.

Embryo-fetal毒性

指导患者妊娠期使用Letairis对胎儿的危害[见]警告和注意事项和特定人群使用]。女性患者必须参加Ambrisentan REMS。指导有生育潜力的女性在怀疑自己怀孕时立即联系她们的医生。

Ambrisentan风险评估和缓解战略(REMS)

对于女性患者，Letairis只能通过一个名为Ambrisentan REMS的有限项目获得禁忌症，警告和注意事项]。男性患者未被纳入Ambrisentan REMS。

告知女病人(及其监护人，如适用)以下值得注意的要求:

• 所有女性患者都必须在登记表上签字。
• 有生育潜力的女性患者必须遵守妊娠测试和避孕要求特定人群使用]。
• 必须向具有生殖潜力的女性提供关于在发生无保护措施的性行为或已知或怀疑避孕失败时使用紧急避孕措施的咨询。
• 青春期前的女性必须立即向医生报告其生殖状况的任何变化。

Letairis只能从参与该计划的认证药店购买。因此，请向患者提供电话号码和网站，以便了解如何获取产品。

肝脏的影响

告知患者潜在的肝损伤症状，并指示他们向医生报告任何这些症状。

血液的变化

告知患者血红蛋白检测的重要性。

与Letairis相关的其他风险

告知患者Letairis的相关风险还包括:

• 精子数量减少
• 液体超负荷

政府

建议患者不要拆分、碾碎或咀嚼药片。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

大鼠口服致癌性研究的起始剂量为10、30和60 mg/kg/天(以mg/m²为基础，是人最大推荐剂量[MRHD]的8至48倍)，小鼠口服致癌性研究的起始剂量为50、150和250 mg/kg/天(MRHD的28至140倍)，研究持续时间长达两年。在大鼠研究中，由于对生存的影响，高、中剂量雄性组和雌性组在第51周分别降低剂量至40和20 mg/kg/天。高剂量雄性和雌性小鼠分别在第69周和第93周完全停药。中剂量组(高剂量组除外)有良性基底细胞瘤和皮肤/皮下基底细胞癌的合并发病率，高剂量组有雄性乳腺纤维腺瘤的发生率，因此，两性生坦相关致癌性的唯一证据是雄性大鼠呈阳性趋势。在小鼠研究中，高剂量雄性和雌性组在第39周将剂量降至150mg /kg/天，并在第96周(雄性)或第76周(雌性)完全停药。在小鼠实验中，在任何剂量组中，ambrisentan都与过量肿瘤无关。

在培养的人淋巴细胞染色体畸变试验中，在产生中等至高毒性的药物浓度下，检测到阳性的致裂性结果。在体外细菌试验(Ames试验)或大鼠体内试验(微核试验、计划外DNA合成试验)中，没有证据表明ambrisentan具有遗传毒性。

在啮齿类动物中，睾丸小管萎缩和生育能力受损的发展与内皮素受体拮抗剂的长期施用有关。在剂量≥10 mg/kg/天(8倍MRHD)给药2年的大鼠中观察到睾丸小管变性。在剂量≥50mg /kg/天(MRHD 28倍)治疗两年的小鼠中，也观察到睾丸病变发生率增加。在生育研究中，雄性大鼠口服剂量为300 mg/kg/天(MRHD的236倍)的ambrisentan，观察其对精子数量、精子形态、交配表现和生育能力的影响。当剂量≥10mg /kg/天时，在没有生育能力和精子影响的情况下，也存在睾丸组织病理学观察。

特定人群使用

怀孕

风险概述

根据动物生殖研究的数据，Letairis在给孕妇使用时可能对胎儿造成伤害，并且在怀孕期间禁用。关于Letairis在孕妇中的使用数据有限。在动物生殖研究中，Letairis对大鼠和家兔的致畸剂量分别是人类每天10毫克剂量的3.5倍和1.7倍[见]动物的数据]。如果在怀孕期间使用该药，或者如果患者在服用该药期间怀孕，请告知患者对胎儿的潜在危害[见]禁忌症，警告和注意事项]。

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2 - 4%和15 - 20%。

数据

动物的数据

大鼠口服剂量≥15 mg/kg/d (AUC为51.7 h•μg/mL)，家兔口服剂量≥7 mg/kg/d (AUC为24.7 h•μg/mL)具有致畸性;没有在较低剂量下进行研究。根据AUC计算，这些剂量分别是人剂量10mg / d (14.8 h•μg/mL)的3.5倍和1.7倍。在这两个物种中，都有下颌和软硬腭的异常，心脏和大血管的畸形，胸腺和甲状腺的形成失败。

一项在大鼠身上进行的临床前研究显示，从妊娠晚期到断奶期间，母鼠服用ambrisentan后，新生儿存活率(中剂量和高剂量)下降，睾丸大小和幼崽的生育能力(高剂量)受到影响。中、高剂量分别为51 à -和170 à -(以mg/m²体表面积为基础)，人体最大口服剂量为10 mg，成人平均体重为70 kg。Â这些影响在母体剂量17 ×—人体剂量以mg/m²为单位。

泌乳

风险概述

目前尚不清楚人乳中是否含有ambrisentan。由于母乳中存在许多药物，并且由于Letairis母乳喂养的婴儿可能出现严重不良反应，因此应考虑到该药物对母亲的重要性，决定是否停止母乳喂养或停止使用Letairis。

生殖潜能的女性和男性

怀孕测试

有生殖潜力的女性患者在开始治疗前必须进行妊娠试验阴性，治疗期间每月进行妊娠试验，停药后1个月进行妊娠试验。如果患者怀孕或怀疑自己可能怀孕，建议他们与医疗保健提供者联系。如果出于任何原因怀疑怀孕，请进行妊娠试验。对于妊娠试验呈阳性，应告知患者对胎儿的潜在风险和患者的选择[见]黑框警告和剂量和给药方法]。

避孕

有生殖潜力的女性患者在本品治疗期间和停止本品治疗后1个月内必须使用可接受的避孕方法。患者可以选择一种高效的避孕方法(宫内节育器、避孕植入物或输卵管绝育)或多种方法的组合(激素法加屏障法或两种屏障法)。如果伴侣的输精管结扎术是选择的避孕方法，激素或屏障方法必须与此方法一起使用。就怀孕计划和预防(包括紧急避孕)向患者提供咨询，或指定接受过避孕咨询培训的其他保健提供者提供咨询[见]黑框警告]。

不孕不育

男性

在另一种内皮素受体拮抗剂波生坦为期6个月的研究中，研究人员评估了25名患有世卫组织功能III级和IV级PAH且基线精子数量正常的男性患者对睾丸功能的影响。在接受波生坦治疗3或6个月后，25%的患者精子数量至少下降了50%。一名患者在3个月时出现明显的少精子症，在随后的6周内进行了两次随访测量，精子数量仍然很低。Bosentan停止使用，两个月后精子数量恢复到基线水平。在22名完成6个月治疗的患者中，精子数量保持在正常范围内，精子形态、精子活力或激素水平均未发生变化。基于这些发现和临床前数据[见临床前毒理学]，不能排除内皮素受体拮抗剂(如Letairis)对精子发生有不利影响。咨询患者对生育的潜在影响[见]警告和注意事项]。

儿童使用

Letairis在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

幼年动物数据

在出生后第7至26、36或62天每天口服一次的幼年大鼠中，观察到呼吸音、呼吸暂停和缺氧后脑重量减少(-3%至-8%)，未发生形态学或神经行为改变，基于AUC，暴露量约为人类儿科暴露量的1.8至7.0倍。

老年使用

在Letairis的两项安慰剂对照临床研究中，21%的患者年龄≥65岁，5%的患者年龄≥75岁。老年人(≥65岁)使用Letairis的步行距离改善程度低于年轻患者，但必须谨慎解释此类亚组分析的结果。外周水肿在老年人中比在年轻患者中更常见。

肾功能损害

在肌酐清除率在20 - 150ml /min之间的PAH患者中，使用群体药代动力学方法研究了肾功能损害对氨布里森坦药代动力学的影响。轻度或中度肾损害对暴露于ambrisentan没有显著影响临床药理学]。因此，对于轻度或中度肾功能损害的患者，不需要调整利他利的剂量。没有关于严重肾功能损害患者暴露于ambristan的信息。

血液透析对氨布里森坦处置的影响尚未被调查。

肝损伤

先前存在的肝损伤

先前存在的肝功能损害对氨布里森坦药代动力学的影响尚未得到评估。由于在体内和体外都有证据表明，代谢和胆道对氨布里森坦的消除有重要作用，因此肝损害可能会对氨布里森坦的药代动力学产生重大影响临床药理学]。中度或重度肝功能损害患者不推荐使用利泰利。尚无关于利泰利用于已有轻度肝功能受损患者的信息;然而，在这些患者中，暴露于ambrisentan可能会增加。

肝转氨酶升高

其他内皮素受体拮抗剂(ERAs)与转氨酶(AST, ALT)升高、肝毒性和肝功能衰竭有关[见]不良反应]。在利泰利开始治疗后出现肝功能损害的患者，应充分调查肝损伤的原因。如果肝转氨酶升高>5 Ã - ULN或升高伴有胆红素>2 Ã - ULN，或肝功能障碍的体征或症状及其他原因被排除，则停用利特利斯。

过量

没有过量服用利泰利的经验。Letairis给健康志愿者的最高单次剂量为100毫克，给PAH患者的最高日剂量为10毫克，每天一次。在健康志愿者中，单剂量50mg和100mg(最大推荐剂量的5至10倍)与头痛、脸红、头晕、恶心和鼻塞有关。大量过量服用可能会导致低血压，可能需要干预。

禁忌症

怀孕

当给怀孕的雌性服用Letairis时，可能会对胎儿造成伤害。妊娠期女性禁用本品。Letairis一直被证明对动物有致畸作用。如果在怀孕期间使用该药，或者如果患者在服用该药期间怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害[见]警告和注意事项和特定人群使用]。

特发性肺纤维化

Letairis是特发性肺纤维化(IPF)患者的禁忌症，包括IPF患者合并肺动脉高压(WHO第3组)临床研究]。

临床药理学

作用机制

内皮素-1 (ET-1)是一种有效的自分泌和旁分泌肽。两种受体亚型，ETA和ETB，介导ET-1在血管平滑肌和内皮中的作用。ETB的主要作用是血管收缩和细胞增殖，而ET的主要作用是血管舒张、抗增殖和清除ET-1。

在PAH患者中，血浆ET-1浓度升高多达10倍，并与平均右心房压升高和疾病严重程度相关。在PAH患者的肺组织中，ET-1和ET-1 mRNA浓度升高高达9倍，主要是在肺动脉内皮中。这些发现提示ET-1可能在PAH的发病和进展中起关键作用。

Ambrisentan是一种高亲和力(Ki=0.011 nM)的ETA受体拮抗剂，对ETA和ETB受体具有高选择性(>4000倍)。高选择性ETA的临床影响尚不清楚。

药效学

心脏电生理学

在一项随机、阳性和安慰剂对照的平行组研究中，健康受试者接受每日10毫克的利泰利，随后单次服用40毫克，安慰剂后单次服用莫西沙星400毫克，或单独服用安慰剂。利特利斯10mg / d对QTc间期无显著影响。40mg剂量的Letairis使tmax时的平均QTc增加5ms, 95%可信限为9ms。对于接受Letairis 5 - 10mg每日且未服用代谢抑制剂的患者，预计QT间期不会明显延长。

n端b型利钠肽(NT-proBNP)

在AMBITION中[参见临床研究]， Letairis +他达拉非组NT-proBNP的下降在早期(第4周)就被观察到并持续，在第24周时，Letairis +他达拉非组NT-proBNP下降63%，Letairis单独治疗NT-proBNP下降50%，他达拉非单独治疗NT-proBNP下降41%。

药物动力学

安布里森坦(s -安布里森坦)在健康人体内的药代动力学呈剂量正比关系。阿姆布里森坦的绝对生物利用度尚不清楚。Ambrisentan在健康受试者和PAH患者口服给药后约2小时被吸收，浓度达到峰值。食物不影响其生物利用度。体外研究表明，ambrisentan是P-gp的底物。Ambrisentan与血浆蛋白高度结合(99%)。ambrisentan的消除主要是通过非肾脏途径，但代谢和胆道消除的相对贡献尚未得到很好的表征。在血浆中，4-羟甲基ambristan的AUC相对于母体ambristan的AUC约占4%。S-ambrisentan在体内向R-ambrisentan的转化可以忽略不计。在健康受试者和PAH患者中，ambrisentan的平均口服清除率分别为38 mL/min和19 mL/min。 Although ambrisentan has a 15-hour terminal half-life, the mean trough concentration of ambrisentan at steady-state is about 15% of the mean peak concentration and the accumulation factor is about 1.2 after long-term daily dosing, indicating that the effective half-life of ambrisentan is about 9 hours.

药物的相互作用

体外研究

对人肝组织的研究表明，氨布森坦可被CYP3A、CYP2C19和尿苷5′-二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGTs) 1A9S、2B7S和1A3S代谢。体外研究表明，ambrisentan是有机阴离子转运多肽OATP1B1和OATP1B3以及p -糖蛋白(P-gp)的底物。由于这些因素，药物相互作用可能是预期的;然而，临床相关的相互作用仅与环孢素有关[见]药物的相互作用]。体外研究发现，氨布里森坦对人类肝脏转运蛋白几乎没有抑制作用。Ambrisentan对OATP1B1、OATP1B3和NTCP表现出微弱的剂量依赖性抑制(IC50分别为47 μM、45 μM和约100 μM)，对BSEP、BRCP、P-gp或MRP2无转运体特异性抑制。氨布里森坦在临床相关浓度下不会抑制或诱导药物代谢酶。

体内研究

其他药物对氨布里森坦药代动力学的影响以及氨布里森坦对其他药物暴露的影响分别见图2和图3。

图2:其他药物对氨布里森坦药代动力学的影响

*奥美拉唑:基于人群药代动力学分析多环芳烃病人
**利福平:稳态下测定AUC和Cmax。在联合给药的第3天，AUC短暂增加2倍，到第7天不再明显。第7天的结果显示。

图3:氨布里森坦对其他药物的影响

*霉酚酸酯活性代谢物
**印度卢比的GMR (95% CI)

临床研究

肺动脉高压(PAH)

在393例PAH患者中进行了两项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究(WHO组1)。除了Letairis的剂量和研究地点的地理区域不同，这两项研究在设计上是相同的。ARIES-1比较了每日一次剂量为5mg和10mg的Letairis与安慰剂，而ARIES-2比较了每日一次剂量为2.5 mg和5mg的Letairis与安慰剂。在这两项研究中，Letairis或安慰剂被添加到当前的治疗中，其中可能包括抗凝血剂、利尿剂、钙通道阻滞剂或地高辛的组合，但不包括丙烯醇、曲前列素、伊洛前列素、波生坦或西地那非。主要研究终点为6分钟步行距离。此外，还评估了临床恶化、WHO功能分级、呼吸困难和SF-36®健康调查。

患者有特发性或遗传性PAH(64%)或与结缔组织疾病(32%)、HIV感染(3%)或厌氧症使用(1%)相关的PAH。没有与先天性心脏病相关的PAH患者。

患者在基线时具有WHO功能I级(2%)、II级(38%)、III级(55%)或IV级(5%)症状。患者平均年龄50岁，79%为女性，77%为白种人。

亚极限运动能力

在ARIES-1和ARIES-2研究中，12周时6分钟步行距离的结果见表3和图4。

表3:6分钟步行距离(米)与基线的变化(ARIES-1和ARIES-2)

	ARIES-1			ARIES-2
	安慰剂 (N = 67)	5毫克 (N = 67)	10毫克 (N = 67)	安慰剂 (N = 65)	2.5毫克 (N = 64)	5毫克 (N = 63)
基线	342±73	340±77	342±78	343±86	347±84	355±84
从基线的平均变化	-8±79	23±83	44±63	-10±94	22±83	49±75
安慰剂调整后的基线平均变化	-	31	51	- - - - - -	32	59
经安慰剂调整的中位基线变化	-	27	39	- - - - - -	30.	45
假定值*	- - - - - -	０．００８	< 0.001	- - - - - -	0.022	< 0.001
平均值±标准差 *p值是在第12周时，根据特发性或遗传性PAH和非特发性、非遗传性PAH患者分层，Letairis与安慰剂的Wilcoxon秩和检验比较

图4:6分钟步行距离的平均变化(ARIES-1和ARIES-2)

安慰剂组和Letairis组6分钟步行距离基线的平均变化。数值表示为平均值±平均值的标准误差。

在这两项研究中，Letairis治疗导致每剂量Letairis 6分钟步行距离的显著改善，并且改善随剂量增加而增加。Letairis治疗4周后观察到6分钟步行距离增加，治疗12周后观察到剂量反应。Letairis对老年患者(年龄≥65岁)步行距离的改善小于年轻患者，对继发性PAH患者的改善小于特发性或可遗传的多环芳烃。这种亚组分析的结果必须谨慎解释。

临床恶化

PAH临床恶化的时间定义为:首次死亡、肺移植、因PAH住院、心房中隔造口术，因添加其他多环芳烃治疗剂而退出研究，或因早期逃逸而退出研究。提前逃生被定义为满足以下两个或两个以上的标准:6分钟步行距离减少20%;世卫组织职级增加;正确的恶化心室失败;进展迅速的心源性、肝功能或肾功能衰竭;或耐火材料收缩压低血压。Letairis临床试验12周治疗期间的临床恶化事件见表4和图5。

表4:到临床恶化时间(ARIES-1和ARIES-2)

	ARIES-1		ARIES-2
	安慰剂 (N = 67)	Letairis (N = 134)	安慰剂 (N = 65)	Letairis (N = 127)
临床恶化，没有。（%）	7 (10%)	4 (3%)	13 (22%)	8 (6%)
风险比	-	0.28	-	0.30
p值，Log-rank检验	-	0.030	-	0.005
意向处理人口。 注:患者可能有不止一个原因导致临床恶化。 名义上的假定值

与安慰剂相比，接受Letairis治疗的患者出现临床恶化的时间明显延迟。在老年人等亚组的结果也是有利的。

图5:到临床恶化的时间(ARIES-1和ARIES-2)

时间从随机化用Kaplan-Meier估计白羊座-1和白羊座-2无事件的患者比例。

显示的p值是按特发性或遗传性PAH和非特发性、非遗传性PAH患者分层的Letairis与安慰剂的对数级比较。

多环芳烃的综合治疗

在一项随机、双盲、主动对照试验(AMBITION)中，605名WHO功能性II级或III级PAH患者以2:1:1的比例随机分配到每日一次的利来替利加他达拉非或利来替利或单独他达拉非。治疗开始时使用乐替利5毫克和他达拉非20毫克。如果耐受，他达拉非在4周时增加到40mg, Letairis在8周时增加到10mg。

主要终点是首次发生(a)死亡，(b)因PAH恶化而住院的时间，Â (c) 6MWD合并WHO功能III或IV类症状持续14天以上(短期临床恶化)较基线下降>15%，或(d) 6MWD持续14天以上合并WHO功能III或IV类症状持续6个月以上(长期临床反应不足)。

患者有特发性PAH(55%)，遗传性PAH(3%)，或PAH相关的结缔组织疾病,先天性心脏病、稳定艾滋病毒感染或药物或毒素(APAH, 43%)。从诊断到首次研究用药的中位时间为25天。大约32%和68%的患者分别属于WHO功能II类和III类。患者平均年龄为55.7岁(34%≥65岁)。大多数患者为白人(90%)和女性(76%);45%来自北美。

主要结果如图6和7所示。

图6:到达主要终点事件的时间(AMBITION)

图7:主要终点事件和每个组件在任何时间的首次出现(AMBITION)

利来利斯联合他达拉非与单药治疗相比，按时到达第一主要终点事件的治疗效果在各亚组中是一致的。(图8)。

图8:按亚组划分的主要终点(AMBITION)

注意:上图显示了不同子组的效果，所有这些都是基线特征，如果不是分组，所有这些都是预先指定的。所示的95%置信限没有考虑到进行了多少次比较，也没有反映出在对所有其他因素进行调整后某个特定因素的影响。群体间明显的同质性或异质性不应过度解释。

锻炼能力

24周时的6MWD结果如表5和图9所示。

表5:第24周6分钟步行距离(米)* (AMBITION)

	Letairis +他达拉非 (N = 302)	Letairis单一疗法 (N = 152)	他达拉非单一疗法 (N = 151)
基线(中位数)	356	366	352
基线变化(中位数)	43	23	22
与Letairis +他达拉非的中位数差异(95% CI)		24 (11,37)	20 (8,32)
假定值		0.0004	0.0016
*在第24周的缺失值是使用最差等级评分对判定临床失败事件死亡或住院的患者进行估算，否则使用最后观察结转。

图9:AMBITION地区6分钟步行距离(米)的中位数变化

PAH的长期治疗

在两项关键研究及其开放标签中接受Letairis (2.5 mg, 5 mg或10 mg，每日一次)治疗的患者的长期随访中扩展(N=383)， Kaplan-Meier估计的1年、2年和3年生存率分别为93%、85%和79%。在使用Letairis长达3年的患者中，大多数没有接受其他治疗PAH。这些不受控制的观察结果不允许与未给予Letairis的组进行比较，也不能用于确定Letairis对死亡率的长期影响。

特发性肺纤维化(IPF)的不良反应

有或没有IPF患者的随机对照研究肺动脉高压(WHO组3)，将Letairis (N=329)与安慰剂(N=163)进行比较。由于缺乏疗效，该研究在34周后终止，并且发现Letairis显示出更大的疾病进展或死亡风险。更多服用Letairis的患者死亡(8% vs. 4%)，呼吸系统住院(13% vs. 6%)， FVC/DLCO降低(17% vs. 12%)[见]禁忌症]。

患者信息

Letairis®
安布里森坦片剂

在开始服用Letairis之前，请阅读本药物指南，并在每次重新补充时阅读。可能会有新的消息。本用药指南不能代替您与医生讨论您的医疗状况或治疗。

关于Letairis我应该知道的最重要的信息是什么?

• 严重的先天缺陷。
  如果在怀孕期间服用Letairis会导致严重的出生缺陷。
  • 女性在开始服用Letairis时不得怀孕或在Letairis治疗期间不得怀孕。
  • 能够怀孕的女性必须在开始使用Letairis治疗前、治疗期间每个月以及停止使用Letairis后一个月进行阴性妊娠试验。和你的医生谈谈你的月经周期。你的医生会决定什么时候做妊娠试验，并根据你的月经周期为你安排妊娠试验。
    • 能够怀孕的女性是:
      • 已经进入青春期，即使他们还没有开始月经期，和
      • 有一个子宫,
      • 没有通过更年期。更年期意味着你没有月经
      • 由于自然原因月经至少12个月，或者你已经切除了卵巢。
    • 不能怀孕的女性是指:
      • 还没有进入青春期，还是
      • 没有子宫，还是
    • 都经历了更年期。绝经是指由于自然原因，你至少有12个月没有月经，或者你已经切除了卵巢，或者
    • 是谁不育因为任何其他的医学原因和这个不孕不育是永久性且无法逆转的

能够怀孕的女性必须在服用本品期间和服用本品后一个月内采取两种可接受的避孕措施，因为药物可能仍在体内。

• 如果你已经做过输卵管绝育手术或者有IUD（子宫内的设备)或孕酮植入物在美国，这些方法可以单独使用，不需要其他形式的避孕措施。
• 和你的医生或医生谈谈妇科医生(一名专门研究女性生殖的医生)，以了解在Letairis治疗期间可以用来预防怀孕的可接受的避孕方式。
• 如果你决定改变你使用的避孕方式，和你的医生或妇科医生谈谈，以确保你选择另一种可接受的避孕方式。

请参阅下面的图表，了解在Letairis治疗期间可接受的生育控制选择。

可接受的避孕选择

• 不要进行无保护措施的性行为。如果你有无保护措施的性行为，或者你认为你的避孕措施已经失效，请立即咨询你的医生或药剂师。你的医生可能会告诉你采取紧急避孕措施。
• 如果你错过了月经期或认为你可能因为任何原因怀孕了，马上告诉你的医生。

如果你的孩子在青春期前就开始服用Letairis，你应该定期检查你的孩子，看看她是否出现了青春期的迹象。如果你注意到她正在发育乳房芽或阴毛，马上告诉你的医生。你的医生应该决定你的孩子是否已经到了青春期。你的孩子可能会在第一次月经前进入青春期。

女性只能通过一项名为Ambrisentan REMS的风险评估和缓解战略(REMS)下的有限项目获得Letairis。如果你是一名可能怀孕的女性，你必须和你的医生谈谈，了解Letairis的好处和风险，并同意Ambrisentan REMS中的所有说明。

男性可以在不参加Ambrisentan REMS的情况下接受Letairis。

什么是Letairis ?

• 利泰利是一种处方药，用于治疗肺动脉高压(PAH)，也就是高血压在你的动脉肺。
• Letairis可以提高你的运动能力，它可以帮助减缓你身体状况和症状的恶化。
• 当与他达拉非一起服用时，Letairis用于降低疾病进展的风险，降低因肺动脉恶化而住院的风险高血压(PAH)，并提高你的运动能力。
• 目前尚不清楚Letairis对儿童是否安全有效。

谁不应该服用Letairis ?

如有下列情况，请勿服用利百利:

• 你怀孕了，计划怀孕，或者在接受利泰利治疗期间怀孕。Letairis会导致严重的出生缺陷。(参见“关于Letairis，我应该知道的最重要的信息是什么?”)Letairis的严重出生缺陷发生在怀孕早期。
• 你的情况叫特发性肺纤维化(IPF)

在服用利泰利之前我应该告诉我的医生什么?

在服用Letairis之前，如果有下列情况，请告诉医生:

• 被告知你的红细胞水平很低(贫血）
• 有肝脏问题
• 还有其他疾病吗

告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。利特利斯和其他药物可能相互影响，产生副作用。在与医生确认之前，不要开始使用任何新药。

特别是告诉你的医生，如果你服用药物环孢素(Gengraf, Neoral, Sandimmune)。你的医生可能需要改变你的利泰利的剂量。

我该如何服用利特利?

• Letairis将由认证药房邮寄给您。你的医生会告诉你完整的细节。
• 完全按照医生的建议服用利泰利。不要停止服用Letairis，除非你的医生告诉你停止。
• 你可以带食物或不带食物服用Letairis。
• 不要分裂、碾碎或咀嚼利妥利片。
• 如果你每天在同一时间服用，会更容易记住服用Letairis。
• 如果你服用了超过常规剂量的利泰利，马上打电话给你的医生。
• 如果你错过了一剂药，记得当天就吃药。下次按时服药。不要同时服用两剂以弥补错过的剂量。

服用利特利时应该避免什么?

• 不要怀孕同时服用Letairis。(请参阅上述药物指南的严重出生缺陷部分“关于Letairis，我应该知道的最重要的信息是什么?”)如果你错过了月经期，或者认为你可能怀孕了，马上打电话给你的医生。
• 目前尚不清楚Letairis是否会进入母乳。如果你正在服用利泰利，你不应该母乳喂养。和你的医生谈谈，如果你服用Letairis，最好的喂养方式。

Letairis可能有哪些副作用?

Letairis会导致严重的副作用，包括:

• 看到“关于Letairis，我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 全身肿胀(液体潴留)可能在开始服用Letairis后的几周内发生。如果在服用Letairis期间有任何不寻常的体重增加、疲劳或呼吸困难，请立即告诉医生。这些可能是严重健康问题的症状。你可能需要药物治疗或需要去医院。
• 精子数量减少。减少精子在一些服用类似Letairis的药物的男性中发生了计数。精子数量减少可能会影响生育能力。告诉你的医生是否能够生孩子对你很重要。本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。
• 红细胞水平低(贫血)可能发生在服用Letairis后的头几周。如果发生这种情况，您可能需要输血。你的医生会给你做血液检查红细胞在开始Letairis之前。你的医生也可能在治疗期间做这些测试。

Letairis最常见的副作用包括:

• 手、腿、脚踝和脚肿胀(外周水肿)
• 鼻塞（鼻交通拥堵）
• 鼻腔发炎(鼻窦炎）
• 潮热或者脸变红(脸红)

一些药物，如利泰利，会引起肝脏问题。如果在服用利泰利时出现任何肝脏问题的症状，请告诉你的医生:

• 食欲不振
• 恶心或呕吐
• 发热
• 疼痛
• 一般感觉不舒服
• 右上胃(腹部)区域疼痛
• 你的皮肤变黄或眼睛变白
• 尿色深
• 瘙痒

告诉你的医生，如果你有任何副作用困扰你或没有消失。这些还不是Letairis可能产生的全部副作用。欲了解更多信息，请咨询您的医生或药剂师。打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800- FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储Letairis ?

在68°F到77°F(20°C到25°C)的室温下储存Letairis，在包装中。

将利特利斯和所有药物放在儿童够不着的地方。

关于安全有效使用利特利的一般信息

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要在没有处方的情况下使用Letairis。不要给其他人服用，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。

本用药指南总结了关于利泰利最重要的信息。如果您想了解更多信息，请咨询您的医生。您可以向您的医生或药剂师询问有关Letairis的信息，这些信息是为卫生专业人员编写的。

Letairis的原料是什么?

活性成分:ambrisentan

非活性成分:交联纤维素钠，一水乳糖，硬脂酸镁和微晶纤维素。片剂用含有FD&C红#40铝湖的涂层材料涂膜，卵磷脂、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石粉和二氧化钛。Gilead Sciences, Inc.， Foster City, CA 94404

Letairis是Gilead Sciences, Inc.的注册商标。吉利德和吉利德标志是吉利德科学公司的商标。此处注明的其他品牌为其各自所有者的财产。

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准