Leqvio

描述

LEQVIO含有inclisiran钠，一种小干扰RNA (核)指向PCSK9(枯草杆菌蛋白转化酶9型)信使核糖核酸。Inclisiran含有一个共价键配位体含有三个乙酰半乳糖胺(GalNAc)残基，以促进肝细胞的递送。只有一个例外，那就是核糖inclisiran钠的大部分以2'-F或2'-OMe核糖核苷酸的形式存在。此外，6个末端磷酸二酯骨架以磷硫键的形式存在，如下所示。

斜西兰钠的分子式为C₅₂₉H₆₆₄F₁₂N₁₇₆Na₄₃O₃₁₆P₄₃年代₆它的分子量是17284.72 g/mol。其结构公式如下:

缩写词:Af =腺嘌呤2′-F核糖核苷酸;Cf =胞嘧啶2′-F核糖核苷酸;Gf =鸟嘌呤2′-F核糖核苷酸;Am =腺嘌呤2′-OMe核糖核苷酸;Cm =胞嘧啶2′-OMe核糖核苷酸;鸟嘌呤2′-OMe核糖核苷酸;Um =尿嘧啶2′-OMe核糖核苷酸;n -乙酰半乳糖胺

LEQVIO是一种无菌，无防腐剂，透明，无色至淡黄色溶液，用于皮下使用预填充注射器。每个注射器含有1.5毫升溶液，其中含有相当于284毫克inclisiran(以300毫克inclisiran钠盐的形式存在)。LEQVIO是在注射用水中配制的，也可能含有氢氧化钠和/或磷酸，用于pH值调整到7.0的目标pH值。

迹象

LEQVIO®适用于需要额外降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)或临床动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的成人患者，作为饮食和最大耐受性他汀类药物治疗的辅助药物。

使用限制

LEQVIO对心血管疾病发病率和死亡率的影响尚未确定。

剂量和给药方法

推荐剂量

LEQVIO与最大耐受性他汀类药物联合使用的推荐剂量为284 mg，最初为单次皮下注射，3个月后再次皮下注射，然后每6个月注射一次。

如果错过计划剂量少于3个月，给予LEQVIO并根据患者的原始时间表维持剂量。

如果错过计划剂量超过3个月，重新开始新的给药计划-最初给药LEQVIO, 3个月后再次给药，然后每6个月给药一次。

临床指征时评估LDL-C。LEQVIO的降ldl效果可以在起始后30天及此后任何时间测量，与给药时间无关。

重要的管理说明

LEQVIO应由医疗保健专业人员管理。

将LEQVIO皮下注射到腹部、上臂或大腿。不要在活跃的皮肤疾病或损伤区域注射，如晒伤、皮疹、炎症或皮肤感染。

使用前目视检查LEQVIO。它看起来应该是透明的，无色到淡黄色。如果看到颗粒物质或变色请勿使用。

如何提供

剂型及剂量

注射: 284 mg/1.5 mL (189 mg/mL) inclisiran，无色至淡黄色透明溶液，单剂量预充注射器。

储存和处理

LEQVIO注射液为透明，无色至淡黄色溶液，284mg /1.5 mL (189mg /mL)的inclisiran为:

盒装1支单剂量预充注射器。

国防委员会0078-1000-60

将LEQVIO存储在受控室温20°C至25°C(68°F至77°F)，允许在15°C至30°C(59°F和86°F)之间漂移[见]USP，受控室温(CRT)］.

分销:诺华制药公司东汉诺威，新泽西07936。修订日期:2021年12月

副作用

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

表1中的数据来自3个安慰剂对照试验，其中包括1833例接受LEQVIO治疗的患者，其中1682例暴露时间为18个月(中位治疗时间为77周)[见]临床研究］.人口平均年龄为64岁，32%为女性，92%为白人，6%为黑人，1%为亚洲人，< 1%为其他种族。基线时，12%的患者诊断为杂合子家族性高胆固醇血症，85%的患者诊断为临床动脉粥样硬化性心血管疾病。

表1显示了至少3%的leqvio治疗患者报告的不良反应，并且比安慰剂治疗患者更频繁。

表1:leqvio治疗患者的不良反应发生率大于或等于3%，且比安慰剂组更频繁(研究1、2和3)

不良反应	安慰剂 (n = 1822) %	LEQVIO (n = 1833) %
注射部位反应†	1.8	8.2
关节痛	4.0	5.0
尿路感染	3.6	4.4
腹泻	3.5	3.9
支气管炎	2.7	4.3
四肢疼痛	2.6	3.3
呼吸困难	2.6	3.2
†包括相关术语，如:注射部位疼痛、红斑和皮疹

不良反应导致2.5%的LEQVIO治疗患者和1.9%的安慰剂治疗患者停止治疗。在LEQVIO治疗的患者中，导致停药的最常见不良反应是注射部位反应(LEQVIO和安慰剂分别为0.2%和0%)。

免疫原性

与所有寡核苷酸一样，有潜在的免疫原性。抗体形成的检测高度依赖于检测的敏感性和特异性。此外，在测定中观察到的抗体(包括中和抗体)阳性发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法、样品处理、样品采集时间、伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将以下研究中的抗体发生率与其他研究中的抗体发生率或与其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

LEQVIO的免疫原性已通过筛选和验证性免疫测定来检测LEQVIO结合的抗药物抗体。

在安慰剂对照的临床试验中，1830名患者接受了抗药物抗体检测。33例(1.8%)患者在给药前检测到确诊阳性，90例(4.9%)患者在18个月的LEQVIO治疗期间检测到确诊阳性。大约31例(1.7%)接受inclisiran治疗的患者在基线时的阴性样本有持续的抗药物抗体反应，定义为两个确认阳性样本相隔至少16周或单个确认阳性最终样本。没有证据表明抗药物结合抗体的存在会影响LEQVIO的药效学特征、临床反应或安全性，但在抗药物结合抗体存在的情况下继续LEQVIO治疗的长期后果尚不清楚。

药物的相互作用

未提供任何资料

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

在一项为期2年的致癌性研究中，Sprague-Dawley大鼠每28天皮下注射一次40、95或250 mg/kg的inclisiran (MRHD的1、3或8倍，基于BSA比较/剂量)。在测试的最高剂量下，Inclisiran是不会致癌的。

在一项为期26周的RasH2Tg小鼠研究中，每28天给予300、600或1500 mg/kg皮下剂量。在测试的最高剂量下，Inclisiran是不会致癌的。

在一系列标准的遗传毒性试验中，包括细菌诱变试验、利用人外周血淋巴细胞进行的体外染色体畸变试验和大鼠体内骨髓微核试验，Inclisiran不具有致突变性或致裂性。

在雄性和雌性大鼠中进行了生育和早期胚胎发育研究。在雄性大鼠中，从同居到交配前4周，每2周皮下注射10、50和250 mg/kg剂量的inclisiran，直到第64至67天终止。在雌性大鼠中，从同居前14天开始到交配期间，以10、50和250 mg/kg的剂量水平皮下注射inclisiran，每4天一次，然后在妊娠期间每天一次，10、50或150 mg/kg，直到妊娠第7天。根据BSA比较/剂量，在检测的最高剂量(相当于MRHD的8倍)之前，对生育能力没有不良影响。

特定人群使用

怀孕

风险概述

当确认怀孕时停用LEQVIO。或者，考虑个体患者正在进行的治疗需求。Inclisiran增加LDL-C摄取并降低循环中的LDL-C水平，从而降低胆固醇和可能由胆固醇衍生的其他生物活性物质;因此，根据作用机制，LEQVIO可能对孕妇造成胎儿伤害临床药理学］.此外，在怀孕期间一般不需要治疗高脂血症。动脉粥样硬化是一个慢性过程，妊娠期间停用降脂药物对大多数患者原发性高脂血症的长期治疗效果影响不大。

目前尚无关于妊娠患者使用LEQVIO来评估重大出生缺陷、流产或不良母婴结局的药物相关风险的可用数据。

在动物生殖研究中，在大鼠和家兔的器官形成过程中，皮下给药inclisiran的剂量高达人体最大推荐剂量(MRHD)的5至10倍(基于体表面积(BSA)比较)，未观察到不良发育影响(见数据)。根据BSA比较，从器官发生到哺乳期给药5倍MRHD的大鼠后代未观察到不良发育结果(见数据)。

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2% - 4%和15% - 20%。

数据

动物的数据

在对Sprague-Dawley大鼠和新西兰大白兔进行的胚胎-胎儿发育研究中，在器官发生期间，以50、100和150 mg/kg的剂量水平皮下注射inclisiran，每天1次(大鼠:妊娠第6至17天;兔:妊娠第7 ~ 19天)。根据BSA比较/剂量，分别高达MRHD的5倍和10倍时，没有证据表明胚胎-胎儿毒性或致畸性。Inclisiran穿过胎盘，在大鼠胎儿血浆中检测到的浓度比母体低65至154倍。

在对Sprague-Dawley大鼠进行的产前和产后发育研究中，从妊娠第6天到哺乳第20天，每天皮下注射一次50mg /kg、100mg /kg和150mg /kg的inclisiran。Inclisiran在母性大鼠中耐受性良好，没有证据表明母性毒性，对母性表现没有影响。根据BSA比较/剂量，当剂量高达MRHD的5倍时，对F1代的发育，包括生存、生长、身体和反射发育、行为和生殖性能没有影响。

泌乳

风险概述

目前还没有关于人乳中含有inclisiran的信息，也没有关于它对母乳喂养的婴儿的影响，或者对产奶量的影响的信息。各剂量组哺乳期大鼠的乳汁中均有吲哚西兰的存在。当一种药物存在于动物奶中时，这种药物很可能也会存在于人乳中数据)。基于寡核苷酸的产品通常具有较差的口服生物利用度;因此，母乳中含有低水平的inclisiran不太可能对哺乳期间婴儿的发育产生不利影响。母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对LEQVIO的临床需要以及LEQVIO对母乳喂养的婴儿或潜在母体疾病的任何潜在不良影响一并考虑。

数据

在哺乳期大鼠的乳汁中检测到inclisiran，母体血浆与乳汁的平均比值在0.361 ~ 1.79之间。然而，没有证据表明在哺乳大鼠新生儿中有全身吸收。

儿童使用

LEQVIO在儿科患者中的安全性和有效性尚未得到证实。

老年使用

在临床研究中接受LEQVIO治疗的1833例患者中，65岁及以上的患者981例(54%)，75岁及以上的患者239例(13%)。这些患者与年轻患者在安全性或有效性方面没有观察到总体差异，但不能排除一些老年人对不良反应更敏感的可能性。

肾功能损害

轻度、中度或重度肾损害患者无需调整剂量[见]临床药理学］.LEQVIO尚未在终末期肾病患者中进行研究临床药理学］.

肝损伤

轻中度肝功能损害患者无需调整剂量。LEQVIO尚未在严重肝功能损害患者中进行研究临床药理学］.

过量

未提供任何资料

禁忌症

一个也没有。

临床药理学

作用机制

Inclisiran是一种双链小干扰核糖核酸(siRNA)，与三天线n -乙酰半乳糖胺(GalNAc)偶联在义链上，以促进肝细胞的摄取。在肝细胞中，inclisiran利用RNA干扰机制，指导PCSK9 mRNA的催化分解。这增加了肝细胞表面LDL-C受体的循环和表达，从而增加了LDL-C的摄取并降低了循环中的LDL-C水平。

药效学

单次皮下给予inclisiran 284 mg后，LDL-C在给药后14天内明显降低。给药后30至180天，LDL-C平均降低38%至51%。在第180天，LDL-C水平仍然降低了约53%。

在第1天和第90天给药284 mg inclisiran后，在第120天和第180天，平均血清PCSK9水平分别降低了约75%和69%。

在临床研究中，在第1天、第90天(3个月)、第270天(~6个月)和第450天(~12个月)服用四剂LEQVIO后，LDL-C、总胆固醇、载脂蛋白ob和非hdl - c均降低[见]临床研究］.

心脏电生理学

在最大推荐剂量的3倍剂量下，inclisiran不会延长QT间期到任何临床相关的程度。

药物动力学

吸收

单次皮下给药后，全身暴露于inclisiran的剂量在25mg至800mg的inclisiran钠范围内呈线性和剂量比例增加。在推荐给药方案中，LEQVIO为284 mg，在给药后约4小时血药浓度达到峰值，平均Cmax为509 ng/mL。在给药后24至48小时，浓度达到无法检测的水平。从剂量外推到无限远，血浆浓度-时间曲线下的平均面积为7980 ng*h/mL。多次皮下注射LEQVIO后的药代动力学结果与单剂量给药相似。

分布

在相关的临床血浆浓度下，Inclisiran体外蛋白结合率为87%。健康成人单次皮下给药284 mg LEQVIO后，表观分布容积约为500 L. Inclisiran已被证明对肝脏(降低胆固醇的目标器官)具有高吸收量和选择性吸收量。

消除

LEQVIO的最终消除半衰期约为9小时，多次给药不发生蓄积。大约16%的LEQVIO通过肾脏被清除。

新陈代谢

Inclisiran主要由核酸酶代谢成不同长度的短核苷酸。Inclisiran不是CYP450或转运蛋白的底物。

特定的人群

对4328例患者的资料进行了人群药效学分析。发现年龄、体重、性别、种族和肌酐清除率对inclisiran的药代动力学没有显著影响。

肾功能损害

一项专门的肾功能损害研究数据的药代动力学分析显示，相对于肾功能正常的患者，轻度、中度或重度肾功能损害患者的inclisiran Cmax和AUC分别增加约2.3至3.3倍和1.6至2.3倍。尽管血浆暴露量较高，但基于肾功能，所有组的LDL-C降低程度相似。

肝损伤

一项专门的肝功能损害研究数据的药代动力学分析报告，相对于肝功能正常的患者，轻度和中度肝功能损害患者的inclisiran Cmax和AUC分别增加约1.1至2.1倍和1.3至2.0倍。尽管有较高的血浆浓度，但在肝功能正常和轻度肝功能损害的两组患者中，LDL-C的降低是相似的。在中度肝功能损害患者中，PCSK9的基线水平较低，LDL-C的降低低于肝功能正常患者。LEQVIO尚未在严重肝功能损害患者中进行研究。

药物相互作用研究

尚未进行正式的临床药物相互作用研究。LEQVIO的成分不是细胞色素P450酶或转运体的底物、抑制剂或诱导剂。在人群药代动力学分析中，同时使用inclisiran对阿托伐他汀或瑞舒伐他汀浓度没有临床显著影响。LEQVIO预计不会引起药物-药物相互作用，也不会受到细胞色素P450酶或转运体抑制剂或诱导剂的影响。

临床研究

LEQVIO的疗效在三项随机、双盲、安慰剂对照试验中进行了研究，该试验招募了3457名患有HeFH或临床ASCVD的成年人，他们正在接受最大耐受性他汀类药物治疗，并需要额外降低LDL-C。在所有试验中，治疗组之间的人口统计学和基线疾病特征是平衡的。

临床动脉粥样硬化性心血管疾病患者LDL-C降低

研究1 (ORION-10, NCT03399370)是一项为期18个月的多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，其中1561例ASCVD患者按1:1的比例随机分配，分别在第1天、第90天、第270天和第450天接受皮下注射LEQVIO 284 mg (n = 781)或安慰剂(n = 780)。患者在接受或不接受其他脂质修饰治疗的情况下服用最大耐受剂量的他汀类药物，并需要额外降低LDL-C。根据目前使用他汀类药物或其他脂质调节疗法对患者进行分层。服用PCSK9抑制剂的患者被排除在试验之外。

基线时的平均年龄为66岁(范围:35至90岁)，60%≥65岁，31%为女性，86%为白人，13%为黑人，1%为亚洲人，14%为西班牙裔或拉丁裔。45%的患者在基线时患有糖尿病。平均基线LDL-C为105 mg/dL。在随机分组时，89%的患者正在接受他汀类药物治疗，69%的患者正在接受高强度他汀类药物治疗。

研究1的主要疗效指标是LDL-C从基线到第510天的变化百分比。LEQVIO组和安慰剂组LDL-C从基线到第510天的平均百分比变化的差异为-52% (95% CI: -56%， -49%;P < 0.0001)。有关其他结果，请参见表2和图1。

表2:接受最大耐受他汀类药物治疗的ASCVD患者血脂参数的变化(研究1中从基线到510天的平均百分比变化)

治疗组	低密度	总胆固醇	Non-HDL-C	飞机观测
第510天(从基线的平均百分比变化)
安慰剂(n = 780)	1	0	0	2
LEQVIO (n = 781)	-51年	-34年	-47年	-45年
与安慰剂的差异(LS Mean) (95% CI)	-52年 (-56, -49)	-33年 (-35, -31)	-47年 (-50, -44)	-43年 (-46, -41)
载脂蛋白B;CI =置信区间;高密度脂蛋白胆固醇;LDL-C =低密度脂蛋白胆固醇

11.5%的LEQVIO组和14.6%的安慰剂组在主要终点(第510天)缺少LDL-C数据。缺失数据的输入采用改良的基于对照的多重输入来解释治疗依从性。使用协方差分析(ANCOVA)分析治疗组LDL-C与基线的百分比变化，固定效应为治疗组，基线LDL-C为协变量。其他终点采用重复测量混合效应模型(MMRM)进行分析，对治疗组、就诊、治疗与就诊之间的相互作用和基线值具有固定效应。使用基于控制的模式混合模型方法输入缺失数据。

图1:接受最大耐受他汀类药物治疗的ASCVD患者LDL-C在18个月内与基线相比的平均百分比变化(研究1)

研究2 (ORION-11, NCT03400800)是一项为期18个月的多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，其中1414名ASCVD成人患者按1:1的比例随机分配，分别在第1天、第90天、第270天和第450天皮下注射LEQVIO 284 mg (n = 712)或安慰剂(n = 702)。患者服用最大耐受剂量的他汀类药物，有或没有其他脂质修改治疗，并需要额外低密度脂蛋白减少- c。患者按国家和当前使用情况分层他汀类药物或者其他血脂调节疗法。服用PCSK9抑制剂的患者被排除在试验之外。

基线时的平均年龄为65岁(范围:35 - 88岁)，56%≥65岁，25%为女性，98%为白人，1%为黑人，< 1%为亚洲人，1%为西班牙裔或拉丁裔。31%(31%)的患者有糖尿病在基线。平均基线LDL-C为101 mg/dL。在…的时候随机化96%的患者接受他汀类药物治疗，80%的患者接受高强度他汀类药物治疗。

研究2的主要疗效指标是LDL-C从基线到第510天的变化百分比。LEQVIO组和安慰剂组LDL-C从基线到第510天的平均百分比变化的差异为-51% (95% CI: -54%， -47%;P < 0.0001)。有关其他结果，请参见表3和图2。

表3:接受最大耐受他汀类药物治疗的ASCVD患者的脂质参数变化(研究2中从基线到510天的平均百分比变化)

治疗组	低密度	总胆固醇	Non-HDL-C	飞机观测
第510天(从基线的平均百分比变化)
安慰剂(n = 702)	4	2	2	1
LEQVIO (n = 712)	-46年	-28年	-42年	-39年
与安慰剂的差异(LS Mean) (95% CI)	-51年 (-54, -47)	-30年 (-32, -28)	-44年 (-47, -41)	-40年 (-42, -37)
载脂蛋白B;CI =置信区间;高密度脂蛋白胆固醇;LDL-C =低密度脂蛋白胆固醇

10.3%的LEQVIO组和8.3%的安慰剂组在主要终点(第510天)缺少LDL-C数据。缺失数据的输入采用改良的基于对照的多重输入来解释治疗依从性。使用协方差分析(ANCOVA)分析治疗组LDL-C与基线的百分比变化，固定效应为治疗组，基线LDL-C为协变量。其他终点采用重复测量混合效应模型(MMRM)进行分析，治疗组、就诊、治疗与就诊之间的相互作用和基线值具有固定效应。使用基于控制的模式混合模型方法输入缺失数据。

图2:接受最大耐受他汀类药物治疗的ASCVD患者LDL-C在18个月内与基线相比的平均百分比变化(研究2)

在研究1和研究2的汇总分析中，观察到的治疗效果在预定的亚组中相似，如性别、年龄、种族、疾病特征、地理区域、是否患有糖尿病、身体质量指数基线LDL-C水平和他汀类药物治疗强度。

杂合家族性高胆固醇血症(HeFH)

研究3 (ORION-9, NCT03397121)是一项为期18个月的多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，其中482例HeFH患者被1:1随机分组，分别在第1天、第90天、第270天和第450天接受皮下注射LEQVIO 284 mg (n = 242)或安慰剂(n = 240)。HeFH患者在接受或不接受其他脂质修饰治疗的情况下服用最大耐受剂量的他汀类药物，并需要额外降低LDL-C。HeFH的诊断是通过基因分型或使用Simon Broome或WHO/荷兰脂质网络标准的临床标准进行的。患者按国家和目前使用他汀类药物或其他脂质调节疗法进行分层。服用PCSK9抑制剂的患者被排除在试验之外。

基线时的平均年龄为55岁(范围:21至80岁)，22%≥65岁，53%为女性，94%为白人，3%为黑人，3%为亚洲人，3%为西班牙裔或拉丁裔。10%的患者在基线时患有糖尿病。平均基线LDL-C为153 mg/dL。在随机分组时，90%的患者正在接受他汀类药物治疗，74%的患者正在接受高强度他汀类药物治疗。52%的患者接受依折麦比治疗。最常用的他汀类药物是阿托伐他汀和瑞舒伐他汀。

研究3的主要疗效指标是LDL-C从基线到第510天的变化百分比。LEQVIO组和安慰剂组LDL-C从基线到第510天的平均百分比变化的差异为-48% (95% CI: -54%， -42%;P < 0.0001)。有关其他结果，请参见表4和图3。

表4:HeFH患者在最大耐受他汀类药物治疗后血脂参数的变化(研究3中从基线到510天的平均百分比变化)

治疗组	低密度	总胆固醇	Non-HDL-C	飞机观测
第510天(从基线的平均百分比变化)
安慰剂(n = 240)	8	7	7	3.
LEQVIO (n = 242)	-40年	-25年	-35年	-33年
与安慰剂的差异(LS Mean) (95% CI)	-48年 (-54, -42)	-32年 (-36, -28)	-42年 (-47, -37)	-36年 (-40, -32)
载脂蛋白B;CI =置信区间;高密度脂蛋白胆固醇;LDL-C =低密度脂蛋白胆固醇

4.5%的LEQVIO组和4.6%的安慰剂组在主要终点(第510天)缺少LDL-C数据。缺失数据的输入采用改良的基于对照的多重输入来解释治疗依从性。使用协方差分析(ANCOVA)分析治疗组LDL-C与基线的百分比变化，固定效应为治疗组，基线LDL-C为协变量。其他终点采用重复测量混合效应模型(MMRM)进行分析，治疗组、就诊、治疗与就诊之间的相互作用固定效应，基线值作为协变量。使用基于控制的模式混合模型方法输入缺失数据。

图3:接受最大耐受他汀类药物治疗的HeFH患者LDL-C在18个月内与基线相比的平均百分比变化(研究3)

患者信息

怀孕

提醒孕妇和可能怀孕的病人注意对胎儿的潜在风险。建议患者告知其医疗保健提供者已知或怀疑怀孕，以讨论是否应停止使用LEQVIO[见]特定人群使用］.

注射部位反应

告知患者LEQVIO可发生注射部位反应。