Lanoxin平板电脑

描述

地高辛(地高辛)是一种心脏糖苷，是一组密切相关的药物，对心脏有共同的特异性作用心肌。这些药物存在于许多植物中。地高辛是从洋地黄的叶子中提取的。术语“洋地黄”用于指定整个糖苷组。糖苷由两部分组成:糖和桂皮内酯(因此称为“糖苷”)。

地高辛在化学上被描述为(3β，5β，12β)-3-[(o- 2,6-二脱氧-β- d-核糖-己炔醇基(1→4)- o- 2,6-二脱氧-β- d-核糖-己炔醇基-(1→4)-2,6-二脱氧-β- d-核糖-己炔醇基)氧]-12,14-二羟基卡-20(22)-烯内酯。它的分子式是C₄₁H₆₄O₁₄，分子量为780.95，其结构式为:

地高辛以无臭的白色晶体存在，在230°C以上分解融化。这种药几乎不溶于水和乙醚;微溶于稀释的(50%)酒精和氯仿;易溶于吡啶。

LANOXIN口服片剂为125微克(0.125毫克)或250微克(0.25毫克)。每片含有标示量的地高辛USP和以下非活性成分:玉米和马铃薯淀粉，乳糖和硬脂酸镁。此外，125微克(0.125毫克)片剂中使用的染料是D&C黄10号和FD&C黄6号。

迹象

成人心力衰竭

LANOXIN适用于成人轻中度心力衰竭的治疗。LANOXIN增加左心室射血分数并改善心力衰竭症状，这可以通过提高运动能力和减少心力衰竭相关的住院和急诊护理来证明，而对死亡率没有影响。在可能的情况下，LANOXIN应与利尿剂和血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂联合使用。

儿科患者的心力衰竭

LANOXIN增加心衰患儿心肌收缩力。

成人心房颤动

LANOXIN用于控制成人慢性心房颤动患者的心室反应率。

剂量和给药方法

重要给药信息

在选择LANOXIN给药方案时，重要的是要考虑影响地高辛血药浓度的因素(如体重、年龄、肾功能、伴随用药)，因为地高辛的毒性水平仅略高于治疗水平。如果需要快速滴定，可以用负荷剂量开始给药，然后用维持剂量开始给药，或者用没有负荷剂量的维持剂量开始给药。

考虑在电复律之前中断或减少地高辛剂量[见]警告和预防措施]。

使用地高辛溶液，以获得适当剂量的婴儿，年轻的儿科患者，或极低体重的患者。

成人和儿科患者的负荷给药方案

对于成人和儿科患者，如果要给予负荷剂量，则最初给予总负荷剂量的一半，然后每4至8小时两次给予负荷剂量的¼，每次给药前仔细评估临床反应和毒性。推荐的负荷剂量见表1。

表1:LANOXIN推荐口服给药剂量

年龄	口服给药剂量，微克/千克
5至10年	-45
成人和10岁以上的儿童患者	10 - 15
MCG =微克

成人和10岁以上儿童患者的维持剂量

维持剂量是基于瘦体重、肾功能、年龄和伴随产品[见]药物的相互作用]。

成人和10岁以上儿童患者的推荐起始维持剂量见表2。剂量可根据临床反应、血清药物水平和毒性每2周增加一次。

表2:成人和10岁以上儿童患者推荐的LANOXIN起始维持剂量

年龄	口服维持剂量，微克/千克/天(每日1次)
成人和10岁以上的儿童患者	3.4 - 5.1
MCG =微克

表3显示了10岁以上儿童患者和成人患者根据瘦体重和肾功能推荐的LANOXIN维持剂量(每日1次)。这些剂量是基于对成年心力衰竭患者的研究。或者，维持剂量可按以下公式估算(通过消除每天损失的最高体储量):

总维持剂量=负荷剂量(即峰值体储存量)x %日损失/100
(每日损失百分比= 14 +肌酐清除率/5)

对于因肥胖或水肿导致瘦体重在总体重中所占比例异常小的患者，应减少LANOXIN的剂量。

表3:根据瘦体重和肾功能，10岁以上儿童和成人患者LANOXIN的推荐维持剂量(以微克为单位，每日一次)^一个

校正肌酐清除率b	瘦体重d								达到稳定状态前的天数c
	公斤	40	50	60	70	80	90	One hundred.
	磅	88	110	132	154	176	198	220
10毫升/分钟		62.5 *	125	125	187.5	187.5	187.5	250	19
20毫升/分钟		125	125	125	187.5	187.5	250	250	16
30毫升/分钟		125	125	187.5	187.5	250	250	312.5	14
40毫升/分钟		125	187.5	187.5	250	250	312.5	312.5	13
50毫升/分钟		125	187.5	187.5	250	250	312.5	312.5	12
60毫升/分钟		125	187.5	250	250	312.5	312.5	375	11
70毫升/分钟		187.5	187.5	250	250	312.5	375	375	10
80毫升/分钟		187.5	187.5	250	312.5	312.5	375	437.5	9
90毫升/分钟		187.5	250	250	312.5	375	437.5	437.5	8
100毫升/分钟		187.5	250	312.5	312.5	375	437.5	500	7
一个使用整片和/或半片LANOXIN时，剂量四舍五入至最接近的剂量。比计算剂量低约30%的推荐剂量用*表示。监测接受这些初始剂量的患者地高辛水平，并在需要时增加剂量。 b对于成人，肌酐清除率校正为70公斤体重或1.73平方米体表面积。如果只有血清肌酐浓度(Scr)可用，则男性校正后的Ccr可估计为(140 -年龄)/Scr。对于女性，这个结果应该乘以0.85。 对于儿科患者，可以使用修正的Schwartz方程。该公式基于身高(厘米)和Scr(毫克/分升)，其中k是常数。Ccr被校正为1.73 m²体表面积。在生命的第一年，早产儿的k值为0.33，足月婴儿的k值为0.45。儿童患者和青春期女孩的k值为0.55，青春期男孩的k值为0.7。 GFR (mL/min/1.73 m²)= (k ×高度)/Scr c如果没有给药。 d所列剂量假定为平均身体成分。

10岁以下儿童患者的维持剂量

10岁以下儿童心衰患者的起始维持剂量是基于瘦体重、肾功能、年龄和伴随用药[见]药物的相互作用]。5 - 10岁肾功能正常的儿童患者的推荐起始维持剂量见表4。

表4:5 - 10岁儿童患者推荐的LANOXIN起始维持剂量

年龄	每日口服维持剂量，微克/千克/天	剂量方案，微克/千克/剂
5至10年	6.4 - 12.9	3.2 - 6.4每日两次

推荐的维持剂量(每日两次)见表5。

表5:10岁以下儿童患者LANOXIN的推荐维持剂量(单位:微克，每日两次)^一个根据瘦体重和肾功能^a、b

校正肌酐清除率c	瘦体重						达到稳定状态前的天数d
	公斤	20.	30.	40	50	60
	磅	44	66	88	110	132
10毫升/分钟		-	62.5	62.5 *	125	125	19
20毫升/分钟		62.5	62.5	125	125	125	16
30毫升/分钟		62.5	62.5 *	125	125	187.5	14
40毫升/分钟		62.5	62.5 *	125	187.5	187.5	13
50毫升/分钟		62.5	125	125	187.5	187.5	12
60毫升/分钟		62.5	125	125	187.5	250	11
70毫升/分钟		62.5	125	187.5	187.5	250	10
80毫升/分钟		62.5 *	125	187.5	187.5	250	9
90毫升/分钟		62.5 *	125	187.5	250	250	8
100毫升/分钟		62.5 *	125	187.5	250	312.5	7
一个建议每日服用两次。 b使用整片和/或半片LANOXIN时，剂量四舍五入至最接近的剂量。比计算剂量低约30%的推荐剂量用*表示。监测接受这些初始剂量的患者地高辛水平，并在需要时增加剂量 c修正的Schwartz方程可用于估计肌酐清除率。见表2下的脚注b。 d如果没有给药。

监测评估安全性、有效性和治疗性血液水平

监测地高辛毒性的体征和症状及临床反应。根据毒性、疗效和血液水平调整剂量。

血清地高辛水平< 0.5 ng/mL与疗效降低有关，而高于2 ng/mL的水平与毒性增加有关，但没有增加益处。

在整体临床背景下解释血清地高辛浓度，不要使用孤立的血清地高辛浓度测量作为增加或减少LANOXIN剂量的基础。血清地高辛浓度可能被内源性地高辛样物质错误地升高[见]药物的相互作用]。如果检测对这些物质敏感，考虑在开始使用LANOXIN之前获得基线地高辛水平，并根据报告的基线水平校正处理后的值。

在下一次计划给药前或最后一次给药后至少6小时测定血清地高辛浓度。在下一次给药前(给药后24小时)取样时，地高辛浓度可能比在给药后8小时(使用每日一次给药)取样时低10%至25%。然而，无论在给药后8小时还是12小时取样，每天两次给药的地高辛浓度只会有微小的差异。

从静脉注射地高辛转为口服地高辛

当从静脉注射切换到口服地高辛制剂时，在计算维持剂量时考虑到生物利用度的差异(见表6)。

表6:口服和静脉注射LANOXIN的全身可用性和等效剂量的比较

	绝对生物利用度	当量剂量(微克)
LANOXIN平板电脑	60 -80%	62.5	125	250	500
LANOXIN静脉注射	100%	50	One hundred.	200	400

如何提供

剂型及剂量

片剂:125微克，黄色，圆形，有刻痕片剂，一面刻有“Y3B”字样。片剂:250微克，白色，圆形，有刻痕片剂，片剂一面印有“X3A”字样。

储存和处理

地高辛片，评分125微克(0.125毫克):每瓶100瓶，带防儿童盖(国防委员会0173-0242-55)及1,000 (国防委员会0173-0242-75);单位剂量包100 (国防委员会01730242 - 56)。标记有LANOXIN和Y3B(黄色)。

地高辛片，250mcg (0.25 mg):每瓶100瓶，带防儿童盖(国防委员会0173-0249-55)， 1,000 (国防委员会0173-0249-75)及5,000 (国防委员会0173-0249-80);单位剂量包100 (国防委员会0173-0249-5656)。用LANOXIN和X3A标记(白色)。

保存在25°C(77°F);远足允许在15至30°C(59至86°F)的干燥地方进行，并遮光。请放在儿童接触不到的地方。

由DSM Pharmaceuticals, Inc.制造:GlaxoSmithKline Research Triangle Park, NC 27709格林维尔，NC 27834或葛兰素史克研究三角园，NC 27709。修正:08/2012

副作用

以下不良反应更详细地包括在警告和预防措施标签部分:

• 心律失常[参见警告和预防措施]
• 地高辛毒性[见警告和预防措施]

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

一般来说，LANOXIN的不良反应是剂量依赖性的，并且发生在高于达到治疗效果所需的剂量时。因此，当LANOXIN在推荐剂量范围内使用，维持在治疗血清浓度范围内，并仔细注意同时用药和病情时，不良反应较少发生。

在DIG试验(一项调查地高辛对心力衰竭患者死亡率和发病率影响的试验)中，服用LANOXIN的患者因疑似地高辛毒性住院的发生率为2%，而服用安慰剂的患者为0.9%[见]临床研究]。

据报道地高辛不良反应的总发生率为5%至20%，其中15%至20%的不良事件被认为是严重的。心脏毒性约占一半，胃肠道紊乱约占四分之一，中枢神经系统和其他毒性约占四分之一。

胃肠道:除恶心和呕吐外，地高辛的使用还与腹痛、肠缺血和肠出血性坏死有关。

中枢神经系统:地高辛可引起头痛、虚弱、头晕、冷漠、神志不清和精神障碍(如焦虑、抑郁、谵妄和幻觉)。

其他:长期使用地高辛后偶有男性乳房发育。血小板减少症和黄斑丘疹及其他皮肤反应很少观察到。

药物的相互作用

地高辛的治疗指数较窄，在开始、调整或停用可能与地高辛相互作用的药物时，有必要加强对血清地高辛浓度和潜在临床毒性体征和症状的监测。开处方者应查阅与地高辛合用的任何药物的处方信息，以了解潜在的药物相互作用信息。

p糖蛋白(PGP)诱导剂/抑制剂

地高辛是p -糖蛋白的底物。诱导或抑制肠或肾p糖蛋白的药物有可能改变地高辛的药代动力学。

药代动力学药物相互作用

地高辛浓度升高> 50%
	地高辛血清浓度升高	地高辛AUC升高	建议
胺碘酮	70％	NA	在开始联合用药前测量血清地高辛浓度。通过减少剂量约30%至50%或通过改变给药频率并继续监测来降低地高辛浓度。
卡托普利	58%	39%
克拉霉素	NA	70％
Dronedarone	NA	150%
庆大霉素	129 - 212%	NA
红霉素	100%	NA
伊曲康唑	80％	NA
Nitrendipine	57%	15%
普罗帕酮	NA	60 - 270%
奎尼丁	100%	NA
Ranolazine	50%	NA
例如	NA	86%
四环素	100%	NA
维拉帕米	50 - 75%	NA
地高辛浓度升高< 50%
阿托伐他汀	22%	15%	在开始联合用药前测量血清地高辛浓度。通过减少剂量约15%至30%或通过改变给药频率并继续监测来降低地高辛浓度。
卡维地洛	16%	14%
地尔硫卓	20％	NA
吲哚美辛	40%	NA
奈法唑酮	27%	15%
硝苯地平	45%	NA
Propantheline	24%	24%
奎宁	NA	33%
Saquinavir	27%	49%
螺内酯	25%	NA
替米沙坦	20 - 49%	NA
Tolvaptan	30％	NA
甲氧苄氨嘧啶	22 - 28%	NA
地高辛浓度增加，但幅度尚不清楚
阿普唑仑、阿奇霉素、环孢素、双氯芬酸、苯甲酸乙酯、丙烯醇、埃索美拉唑、布洛芬、酮康唑、兰索拉唑、二甲双胍、奥美拉唑、奎宁、雷贝拉唑、			在开始联合用药前测量血清地高辛浓度。继续监测，必要时减少地高辛剂量。
地高辛浓度降低
阿卡波糖、活性炭、沙丁胺醇、抗酸剂、某些癌症化疗或放疗、胆胺、胆甾醇、extenatide、高岭土果胶、高麦麸粉、甲氧氯普胺、米格列醇、新霉素、青霉胺、苯妥英、利福平、圣约翰草、硫糖铝、磺胺嘧啶			在开始联合用药前测量血清地高辛浓度。继续监测，必要时将地高辛剂量增加约20%至40%。
无明显地高辛暴露变化
请参阅第12节，了解经过研究但未报告地高辛暴露有显著变化的药物的完整清单。			不需要其他操作。
NA -不可用/未报告

潜在的显著药效学药物相互作用

由于药效学相互作用的相当大的可变性，当患者同时接受这些药物时，地高辛的剂量应个体化。

影响肾功能的药物	当地高辛与任何可能导致肾功能明显恶化的药物(如ACE抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、非甾体抗炎药[NSAIDs]、COX-2抑制剂)联合使用时，应谨慎，因为肾小球滤过或小管分泌的下降可能会损害地高辛的排泄。
Antiarrthymics	Dofetilide	同时使用地高辛与较高的椎体扭转率相关
	心得怡	服用索他洛尔和地高辛的患者比单独服用任何一种药物的患者更容易发生心律失常事件;目前尚不清楚这是否代表一种相互作用或与接受地高辛治疗的患者中存在的已知的致心律失常的危险因素CHF有关。
	Dronedarone	地高辛与drone - ronadarone联合用药的患者猝死比单独用药更常见;目前尚不清楚这是否代表相互作用或与晚期心脏病的存在有关，晚期心脏病是接受地高辛治疗的患者猝死的已知危险因素。
甲状旁腺激素类似物	Teriparatide	零星的病例报告表明，高钙血症可能使患者易患洋地黄毒性。特立帕肽可瞬间增加血清钙。
甲状腺补充	甲状腺	服用地高辛的甲减患者的治疗可能会增加地高辛的剂量需求。
拟交感神经	肾上腺素去甲肾上腺素多巴胺	会增加心律失常的风险吗
神经肌肉阻滞剂	琥珀酰胆碱	可能引起肌肉细胞钾的突然挤压，引起服用地高辛的患者心律失常。
补充	钙	如果通过静脉途径快速给药，可在数字化患者中产生严重的心律失常。
肾上腺素能阻滞剂和钙通道阻滞剂		房室结传导的累加效应可导致心动过缓和晚期或完全性心脏传导阻滞。

药物/实验室测试相互作用

未知成分的内源性物质(地高辛样免疫反应物质，DLIS)会干扰地高辛的标准放射免疫测定。这种干扰最常导致结果假阳性或假升高，但有时也会导致结果假降低。有些化验比其他化验更容易出现这些缺陷。有几种LC/MS/MS方法对DLIS干扰的敏感性较低。多达一半的新生儿、不同比例的孕妇、肥厚性心肌病患者、肾功能或肝功能障碍患者以及其他因任何原因导致容量扩大的患者均存在lis。测量到的DLIS(地高辛当量)水平通常很低(0.2至0.4纳克/毫升)，但有时会达到被认为具有治疗作用甚至有毒的水平。

在一些检测中，螺内酯、canrenone和canrenate钾可能被错误地检测为地高辛，其含量高达0.5 ng/mL。一些传统的中国和印度草药物质，如禅素、西伯利亚人参、亚洲人参、Ashwagandha或大参，也会引起类似的干扰。

螺内酯和DLIS比地高辛更广泛地与蛋白质结合。因此，无蛋白超滤液中游离地高辛水平的测定(往往比总水平低约25%，与通常的蛋白质结合程度一致)受螺内酯或DLIS的影响较小。需要注意的是，超滤并不能解决替代药物的所有干扰问题。由于LC/MS/MS方法能提供良好的结果，特别是在特异性和定量限制方面，因此可能是更好的选择。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

副房室通路(Wolff-Parkinson-White综合征)患者的心室颤动

发生心房颤动的沃尔夫-帕金森-怀特综合征患者发生心室颤动的风险很高。用地高辛治疗这些患者会导致房室结传导比副通路传导更慢，从而增加了心室快速反应导致心室颤动的风险。

窦性心动过缓和窦房传导阻滞

LANOXIN可能导致严重的窦性心动过缓或窦房传导阻滞，特别是在已有窦房结疾病的患者中，并且可能导致已有不完全性房室传导阻滞的患者出现晚期或完全性心脏传导阻滞。在地高辛治疗前考虑植入起搏器

地高辛中毒

地高辛毒性的体征和症状包括厌食、恶心、呕吐、视力改变和心律失常[1度、2度(Wenckebach)或3度心脏传导阻滞(包括心搏停止);房性心动过速伴传导阻滞;AV离解;加速结(节)节律;单灶性或多形式的室性早搏(尤其是双肌或三叉肌);室性心动过速;心室颤动]。毒性通常与地高辛水平> 2ng/ml有关，尽管较低水平也可能出现症状。体重过轻、高龄或肾功能受损、低钾血症、高钙血症或低镁血症均可诱发地高辛中毒。对有地高辛治疗体征或症状的患者测定血清地高辛水平，必要时中断或调整剂量[见]不良反应和过剂量]。定期评估血清电解质和肾功能。

地高辛毒性在婴儿和儿童中最早和最常见的表现是心律失常的出现，包括窦性心动过缓。在儿童中，地高辛的使用可能导致心律失常。最常见的是传导障碍或室上性心动过速，如房性心动过速(伴或不伴传导阻滞)和结性心动过速。室性心律失常不太常见。窦性心动过缓可能是地高辛中毒的征兆，特别是在婴儿中，即使没有一级心脏传导阻滞。服用地高辛的儿童发生的任何心律失常或心传导改变最初应被认为是地高辛中毒的结果。

鉴于心力衰竭的成人患者与地高辛毒性有一些共同的症状，可能很难区分地高辛毒性与心力衰竭。误认其病因可能导致临床医生继续或增加LANOXIN的剂量，而实际上应该暂停给药。当这些体征和症状的病因不清楚时，测量血清地高辛水平。

保留左心室收缩功能患者的心输出量减少

保留左心室射血分数的心力衰竭患者使用Lanoxin可能会出现心输出量减少。这些疾病包括限制性心肌病、缩窄性心包炎、淀粉样心脏病和急性肺心病。特发性肥厚性主动脉下狭窄的患者，由于地高辛的肌力作用，可能使流出梗阻恶化。由于地高辛与细胞外淀粉样原纤维的结合增加，患有淀粉样心脏病的患者在治疗水平下可能更容易受到地高辛毒性的影响。

这些患者一般应避免使用LANOXIN，尽管它已被用于房颤患者亚组的心室率控制。

低钙血症患者的疗效降低

低钙血症可以消除地高辛对人体的影响;因此，地高辛可能是无效的，直到血清钙恢复正常。这些相互作用与地高辛以类似于钙的方式影响心脏的收缩性和兴奋性有关。

电复律期间室性心律失常的风险

房颤电转复前1 - 2天减少地高辛的剂量或停用地高辛可能是可取的，以避免诱发室性心律失常，但医生必须考虑地高辛减少或停药增加心室反应的后果。如怀疑洋地黄毒性，应推迟择期复心。如果延迟心律转复不明智，应选择尽可能低的能量水平，以避免引起室性心律失常。

甲状腺疾病和高代谢状态的反应改变

甲状腺功能减退可减少地高辛的需要量。

由高代谢或高动力状态(如甲状腺功能亢进、缺氧或动静脉分流)引起的心力衰竭和/或心房心律失常最好通过解决潜在疾病来治疗。伴有高代谢状态的房性心律失常对地高辛治疗尤其具有耐药性。如果不同时治疗潜在的硫胺素缺乏症，脚气病心脏病患者可能无法对地高辛产生充分的反应。

急性心肌梗死患者缺血的风险

地高辛不推荐用于急性心肌梗死患者，因为可能导致心肌需氧量增加和缺血。

心肌炎患者的血管收缩

地高辛可使血管收缩，促进促炎细胞因子的产生，因此心肌炎患者应避免使用。

临床前毒理学

致癌、诱变、生育障碍

地高辛无基因毒性在体外研究(艾姆斯测试和鼠标淋巴瘤）.没有可用的数据致癌地高辛的潜力，也没有进行研究来评估其影响生育的潜力。

特定人群使用

怀孕

妊娠丙类

地高辛只有在明确需要的情况下才能给孕妇服用。目前还不清楚地高辛是否会对孕妇造成胎儿伤害或影响生殖能力。地高辛尚未用于动物生殖研究。

分娩和分娩

没有足够的临床试验数据来确定地高辛在分娩过程中的安全性和有效性。

哺乳期妇女

研究表明地高辛可分布到母乳中，其乳血清浓度比约为0.6 ~ 0.9。然而，哺乳婴儿通过母乳喂养接触地高辛的估计剂量远低于通常的婴儿维持剂量。因此，这个量应该对婴儿没有药理作用。然而，当地高辛被用于哺乳期妇女时，应谨慎使用。

儿童使用

LANOXIN的安全性和有效性心室患病儿童的发病率心房纤颤在儿童中尚未建立。

LANOXIN治疗的安全性和有效性心脏衰竭对儿童的影响还没有得到充分和良好控制的研究的证实。然而，在已发表的文献中，由于各种病因(如室间隔缺损)导致的儿童心力衰竭，蒽环霉素毒性,动脉导管未闭)，地高辛治疗与血液动力学参数以及临床体征和症状的改善有关。

新生儿对地高辛的耐受性表现出相当大的差异。早产儿和未成熟婴儿对地高辛的影响特别敏感，不仅要减少用药剂量，而且要根据他们的成熟程度进行个体化治疗。

老年使用

地高辛的临床应用主要集中在老年人群。这一经验尚未确定老年和年轻患者在反应或不良反应方面的差异。然而，已知该药基本上由肾脏排出，肾功能受损的患者对该药产生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，在剂量选择上应谨慎，应以肾功能为基础，监测肾功能可能有用[见]剂量和给药方法]。

肾功能损害

地高辛清除率主要与肾功能相关，如肌酐清除率所示。表2和表4给出了基于肌酐清除率(每70公斤或每1.73米)的地高辛日常维持剂量要求[见]剂量和给药方法]。

地高辛主要由肾脏排出;因此，肾功能受损的患者需要的地高辛维持剂量比通常要小[见]剂量和给药方法]。由于消除半衰期延长，肾功能损害患者比肾功能正常患者需要更长的时间才能达到初始或新的稳态血清浓度。如果不采取适当的注意措施减少地高辛的剂量，这类患者有很高的毒性风险，并且这类患者的毒性作用将比肾功能正常的患者持续更长时间。

肝损伤

血浆地高辛浓度对急性心绞痛患者的影响肝炎一般都在一组健康受试者的特征范围内。

吸收不良

地高辛的吸收在某些情况下会减少吸收不良慢性腹泻等疾病。

过量

成人和儿童的体征和症状

毒性的体征和症状通常与不良反应(6.1)中描述的相似，但可能更频繁，可能更严重。地高辛中毒的体征和症状在浓度高于2 ng/mL时更为常见。然而，在确定患者的症状是否由地高辛引起时，应结合临床状态和血清电解液水平和甲状腺功能是重要的因素剂量和给药方法]。

成年人

在成人中，毒性的体征和症状与不良反应(6)中描述的相似，但可能更频繁和严重。地高辛中毒最常见的体征和症状是恶心呕吐厌食症30%到70%服用过量的患者会出现疲劳。极高的血清浓度会产生血钾过高尤其是肾功能受损的患者。几乎所有类型的心脏心律失常已与地高辛过量和多重节律紊乱在同一患者中是常见的。对心脏的最大影响发生在摄入后3 - 6小时，并可能持续24小时或更长时间。地被认为是地高辛毒性的更典型的心律失常是新发Mobitz 1型A-V传导阻滞，结期节律加速，非阵发性房性心动过速与A-V块，和bi -定向室性心动过速。心脏骤停心搏停止或心室纤维性颤动通常是致命的。

地高辛毒性与血清浓度有关。当地高辛血清浓度高于1.2 ng/mL时，不良反应可能会增加。此外,低钾水平增加了不良反应的风险。在成年人中心脏病在美国，临床观察表明，过量使用地高辛10 - 15mg会导致一半的患者死亡。如果没有给药地高辛免疫Fab (DIGIBIND®，DIGIFAB®)，没有心脏病的成年人摄入超过25mg的剂量似乎都是致命的。

在心脏外的表现中，胃肠症状(如恶心、呕吐、厌食)非常常见(高达80%的发生率)，在大多数文献报道中，大约一半的患者先于心脏表现。神经系统表现(如头晕、各种中枢神经系统紊乱)、疲劳和不适都很常见。视觉表现也可能以色觉畸变(以黄绿色为主)最为常见。神经系统在其他毒性症状消失后，视觉症状可能会持续存在。慢性中毒时，非特异性心脏外症状，如不适和虚弱，可能占主导地位。

孩子们

在儿科患者中，在地高辛给药期间或给药后不久可出现毒性体征和症状。常见的非心脏影响与在成人中观察到的相似，尽管在婴儿和小儿科患者中不常见恶心和呕吐。据报道，过量服用的其他表现为老年人体重减轻，婴儿发育不良，由药物引起的腹痛肠系膜动脉缺血嗜睡，行为障碍，包括精神病发作。在成人患者中发生的心律失常和心律失常的组合也可能发生在儿科患者中窦性心动过速,室上心动过速，而且迅速。心房纤颤在儿科患者中较少见。儿科患者更容易出现A-V传导障碍，或者窦性心动过缓。使用地高辛治疗的儿童的任何心律失常应被认为与地高辛有关，除非排除其他可能。在1 ~ 3岁无心脏病的儿童患者中，临床观察表明，过量使用6 ~ 10mg地高辛会导致一半的患者死亡。在相同的人群中，如果不给予地高辛免疫Fab，则剂量超过10mg会导致死亡。

治疗

长期过量

如果怀疑有毒性，应停用地高辛，并对患者进行心脏监护。电解质异常、甲状腺功能障碍和伴随用药等因素应予以纠正剂量和给药方法]。低钾血应通过施用钾来纠正，使血清钾维持在4.0至5.5 mmol/L之间。钾通常是口服给药，但当纠正心律失常是紧急和血清钾浓度低时，钾可以小心地通过静脉途径给药。的心电图应监测钾毒性的任何证据(如T波峰值)，并观察对心律失常的影响。患者应避免使用钾盐心动过缓或心传导阻滞。有症状的心律失常可以用地高辛免疫Fab治疗。

急性过量

有意或意外摄入大剂量地高辛的患者应接受活性炭口服或口服鼻胃管不管摄入后的时间因为地高辛通过肠肝再循环到肠道循环。除心脏监测外，地高辛应暂时停用，直至不良反应消退。可能导致不良反应的因素也应予以纠正[见]警告和预防措施]。特别是低钾血症和低镁症应该纠正。地高辛不能有效地从体内排出透析因其在血管外分布体积大。危及生命的心律失常(室性心动过速，心室纤维性颤动A-V传导阻滞程度高，心律过缓窦骤停)或高钾血症需要使用地高辛免疫Fab。地高辛免疫Fab已被证明在逆转地高辛毒性的体征和症状方面有80-90%的有效性。地高辛引起的心动过缓和心脏传导阻滞是副交感神经介导的阿托品。暂时的心脏起搏器也可以使用。室性心律失常可能对利多卡因或苯妥英有反应。当摄入大量地高辛时，尤其是肾功能受损的患者，可能会出现高钾血症，这是由于地高辛释放的钾骨骼肌。在这种情况下，需要地高辛免疫Fab治疗;一开始用葡萄糖和胰岛素如果高钾血症危及生命可能需要。一旦不良反应消除，在仔细重新评估剂量后，可以重新开始地高辛治疗。

禁忌症

LANOXIN禁忌用于以下患者:

• 心室颤动[见警告和预防措施]
• 已知对洋地黄过敏反应(见过的反应包括不明原因的皮疹、口腔、嘴唇或喉咙肿胀或呼吸困难)

临床药理学

作用机制

地高辛的所有作用都是通过其对Na-K atp酶的作用介导的。这种酶，即“钠泵”，通过将钠离子移出细胞并将钾离子移入细胞，负责维持整个身体的细胞内环境。抑制Na-K atp酶，地高辛

• 导致心肌和传导系统中细胞内钙的可用性增加，导致肌力增强，自动性增强，传导速度降低
• 间接引起副交感神经的刺激自主神经系统，进而影响窦房(SA)和房室(AV)节点
• 减少了儿茶酚胺再摄取在神经末梢，使血管对内生或外生儿茶酚胺
• 增加压力感受器敏化，随之增加颈动脉窦神经活动和增强交感神经戒断的任何给定增量平均动脉压
• 增加(在较高浓度下)交感神经从中枢神经系统(CNS)连接到心脏和周围交感神经
• 允许(在较高浓度下)细胞内钾的进行性外排，导致血清钾水平升高。

这些直接和间接影响的心脏病后果是心肌的力量和速度增加收缩压收缩(正变力动作)，心率减慢(负变时效应)，传导速度降低通过AV节点的激活程度降低交感神经系统和肾素-血管紧张素系统(神经激素失活效应)。

药效学

LANOXIN制剂药效起效时间和药效达到峰值时间见表7。

表7:LANOXIN制剂起效时间及起效高峰时间

产品	起效时间一个	达到峰值的时间一个
LANOXIN平板电脑	0.5 -2小时	2 -6小时
LANOXIN注入/四世	5 -30分钟b	1 -4小时
一个记录心房颤动的心室反应率，肌力效应和心电图改变。 b取决于输注速率。

血流动力学的影响

短期和长期用药可增加心力衰竭患者的心输出量，降低肺动脉压、肺毛细血管楔压和全身血管阻力。这些血流动力学影响伴随着左心室射血分数的增加和收缩末期和舒张末期尺寸的减小。

心电图变化

使用治疗剂量的LANOXIN可引起心电图上PR间期的延长和ST段的降低。在运动试验中，LANOXIN可能在心电图上产生假阳性ST-T改变。这些电生理效应并不表明有毒性。LANOXIN在运动中不会显著降低心率。

药物动力学

吸收

口服给药后，地高辛的血清浓度在1至3小时达到峰值。与相同静脉注射剂量的地高辛相比，从LANOXIN片剂中吸收地高辛已被证明完全达到60%至80%(绝对生物利用度)。饭后服用地高辛片，吸收速度减慢，但地高辛的吸收总量通常不变。然而，当与麸皮纤维含量高的食物一起服用时，从口服剂量中吸收的量可能会减少。LANOXIN口服制剂的全身有效度和等效剂量的比较见剂量和给药(2.6)。

地高辛是p -糖蛋白的底物。p糖蛋白作为肠细胞顶膜上的外排蛋白，可能限制地高辛的吸收。

在一些患者中，口服地高辛被肠道中的结肠细菌转化为无活性还原产物(例如，二氢地高辛)。数据显示，每10名接受地高辛片剂治疗的患者中，就有1名患者的结肠细菌会降解所摄入剂量的40%或更多。因此，某些抗生素可能会增加这类患者对地高辛的吸收。虽然抗生素能迅速使这些细菌失活，但血清地高辛浓度会以与地高辛消除半衰期一致的速度上升。血清地高辛浓度与细菌失活的程度有关，在某些情况下可能高达两倍[见]药物的相互作用]。

有吸收不良综合征(如短肠综合征、乳糜泻, jejunoileal绕过)的能力可能会下降吸收口服地高辛。

分布

给药后，观察到6至8小时的组织分布期。随后是药物的血清浓度逐渐下降，这取决于地高辛从体内的消除。血清浓度-时间曲线早期部分(吸收/分布期)的峰高和斜率取决于给药途径和制剂的吸收特性。临床证据表明，早期的高血清浓度并不能反映地高辛作用部位的浓度，但随着长期使用，稳态分布后的血清浓度与组织浓度处于平衡状态，并与药理作用相关。在个别患者中，这些分布后的血清浓度可用于评估治疗和毒性作用[见]剂量和给药方法]。

地高辛在组织中集中，因此具有较大的表观分布体积(约475 ~ 500L)。地高辛与血脑屏障还有胎盘。分娩时，新生儿血清地高辛浓度与母亲血清浓度相似。血浆中大约25%的地高辛与蛋白质结合。血清地高辛浓度不会因脂肪组织重量的大变化而发生显著变化，因此其分布空间与瘦体重(即理想体重)相关性最好，而与总体重相关性最差。

新陈代谢

在健康志愿者体内，一剂量地高辛只有一小部分(13%)被代谢。尿代谢产物，包括二氢地高辛、地高辛双洋地氧苷及其葡萄糖醛酸和硫酸盐缀合物，本质上是极性的，被认为是通过水解、氧化和缀合形成的。的新陈代谢地高辛的生长不依赖于细胞色素P-450系统，并且地高辛不知道诱导或抑制细胞色素P-450系统。

排泄

地高辛的清除是一级的动力学(即任何时候地高辛排出量与体内总含量成正比)。健康志愿者静脉给药后，50%至70%的地高辛剂量不变地随尿液排出。地高辛的肾脏排泄与肌酐清除率成正比，并且在很大程度上与尿流量无关。在肾功能正常的健康志愿者中，地高辛的半衰期为1.5至2天。无尿患者的半衰期延长至3.5 ~ 5天。地高辛不能通过透析、交换有效地从体内排出输血，或期间心肺旁路因为大部分药物与血管外组织结合。

特殊人群

老年病学：由于与年龄相关的肾功能下降，老年患者消除地高辛的速度可能比年轻患者慢。老年患者也可能由于与年龄相关的瘦肌肉量的减少而表现出较低的地高辛分布体积。因此，老年患者地高辛的剂量应谨慎选择和监测[见]特定人群使用]。

性别：在一项184例患者的研究中，女性患者地高辛清除率比男性患者低12%。这种差异在临床上不太可能具有重要意义。

肝损伤：由于一剂量地高辛只有一小部分(约13%)发生代谢，肝功能损害不会显著改变地高辛的药代动力学。在一项小型研究中，急性肝炎患者血浆地高辛浓度谱一般落在一组健康受试者的谱范围内。肝损害患者不建议调整剂量;然而，应酌情使用血清地高辛浓度来帮助指导这些患者的给药。

肾功能损害：由于地高辛的清除率与肌酐清除率相关，肾功能损害患者通常表现出地高辛消除半衰期延长和地高辛暴露量增加。因此，在这些患者中，必须根据临床反应和监测血清地高辛浓度，酌情仔细滴定地高辛。

比赛：种族差异对地高辛药代动力学的影响尚未正式研究。由于地高辛主要作为未改变的药物通过肾脏排出，并且由于不同种族之间肌酐清除率没有重要差异，因此预计不会因种族而产生药代动力学差异。

药物之间相互作用

根据文献报道，地高辛与以下药物合用时，地高辛暴露量未见显著变化:

阿氟唑嗪、阿利斯基伦、氨氯地平、阿瑞吡坦、阿加曲班、阿司匹林、阿托伐他汀、贝那普利、比索洛尔、黑升麻、波生坦、坎地沙坦、西酞普兰、氯吡格雷、科尔斯韦兰、双嘧达莫、双丙酰胺、多奈哌齐、多沙唑嗪、杜他雄胺、紫锥菊、依那普利、依普沙坦、厄他培南、艾司西酞普兰、艾司洛尔、依泽替米贝、福昔洛韦、非洛地平、非那雄胺、氟伐他汀、氟达哌啶、加兰他明、吉氟沙星、葡萄柚果汁、厄贝沙坦、伊雷地平、酮拉克、左替拉西坦、左氧氟沙星、赖诺普利、洛沙坦、洛伐他汀、美洛昔康、美西林、咪达唑仑、水牛花、莫艾西普利、孟鲁司特、莫西沙星、霉酚酸盐、那格列奈、奈西肽、尼卡地平、尼索地平、奥美沙坦、奥利司他、泮托拉唑、帕罗西汀、培哚普利、吡格列酮、普伐他汀、普鲁卡因胺、奎普利、雷洛昔芬、雷米普利、雷非昔洛、罗匹尼罗、罗格列酮、瑞舒伐他汀、舍曲林、sevelamer、辛伐他汀西罗莫司、索非那新、坦索罗新、替加塞罗德、特比萘芬、替加他滨、替氯匹定、替加环素、托吡酯、托塞米、曲马多、曲多拉普利、曲氨特伦、曲曲沙星、伐昔洛韦、缬沙坦、伐尼克兰、伏立康唑、扎来普隆、唑吡坦

临床研究

慢性心力衰竭

两项为期12周、双盲、安慰剂对照的研究纳入178例(RADIANCE试验)和88例(证明试验)先前接受地高辛治疗的NYHA II或III级心力衰竭患者利尿剂和ACE抑制剂(仅RADIANCE)，并将他们随机分为安慰剂组或LANOXIN组。两项试验均表明随机接受LANOXIN治疗的患者能更好地保持运动能力。持续使用LANOXIN治疗可降低心衰恶化的风险，心衰相关住院和急诊治疗以及心衰治疗的必要性证明了这一点。

LANOXIN在心力衰竭患者中的临床研究

洋地黄研究组(DIG)的主要试验是一项为期37周、多中心、随机、双盲的死亡率研究，在6800名患有心力衰竭和左心室的成年患者中比较地高辛和安慰剂射血分数≤0.45。在随机化67%为NYHA I级或II级，71%为缺血性心力衰竭病因44%的患者接受地高辛治疗，大多数患者同时接受ACE抑制剂(94%)和利尿剂(82%)。在上述小型试验中，接受开放标签地高辛治疗的患者在随机分组前退出治疗。地高辛的随机化再次与住院发生率的显著降低相关，无论是以心力衰竭住院次数(相对风险75%)、试验期间至少有一次此类住院的风险(RR 72%)或任何原因住院的次数(RR 94%)进行评分。另一方面，地高辛的随机化对死亡率没有明显影响(RR为99%，置信限为91 ~ 107%)。

慢性心房颤动

地高辛也被研究作为控制成人慢性心房颤动的心室反应的手段。地高辛降低了静息心率，但没有降低运动时的心率。

在3个不同的随机双盲试验中，共包括315名成年患者，地高辛与安慰剂比较了新近发作的心房颤动转化为窦性节律。在地高辛组和安慰剂组中，转化的可能性和速度是一样的。在一项比较地高辛、索他洛尔和胺碘酮的120例随机试验中，随机接受地高辛治疗的患者转化为窦性心律的发生率最低，而当转化未发生时，患者的率控制最不令人满意。

在至少一项研究中，地高辛被用作延缓房颤频繁复发的成年患者房颤复发的手段。这是一个随机的，双盲的，43个病人交叉研究。地高辛增加了出现症状的平均间隔时间复发性发作减少了54%，但对连续心电图监测中发现的纤颤发作频率没有影响。

患者信息

• 告知患者地高辛是一种用于治疗心力衰竭和心律失常的心脏糖苷。地高辛有助于成人和儿科患者的心脏更有效地跳动，并降低成人节律异常时休息时的心率。
• 指导病人按照医生的指示服用这种药物。地高辛的剂量不应在没有咨询医生或其他医疗保健专业人员的情况下进行调整。
• 告知患者许多药物可与地高辛相互作用。如果患者正在服用任何非处方药，包括草药，或开始服用新的处方，应告知医生和药剂师。
• 应该让患者知道，血液检查将是必要的，以确保他们的地高辛剂量是合适的。
• 如果患者出现恶心、呕吐、持续腹泻、精神错乱、虚弱或视觉障碍(包括视力模糊、黄绿色障碍、光晕效应)，建议患者与医生或卫生保健专业人员联系，因为这些可能是地高辛剂量过高的迹象。
• 告知父母或照顾者，在婴儿和儿科患者中，地高辛剂量过高的症状可能难以识别。比如体重减轻未能茁壮成长婴儿腹痛和行为障碍可能是地高辛中毒的指征。
• 建议患者每天监测并记录心率和血压。
• 指导已怀孕或计划怀孕的育龄妇女在开始或继续地高辛治疗前咨询医生。