描述
地高辛(地高辛)是一种心脏(或洋地黄)苷,是一组密切相关的药物,对心脏有共同的特异性作用心肌。这些药物存在于许多植物中。地高辛是从洋地黄lanata。术语“洋地黄”用于指定整个糖苷组。糖苷由两部分组成:糖和桂皮内酯(因此称为“糖苷”)。
地高辛在化学上被描述为(3β,5β,12β)-3-[(o- 2,6-二脱氧-β- d-核糖-己炔基-(1→4)- o- 2,6-二脱氧-β- d-核糖-己炔基-(1→4)-2,6-二脱氧-β- d-核糖-己炔基)氧]-12,14-二羟基卡-20(22)-烯内酯。它的分子式是C41H64O14,分子量为780.95,其结构式为:
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地高辛以无臭的白色晶体存在,在230°C以上分解融化。这种药几乎不溶于水和乙醚;微溶于稀释的(50%)酒精和氯仿;易溶于吡啶。
LANOXIN注射液和小儿注射液是地高辛静脉注射用的无菌溶液肌肉内的注入。车辆含有40%的丙二醇和10%的酒精。用0.17%磷酸二钠和0.08%无水柠檬酸缓冲至pH为6.8-7.2。每2毫升LANOXIN注射液含有500微克(0.5毫克)地高辛(每毫升250微克(0.25毫克))。不需要稀释。每1毫升儿童LANOXIN注射液含有100微克(0.1毫克)地高辛。不需要稀释。
迹象
成人心力衰竭
LANOXIN适用于轻度至中度的治疗心脏衰竭在成人。LANOXIN增加左心室射血分数和改善心力衰竭症状,如改善运动能力和减少心力衰竭相关的住院和急诊护理,而对死亡率没有影响。在可能的情况下,LANOXIN应与a利尿剂和一个血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂
儿科患者的心力衰竭
LANOXIN增加心衰患儿心肌收缩力。
成人心房颤动
LANOXIN适用于控制成年慢性心肌炎患者的心室反应率心房纤颤。
剂量和给药方法
重要的给药和给药信息
在选择LANOXIN给药方案时,重要的是要考虑影响地高辛血药浓度的因素(如体重、年龄、肾功能、伴随用药),因为地高辛的毒性水平仅略高于治疗水平。如果需要快速滴定,可以用负荷剂量开始给药,然后用维持剂量开始给药,或者用没有负荷剂量的维持剂量开始给药。
注射用药物的地高辛只有在迫切需要快速数字化或药物不能口服时才能使用。肌内注射可导致注射部位剧烈疼痛,因此首选静脉注射。如果药物必须通过肌肉注射的途径给药,它应该注射到肌肉深处,然后按摩。对于成人,单部位注射不应超过500微克的LANOXIN注射液。对于儿科患者,单部位注射LANOXIN不应超过200 mcg。
给药时间为5分钟或更长,避免一次性给药,以防止全身和冠状动脉病变血管收缩。不建议将LANOXIN注射液和小儿注射液与其他药物混合在同一容器中或在同一静脉管道中同时给药。
LANOXIN注射液和注射剂儿童可使用4倍或更大体积的无菌注射用水、0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液未经稀释或稀释给药。使用小于4倍体积的稀释剂可能导致地高辛的沉淀。建议立即使用稀释后的产品。
如果结核菌素注射器用于测量非常小的剂量,在其内容物排出到留置器后,不会与静脉注射溶液一起冲洗血管导管避免地高辛用药过量。
考虑在用电前中断或减少LANOXIN的剂量复律法(见警告和预防措施].
成人和儿科患者的负荷给药方案
表1:LANOXIN注射负荷推荐剂量
年龄 | 静脉总给药剂量(mcg/kg)初始给药总给药剂量的一半,然后每6-8小时给药1/4,两次 |
不成熟的 | 15 - 25 |
足月 | 20 - 30 |
24月 | 30 - 50 |
2 - 5年 | 25 - 35 |
5 - 10年 | 15 - 30 |
成人和10岁以上的儿童患者 | 8 - 12 |
MCG =微克 |
成人和10岁以上儿童患者的维持剂量
维持剂量是基于瘦体重、肾功能、年龄和伴随用药[见]临床药理学].
成人和10岁以上肾功能正常的儿童患者的推荐起始维持剂量见表2。剂量可根据临床反应、血清药物水平和毒性每2周增加一次。
表2:成人和10岁以上儿童患者LANOXIN注射液的推荐起始维持剂量
年龄 | 静脉总维持剂量,微克/千克/天(每日1次) |
成人和10岁以上的儿童患者 | 2.4 - 3.6 |
MCG =微克 |
表3给出了成人和10岁以上儿童患者根据瘦体重和肾功能推荐的维持剂量(每日1次)。这些剂量是基于对成年心力衰竭患者的研究。或者,维持剂量可按以下公式估算(通过消除每天损失的最高体储量):
总维持剂量=负荷剂量(即峰值体储存量)x %日损失/100
(每日损失百分比= 14 +肌酐清除率/5)
对于瘦体重在总体重中所占比例异常小的患者,应减少LANOXIN的剂量肥胖或水肿。
表3:根据瘦体重和肾功能,10岁以上儿童和成人LANOXIN注射液的推荐维持剂量(以微克为单位,每日一次)
校正肌酐清除率一个 | 瘦体重c | 达到稳定状态前的天数b | |||||||
公斤 | 40 | 50 | 60 | 70 | 80 | 90 | One hundred. | ||
10毫升/分钟 | 64 | 80 | 96 | 112 | 128 | 144 | 160 | 19 | |
20毫升/分钟 | 72 | 90 | 108 | 126 | 144 | 162 | 180 | 16 | |
30毫升/分钟 | 80 | One hundred. | 120 | 140 | 160 | 180 | 200 | 14 | |
40毫升/分钟 | 88 | 110 | 132 | 154 | 176 | 198 | 220 | 13 | |
50毫升/分钟 | 96 | 120 | 144 | 168 | 192 | 216 | 240 | 12 | |
60毫升/分钟 | 104 | 130 | 156 | 182 | 208 | 234 | 260 | 11 | |
70毫升/分钟 | 112 | 140 | 168 | 196 | 224 | 252 | 280 | 10 | |
80毫升/分钟 | 120 | 150 | 180 | 210 | 240 | 270 | 300 | 9 | |
90毫升/分钟 | 128 | 160 | 192 | 224 | 256 | 288 | 320 | 8 | |
100毫升/分钟 | 136 | 170 | 204 | 238 | 272 | 306 | 340 | 7 | |
一个对于成年人来说,肌酐清除率修正为70公斤体重或1.73平方米体表面积。如果只有血清肌酐浓度(Scr)可用,则男性校正后的Ccr可估计为(140 -年龄)/Scr。对于女性,这个结果应该乘以0.85。 为儿科对于患者,可以使用修正的Schwartz方程。该公式基于身高(厘米)和Scr(毫克/分升),其中k是常数。Ccr被校正为1.73 m²体表面积。在生命的第一年,早产儿的k值为0.33,足月婴儿的k值为0.45。儿童患者和青春期女孩的k值为0.55,青春期男孩的k值为0.7。 GFR (mL/min/1.73 m²)= (k ×高度)/Scr b如果没有给药 c所列剂量假定为平均身体成分。 |
10岁以下儿童患者的维持剂量
10岁以下儿童心力衰竭患者的起始维持剂量是基于瘦体重、肾功能、年龄和伴随用药[见]临床药理学].儿科患者的推荐起始维持剂量见表4。这些建议假设存在正常的肾功能。
表4:10岁以下儿童患者LANOXIN注射液的推荐起始维持剂量
年龄 | 剂量方案,mcg/kg/剂(每日两次) |
不成熟的 | 1.9 - -3.1 |
足月 | 3.0 - -4.5 |
24月 | 4.5 - -7.5 |
2 - 5年 | -53 - 3.8 |
5 - 10年 | 2.3 - -4.5 |
MCG =微克 |
表5根据年龄、瘦体重和肾功能给出了10岁以下心衰儿童患者(每日两次)的平均每日维持剂量需求。
表5:根据瘦体重和肾功能,10岁以下儿童患者注射LANOXIN的推荐维持剂量(单位:微克,每日两次)一个
校正肌酐清除率b | 瘦体重 | 达到稳定状态前的天数c | |||||||
公斤 | 5 | 10 | 20. | 30. | 40 | 50 | 60 | ||
10毫升/分钟 | 8 | 16 | 32 | 48 | 64 | 80 | 96 | 19 | |
20毫升/分钟 | 9 | 18 | 36 | 54 | 72 | 90 | 108 | 16 | |
30毫升/分钟 | 10 | 20. | 40 | 60 | 80 | One hundred. | 120 | 14 | |
40毫升/分钟 | 11 | 22 | 44 | 66 | 88 | 110 | 132 | 13 | |
50毫升/分钟 | 12 | 24 | 48 | 72 | 96 | 120 | 144 | 12 | |
60毫升/分钟 | 13 | 26 | 52 | 78 | 104 | 130 | 156 | 11 | |
70毫升/分钟 | 14 | 28 | 56 | 84 | 112 | 140 | 168 | 10 | |
80毫升/分钟 | 15 | 30. | 60 | 90 | 120 | 150 | 180 | 9 | |
90毫升/分钟 | 16 | 32 | 64 | 96 | 128 | 160 | 192 | 8 | |
100毫升/分钟 | 17 | 34 | 68 | 102 | 136 | 170 | 204 | 7 | |
一个建议每日服用两次。 b修正的Schwartz方程可用于估计肌酐清除率。见表3下的脚注a。 c如果没有给药。 |
监测评估安全性、有效性和治疗性血液水平
监测地高辛毒性的体征和症状及临床反应。根据毒性、疗效和血液水平调整剂量。
血清地高辛水平低于0.5 ng/mL与疗效降低有关,而高于2 ng/mL的水平与毒性增加有关,但没有增加益处。
在整体临床背景下解释血清地高辛浓度,不要使用孤立的血清地高辛浓度测量作为增加或减少LANOXIN剂量的基础。血清地高辛浓度可能被内源性地高辛样物质错误地升高[见]药物的相互作用].如果检测对这些物质敏感,考虑在开始使用LANOXIN之前获得基线地高辛水平,并根据报告的基线水平校正处理后的值。
在下一次计划给药前或最后一次给药后至少6小时测定血清地高辛浓度。在下一次给药前(给药后24小时)取样时,地高辛浓度可能比在给药后8小时(使用每日一次给药)取样时低10-25%。然而,无论在给药后8小时还是12小时取样,每天两次给药的地高辛浓度只会有微小的差异。
从静脉注射地高辛到口服地高辛的转换
当从静脉注射切换到口服地高辛制剂时,在计算维持剂量时考虑到生物利用度的差异(见表6)。
表6:口服和静脉注射LANOXIN的全身可用性和等效剂量的比较
绝对生物利用度 | 当量剂量(微克) | ||||
LANOXIN平板电脑 | 60 - 80% | 62.5 | 125 | 250 | 500 |
LANOXIN静脉注射 | 100% | 50 | One hundred. | 200 | 400 |
如何提供
剂型及剂量
LANOXIN注射液:500mcg (0.5 mg)每2ml (250mcg [0.25 mg]每1ml)。
LANOXIN注射液儿科:100mcg (0.1 mg) 1 mL。
储存和处理
LANOXIN(地高辛)注射液,500mcg (0.5 mg) in 2ml (250mcg [0.25 mg] / mL);每盒10个(国防委员会70515 260 10)
LANOXIN(地高辛)小儿注射液,100 mcg (0.1 mg) in 1ml;每盒10个(国防委员会70515 262 10)
保存在25°C(77°F);允许在15°C至30°C(59°F至86°F)的范围内远足[见USP控制的室温]并避光。
制造商:科维斯制药,楚格,6300瑞士。2018年8月修订
副作用
以下不良反应在标签的警告和注意事项部分有更详细的说明:
临床试验经验
由于临床试验是在各种不同的条件下进行的,因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较,也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。
一般来说,LANOXIN的不良反应是剂量依赖性的,并且发生在高于达到治疗效果所需的剂量时。因此,当LANOXIN在推荐剂量范围内使用,维持在治疗血清浓度范围内,并仔细注意同时用药和病情时,不良反应较少发生。
在DIG试验(一项调查地高辛对心力衰竭患者死亡率和发病率影响的试验)中,服用LANOXIN的患者因疑似地高辛毒性住院的发生率为2%,而服用安慰剂的患者为0.9%[见]临床研究].
据报道地高辛不良反应的总发生率为5-20%,其中15-20%的不良事件被认为是严重的。心脏毒性约占一半,胃肠大约四分之一的不良事件是神经紊乱,大约四分之一的不良事件是中枢神经系统和其他毒性。
胃肠
除恶心和呕吐外,地高辛的使用还伴有腹痛、肠痛和肠痛缺血,出血性坏死肠的。
中枢神经系统
地高辛可引起头痛、虚弱、头晕、冷漠、神志不清和精神障碍(如焦虑、抑郁、精神错乱,幻觉).
其他
药物的相互作用
地高辛的治疗指数较窄,在开始、调整或停用可能与地高辛相互作用的药物时,有必要加强对血清地高辛浓度和潜在临床毒性体征和症状的监测。开处方者应查阅与地高辛合用的任何药物的处方信息,以了解潜在的药物相互作用信息。
p糖蛋白(PGP)诱导剂/抑制剂
地高辛是P-的底物糖蛋白在肠吸收水平,肾小管切片和胆肠道分泌。因此,诱导/抑制p糖蛋白的药物有可能改变地高辛的药代动力学。
药代动力学药物相互作用
药代动力学相互作用的观察和报道主要是当地高辛口服给药时。很少有研究评估地高辛通过静脉给药时的药物相互作用。静脉注射途径地高辛暴露变化幅度普遍低于口服途径。下表提供了使用地高辛IV制剂的可用相互作用数据(NA表示不可用)。
地高辛浓度增加大于50% | |||
地高辛血清浓度升高 | 地高辛AUC升高 | 建议 | |
奎尼丁 | NA | 54 - 83% | 在开始联合用药前测量血清地高辛浓度。通过减少剂量约30-50%或通过改变给药频率并继续监测来降低地高辛浓度。 |
例如 | NA | 86% | |
地高辛浓度增加不到50% | |||
胺碘酮 | 17% | 40% | 在开始联合用药前测量血清地高辛浓度。通过减少剂量约15-30%或改变给药频率并继续监测来降低地高辛浓度。 |
普罗帕酮 | 28% | 29% | |
奎宁 | NA | 34 - 38% | |
螺内酯 | NA | 44% | |
维拉帕米 | NA | 24% | |
Mirabegron | 29% | 27% |
潜在的显著药效学药物相互作用
由于药效学相互作用的相当大的可变性,当患者同时接受这些药物时,地高辛的剂量应该个体化。
影响肾功能的药物 | GFR或小管分泌下降,如ACE抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、非甾体抗炎药(NSAIDs)、COX-2抑制剂可能损害地高辛的排泄。 | |
Antiarrthymics | Dofetilide | 同时使用地高辛与较高的椎体扭转率相关。 |
心得怡 | 服用索他洛尔和地高辛的患者比单独服用任何一种药物的患者更容易发生心律失常事件;目前尚不清楚这是否代表一种相互作用或与接受地高辛治疗的患者中存在的已知的致心律失常的危险因素CHF有关。 | |
Dronedarone | 地高辛与drone - ronadarone联合用药的患者猝死比单独用药更常见;目前尚不清楚这是否代表相互作用或与晚期心脏病的存在有关,晚期心脏病是接受地高辛治疗的患者猝死的已知危险因素。 | |
甲状旁腺激素类似物 | Teriparatide | 零星的病例报告表明,高钙血症可能使患者易患洋地黄毒性。特立帕肽可瞬间增加血清钙。 |
甲状腺补充 | 甲状腺 | 服用地高辛的甲减患者的治疗可能会增加地高辛的剂量需求。 |
拟交感神经 | 肾上腺素去甲肾上腺素多巴胺 | 会增加心律失常的风险。 |
神经肌肉阻滞剂 | 琥珀酰胆碱 | 可能引起肌肉细胞钾的突然挤压,使服用地高辛的患者出现心律失常。 |
补充 | 钙 | 如果通过静脉途径快速给药,可在数字化患者中产生严重的心律失常。 |
肾上腺素能阻滞剂和钙通道阻滞剂 | 房室结传导的累加效应可导致心动过缓和晚期或完全性心脏传导阻滞。 | |
Ivabradine | 会增加心动过缓的风险。 |
药物/实验室测试相互作用
内生未知成分的物质(地高辛样免疫反应物质[DLIS])会干扰地高辛的标准放射免疫测定。这种干扰最常导致结果假阳性或假升高,但有时也会导致结果假降低。有些化验比其他化验更容易出现这些缺陷。几个LC /女士/小姐现有的方法对DLIS干扰的敏感性较低。有多达一半的新生儿和不同比例的孕妇、患者都存在lis肥厚性心肌病,肾功能或肝功能不全的患者,以及其他因任何原因导致容量扩大的患者。测量到的DLIS(地高辛当量)水平通常很低(0.2-0.4 ng/mL),但有时会达到被认为具有治疗作用甚至有毒的水平。
在一些试验中,螺内酯,卡侬酮,和钾canrenoate可能被错误地检测为地高辛,其水平高达0.5 ng/mL。一些传统的中国和阿育吠陀药物的物质,如禅素,西伯利亚人参、亚洲人参、Ashwagandha,或大神也会造成类似的干扰。
螺内酯和DLIS比地高辛更广泛地与蛋白质结合。因此,无蛋白超滤液中游离地高辛水平的测定(往往比总水平低约25%,与通常的蛋白质结合程度一致)受螺内酯或DLIS的影响较小。需要注意的是,超滤并不能解决替代药物的所有干扰问题。根据LC/MS/MS方法提供的良好结果,特别是在特异性和定量限制方面,使用LC/MS/MS方法可能是更好的选择。
警告
的一部分预防措施部分。
预防措施
副房室通路(Wolff-Parkinson- White综合征)患者的心室颤动
患者Wolff-Parkinson-White综合症发展心房纤维性颤动是高危人群吗心室纤维性颤动。用地高辛治疗这些患者会导致血管传导更慢房室节点比在附件因此,快速心室反应导致心室颤动的风险增加。
窦性心动过缓和窦房传导阻滞
LANOXIN可能引起严重的窦性心动过缓或者窦房传导阻滞特别是对已有疾病的患者窦房结疾病并可引起晚期或完全心传导阻滞存在不完全性房室传导阻滞的患者。考虑插入起搏器地高辛治疗前。
地高辛中毒
地高辛中毒的症状和体征包括厌食症,恶心,呕吐,视力改变和心律失常[一级,二级(Wenckebach),或三级心脏传导阻滞(包括心搏停止);心房心动过速块;AV离解;加速结(节)节律;单灶性或多形式的室性早搏(尤其是双肌或三叉肌);室性心动过速;心室颤动]。毒性通常与地高辛浓度大于2纳克/毫升有关,尽管浓度较低时也可能出现症状。体重过轻、高龄或肾功能受损;低钾血,血钙过多,或低镁症五月使地高辛中毒。对有地高辛治疗体征或症状的患者测定血清地高辛水平,必要时中断或调整剂量[见]不良反应和过剂量].定期评估血清电解质和肾功能。
地高辛毒性在婴儿和儿童中最早和最常见的表现是心律失常的出现,包括窦心动过缓。在儿童中,使用地高辛可能产生任何心律失常。最常见的是传导障碍或室上性心动过速,如房性心动过速(伴或不伴传导阻滞)和结性心动过速。室性心律失常不太常见。窦性心动过缓可能是地高辛中毒的征兆,特别是在婴儿中,即使没有一级心脏传导阻滞。服用地高辛的儿童发生的任何心律失常或心传导改变最初应被认为是地高辛中毒的结果。
鉴于心力衰竭的成人患者与地高辛毒性有一些共同的症状,可能很难区分地高辛毒性与心力衰竭。误认他们病因可能导致临床医生继续或增加LANOXIN的剂量,而实际上应该暂停给药。当这些体征和症状的病因不清楚时,测量血清地高辛水平。
电复律期间室性心律失常的风险
为避免诱发室性心律失常,房颤电转复前1-2天减少或停用LANOXIN可能是可取的,但医生必须考虑如果地高辛减少或停用会增加心室反应的后果。如怀疑洋地黄毒性,选修应该推迟复律。如果延迟心律转复不明智,应选择尽可能低的能量水平,以避免引起室性心律失常。
急性心肌梗死患者缺血的风险
LANOXIN不推荐用于急性心肌梗死因为地高辛可能增加心肌需氧量,导致心肌缺血。
心肌炎患者的血管收缩
LANOXIN可使血管收缩,促进促炎细胞因子的产生;因此,患者避免使用心肌炎。
保留左心室收缩功能患者的心输出量减少
保留左心室的心力衰竭患者射血分数可能会减少心输出量使用LANOXIN。这些障碍包括限制性障碍心肌病、紧缩心包炎,淀粉样蛋白心脏病和急性肺心病。患者特发性肥厚性subaortic狭窄可能由于变力地高辛的作用。淀粉样蛋白心脏病患者在治疗水平下可能更容易受到地高辛毒性的影响,因为地高辛与细胞外淀粉样原纤维。
这些患者一般应避免使用LANOXIN,尽管它已被用于房颤患者亚组的心室率控制。
低钙血症患者的疗效降低
低钙血症可以消除地高辛对人体的影响;因此,地高辛可能是无效的,直到血清钙恢复正常。这些相互作用与地高辛以类似于钙的方式影响心脏的收缩性和兴奋性有关。
甲状腺疾病和高代谢状态的反应改变
甲状腺功能减退可减少地高辛的需要量。
心力衰竭和/或心房心律失常由高代谢或高动力状态(如甲状腺功能亢进、缺氧,或动静脉分流器)最好的治疗方法是解决潜在的问题。伴有高代谢状态的房性心律失常对地高辛治疗尤其具有耐药性。患有脚气病心脏病的患者如果有潜在的硫胺素缺乏症不能同时治疗。
临床前毒理学
致癌,诱变,生育障碍
地高辛在体外研究中没有显示出基因毒性(艾姆斯测试和鼠标淋巴瘤).没有数据是可用的致癌地高辛的潜力,也没有进行研究来评估其影响生育的潜力。
特定人群使用
怀孕
妊娠丙类
只有在明确需要的情况下,才能给孕妇服用LANOXIN。目前还不清楚地高辛是否会对孕妇造成胎儿伤害或影响生殖能力。地高辛尚未用于动物生殖研究。
分娩和分娩
没有足够的临床试验数据来确定地高辛在分娩过程中的安全性和有效性。
哺乳期妇女
研究表明地高辛可分布于母乳中,其乳血清浓度比约为0.6-0.9。然而,哺乳婴儿通过母乳喂养接触地高辛的估计剂量远低于通常的婴儿维持剂量。因此,这个量应该对婴儿没有药理作用。
儿童使用
LANOXIN控制房颤患儿心室率的安全性和有效性尚未确定。
LANOXIN治疗儿童心力衰竭的安全性和有效性尚未在充分和良好对照的研究中得到证实。然而,在已发表的各种病因(如室间隔缺损)的儿童心力衰竭文献中,蒽环霉素毒性,动脉导管未闭),地高辛治疗与血液动力学参数以及临床体征和症状的改善有关。
新生儿对地高辛的耐受性表现出相当大的差异。早产儿和未成熟婴儿对地高辛的影响特别敏感,不仅要减少用药剂量,而且要根据他们的成熟程度进行个体化治疗。
老年使用
地高辛的临床应用主要集中在老年人群。这一经验尚未确定老年和年轻患者在反应或不良反应方面的差异。然而,已知该药基本上由肾脏排出,肾功能受损的患者对该药产生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降,在剂量选择上应谨慎,应以肾功能为基础,监测肾功能可能有用[见]剂量和给药方法].
肾功能损害
地高辛清除率主要与肾功能相关,如肌酐清除率所示。表3和表5给出了基于肌酐清除率的地高辛日常维持剂量要求[见]剂量和给药方法].
地高辛主要由肾脏排出;因此,肾功能受损的患者需要的地高辛维持剂量比通常要小[见]剂量和给药方法].由于消除半衰期延长,肾功能损害患者比肾功能正常患者需要更长的时间才能达到初始或新的稳态血清浓度。如果不采取适当的注意措施减少地高辛的剂量,这类患者有很高的毒性风险,并且这类患者的毒性作用将比肾功能正常的患者持续更长时间。
肝损伤
血浆地高辛浓度对急性心绞痛患者的影响肝炎一般都在一组健康受试者的特征范围内。
吸收不良
地高辛的吸收在某些情况下会减少吸收不良慢性腹泻等疾病。
过量
成人和儿童的体征和症状
中毒的体征和症状通常与先前描述的相似[见]不良反应但可能更频繁,也可能更严重。地高辛中毒的体征和症状在浓度高于2 ng/mL时更为常见。然而,在确定患者的症状是否由地高辛引起时,应结合临床状态和血清电解液水平和甲状腺功能是重要的因素剂量和给药方法].
成年人
地高辛毒性最常见的体征和症状是恶心、呕吐、厌食和疲劳,30-70%的过量用药患者会出现这些症状。极高的血清浓度会产生血钾过高尤其是肾功能受损的患者。几乎所有类型的心律失常都与地高辛过量有关,同一患者的多重节律紊乱是常见的。对心脏的最大影响发生在摄入后3-6小时,并可能持续24小时或更长时间。地被认为是地高辛毒性更特征性的心律失常有新发Mobitz 1型A-V传导阻滞、结期节律加速、非阵发性房性心动过速伴A-V传导阻滞和bi -方向性室性心动过速。由心脏骤停或心室颤动引起的心脏骤停通常是致命的。地高辛毒性与血清浓度有关。当地高辛血清浓度高于1.2 ng/mL时,不良反应可能会增加。此外,较低的钾含量会增加不良反应的风险。在患有心脏病的成年人中,临床观察表明,过量服用地高辛10- 15mg会导致一半的患者死亡。如果没有给药地高辛免疫Fab (DIGIBIND®,DIGIFAB®),没有心脏病的成年人摄入超过25mg的剂量似乎都是致命的。
在心脏外表现中,胃肠道症状(如恶心、呕吐、厌食)非常常见(发生率高达80%),在大多数文献报道中,大约一半的患者先于心脏表现。神经系统表现(如头晕、各种中枢神经系统紊乱)、疲劳和不适都很常见。视觉表现也可能以色觉畸变(以黄绿色为主)最为常见。神经系统在其他毒性症状消失后,视觉症状可能会持续存在。慢性中毒时,非特异性心脏外症状,如不适和虚弱,可能占主导地位。
孩子们
在儿科患者中,在地高辛给药期间或给药后不久可出现毒性体征和症状。常见的非心脏影响与在成人中观察到的相似,尽管在婴儿和小儿科患者中不常见恶心和呕吐。据报道,过量服用的其他表现为老年人体重减轻,婴儿发育不良,由药物引起的腹痛肠系膜动脉缺血,嗜睡,行为障碍包括精神病发作。在成人患者中发生的心律失常和心律失常的组合也可能发生在儿科患者中窦性心动过速在儿科患者中,室上性心动过速和快速心房颤动的发生率较低。儿科患者更容易出现A-V传导障碍或窦性心动过缓。使用地高辛治疗的儿童的任何心律失常应被认为与地高辛有关,除非排除其他可能。在1-3岁无心脏病的儿童患者中,临床观察表明,过量使用6- 10mg地高辛会导致一半的患者死亡。在相同的人群中,如果不给予地高辛免疫Fab,则剂量超过10mg会导致死亡。
治疗
长期过量
如果怀疑有毒性,停用LANOXIN并将患者置于心脏监护仪上。正确的因素,如电解质异常,甲状腺功能障碍,并伴随药物[见]剂量和给药方法].通过施用钾来纠正低钾血症,使血清钾维持在4.0至5.5 mmol/L之间。钾通常是口服给药,但当纠正心律失常是紧急和血清钾浓度低,钾可以通过静脉途径给药。监控心电图是否有钾中毒的迹象(如T波峰值),并观察对心律失常的影响。心动过缓或心脏传导阻滞患者避免使用钾盐。有症状的心律失常可以用地高辛免疫Fab治疗。
急性过量
病人故意或不小心吸入大剂量地高辛应该接受活性炭口服或口服鼻胃管不管摄入后的时间因为地高辛通过肠肝再循环到肠道循环。除心脏监测外,暂时停用LANOXIN直至不良反应消退。纠正可能导致不良反应的因素[见警告和预防措施].尤其要纠正低钾血症和低镁血症。地高辛不能有效地从体内排出透析因其在血管外分布体积大。危及生命的心律失常(室性心动过速、心室颤动、高度A-V传导阻滞、心律过缓、窦性骤停)或高钾血症需要使用地高辛免疫Fab。地高辛免疫Fab已被证明在逆转地高辛毒性的体征和症状方面有80-90%的有效性。地高辛引起的心动过缓和心脏传导阻滞是副交感神经介导的阿托品。也可以使用临时心脏起搏器。室性心律失常可能对利多卡因或苯妥英有反应。当摄入大量地高辛时,尤其是肾功能受损的患者,可能会出现高钾血症,这是由于地高辛释放的钾骨骼肌。在这种情况下,需要地高辛免疫Fab治疗;一开始用葡萄糖和胰岛素如果高钾血症危及生命可能需要。一旦不良反应消除,在仔细重新评估剂量后,可以重新开始使用LANOXIN治疗。
禁忌症
LANOXIN禁忌用于以下患者:
临床药理学
作用机制
地高辛的所有作用都是通过其对Na-K atp酶的作用介导的。这种酶,即“钠泵”,通过将钠离子移出细胞并将钾离子移入细胞,负责维持整个身体的细胞内环境。抑制Na-K atp酶,地高辛
- 导致心肌和传导系统中细胞内钙的可用性增加,导致肌力增强,自动性增强,传导速度降低
- 间接引起副交感神经的刺激自主神经系统对窦房结(SA)和房室结(AV)的影响
- 减少了儿茶酚胺再摄取在神经末梢,使血管对内源性或外生儿茶酚胺
- 增加压力感受器敏化,随之增加颈动脉窦神经活动和增强交感神经戒断的任何给定增量平均动脉压
- 增加(在较高浓度下)交感神经从中枢神经系统(CNS)连接到心脏和周围交感神经
- 允许(在较高浓度下)细胞内钾的进行性外排,导致血清钾水平升高。
这些直接和间接影响的心脏病后果是心肌的力量和速度增加收缩压收缩(正性肌力作用),心率减慢(负性变时作用),传导速度减慢AV节点的激活程度降低交感神经系统肾素-血管紧张素系统(神经激素失活效应)。
药效学
LANOXIN制剂药效起效时间和药效达到峰值时间见表7。
表7:LANOXIN制剂起效时间及起效高峰时间
产品 | 起效时间一个 | 达到峰值的时间一个 |
LANOXIN平板电脑 | 0.5 - 2小时 | 2 - 6小时 |
LANOXIN注入/四世 | 5 - 30分钟b | 1 - 4小时 |
一个记录心房颤动的心室反应率,肌力效应和心电图改变。 b取决于输注速率。 |
血流动力学的影响
短期和长期用药可增加心衰患者的心输出量,降低肺动脉压、肺毛细血管楔压和全身血管阻力。这些血流动力学影响伴随着左心室射血分数的增加和收缩末期和舒张末期尺寸的减小。
心电图变化
使用治疗剂量的LANOXIN可引起心电图上PR间期的延长和ST段的降低。在运动试验中,LANOXIN可能在心电图上产生假阳性ST-T改变。这些电生理效应并不表明有毒性。LANOXIN在运动中不会显著降低心率。
药物动力学
注:除非另有说明,以下数据均来自成人研究。
LANOXIN口服制剂的全身有效度和等效剂量的比较见表6[见]剂量和给药方法].
分布
给药后,观察到6-8小时的组织分布期。随后是药物的血清浓度逐渐下降,这取决于地高辛从体内的消除。血清浓度-时间曲线早期部分(吸收/分布期)的峰高和斜率取决于给药途径和制剂的吸收特性。临床证据表明,早期的高血清浓度并不能反映地高辛作用部位的浓度,但随着长期使用,稳态分布后的血清浓度与组织浓度处于平衡状态,并与药理作用相关。在个别患者中,这些分布后的血清浓度可用于评估治疗和毒性作用[见]剂量和给药方法].
地高辛在组织中集中,因此具有较大的表观分布体积(约475-500 L)血脑屏障还有胎盘。分娩时,新生儿血清地高辛浓度与母亲血清浓度相似。血浆中大约25%的地高辛与蛋白质结合。血清地高辛浓度不会因脂肪组织重量的大变化而发生显著变化,因此其分布空间与瘦体重(即理想体重)相关性最好,而与总体重相关性最差。
新陈代谢
在健康志愿者体内,一剂量地高辛只有一小部分(13%)被代谢。尿代谢产物,包括二氢地高辛、地高辛双洋地氧苷及其葡萄糖醛酸和硫酸盐缀合物,本质上是极性的,被认为是通过水解、氧化和缀合形成的。的新陈代谢地高辛的生长不依赖于细胞色素P-450系统,并且地高辛不知道诱导或抑制细胞色素P-450系统。
排泄
地高辛的清除是一级的动力学(即任何时候地高辛排出量与体内总含量成正比)。健康志愿者静脉给药后,50-70%的地高辛剂量不变地随尿液排出。地高辛的肾脏排泄与肌酐清除率成正比,并且在很大程度上与尿流量无关。在肾功能正常的健康志愿者中,地高辛的半衰期为1.5-2天。无尿患者的半衰期延长至3.5-5天。地高辛不能通过透析、交换有效地从体内排出输血,或期间心肺旁路因为大部分药物与血管外组织结合。
特殊人群
老年病学
由于与年龄相关的肾功能下降,老年患者消除地高辛的速度可能比年轻患者慢。老年病人也可能表现出较低的体积分布的地高辛由于老年性肌肉的损失。因此,老年患者地高辛的剂量应谨慎选择和监测[见]特定人群使用].
性别
在184例患者的研究中,女性患者地高辛清除率比男性患者低12%。这种差异在临床上不太可能具有重要意义。
肝损伤
由于一剂量地高辛只有一小部分(约13%)发生代谢,肝功能损害不会显著改变地高辛的药代动力学。在一项小型研究中,急性肝炎患者血浆地高辛浓度谱一般落在一组健康受试者的谱范围内。肝损害患者不建议调整剂量;然而,应酌情使用血清地高辛浓度来帮助指导这些患者的给药。
肾功能损害
由于地高辛的清除率与肌酐清除率相关,肾功能损害患者通常表现出地高辛消除半衰期延长和地高辛暴露量增加。因此,在这些患者中,根据临床反应和血清地高辛浓度监测,酌情仔细滴定。
比赛
种族差异对地高辛药代动力学的影响尚未正式研究。由于地高辛主要作为未改变的药物通过肾脏排出,并且由于不同种族之间肌酐清除率没有重要差异,因此预计不会因种族而产生药代动力学差异。
临床研究
慢性心力衰竭
两项为期12周的双盲安慰剂对照研究纳入178例(RADIANCE试验)和88例(已证实试验)NYHA II级或III级心力衰竭的成年患者,这些患者先前接受过口服地高辛、利尿剂和ACE抑制剂(仅RADIANCE)的治疗,并将他们随机分为安慰剂组或LANOXIN片组。两项试验均表明随机接受LANOXIN治疗的患者能更好地保持运动能力。持续使用LANOXIN治疗可降低心衰恶化的风险,心衰相关住院和急诊治疗以及心衰治疗的必要性证明了这一点。
LANOXIN在心力衰竭患者中的DIG试验
洋地黄研究组(DIG)的主要试验是一项为期37周、多中心、随机、双盲的死亡率研究,在6800例心力衰竭、左心室射血分数小于或等于0.45的成年患者中比较地高辛和安慰剂。在随机化67%为NYHA I级或II级,71%为缺血性心力衰竭,44%接受地高辛治疗,大多数患者同时接受ACE抑制剂(94%)和利尿剂(82%)。在上述小型试验中,接受开放标签地高辛治疗的患者在随机分组前退出治疗。地高辛的随机化再次与住院发生率的显著降低相关,无论是以心力衰竭住院次数(相对风险75%)、试验期间至少有一次此类住院的风险(RR 72%)或任何原因住院的次数(RR 94%)进行评分。另一方面,地高辛的随机化对死亡率没有明显影响(RR为99%,置信限为91-107%)。
慢性心房颤动
地高辛也被研究作为控制成人慢性心房颤动的心室反应的手段。地高辛降低了静息心率,但没有降低运动时的心率。
在3个不同的随机双盲试验中,共包括315名成年患者,地高辛与安慰剂比较了新近发作的心房颤动转化为窦性节律。在地高辛组和安慰剂组中,转化的可能性和速度是一样的。在一项比较地高辛、索他洛尔和胺碘酮的120例随机试验中,随机接受地高辛治疗的患者转化为窦性心律的发生率最低,而当转化未发生时,患者的率控制最不令人满意。
在至少一项研究中,地高辛被用作延缓房颤频繁复发的成年患者房颤复发的手段。这是一个随机的,双盲的,43个病人交叉研究。地高辛增加了出现症状的平均间隔时间复发性发作减少了54%,但对连续心电图监测中发现的纤颤发作频率没有影响。
患者信息
- 告知患者地高辛用于治疗心力衰竭和心律失常。
- 指导患者按医嘱服药。
- 告知患者许多药物可与LANOXIN相互作用。指导患者告知他们的医生和药剂师,如果他们正在服用任何非处方药物,包括草药,或开始使用新的处方。
- 建议患者进行必要的血液检查,以确保LANOXIN的剂量适合他们。
- 如果患者出现恶心、呕吐、持续腹泻、精神错乱、虚弱或视觉障碍(包括视力模糊、黄绿色障碍、光晕效应),建议他们联系医生或卫生保健专业人员,因为这些可能是LANOXIN剂量过高的迹象。
- 告知父母或照顾者,在婴儿和儿科患者中,LANOXIN剂量过高的症状可能难以识别。比如体重减轻未能茁壮成长婴儿腹痛和行为障碍可能是地高辛中毒的指征。
- 指导患者每天监测和记录心率和血压。
- 指导已怀孕或计划怀孕的有生育潜力的妇女在开始或继续使用LANOXIN治疗之前咨询医生。
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