Kytril

描述

KYTRIL片剂和KYTRIL口服液含有盐酸格拉司琼，一种抗菌剂和止吐剂。化学上是这样的endo- n-(9-甲基-9-阿扎比环[3.3.1]非3-基)-1-甲基- 1h -吲唑-3-羧酰胺盐酸盐，分子量为348.9(312.4游离碱)。其实验式为c18h24n40o•HCl，其化学结构为:

granisetron盐酸盐

盐酸格拉司琼为白色至灰白色固体，在20℃时易溶于水和生理盐水。

口服片剂

每片白色、三角形、双凸、薄膜包衣的KYTRIL片含有1.12毫克盐酸格拉司琼，相当于1毫克格拉司琼。非活性成分有:羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙二醇、聚山梨醇酯80、乙醇酸淀粉钠和二氧化钛。

口服溶液

每10毫升透明，橙色，橙色口味的KYTRIL口服溶液含有2.24毫克盐酸格拉司司琼，相当于2毫克格拉司琼。无水柠檬酸、FD&C黄6号、橙香精、纯净水、苯甲酸钠、山梨醇。

迹象

KYTRIL(盐酸格拉司琼)用于预防:

• 恶心和呕吐与初始和重复的致吐性癌症治疗相关，包括高剂量顺铂。
• 与辐射有关的恶心和呕吐，包括全身辐射和腹部分次辐射。

剂量和给药方法

Emetogenic化疗

成人口服KYTRIL(盐酸格拉司琼)的推荐剂量为每日2毫克1次或每日1毫克2次。在每日一次的2毫克方案中，化疗前1小时给予2片1毫克的KYTRIL(格拉司琼)口服溶液或10毫升(2茶匙，相当于2毫克格拉司琼)。在每日两次、每次1毫克的方案中，化疗前1小时给予第一次1毫克片剂或1茶匙(5ml)的KYTRIL(格拉司琼)口服溶液，在第一次化疗后12小时给予第二次片剂或2茶匙(5ml)的KYTRIL(格拉司琼)口服溶液。这两种方案都只在化疗当天使用。在不进行化疗的情况下，继续治疗没有发现有用。

用于老年人、肾衰竭患者或肝功能受损患者

不建议调整剂量(见临床药理学:药物动力学）.

儿童使用

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

辐射(二)全身辐照或分步腹部放射)

成人口服KYTRIL(格拉司琼)的推荐剂量为2毫克，每日一次。在放射后1小时内服用2片1mg片或10ml KYTRIL(格拉司琼)口服溶液(2茶匙，相当于2 mg格拉司琼)。

儿童使用

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年人使用

不建议调整剂量。

如何提供

平板电脑

白色、三角形、双凸、薄膜包衣片剂;片剂的一面是K1型的。

1毫克使用单位2:国防委员会0004-0241-33

1毫克单件包装20件:国防委员会0004-0241-26(仅供机构使用)

存储

储存在15°和30°C(59°和86°F)。保持容器密闭。避光。

口服溶液

透明，橙色，橙味，2毫克/10毫升，装在30毫升的琥珀色玻璃瓶中，配有儿童安全瓶盖;国防委员会0004-0237-09

存储

保存在25°C(77°F);允许在15°至30°C(59°至86°F)范围内的偏移[见USP控制室温]．保持瓶口紧闭，直立存放。避光。

分发:罗氏实验室公司，340金斯兰街，Nutley，新泽西州07110-1199。修订日期:2009年9月。

副作用

KYTRIL有QT延长的报道(见预防措施和药物相互作用）.

化疗引起的恶心和呕吐

超过3700名患者在临床试验中接受了KYTRIL(格拉司琼)片，用于主要由环磷酰胺或环磷酰胺组成的致吐性癌症治疗顺铂方案。

在接受KYTRIL(格拉司琼)片1mg / bid, 1、7或14天，或2mg / day, 1天的患者中，有超过5%的比较剂和安慰剂发生率的患者报告了不良经历表4。

表4临床试验中的主要不良事件¹

	事件患者的百分比
	KYTRIL (granisetron)1平板电脑 1毫克，一天两次 (n = 978)	KYTRIL (granisetron)1平板电脑 2毫克，一天一次 (n = 1450)	比较器2 (n = 599)	安慰剂 (n = 185)
头疼3.	21%	20％	13%	12%
便秘	18%	14%	16%	8%
衰弱	14%	18%	10%	4%
腹泻	8%	9%	10%	4%
腹部疼痛	6%	4%	6%	3%
消化不良	4%	6%	5％	4%
1当KYTRIL(格拉司琼)片剂单次给药时，不良事件记录持续7天;当KYTRIL(格拉司琼)片剂连续给药7天或14天时，不良事件记录长达28天。 2胃复安/地塞米松;吩噻嗪类/地塞米松;地塞米松;普鲁氯嗪。

临床试验中报告的其他不良事件有:

胃肠：在收集不良事件7天的单天给药研究中，在24小时疗效评估期后，恶心(20%)和呕吐(12%)被记录为不良事件。

肝：在比较试验中，服用KYTRIL(格拉司琼)片后，5%和6%的患者分别出现AST和ALT升高(>正常上限的2倍)。这些频率与比较物的频率没有显著差异(AST: 2%;ALT: 9%)。

心血管：高血压(1%);低血压，心绞痛，心房纤颤,晕厥很少被观察到。

中枢神经系统：头晕(5%)、失眠(5%)、焦虑(2%)、嗜眠症(1%)。据报道，在接受KYTRIL(格拉司琼)片治疗的患者中，有一例符合锥体外系症状，但不能诊断。

超敏反应：罕见的过敏反应，有时很严重(例如，速发型过敏反应呼吸短促，低血压，荨麻疹)已被报道。

其他：发烧(5%)。事件通常与化疗还报告了:白血球减少症(9%)，食欲下降(6%)，贫血(4%),脱发(3%),血小板减少症(2%)。

超过5000名患者在临床试验中接受了可注射的KYTRIL(格拉司琼)。

表5给出了在接受KYTRIL(格拉司琼)注射液(40mcg /kg)单天化疗试验的患者中，五种常见不良事件(≥3%)的比较频率。这些患者在KYTRIL(格拉司琼)注射后24小时内接受化疗(主要是顺铂)和静脉输液。

表5:临床试验的主要不良事件-单天化疗

	事件患者的百分比
	KYTRIL格拉司琼注射液1 40微克/公斤 (n = 1268)	比较器2 (n = 422)
头疼	14%	6%
衰弱	5％	6%
嗜眠症	4%	15%
腹泻	4%	6%
便秘	3%	3%
1不良事件一般记录在注射kytril(格拉司琼)后7天。 2甲氧氯普胺/地塞米松和吩噻嗪/地塞米松

在没有安慰剂组的情况下，有不确定性除了头痛外，这些事件中有多少应该归因于KYTRIL(格拉司琼)，头痛明显比对照组更频繁。

辐射引起的恶心和呕吐

在对照临床试验中，接受KYTRIL(格拉司琼)片和同步放疗的患者报告的不良事件与化疗前接受KYTRIL(格拉司琼)片的患者报告的不良事件相似。最常见的不良反应是腹泻，衰弱便秘。然而，头痛在这一患者群体中并不普遍。

上市后经验

KYTRIL有QT延长的报道(见预防措施和药物相互作用）.

药物的相互作用

格拉司琼在体外不诱导或抑制细胞色素P-450药物代谢酶系统。目前还没有明确的药物-药物相互作用研究来检查与其他药物的药代动力学或药效学相互作用;然而，在人类中，KYTRIL(格拉司琼)注射剂已被安全地与代表苯二氮平类药物抗溃疡药物通常与止吐药物一起使用。KYTRIL(格拉司琼)注射剂似乎也不会与致吐性癌症化疗相互作用。由于格拉司司琼是由肝细胞色素P-450药物代谢酶代谢的，这些酶的诱导剂或抑制剂可能改变格拉司琼的清除率，从而改变其半衰期。在麻醉患者中没有具体的相互作用研究。此外，细胞色素P-450亚家族3A4的活性(参与新陈代谢一些主要的麻醉止痛剂制剂)不被KYTRIL(格拉司琼)体外修饰。

在体外人微粒体研究中，酮康唑抑制了KYTRIL(格拉司琼)的环氧化。然而，与酮康唑体内药代动力学相互作用的临床意义尚不清楚。在一项人体药代动力学研究中，用苯巴比妥诱导肝酶导致静脉注射KYTRIL(格拉司琼)总血浆清除率增加25%。这种变化的临床意义尚不清楚。

使用KYTRIL(格拉司琼)有QT延长的报道。在同时接受已知延长QT间期和/或致心律不整药物治疗的患者中使用吉曲利(格拉司琼)，这可能导致临床后果。

警告

未提供任何资料。

预防措施

KYTRIL(格拉司琼)不是一种刺激的药物胃或者肠道蠕动。它不应该被用来代替胃吸入。在腹部手术后或化疗引起的恶心和呕吐患者中使用KYTRIL(格拉司琼)可能会掩盖进展肠梗阻和/或胃膨胀。

尚未进行充分的QT评估，但KYTRIL(格拉司琼)有QT延长的报道。因此，Kytril (granisetron)应谨慎用于已存在心律失常或心传导障碍的患者，因为这可能导致临床后果。患有心脏疾病的患者，在心脏毒性化疗，与合并电解液异常和/或同时服用延长QT间期的药物尤其危险。

致癌、诱变、生育障碍

在一项为期24个月的致癌性研究中，大鼠口服格拉司琼1,5或50mg /kg/天(6,30或300mg /m²/天)。在第59周，由于毒性作用，50 mg/kg/天的剂量减少到25 mg/kg/天(150 mg/m²/天)。对于一个体重50公斤、平均身高(1.46平方米体表面积)的人来说，按体表面积计算，这些剂量分别是推荐临床剂量(1.48毫克/平方米，口服)的4倍、20倍和101倍。5 mg/kg/天(30 mg/m²/天，基于体表面积的人体推荐剂量的20倍)及以上剂量的男性和25 mg/kg/天(150 mg/m²/天，基于体表面积的人体推荐剂量的101倍)治疗的女性肝细胞癌和腺瘤的发病率有统计学意义的增加。男性服用1mg /kg/天(6mg /m²/天，是人体体表面积推荐剂量的4倍)、女性服用5mg /kg/天(30mg /m²/天，是人体体表面积推荐剂量的20倍)时，肝脏肿瘤未见增加。在一项为期12个月的口服毒性研究中，用格拉司琼100mg /kg/天(600mg /m²/天，基于体表面积的人体推荐剂量的405倍)治疗雄性和雌性大鼠产生肝细胞腺瘤，而在对照大鼠中未发现此类肿瘤。一项为期24个月的格拉司琼小鼠致癌性研究没有显示出统计学上显著的肿瘤发生率增加，但该研究并不是结论性的。

由于在大鼠研究中发现肿瘤，KYTRIL(盐酸格拉司琼)应仅按推荐的剂量和适应症开处方(见适应症及用法,剂量和给药方法）.

格拉司琼在体外无致突变性艾姆斯测试和鼠标淋巴瘤细胞正向突变试验、小鼠体内微核试验、大鼠离体和离体肝细胞UDS试验。然而，它在体外的HeLa细胞中显著增加了UDS，在体外的人体内显著增加了多倍体细胞的发生率淋巴细胞染色体畸变试验。

研究发现，口服格拉司琼100毫克/千克/天(600毫克/平方米/天，根据体表面积计算的人体推荐剂量的405倍)对雄性和雌性大鼠的生育能力和生殖性能没有影响。

怀孕

畸形形成的影响

妊娠B类。

对妊娠大鼠进行了生殖研究，口服剂量高达125毫克/千克/天(750毫克/平方米/天，基于体表面积的人体推荐剂量的507倍)，对怀孕家兔进行了生殖研究，口服剂量高达32毫克/千克/天(378毫克/平方米/天，基于体表面积的人体推荐剂量的255倍)，并没有发现格拉司司酮导致生育能力受损或对胎儿有害的证据。然而，目前还没有针对孕妇的充分且控制良好的研究。由于动物生殖研究并不总是能预测人类的反应，只有在明确需要的情况下，这种药物才能在怀孕期间使用。

哺乳期妇女

目前尚不清楚格拉司琼是否从人乳中排泄。由于许多药物在母乳中排泄，因此在哺乳期妇女使用KYTRIL(格拉司琼)时应谨慎。

儿童使用

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

在临床试验中，325名65岁或以上的患者接受了KYTRIL(格拉司琼)片;65 ~ 74岁298例，75岁及以上27例。随着年龄的增长，其疗效和安全性保持不变。

过量

对于盐酸格拉司琼过量没有特殊的治疗方法。如过量使用，有症状的治疗应该给予。据报道，过量服用38.5 mg盐酸格拉司琼注射液无症状或仅发生轻微头痛。

禁忌症

KYTRIL(格拉司琼)禁忌用于已知对该药或其任何成分过敏的患者。

临床药理学

格拉司琼是选择性的5-羟色胺_3.（5 -_3.)受体拮抗剂很少或根本没有亲和力为其他5 -羟色胺受体，包括5-HT₁;5 -₁;5 -_{1 b / C};5 -₂;为α₁-α₂-或-肾上腺素受体;为多巴胺- d₂;或组胺- h₁;苯二氮;苦味毒或阿片样物质受体。

5-羟色胺受体_3.型位于迷走神经末梢周围和化学感受器中心触发区域的后期区域。在引起呕吐的化疗过程中，粘膜肠嗜铬细胞释放血清素，刺激5-羟色胺_3.受体。这唤起了迷走神经传入放电，诱发呕吐。动物实验表明，与5-羟色胺结合_3.受体，格拉司琼阻断5 -羟色胺刺激和随后的呕吐后致吐性刺激，如顺铂。在雪貂动物模型中，单次注射格拉司琼可在5 ~ 30秒内阻止高剂量顺铂引起的呕吐或抑制呕吐。

在大多数人体研究中，格拉司琼对血压、心率和血压几乎没有影响心电图。没有证据表明对血浆有影响催乳激素或醛固酮在其他研究中也发现了浓度。

单次和多次口服后，KYTRIL(格拉司琼)片的速度减慢结肠正常志愿者中转。然而，KYTRIL(格拉司琼)对oro-没有影响盲肠的正常志愿者单次静脉输注50mcg /kg或200mcg /kg时的传递时间。

药物动力学

在健康志愿者和接受化疗的成年癌症患者中，服用KYTRIL(格拉司琼)片产生的平均药代动力学数据见表1。

表1:KYTRIL片(盐酸格拉司琼)的药代动力学参数(中位数[范围])

	峰值血浆浓度 (ng / mL)	终末相等离子体半衰期(h)	分配容积(L/kg)	总间隙(L/h/kg)
癌症患者 1 mg bid, 7天(n=27)	5.99 [0.63至30.9]	北达科他州1	北达科他州	0.52 [0.09至7.37]
志愿者 单次1mg剂量(n=39)	3.63 [0.27至9.14]	6.23 [0.96 - 19.9]	3.94 [1.89 - 39.4]	0.41 [0.11至24.6]
1口服后不确定;单次静脉注射剂量为40mcg /kg后，终末半衰期为8.95小时。 不确定。

2mg剂量的KYTRIL(格拉司琼)口服溶液与相应剂量的KYTRIL(格拉司琼)片剂(1mg x 2)具有生物等效性，可以互换使用。

吸收

当KYTRIL(格拉司琼)片与食物一起服用时，非禁食的健康志愿者接受单剂量10mg的AUC降低了5%，Cmax增加了30%。

分布

血浆蛋白结合率约为65%，格拉司琼在血浆和红细胞之间自由分布。

新陈代谢

格拉司琼的代谢包括n -去甲基化和芳香环氧化，然后是偶联。体外肝微粒体研究表明，格拉司琼的主要代谢途径被酮康唑抑制，提示代谢是由细胞色素P-450 3A亚家族介导的。动物研究表明，一些代谢物也可能含有5-羟色胺_3.受体拮抗剂活性。

消除

清除主要是通过肝脏代谢。在正常志愿者中，大约11%的口服剂量在48小时内随尿液排出。其余剂量作为代谢物排出体外，48%随尿液排出，38%随粪便排出。

亚种群

性别

性别对格拉司琼片药代动力学的影响尚未见研究。然而，静脉输注KYTRIL(格拉司琼)后，男性和女性的平均AUC没有差异，尽管男性的Cmax普遍较高。

在老年人和儿童患者以及肾功能衰竭或肝功能损害患者中，在静脉注射KYTRIL(格拉司琼)后测定格拉司琼的药代动力学。

上了年纪的

老年志愿者(平均年龄71岁)单次静脉注射40 mcg/kg的KYTRIL(格拉司琼)，其药代动力学参数范围与年轻健康志愿者大体相似;老年人的平均清除率较低，半衰期较长。

肾衰竭患者

严重肾衰竭患者接受单次静脉注射剂量为40微克/千克的KYTRIL(格拉司琼)注射液，对格拉司琼的总清除率不受影响。

肝损害患者

一项药代动力学研究显示，与没有肝损害的患者相比，静脉注射KYTRIL(格拉司琼)治疗因肿瘤肝损害而导致的肝功能损害患者的总清除率大约减少了一半。考虑到患者药代动力学参数的广泛变异性，肝功能损害患者的剂量调整是不必要的。

儿科患者

一项针对儿童癌症患者(2 - 16岁)的药代动力学研究显示，单次静脉注射40 mcg/kg剂量的KYTRIL(格拉司琼)注射液，其分布体积和总清除率随着年龄的增长而增加。峰值血浆浓度或终末血浆半衰期与年龄没有关系。当根据体重调整分布体积和总清除率时，格拉司琼在儿童和成人癌症患者中的药代动力学相似。

临床试验

化疗引起的恶心和呕吐

KYTRIL(格拉司琼)片剂可预防呕吐性癌症治疗初始和重复疗程相关的恶心和呕吐，来自中度和高度致吐性化疗研究的24小时疗效数据显示。

中度致吐性化疗

第一项试验比较了930名主要接受环磷酰胺、卡铂和顺铂(20mg /m²至50mg /m²)治疗的癌症患者的KYTRIL(格拉司琼)片剂量为0.25 mg至2mg，每天两次。疗效基于完全缓解(即无呕吐，无中度或重度恶心，无抢救药物)，无呕吐，无恶心。表2总结了本研究的结果。

表2:化疗后24小时恶心呕吐的预防¹

	患者百分比 KYTRIL片剂剂量
有效性的措施	0.25毫克 一天两次 (n = 229) ％	0.5毫克 一天两次 (n = 235) ％	1毫克 一天两次 (n = 233) ％	2毫克 一天两次 (n = 233) ％
完整的反应2	61	70 *	81 * __	72 *
没有呕吐	66	77 *	88 *	79 *
不恶心	48	57	63 *	54
1化疗包括口服和注射环磷酰胺、卡铂、顺铂(20mg / m2 ~ 50mg / m2)、达卡巴嗪、阿霉素、表阿霉素。 2没有呕吐，没有中度或重度恶心，没有急救药物。 *与0.25 mg bid相比，有统计学意义(P < 0.01)。 †与0.5 mg bid相比，差异有统计学意义(P < 0.01)。

另一项评估KYTRIL(格拉司琼)片2 mg每天1次和KYTRIL(格拉司琼)片1 mg每天2次的双盲随机试验的结果与来自历史对照的prochlorperazine 10 mg每天2次进行了比较。24小时时，两种KYTRIL(格拉司琼)片方案的疗效无统计学差异。两种方案在统计学上都优于丙氯哌嗪对照方案(见表3）.

表3:化疗后24小时恶心呕吐的预防¹

有效性的措施	患者百分比
	格拉司琼片剂 1毫克，一天两次 (n = 354) ％	格拉司琼片剂 2毫克，一天一次 (n = 343) ％	普鲁氯嗪2 10毫克，每日两次(n=111) ％
完整的反应3.	69 *	64 *	41
没有呕吐	82 *	77 *	48
不恶心	51 *	53 *	35
完全控制4	51 *	50 *	33
1中度致吐性化疗药物包括顺铂(20mg /m²至50mg /m²)、口服和静脉注射环磷酰胺、卡铂、达卡巴嗪、阿霉素。 2既往双盲KYTRIL(格拉司琼)试验的历史对照。 3.没有呕吐，没有中度或重度恶心，没有急救药物。 4没有呕吐，没有恶心，没有急救药物。 *与丙氯拉嗪历史对照比较，差异有统计学意义(P < 0.05)。

在第三项双盲随机试验中，KYTRIL(格拉司司酮)片每日2 mg单独治疗组的结果与丙氯佩拉嗪(PCPZ)的结果进行了比较，丙氯佩拉嗪每日10 mg，来自历史对照。每天2mg的KYTRIL(格拉司司酮)片24小时的结果在统计学上优于PCPZ的所有疗效参数:完全缓解(58%)，无呕吐(79%)，无恶心(51%)，总对照(49%)。PCPZ率如表3所示。

Cisplatin-Based化疗

第一项双盲试验比较了119名接受高剂量顺铂(平均剂量80 mg/m²)的癌症患者的KYTRIL(格拉司琼)片(1mg bid)与安慰剂(历史对照)。24小时时，1 mg bid的KYTRIL(格拉司琼)片在所有疗效参数上均显著(P < 0.001)优于安慰剂(历史对照):完全缓解(52%)、无呕吐(56%)和无恶心(45%)。对于三个疗效参数，安慰剂率分别为7%、14%和7%。

在第二项双盲随机试验中，KYTRIL(格拉司琼)片2 mg /天1次单独治疗组的结果与KYTRIL(格拉司琼)片1 mg /天2次和安慰剂历史对照进行了比较。KYTRIL(格拉司琼)片2mg / d的24小时结果为:完全缓解(44%)，无呕吐(58%)，无恶心(46%)，完全控制(40%)。KYTRIL(格拉司琼)片2毫克/天1次的疗效与KYTRIL(格拉司琼)片1毫克/天2次的疗效相当，在统计学上优于安慰剂。在这四个参数中，安慰剂率分别为7%、14%、7%和7%。

没有对照研究比较格拉司琼注射剂和口服制剂预防化疗引起的恶心和呕吐。

辐射引起的恶心和呕吐

全身照射

在一项双盲随机研究中，18名接受KYTRIL(格拉司琼)片(每日2mg)治疗的患者，与接受传统(非5-羟色胺)治疗的历史阴性对照组患者相比，具有显著更强的止吐保护作用_3.拮抗剂)止吐药。全身照射由11次120 cGy的剂量组成，为期4天，前3天每天3次，第4天2次。KYTRIL(格拉司琼)片在每天第一次放疗前一小时服用。

22%接受KYTRIL(格拉司琼)片治疗的患者在整个4天给药期间没有出现呕吐或接受救助性止吐药，而在历史阴性对照组中，这一比例为0% (P < 0.01)。

此外，与历史阴性对照组相比，接受KYTRIL(格拉司琼)片治疗的患者在放疗第一天和4天治疗期间的呕吐事件也明显减少。服用KYTRIL(格拉司琼)片剂的患者到第一次呕吐的中位时间为36小时。

分步腹部放射

在一项260例患者的双盲、安慰剂对照随机试验中，对每日2mg的KYTRIL(格拉司琼)片的疗效进行了评估。KYTRIL(格拉司琼)片剂在放射前1小时服用，由每日最多20份组成，每份180至300 cGy。例外情况是精原细胞瘤患者或接受全腹部放射治疗的患者，初始剂量为150 cGy /次。对上腹部进行至少100平方厘米的放射治疗。

与安慰剂相比，KYTRIL(格拉司琼)片在放射后24小时无呕吐和无恶心的患者比例具有统计学意义(P < 0.0001)，无论放射剂量如何。KYTRIL(格拉司琼)在每日接受10次放射治疗的患者中优于安慰剂，但在每日接受20次放射治疗的患者中不优于安慰剂。

接受KYTRIL(格拉司琼)片治疗的患者(n=134)出现首次呕吐的时间明显长于接受安慰剂治疗的患者(n=126)(35天vs. 9天，P < 0.001)，出现首次恶心的时间明显长于接受安慰剂治疗的患者(11天vs. 1天，P < 0.001)。与安慰剂相比，KYTRIL(格拉司琼)对恶心和呕吐的保护作用显著增强。

患者信息

未提供任何资料。请参阅预防措施部分。